Copegus Tabletten 200mg 168 Stück

Copegus Tabletten 200mg 168 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ribavirin.

Hilfsstoffe: Amylum (aus gentechnisch verändertem Mais, Kartoffeln, Sago, Reis, Weizen hergestellt), excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Leicht rosafarbene Filmtabletten zu 200 mg Ribavirin.

Rötlich braune Filmtabletten zu 400 mg Ribavirin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Copegus darf nur als Teil eines Kombinations-Dosierungsschemas mit Peginterferon alfa-2a oder mit Interferon alfa-2a oder mit einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) angewendet werden. Für diese Kombinations-Behandlung ist auch die Arzneimittelfachinformation zum vorgesehenen Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a oder direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) zu beachten. Eine Monotherapie mit Copegus darf nicht angewendet werden.

In Kombination mit Peginterferon alfa-2a

Copegus ist in Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a indiziert zur Behandlung von:

  • vorher unbehandelter chronischer Hepatitis C in Erwachsenen. Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen, und die chronische Hepatitis C muss durch Serummarker (anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein.
  • Patienten, die auf eine frühere Behandlung mit (pegyliertem oder nicht-pegyliertem) Interferon alfa allein oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen haben.

Bei vorbehandelten Patienten betrug der Abstand zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der erneut begonnenen Behandlung in der Hauptstudie mindestens 12 Wochen und im Mittel mehr als ein Jahr (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die nachgewiesene Wirksamkeit betraf auch HCV-Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Koinfektion.

In Kombination mit Interferon alfa-2a

Copegus ist in Kombinationstherapie mit Alfa-Interferon indiziert zur Behandlung von:

  • chronischer Hepatitis C in Erwachsenen, bei denen nach einem initialen Ansprechen (mit Normalisierung der ALT am Ende der Behandlung) auf die Monotherapie mit Alfa-Interferon ein Rückfall aufgetreten ist. Die Patienten müssen eine kompensierte Lebererkrankung aufweisen.
  • chronischer Hepatitis C, welche histologisch, durch eine Erhöhung der Transaminasen und durch den Nachweis des Virus (HCV-RNA) im Serum dokumentiert ist, in nicht mit Interferon vorbehandelten Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung, mit erhöhter ALT, und mit Fibrose oder hoher inflammatorischer Aktivität. Patienten mit nur portaler Fibrose (minimale Fibrose) sollten eine hohe inflammatorische Aktivität haben.

Für nicht vorbehandelte (Interferon-naive) Patienten liegt für die Kombination mit Interferon alfa-2a nur eine kleine offene Vergleichsstudie vor.

Die entsprechenden Fachinformationen zu Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a sind ebenfalls zu beachten.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte nur durch einen in der Therapie der Hepatitis C erfahrenen Arzt erfolgen.

Anwendung

Copegus Filmtabletten werden peroral mit den Mahlzeiten in zwei Dosen (morgens und abends) eingenommen. Die Filmtabletten dürfen nicht halbiert, zerbrochen oder zerstampft werden. Da Ribavirin möglicherweise teratogen ist, müssen zerbrochene Filmtabletten vorsichtig gehandhabt werden.

Dosierung

Copegus wird in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a eingenommen. Die genaue Dosierung und die Therapiedauer von Copegus sind vom verwendeten Interferonprodukt abhängig.

Für weiterführende Angaben in Bezug auf die Dosierung und die Therapiedauer der Interferone ist die Fachinformation des entsprechenden Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a zu konsultieren.

Bei Anwendung von Copegus in Kombination mit einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) ist die vollständige Fachinformation des jeweiligen Anti-HCV Medikaments zu beachten.

Dosierung in Kombination mit Peginterferon alfa-2a

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis von Copegus in der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a-Injektionslösung ist vom Virusgenotyp und vom Körpergewicht des Patienten abhängig (siehe Tabelle 1).

Therapiedauer

Die Dauer der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a für chronische Hepatitis C ist vom viralen Genotyp abhängig.

Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten. Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (≤800'000 IU/ml) infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Verträglichkeit gegenüber Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (>800'000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die begrenzt vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und «Klinische Wirksamkeit»).

Patienten mit Infektion durch den HCV-Genotyp 2 oder 3, bei denen sich nach 4 Wochen noch HCV-RNA nachweisen lässt, sind unabhängig von ihrer Viruslast vor der Behandlung während 24 Wochen zu behandeln. Eine 16-wöchige Behandlung kommt bei ausgewählten Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 in Betracht, die initial eine niedrige Viruslast haben und nach 4-wöchiger Behandlung HCV-negativ sind. Insgesamt ist möglicherweise die Rezidivquote bei 16-wöchiger Behandlung höher als bei Behandlung während 24 Wochen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei diesen Patienten sind die Verträglichkeit der kombinierten Therapie und zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Schweregrad der Leberfibrose zu berücksichtigen, wenn eine Abweichung von der Standarddauer der Behandlung erwogen wird. Erhöhte Vorsicht in Bezug auf eine verkürzte Behandlungsdauer ist bei Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 und initial hoher Viruslast geboten, die innerhalb 4 Wochen HCV-negativ werden, da dies erhebliche nachteilige Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben kann (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1'000/1'200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.

Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für Kombinationstherapie für HCV-Patienten

GenotypRibavirin-DosisDauerAnzahl 200 mg/400 mg Filmtabletten
Genotyp 1 LVL mit RVR*<75 kg = 1'000 mg≥75 kg = 1'200 mg24 Wochen oder48 Wochen5× 200 mg (2 am Morgen, 3 am Abend)6× 200 mg (3 am Morgen, 3 am Abend)
Genotyp 1 HVL mit RVR*<75 kg = 1'000 mg≥75 kg = 1'200 mg48 Wochen5× 200 mg (2 am Morgen, 3 am Abend)6× 200 mg (3 am Morgen, 3 am Abend)
Genotyp 4 mit RVR*<75 kg = 1'000 mg≥75 kg = 1'200 mg24 Wochen oder48 Wochen5× 200 mg (2 am Morgen, 3 am Abend)6× 200 mg (3 am Morgen, 3 am Abend)
Genotyp 1 oder 4 ohne RVR*<75 kg = 1'000 mg≥75 kg = 1'200 mg48 Wochen5× 200 mg (2 am Morgen, 3 am Abend)6× 200 mg (3 am Morgen, 3 am Abend)
Genotyp 2 oder 3 LVL mit RVR**800 mg16 oder 24 Wochen4× 200 mg (2 am Morgen, 2 am Abend)oder2× 400 mg (1 am Morgen, 1 am Abend)
Genotyp 2 oder 3 HVL mit RVR**800 mg24 Wochen4× 200 mg (2 am Morgen, 2 am Abend)oder2× 400 mg (1 am Morgen, 1 am Abend)
Genotyp 2 oder 3 ohne RVR**800 mg24 Wochen4× 200 mg (2 am Morgen, 2 am Abend)oder2× 400 mg (1 am Morgen, 1 am Abend)

* RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen ) HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24;

** RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA-negativ innerhalb von 4 Wochen

LVL = ≤800'000 IU/ml; HVL = >800'000 IU/ml

Früheres Therapieversagen bei chronischer Hepatitis C

Die empfohlene Dosierung von Copegus in Kombination mit 180 μg Peginterferon alfa-2a beträgt unabhängig vom viralen Genotyp 1000 mg bzw. 1200 mg bei einem Körpergewicht <75 kg bzw. ≥75 kg. Copegus soll mit dem Essen eingenommen werden. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 72 Wochen und bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3 48 Wochen.

HCV/HIV-Koinfektion

Die empfohlene Dosierung von Copegus in Kombination mit 180 μg Peginterferon alfa-2a beträgt 800 mg täglich während 48 Wochen, unabhängig vom viralen Genotyp. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin in Dosen von mehr als 800 mg pro Tag sowie eine Behandlungsdauer von weniger als 48 Wochen sind nicht untersucht worden.

Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens oder Nichtansprechens bei vorher unbehandelten Patienten

Bei Patienten mit Genotyp 1, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Ribavirin ansprechen (kein Abfall der HCV-RNA auf weniger als 50 IU/ml [entsprechend 100 Kopien/ml] oder um mindestens den Faktor 100 (2 log10) vom Ausgangswert) sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.

93 von 96 Patienten mit Genotyp 2/3 sprachen nach 12 Wochen Behandlung an. Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a kein frühes virologisches Ansprechen innerhalb von 12 Therapiewochen erreichten, bestand nur eine sehr geringe Aussicht (<5%) auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen im weiteren Therapieverlauf (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2. Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens nach 12 Wochen Behandlung mit dem empfohlenen Dosierungsschema mit Peginterferon alfa-2a bei Hepatitis C Patienten

NegativPositiv
Kein Ansprechennach 12 WochenKein anhaltendesAnsprechenPrognostischeBeurteilungAnsprechennach 12 WochenAnhaltendesAnsprechenPrognostischeBeurteilung
Genotyp 1(N= 569)1029795% (97/102)46726557% (265/467)
Genotyp 2 und 3(N= 96)33100% (3/3)938187% (81/93)

Eine ähnliche negative Prognose wurde bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100% [130/130] bzw. 98% [83/85]). Positive Prognose von 45% (50/110) und 70% (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.

Prognostische Beurteilung des Ansprechens oder Nichtansprechens bei früheren Non-Respondern

Bei früheren Non-Respondern, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Kombinationsbehandlung Copegus/Peginterferon alfa-2a ansprechen, sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.

Bei Non-Respondern, die in der klinischen Studie während 72 Wochen behandelt wurden, war während der Behandlung die virale Suppression nach 12 Wochen der beste Prognosefaktor für das Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA <50 I.E./ml). Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression nach 12 Wochen ist 96% (324/339) und der positive prädiktive Wert 57% (57/100).

Dosierung in Kombination mit Interferon alfa-2a

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis von Copegus in der Kombination mit Interferon alfa-2a Injektionslösung ist vom Körpergewicht des Patienten abhängig (siehe Tabelle 3).

Therapiedauer

Basierend auf den Resultaten klinischer Studien sollte die Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a während mindestens 6 Monaten durchgeführt werden.

Patienten mit Infektionen des HCV-Genotyps 1 sollten die Kombinationstherapie 48 Wochen lang erhalten.

Für die Entscheidung einer Therapieverlängerung auf 48 Wochen bei Patienten mit HCV-Infektionen anderer Genotypen, sollten andere prognostische Faktoren herangezogen werden (beispielsweise hohe Viruslast zu Beginn der Therapie, männliches Geschlecht, Alter >40 Jahre und Anzeichen einer «bridging Fibrose»).

Tabelle 3. Dosierungsempfehlungen für Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a für Hepatitis C Patienten

Gewicht des Patienten (kg)Tägliche Copegus-DosisTherapiedauerAnzahl 200 mg Filmtabletten
<751'000 mg24 oder 48 Wochen5 (2 am Morgen, 3 am Abend)
≥751'200 mg24 oder 48 Wochen6 (3 am Morgen, 3 am Abend)

Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen

Sollten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen oder Laborwerte ausserhalb des Normalbereiches unter der Behandlung mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a auftreten, sollte eine Dosismodifikation für das entsprechende Präparat vorgenommen werden, bis sich die unerwünschten Begleiterscheinungen zurückgebildet haben.

Für weiterführende Angaben zur Dosismodifikation ist auch die Fachinformation zu Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a zu konsultieren.

Im Rahmen klinischer Studien wurden für auftretende unerwünschte Wirkungen Richtlinien für die Dosisänderung entwickelt (siehe u.a. Tabelle 4).

Wenn die Intoleranz auch nach Dosisanpassung anhält, müssen sowohl Copegus als auch Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a abgesetzt werden. Es gibt keine Anzeichen dafür, dass die Umstellung auf ein anderes Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a oder auf eine alternative galenische Form von Ribavirin die Verträglichkeit verbessert.

Tabelle 4. Richtlinien für die Dosisanpassung zur Handhabung der behandlungsinduzierten Anämie

LaborwerteCopegus-Dosis auf 600 mg/Tag* reduzieren, wenn:Copegus-Therapie abbrechen, wenn:**
Hämoglobin bei Patienten ohne Herzkrankheit<10 g/dl<8,5 g/dl
Hämoglobin: Patienten mit Vorgeschichte einer stabilen HerzkrankheitAbnahme des Hämoglobins ≥2 g/dl über einen beliebigen 4-wöchigen Zeitraum während der Therapie (dauerhafte reduzierte Dosis)<12 g/dl nach 4 Wochen mit reduzierter Dosis

* Patienten, deren Copegus-Dosis auf 600 mg/Tag reduziert wurde, sollten eine Filmtablette von 200 mg morgens und entweder zwei Filmtabletten von 200 mg oder eine Filmtablette von 400 mg abends erhalten.

** Wenn sich der Hämoglobinwert normalisiert hat, kann die Copegus-Therapie mit täglich 600 mg wieder aufgenommen werden und, nach Ermessen des Arztes oder der Ärztin, auf 800 mg täglich erhöht werden. Eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung ist aber nicht zu empfehlen.

Aufgrund der mit der Ribavirin-Therapie in Verbindung gebrachten aufgetretenen Hämolyse gibt es für Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten in der Anamnese separate Richtlinien. Bei diesen Patienten sollte eine dauerhafte Dosisreduktion sowohl von Copegus als auch Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a vorgenommen werden, wenn das Hämoglobin in einem beliebigen 4-Wochen-Zeitraum um >2 g/dl abnimmt. Darüber hinaus sind beide Arzneimittel abzusetzen, wenn der Hämoglobinwert nach vierwöchiger Therapie mit der reduzierten Dosierung weiterhin <12 g/dl beträgt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ribavirin ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf Grund der Verminderung der apparenten Clearance verändert (siehe «Pharmakokinetik»). Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Copegus die Nierenfunktion aller Patienten zu prüfen, vorzugsweise mittels Bestimmung der Kreatinin-Clearance.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder darunter, die Copegus erhalten, sollten aufmerksam überwacht werden. Die Dosis sollte angepasst werden, falls sich während der Therapie eine Niereninsuffizienz entwickelt.

Copegus muss bei diesen Patienten mit äusserster Vorsicht angewendet werden, und bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen müssen korrigierende Massnahmen, einschliesslich Absetzen des Arzneimittels, erwogen werden.

Die Hämoglobin-Konzentration sollte während der gesamten Therapiedauer intensiv überwacht und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Die Standarddosierungsregimes (nach dem Körpergewichtsgrenzwert von 75 kg berichtigt) für Ribavirin führen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu wesentlich höheren Ribavirin-Plasmakonzentrationen als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und dadurch bedingt zu einer erhöhten Häufigkeit von Anämie und häufigen Dosissenkungen. Daher sollte die Tagesgesamtdosis von Copegus bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion und einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder darunter entsprechend den Angaben in Tabelle 5 reduziert werden.

Diese Empfehlungen beruhen auf pharmakokinetischen Modellen und entsprechenden Simulationen. Mit Ausnahme der Dosis von 200 mg/Tag bei terminaler Niereninsuffizienz wurden diese empfohlenen Dosen nicht in klinischen Studien geprüft.

Tabelle 5. Dosisanpassungen bei Nierenfunktionsstörung

Kreatinin-ClearanceCopegus-Tagesdosis
30 bis 50 ml/MinAbwechselnd 200 mg und 400 mg alle zwei Tage
Unter 30 ml/Min200 mg pro Tag
Hämodialyse200 mg pro Tag

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Copegus-Dosis nicht weiter geändert werden. Bei Auftreten gravierender unerwünschter Reaktionen oder auffälliger Laborwerte sollte die Anwendung von Copegus gegebenenfalls unterbrochen werden, bis die unerwünschten Reaktionen behoben sind bzw. vom Schweregrad her nachlassen. Sollte nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Copegus die Unverträglichkeit erneut auftreten oder sich verstärken, ist die Therapie abzubrechen. Es liegen derzeit keine Sicherheits- oder Wirksamkeitsdaten über die Anwendung von Copegus bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor.

Patienten ohne chronische Hämodialyse

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit bei diesen Patienten vor.

Leberfunktionsstörung

Eine gestörte Leberfunktion beeinträchtigt die Pharmakokinetik von Ribavirin nicht. Deshalb ist keine Dosisanpassung von Copegus bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angezeigt.

Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a und Interferon alfa-2a ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose oder anderen Formen einer schweren Lebererkrankung kontraindiziert.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es scheint keinen signifikanten altersbedingten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ribavirin zu geben. Doch sollte, wie bei jüngeren Patienten, die Nierenfunktion vor der Verabreichung von Copegus bestimmt werden.

Jüngere Patienten (≤18 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Copegus ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht evaluiert worden. Die Behandlung mit Copegus wird bei Kindern und jungen Erwachsenen unter einem Alter von 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Für weitere Kontraindikationen wird zudem auf die Fachinformation zu Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a bzw. einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) verwiesen.

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels;
  • Schwangerschaft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Geplante oder mögliche Schwangerschaft bei Patientinnen und bei Partnerinnen von männlichen Patienten. Copegus darf nicht bis zum Vorliegen eines negativen Schwangerschaftstests unmittelbar vor Beginn der Therapie verabreicht werden;
  • Stillzeit;
  • anamnestisch bekannte vorbestehende schwere Herzkrankheit, einschliesslich instabile oder nicht beherrschte Koronarerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
  • Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie, Sichelzellenanämie);
  • die Einleitung einer Therapie mit Peginterferon alfa-2a ist bei Patienten kontraindiziert, die eine HCV/HIV-Koinfektion mit Leberzirrhose und einen Child-Pugh-Punktewert von >5 aufweisen, es sei denn, der höhere Score ist Folge einer indirekten Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie z.B. Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wurde und alle übrigen Werte der Child-Pugh Klassifikation haben einen Punktwert von 1 (siehe Fachinformation zu Peginterferon alfa-2a für Child-Pugh Klassifikation).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Für weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen ist auch die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a bzw. einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) zu konsultieren.

Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge ist Ribavirin bei chronischer Hepatitis C als Monotherapie nicht wirksam. Copegus darf daher nicht alleine angewendet werden.

Teratogenes Risiko

Siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten». Vor Beginn einer Ribavirin-Therapie muss der Arzt oder die Ärztin den Patienten ausführlich über das teratogene Risiko von Ribavirin, die Notwendigkeit einer wirksamen und kontinuierlichen Kontrazeption, die Möglichkeit des Versagens der Verhütungsmethode und die möglichen Folgen einer Schwangerschaft während der Ribavirin-Therapie aufklären.

Weibliche Patienten

Copegus darf nicht angewendet werden bei schwangeren Frauen (siehe «Kontraindikationen»). Besondere Vorsicht ist angezeigt, um bei weiblichen Patienten eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Behandlung mit Copegus darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Beginn der Therapie durchgeführt wurde. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen beide eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und während 6 Monaten nach Beendigung der Therapie anwenden; Schwangerschaftstests sind während dieser Zeit routinemässig monatlich durchzuführen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte während der Behandlung oder bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie eine Schwangerschaft eintreten, ist die Patientin über das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin auf den Foetus eingehend zu informieren.

Männliche Patienten und ihre weiblichen Partnerinnen

Besondere Vorsicht ist angezeigt, um eine Schwangerschaft bei den Partnerinnen männlicher Patienten, die mit Copegus behandelt werden, zu vermeiden. Männlichen Patienten und ihren Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist daher anzuraten, dass beide während der Therapie mit Copegus und in den 6 Monaten nach der Therapie eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Männer, deren Partnerinnen zu Therapiebeginn schwanger sind, müssen dahingehend angewiesen werden, Kondome beim Geschlechtsverkehr zu benutzen, um die Freisetzung von Ribavirin in die Vagina zu vermindern.

Karzinogenität

Ribavirin erwies sich in einigen Versuchen zur Genotoxizität in vivo und in vitro als mutagen. Ein möglicher karzinogener Effekt von Ribavirin kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Hämolyse

Patienten, die während 48 Wochen mit 1'000/1'200 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, hatten bis zu 15% eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl. Bei der Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a waren es bis zu 19% der Patienten, die einen Hämoglobinspiegel <10 g/dl aufwiesen. Wurden während 24 Wochen 800 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a verabreicht, fiel nur bei 3% der Patienten der Hämoglobinspiegel auf <10 g/dl.

Obwohl Ribavirin keine direkten kardiovaskulären Wirkungen aufweist, kann eine mit Copegus in Verbindung gebrachte Anämie zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder einer Exazerbation der Symptome einer Koronarerkrankung oder beidem führen. Daher ist Copegus bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Kontraindikationen»). Der kardiale Zustand ist vor Therapiebeginn zu bestimmen und während der Therapie klinisch zu überwachen. Tritt eine Verschlechterung ein, ist die Therapie abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In der Literatur wurde das Auftreten von Panzytopenie (deutliche Verringerung der Anzahl von roten Blutzellen, Neutrophilen und Blutplättchen) und Knochenmarksdepression innerhalb 3 bis 7 Wochen nach der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin berichtet. Diese Myelotoxizität war innerhalb 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des begleitenden Azathioprin reversibel und trat nach alleiniger Wiederaufnahme einer der beiden Therapien nicht wieder auf (siehe «Interaktionen»).

Kardiovaskuläres System

Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte ein kongestives Herzversagen und/oder eine Herzischämie oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, sollten eng überwacht werden. Bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen sollte man vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm anfertigen. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemassnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der Behandlung zwingen.

Die Kombination von Copegus mit Peginterferon alfa-2a bei chronischer Hepatitis C für Patienten, die auf eine frühere Behandlung nicht ansprachen, wurde bei Patienten, die eine frühere Therapie wegen hämatologischer unerwünschter Wirkungen abbrachen, nicht ausreichend untersucht. Vor der Behandlung solcher Patienten sollte der Arzt bzw. die Ärztin die Risiken und den Nutzen einer erneuten Behandlung sorgfältig abwägen.

Akute Überempfindlichkeitsreaktion

Tritt eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) auf, ist die Behandlung mit Copegus unverzüglich abzusetzen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Ein transientes Auftreten von Hautausschlägen erfordert keine Unterbrechung der Therapie.

Empfänger von Organtransplantaten

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bei Patienten nach Leber- oder anderen Organtransplantationen sind nicht bestimmt worden. Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden unter Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Copegus Abstossungen von Leber- und Nierentransplantaten berichtet.

Leberfunktion

Jeder Patient, der signifikante Leberfunktionsabnormalitäten entwickelt, ist engmaschig zu überwachen. Die Kombinationsbehandlung (Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a) muss abgesetzt werden, wenn sich die Symptome verschlimmern. Patienten mit fortschreitenden Lebererkrankungen oder deutlichen Leberschädigungen müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden, da es zu einer Verschlechterung der Leberfunktion kommen könnte. In diesem Fall ist ein Behandlungsabbruch zu erwägen.

Abbrechen der Behandlung bei Verlängerung der Gerinnungsmarker, da dies auf eine Leberdekompensation hinweisen kann.

Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS)

Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie v.a. Depressionen, Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Kombinationstherapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a bei einigen Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet, fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken), Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sind mit Peginterferon alfa bzw. Interferon alfa beobachtet worden.

Falls Patienten psychische Störungen oder ZNS-Probleme einschliesslich klinische Depression entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten aufmerksam durch den verschreibenden Arzt oder durch die verschreibende Ärztin überwacht werden. Falls solche Symptome auftreten, sollte die potentielle Ernsthaftigkeit dieser unerwünschten Wirkungen vom verschreibenden Arzt oder von der verschreibenden Ärztin bedacht werden. Falls die Symptome anhalten oder sich verschlechtern, ist die Verabreichung von Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a abzubrechen.

Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankungen

Falls die Behandlung mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a bei erwachsenen Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankungen für notwendig erachtet wird, sollte diese nur begonnen werden, wenn eine geeignete individuelle Diagnostik und Therapie der psychiatrischen Begleiterkrankung gewährleistet ist.

Bei der Verabreichung von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a an pädiatrische Patienten mit früheren oder gleichzeitig bestehenden psychischen Störungen ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Anzeichen einer Depression überwacht werden.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ribavirin ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf Grund der Verminderung der apparenten Clearance verändert (siehe «Pharmakokinetik»). Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Copegus die Nierenfunktion aller Patienten zu prüfen, vorzugsweise mittels Bestimmung der Kreatinin-Clearance. Ausgehend von pharmakokinetischen Modellen und entsprechenden Simulationen werden bei Patienten mit gravierender Nierenfunktionsstörung Dosisanpassungen empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Copegus muss mit äusserster Vorsicht angewendet werden, und bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen müssen korrigierende Massnahmen, einschliesslich Absetzen des Arzneimittels, erwogen werden.

Die Hämoglobin-Konzentration sollte während der gesamten Therapiedauer intensiv überwacht und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder darunter, die Copegus erhalten, sollten aufmerksam überwacht werden. Die Dosis sollte angepasst werden, falls sich während der Therapie eine Niereninsuffizienz entwickelt.

In einer Studie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI), die eine chronische Hämodialyse erhielten und von denen die meisten hämatopoetische Wachstumsfaktoren erhielten, wurde Copegus in einer Dosis von 200 mg täglich verabreicht. In dieser Studie waren die Plasmaexpositionen mit Ribavirin bei Patienten mit TNI, denen eine Tagesdosis von 200 mg verabreicht wurde, um etwa 20% geringer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die Standard-Tagesdosis von 1000/1200 mg Copegus erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Bei Patienten mit Serumkreatinin-Konzentrationen >2 mg/dl oder mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min werden mit dem empfohlenen Dosierungsregime erhebliche Anstiege der Ribavirin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Trotz einer Dosisreduktion auf 600 mg bzw. 400 mg Copegus täglich tolerierten Patienten mit mittelgradiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine chronische Hämodialyse erhielten, diese Dosierung nicht und hatten höhere Ribavirin-Plasmaexpositionen als Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min), die die Standarddosis von 1000/1200 mg Copegus täglich erhielten. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit bei diesen Patienten vor.

Okuläre Veränderungen

Ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, Cotton-wool-Herde, Papillenödeme, Optikusneuropathie oder retinaler Arterien- bzw. Venenverschluss wurden in seltenen Fällen nach einer Behandlung mit alfa-Interferonen berichtet, was zum Verlust des Sehvermögens führen kann. Eine Augenuntersuchung zu Beginn der Therapie ist empfehlenswert. Jeder Patient, der verminderte Sehschärfe oder Gesichtsfeldverlust angibt muss einer regelmässigen Augenuntersuchung unterzogen werden. Da okuläre Manifestationen dieser Art auch in Verbindung mit anderen Krankheitsbildern auftreten können, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie während der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a eine regelmässige Augenuntersuchung zu empfehlen.

Die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a sollte bei den Patienten abgebrochen werden, bei denen Augenerkrankungen neu auftreten oder sich verschlechtern.

HCV/HIV Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV koinfiziert sind und eine hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen aufweisen (z.B. Laktatazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis, Leberdekompensation bei Patienten mit HIV/HCV und Zirrhose, die zum Tod führen können). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Peginterferon alfa-2a und Copegus zusätzlich zu einer HAART-Therapie verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).

Dabei ist zu beachten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin im Vergleich zu der gleichzeitigen Gabe von Ribavirin und anderen Nukleosid Reverse Transkriptase Hemmern mit einem stark erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen verbunden zu sein scheint. Koinfizierte Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie beispielsweise Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung, beeinträchtigte Synthesefunktion der Leber, Child-Pugh Score >6) eng monitoriert werden (siehe «Kontraindikationen»). Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsbedingte Faktoren (indirekte Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wird) beeinflusst werden und muss nicht unbedingt auf einer Leberdekompensation beruhen.

Bei Patienten mit Child-Pugh Punkwerten >6, die nicht durch eine indirekte Hyperbilirubinämie erreicht werden, muss die Therapie abgebrochen werden.

Didanosin (ddI)

Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Chronische Hepatitis C bei Patienten mit normalen Transaminasen

Die Wirksamkeit bei Patienten mit normalen Transaminasen beruht auf dem Surrogatmarker, «Sustained Virological Response» (HCV-RNA <50 IU/ml 24 Wochen nach Beendigung der Therapie). Der Nutzen der Therapie bei diesen Patienten ist gegen eine verschlechterte «Quality of Life» während der Therapie und die Risiken (siehe «Unerwünschte Wirkungen») individuell abzuwägen.

Wachstum und Entwicklung (pädiatrische Patienten)

Im Verlauf einer bis zu 48 Wochen dauernden Therapie mit Pegasys und Ribavirin bei Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren kam es häufig zu Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen.

Zwei Jahre nach der Behandlung waren 16% der pädiatrischen Patienten um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Gewichtskurve und 11% um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Längenkurve. Daten von 38 Patienten aus der Langzeit-Nachbeobachtung über 5-6 Jahre weisen darauf hin, dass Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen bei einem Grossteil der Patienten kompensiert werden können, und dass eine Kombinationsbehandlung mit Pegasys und Ribavirin wahrscheinlich nicht mit einer dauerhaften Wachstumshemmung bei Kindern einhergeht.

Labortests

Vor Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten die standardmässigen Blutuntersuchungen durchzuführen und die Serumchemie (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) zu bestimmen.

Folgende Ausgangswerte können vor Einleitung der Kombinationstherapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a als Richtlinie als akzeptabel erachtet werden:

Hämoglobin: ≥12 g/dl (Frauen), ≥13 g/dl (Männer).

Thrombozyten: ≥90'000/mm³.

Neutrophilenzahl: ≥1'500/mm³.

TSH-Spiegel: muss innerhalb des Normbereichs liegen.

Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten können auch die folgenden Messwerte als Richtlinie dienen:

  • CD4+-Zellzahl ≥200/μl, unabhängig von der HIV-1-RNA-Konzentration, oder
  • CD4+-Zellzahl ≥100/μl, jedoch <200/μl sowie HIV-1-RNA-Konzentration von <5'000 Kopien/ml im Amplicor HIV-1 Monitor Test, v1.5.

Diese Laboruntersuchungen sind in den Behandlungswochen 2 und 4 und danach in regelmässigen Abständen durchzuführen.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss während der Behandlung und über 6 Monate nach Abschluss der Behandlung routinemässig monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Bei weiblichen Partnern von männlichen Patienten muss während der Behandlung und über 6 Monate nach Abschluss der Behandlung routinemässig monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Die Harnsäure-Werte können unter der Therapie mit Copegus aufgrund von Hämolyse ansteigen, daher müssen Patienten mit einer Prädisposition für Gicht sorgfältig überwacht werden.

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2a, Interferon alfa-2b und Antazida durchgeführt. Die Ribavirin-Konzentrationen sind bei der alleinigen Verabreichung und bei der Begleittherapie mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2b praktisch identisch.

Interaktionen können aufgrund der langen Halbwertszeit von bis zu 2 Monaten (5 Halbwertszeiten von Ribavirin) nach Beendigung der Therapie mit Copegus bestehen (siehe «Pharmakokinetik»).

P450 Enzyme

Ergebnisse von in vitro-Studien, bei denen Leber-Mikrosomen-Präparationen von Ratte und Mensch verwendet wurden, zeigten keinen Zytochrom-P450 vermittelten Metabolismus von Ribavirin. Ribavirin hemmt die Zytochrom-P450 Enzyme nicht.

Toxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis darauf, dass Ribavirin Leberenzyme induziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für Zytochrom-P450-Enzym-vermittelte Wechselwirkungen sehr gering.

Antazida

Die Bioverfügbarkeit von Ribavirin 600 mg war bei begleitender Anwendung mit einem Magnesium-, Aluminium- und Simethicon-haltigen Antazidum um 14% vermindert. Möglicherweise war die verminderte Bioverfügbarkeit auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Interaktion wurde als nicht klinisch relevant erachtet.

Nukleosid-Analoga

Ribavirin hemmt nachweislich die Phosphorylierung von Zidovudin und Stavudin zu ihren aktiven Triphosphaten. Für Zidovudin ist erwiesen, dass dieser Phosphorylierungsvorgang mit einer verringerten antiviralen Wirksamkeit in vitro verbunden ist.

Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Diese in vitro Befunde deuten jedoch darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Copegus und Zidovudin, resp. Stavudin, möglicherweise zu einer Erhöhung der HIV-RNA-Plasmaspiegel führt. Es wird deshalb empfohlen, die HIV-RNA-Plasmaspiegel von Patienten, die gleichzeitig mit Copegus und mit einem dieser beiden Arzneistoffe behandelt werden, streng zu überwachen. Falls die HIV-RNA-Spiegel ansteigen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Copegus und Reverse-Transkriptase-Hemmern erneut zu überprüfen.

Anhand publizierter Daten wird davon ausgegangen, dass bei HIV/HCV-Koinfektionen der Einsatz von Interferon/Ribavirin potentielle Toxizitäten von Anti-HIV-Nukleosidanaloga insbesondere Laktatazidose erhöhen kann.

Didanosin (ddI)

Ribavirin potenziert die antiretrovirale Wirkung von Didanosin (ddI) sowohl in vitro als auch im Tierversuch, indem die Bildung des aktiven Triphosphat-Anaboliten (ddATP) verstärkt wird. Dies erhöht auch das Risiko, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und ddI allfällige schwerwiegende unerwünschte Wirkungen verursachen könnte. In klinischen Studien sind Fälle mit letalem Leberversagen sowie periphere Neuropathie, Pankreatitis und symptomatische Hyperlaktatämie/Laktatazidose bei der Anwendung von Ribavirin in Kombination mit ddI gemeldet worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen.

Azathioprin

Ribavirin kann aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase den Metabolismus von Azathioprin beeinträchtigen und möglicherweise zu einer Akkumulation von 6‑Methylthioinosin-Monophosphat (6‑MTIMP) führen, das mit der Myelotoxizität bei mit Azathioprin behandelten Patienten in Verbindung gebracht wurde. Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a und Ribavirin zusammen mit Azathioprin sollte vermieden werden.

In Einzelfällen, in denen der Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin das potentielle Risiko rechtfertigt, wird empfohlen, dass während der begleitenden Gabe von Azathioprin eine enge hämatologische Überwachung durchgeführt wird, um Anzeichen einer Myelotoxizität zu erkennen; bei Auftreten solcher Anzeichen sollte die Behandlung mit diesen Arzneimitteln abgebrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

HCV/HIV-koinfizierte Patienten

Bei 47 HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die in eine 12-wöchige pharmakokinetische Substudie zur Untersuchung des Einflusses von Ribavirin auf die intrazelluläre Phosphorylierung einzelner nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer (Lamivudin und Zidovudin bzw. Stavudin) einbezogen wurden, stellte man keine Hinweise auf Arzneimittel-Interaktionen fest. Die gleichzeitige Gabe von nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern schien keinen Einfluss auf die Ribavirin-Plasmaexposition zu haben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für Ribavirin wurde bei allen untersuchten Tierspezies in Dosierungen, die weit unter der empfohlenen Dosis für die Anwendung beim Menschen liegen, teratogenes und/oder embryotoxisches Potential nachgewiesen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmassen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden festgestellt. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit Steigerung der Ribavirin Dosis zu. Das Überleben der Feten und der Nachkommenschaft war reduziert.

Weibliche Patienten

Copegus darf nicht angewendet werden bei schwangeren Frauen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Besondere Vorsicht ist angezeigt, um bei weiblichen Patienten eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Behandlung mit Copegus darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Beginn der Therapie durchgeführt wurde. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen beide eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und während 6 Monaten nach Beendigung der Therapie anwenden; Schwangerschaftstests sind während dieser Zeit routinemässig durchzuführen. Sollte während der Behandlung sowie 6 Monate nach Beendigung der Therapie eine Schwangerschaft eintreten, ist die Patientin auf das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin auf den Foetus eingehend zu informieren.

Männliche Patienten und ihre weiblichen Partnerinnen

Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. In tierexperimentellen Studien führte Ribavirin bei Dosierungen, die unter der klinischen Dosis lagen, zu Veränderungen der Spermien. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine bekannte teratogene Wirkung bei der Befruchtung der Eizelle ausübt. Besondere Vorsicht ist notwendig, um eine Schwangerschaft bei den Partnerinnen männlicher Patienten, die mit Copegus behandelt werden, zu vermeiden. Männlichen Patienten und ihren Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist daher anzuraten, dass beide während der Therapie mit Copegus und in den 6 Monaten nach der Therapie eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Männer, deren Partnerinnen zu Therapiebeginn schwanger sind, müssen dahingehend instruiert werden, Kondome beim Geschlechtsverkehr zu benutzen, um die Freisetzung von Ribavirin in die Vagina zu vermindern.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Hinblick auf das Nebenwirkungspotential für gestillte Säuglinge ist vor Einleitung der Therapie abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Copegus hat keine beziehungsweise eine vernachlässigbare Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen. Die unerwünschten Wirkungen sind jedoch zu beachten. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, sollten vorsichtig sein und das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Für weitere unerwünschte Wirkungen ist auch die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a bzw. einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) zu konsultieren.

Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leichten oder mässigen Schweregrades und führten zu keiner Einschränkung der Therapie. Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse unter der Kombinationstherapie entsprechen dem bekannten Sicherheitsprofil von Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a und den mit Ribavirin in Verbindung gebrachten unerwünschten Wirkungen.

HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln

Das Sicherheitsprofil von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV-infizierten Patienten mit normalen ALT-Spiegeln stimmte mit dem zuvor ermittelten Profil bei HCV-infizierten Patienten mit erhöhten ALT-Werten überein. Analog dazu wurde die 24-wöchige Kombinationstherapie besser vertragen als die 48-wöchige (siehe Tabelle 8, Spalte HCV/n-ALT).

Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a

In Tabelle 6 sind die unerwünschten Wirkungen aus der Vergleichsstudie (N= 49 Roferon + Ribavirin, N= 50 Roferon + Placebo) aufgelistet, die bei ≥4% Patienten, die mit Ribavirin und Interferon alfa-2a auftraten.

Tabelle 6. Unerwünschte Ereignisse (Inzidenz in beiden Behandlungsgruppen ≥4%)

OrgansystemRoferon + RibavirinRoferon + Placebo

Blut- und Lymphsystem

Anämie37%2%
Mikrozytische Anämie2%0%
Granulocytopenie57%46%
Leukopenie + Granulocytopenie31%10%
Thrombocytopenie8%14%
Epistaxis6%6%
Blutungszeit erhöht4%0%

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gewichtsabnahme8%10%

Psychiatrische Störungen

Schlaflosigkeit29%16%
Reizbarkeit27%10%
Depression14%14%
Anorexie12%4%
Ängstlichkeit4%4%

Nervensystem

Kopfschmerzen31%26%
Schwindel10%12%
Parästhesie4%8%
Zittern4%2%
Geschmacksanomalie6%0%

Herz

Bluthochdruck und Tachykardie4%2%

Atmungsorgane

Dyspnoe20%6%
Pharyngitis10%0%
Husten8%2%
Bronchitis4%2%

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit22%10%
Dyspepsie12%8%
Diarrhoe12%6%
Abdominalschmerzen10%14%
Erbrechen10%2%
Mundtrockenheit6%2%
Konstipation4%6%

Leber und Galle

Bilirubinämie12%2%

Haut und Unterhautzellgewebe

Alopezie18%24%
Pruritus18%6%
Ekzem4%0%
Erythematöser Hautausschlag4%6%
Hauttrockenheit8%2%

Muskelskelettsystem

Arthralgie8%18%
Myalgie10%18%

Nieren und Harnwege

Nierensteine4%0%

Allgemeine Störungen

Asthenie76%72%
Grippe-ähnliche Symptome37%36%
Brustschmerzen6%2%
Fieber6%8%
Beinschmerzen6%2%

Mit einer Häufigkeit von <4% traten bei den Patienten unter der Kombinationsbehandlung die folgenden unerwünschten Wirkungen auf:

Infektionen

Abszess, Herpes simplex-, Virus- und Pilzinfektionen.

Blut- und Lymphsystem

Lymphopenie.

Endokrine Störungen

Hyperthyroidismus.

Psychiatrische Störungen

Amnesia, Denkstörungen.

Nervensystem

Migräne, optic neuritis, Schwindel (Vertigo).

Herz

Fluktuationen des Blutdruckes, Hypotension.

Gefässe

Flushing.

Atmungsorgane

Dyspnoe und Palpitation, Rhinitis und Pharyngitis, Sinusitis, Tracheitis.

Gastrointestinale Störungen

Cheilitis, Kolitis, Flatulens, Gastroenteritis, Glossitis, Hämorrhoiden, Irritable Bowel Syndrom, Proctalgie.

Leber und Galle

Gelbsucht.

Haut

Seborrhoeische Dermatitis, Follikulitis, Rash, Hautexfoliation.

Muskelskelettsystem

Arthritis, Arthrose, Störungen der Sehnen.

Nieren und Harnwege

Harnwegsinfektionen.

Reproduktionssystem und Brust

Störungen der Prostata, Menorrhagie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Rückenschmerzen, Müdigkeit, Ödeme, Schüttelfrost, Reaktionen und Entzündung an der Injektionsstelle.

Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a

Tabelle 8 zeigt die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a, die bei ≥10% der Patienten auftraten.

Patienten mit Nichtansprechen auf eine frühere Behandlung der chronischen Hepatitis C

In einer klinischen Studie während 72 und 48 Wochen mit Patienten, die früher auf pegyliertes Interferon alfa-2b/Ribavirin nicht angesprochen hatten, kam es in den 72-Wochen-Studienarmen in 12% zum Abbruch der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und in 13% zum Absetzen von Copegus infolge unerwünschter Ereignisse oder pathologischer Laborwerte. Im Vergleich dazu brachen in den 48-Wochen-Studienarmen 6% die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und 7% diejenige mit Copegus ab. In ähnlicher Weise war bei den Patienten mit Zirrhose die Abbruchrate unter Peginterferon alfa-2a und Copegus in den 72-Wochen-Studienarmen höher (13% und 15%) als in den 48-Wochen-Studienarmen (6% und 6%). Patienten, die wegen hämatologischer Toxizität eine frühere Therapie abgebrochen hatten, waren aus dieser Studie ausgeschlossen.

In einer anderen Studie wurden Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (Ishak-Score 3 bis 6), die auf eine frühere Behandlung nicht angesprochen hatten, aufgenommen. Ihre Plättchenzahl bei Aufnahme in die Studie war bis zu 50'000/mm3 erniedrigt, und die Behandlung dauerte 48 Wochen. Wegen der hohen Prävalenz einer fortgeschrittenen Zirrhose/Fibrose und der niedrigen anfänglichen Plättchenzahl bei den Patienten dieser Studie fand sich in den ersten 20 Wochen die folgende Häufigkeit pathologischer Blutbilder: Hämoglobin <10 g/dl bei 26,3%, absolute Neutrophilenzahl (ANC) <750/mm3 bei 30% und Plättchenzahl <50'000/mm3 bei 13% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

HCV/HIV-koinfizierte Patienten

Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten waren die klinischen Nebenwirkungsprofile für Peginterferon alfa-2a (allein oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht) ähnlich wie bei Patienten, die allein mit HCV infiziert waren. Die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a war in den ersten vier Wochen mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl – nicht aber mit einer prozentualen Verringerung der CD4+-Zellen – verbunden. Der Rückgang der CD4+-Zellen war nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a hatte keine wahrnehmbaren nachteiligen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Behandlung und der Nachbeobachtungsperiode. In beschränktem Umfang liegen Sicherheitsdaten (N= 31) über koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen von <200/µl vor (siehe Fachinformation zu Peginterferon alfa-2a).

Tabelle 7. Zusammenfassung der Sicherheitsauswertungen verschiedener Therapieschemata bei einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für HCV und HCV/HIV Patienten

HCV MonoinfektionKombinationstherapie mit RibavirinPeginterferon alfa-2a180 µg + Copegus 800 mgHCV MonoinfektionKombinationstherapie mit RibavirinPeginterferon alfa-2a180 µg + Copegus1'000/1'200 mgHCV/HIV KoinfektionKombinationstherapie mit RibavirinPeginterferon alfa-2a180 µg + Copegus 800 mg
24 Wochen48 Wochen48 Wochen
Schwere unerwünschte Wirkungen3%11%17%
Anämie (Hämoglobin <10 g/dl)3%15%14%
Vorzeitiger Abbruch infolge unerwünschter Wirkungen4%10%12%
Vorzeitiger Abbruch infolge abnormer Laborwerte1%3%3%
Anpassung der Ribavirin-Dosis19%39%37%

Die Daten in Tabelle 8 stammen aus drei verschiedenen klinischen Studien und können deshalb nicht direkt miteinander verglichen werden. In der Studie über die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Copegus wurden, im Gegensatz zur Studie über die Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a und Copegus, grippeähnliche Symptome oder gastrointestinale Störungen als individuelle Ereignisse aufgeführt.

Tabelle 8. Unerwünschte Wirkungen (Inzidenz in allen Behandlungsgruppen ≥10%) für HCV und HCV/HIV Patienten

HCVCopegus800 mg &Peginterferonalfa-2a180 µg(NV15942)HCVCopegus1000 oder1200 mg &Peginterferonalfa-2a180 µg(NV15801 +NV15942)HCV/n-ALTCopegus 800 mg &Peginterferonalfa-2a180 µg(NR16071)HCV/HIVCopegus800 mg &Peginterferonalfa-2a180 µg(NV15961)HCVPeginterferon alfa-2bNon-responder:Copegus1000 oder1200 mg &Peginterferonalfa-2a180 µg(MV17150)
24 Wochen48 Wochen24 Wochen48 Wochen48 Wochen72 Wochen
N= 207N= 887N= 212N= 210N= 288N= 156
Körpersystem%%%%%%

Infektionen und Infestationen

Pharyngitis<11910-<1

Stoffwechsel- & Ernährungsstörungen

Anorexie202716132315
Gewichtsverlust2779169

Psychiatrische Störungen und Nervensystem

Schlaflosigkeit303235361929
Reizbarkeit282427261517
Depression172126272216
Schwindel1315817710
Konzentrationsschwäche8109525
Angstgefühl8810886

Atmungsorgane

Dyspnoe11131415711
Husten8131419317

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit und Erbrechen87121386
Übelkeit292832402424
Diarrhoe151419261613
Abdominalschmerzen91091279
Dyspepsie2691045

Haut

Alopezie252420281018
Pruritus25211620522
Dermatitis1516<1211
Hauttrockenheit1312119417
Rash79141618

Muskelskelettsystem

Myalgie423838443222
Arthralgie202232301615

Allgemeine Störungen und Störungen an der Applikationsstelle

Kopfschmerzen484744563532
Müdigkeit454951514036
Fieber373930434120
Rigor302524251612
Asthenie181522232630
Schmerzen9104366
Störungen an der Injektionsstelle282116161012

Mit einer Häufigkeit von ≥2%, aber von <10% traten bei den Kombinationstherapien von Copegus mit Peginterferon alfa-2a bei HCV und HCV/HIV Patienten folgende unerwünschten Wirkungen auf:

Blut- und Lymphsystem

Lymphadenopathie, Anämie, Thrombozytopenie.

Endokrine Störungen

Hypothyroidismus, Hyperthyroidismus.

Psychiatrische Störungen und Nervensystem

Gedächtnisschwäche, Geschmacksanomalie, Parästhesie, Hypästhesie, Zittern, emotionale Störungen, Gemütsschwankungen, Nervosität, Aggressionen, Libidoverlust, Impotenz, Migräne, Benommenheit, Hyperästhesie, Albträume, Synkopen, Selbstmordversuch, Psychose und Halluzination.

Augen

Verschwommene Sicht, Xerophthalmie, Augenentzündung, Augenschmerzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ohr und Innenohr

Schwindel, Ohrenschmerzen.

Herz

Palpitationen, periphere Ödeme, Herzrasen.

Atmung

Infektion der oberen Atemwege, entzündeter Hals, Rhinitis, Nasopharyngitis, Sinusitis, Lungenentzündung, Beklemmung in der Brust, anstrengungsbedingte Dyspnoe, Nasenbluten, orale Candidamykose, Bronchitis.

Gastrointestinale Störungen

Gastritis, Flatulens, Mundtrockenheit, Ulzeration im Mundbereich, Zahnfleischbluten, Gingivitis, Cheilitis, Konstipation, Stomatitis, Dysphagie, Glossitis.

Haut

Hautkrankheiten, Ekzem, Psoriasis, Urticaria, Photosensibilität, verstärktes Schwitzen, Nachtschweiss, «Flush syndrom».

Muskelskelettsystem

Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, muskuloskelettale Schmerzen, Arthritis.

Allgemeine Störungen und Störungen an der Applikationsstelle

Grippeähnliche Erkrankung, Unbehagen, Schüttelfrost, Hitzewallung, Herpes simplex, Brustschmerzen, Durst.

Wie bei anderen Alfa-Interferon-Therapien, kam es in gelegentlichen bis seltenen Fällen bei Patienten, welche die Kombinationstherapie Peginterferon alfa-2a/Copegus oder Interferon alfa‑2a/Copegus während klinischen Studien eingenommen hatten, zu folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen:

Infektion der unteren Atemwege, Hautinfektionen, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Autoimmunerscheinungen (z.B. idiopathische thrombozytopenische Purpurea, Thyroiditis, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, SLE), Selbstmordversuch, Psychose und Halluzinationen, periphere Neuropathie, Retinopathie, Opticus-Neuropathie, Visusverlust, Otitis externa, Endokarditis, Arrhythmien, Vorhofflimmern, Perikarditis, Angina pectoris, Hirnblutung, interstitielle Pneumonie mit tödlichem Ausgang, Lungenembolie, peptisches Ulkus, Magen-Darmblutungen, Pankreatitis, Leberfunktionsstörungen, Fettleber, Cholangitis, Leberkarzinom, Hornhautgeschwür, Myositis, Sarkoidose, Koma und Überdosierung des Arzneimittels.

In einem klinischen Versuch (NV15801) wurden bei 1% der Patienten (5/451), die Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a eingenommen hatten, Suizidabsichten oder Suizidversuche beobachtet. Bei Patienten, die ein suizidales Verhalten erkennen lassen, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die mit der Kombination von Peginterferon alfa-2a und Ribavirin behandelt worden sind, wurden bei ≥1% bis ≤2% der Patienten folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Hyperlaktatämie/Laktatazidose, Grippe, Pneumonie, emotionale Labilität, Apathie, Tinnitus, Pharyngolaryngealschmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie.

Sehr selten können Alfa-Interferone und auch Peginterferon alfa-2a sowohl als Monotherapie wie auch in Kombination mit Ribavirin zu einer Panzytopenie mit einer aplastischen Anämie führen.

Laborwerte

In den klinischen Studien mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a liessen sich pathologische Laborwerte in den meisten Fällen durch eine Dosierungsänderung normalisieren (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung»).

Die typische unerwünschte Wirkung von Ribavirin ist eine Hämolyse. Bei bis zu 15% der Patienten, die während 48 Wochen mit 1'000/1'200 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa‑2a behandelt wurden, kam es zu einer Senkung des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl, und in Kombination mit Interferon alfa-2a waren es bis zu 19% der Patienten, die einen Hämoglobinspiegel von <10 g/dl aufwiesen. Wenn während 24 Wochen 800 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a verabreicht wurden, zeigten 3% der Patienten eine Senkung des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl.

Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die Therapie wegen einer Abnahme der Hämoglobinwerte allein abgesetzt werden muss.

In den meisten Fällen sanken die Hämoglobinspiegel im frühen Behandlungsverlauf und stabilisierten sich unter gleichzeitiger kompensatorischer Zunahme der Retikulozyten.

Die meisten Fälle von Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie waren mild (WHO Grad 1). WHO Grad 2 Laborwertveränderung bei Patienten wurde für Hämoglobin (4%), Leukozyten (24%) und Thrombozyten (2%) beobachtet. Eine mässige Neutropenie (absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten [ANC]: 0,749-0,5× 109/l) wurde bei 24% (216/887) und eine starke Neutropenie (ANC: <0,5× 109/l) bei 5% (41/887) der Patienten beobachtet, die während 48 Wochen 1'000/1'200 mg in Kombination mit Peginterferon alfa-2a erhalten hatten.

Sehr selten können Alfa-Interferone und auch Peginterferon alfa-2a sowohl als Monotherapie wie auch in Kombination mit Ribavirin zu einer Panzytopenie mit einer aplastischen Anämie führen.

Ein Anstieg der Harnsäure-Werte und der indirekten Bilirubin-Werte verbunden mit Hämolyse wurde bei einigen Patienten unter Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a beobachtet. Die Werte gingen innerhalb 4 Wochen nach Therapieende wieder auf ihren Ausgangswert zurück. Nur in seltenen Fällen (2/755) ging dies mit klinischen Symptomen einher (akute Gicht).

Laborwerte bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten

Zwar traten hämatologische unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten häufiger auf, doch liessen sie sich mehrheitlich durch Dosisanpassung und die Verwendung von Wachstumsfaktoren unter Kontrolle bringen. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch war nur selten erforderlich. Ein Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13% der Patienten unter einer Monotherapie mit Peginterferon alfa-2a bzw. bei 11% der Patienten, welche die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet. Ein Rückgang der Thrombozyten unter 50'000 Zellen/mm3 wurde bei 10% der Patienten unter der Monotherapie mit Peginterferon alfa-2a bzw. bei 8% der Patienten unter der Kombinationstherapie beobachtet. Eine Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) wurde bei 7% der Patienten unter Peginterferon alfa-2a allein bzw. bei 14% der Patienten unter der Kombinationstherapie gemeldet.

Post Marketing Phase

Nach Markteinführung wurde bei der Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin über sehr seltene Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) und aggressives Verhalten, das gegen andere Personen gerichtet sein kann (Mordgedanken) sowie über Krampfanfälle, Hörverlust, Facialisparese, Angioödem und Anaphylaxie berichtet.

Dehydratation wurde bei der Kombinationstherapie mit Copegus und Alfa-Interferone selten gemeldet.

Wie bei der Monotherapie wurde auch mit der Kombinationstherapie von Peginterferon alfa-2a und Copegus eine seröse Netzhautablösung gemeldet.

Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden unter Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Copegus Abstossungen von Leber- und Nierentransplantaten berichtet.

Überdosierung

Im Rahmen von klinischen Studien wurde über keine Fälle von Überdosierung mit Copegus berichtet. Hypokalzämie und Hypomagnesiämie wurden bei Personen beobachtet, denen Dosen in der Höhe von mehr als dem Vierfachen der empfohlenen Höchstdosis verabreicht worden waren. In vielen dieser Fälle wurde Ribavirin intravenös verabreicht. Ribavirin wird durch Hämodialyse nicht wirksam entfernt.

Im Falle einer Überdosierung mit Copegus ist symptomatisch zu behandeln, insbesondere ist auf Hämolyse und Nierenfunktion zu achten. Falls erforderlich sind supportive Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB04

Wirkungsmechanismus

Bei Ribavirin handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Nukleosid-Analogon, das in vitro Wirksamkeit gegen einige RNA- und DNA-Viren zeigte. Der Mechanismus der Inhibierung der Hepatitis-C Virusreplikation durch die Kombination von Ribavirin und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a ist nicht bekannt.

Pharmakodynamik

Orale Formulierungen von Ribavirin-Monotherapie wurden in verschiedenen klinischen Studien zur Behandlung von chronischer Hepatitis C untersucht. Resultate dieser Untersuchungen zeigten, dass Ribavirin Monotherapie keine Wirkung hinsichtlich der Eliminierung des Hepatitisvirus (HCV-RNA) aus dem Serum oder der Besserung des leberhistologischen Befundes nach 6 bis 12 Monaten Therapie und nach 6 Monaten Nachbeobachtung hatte.

Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei Patienten mit erhöhten Transaminasen

Chronische Hepatitis C

Prognosemöglichkeit des Ansprechens

Bei Patienten, die in der 12. Woche ein frühes virologisches Ansprechen zeigten (86% aller behandelten Patienten), ist die Wahrscheinlichkeit grösser, nach Ablauf der gesamten Therapie anzusprechen. Ein frühes virologisches Ansprechen ist definiert als nicht nachweisbare (<50 IU/ml) HCV-RNA-Konzentration beziehungsweise als der Abfall des HCV-RNAs um mindestens den Faktor 100 (2 log10) vom Ausgangswert bis zur 12. Therapiewoche. In klinischen Studien wurden 66% der Patienten, die ein frühes virologisches Ansprechen zeigten, zu anhaltenden virologischen Ansprechern.

Klinische Wirksamkeit

Studienresultate bei zuvor unbehandelten Patienten

In zwei Schlüsselstudien (NV15801 und NV15942) wurden total 2405 Patienten behandelt. Die Wirksamkeit wurde als anhaltendes virologisches Ansprechen 24 Wochen nach Beendigung der Therapie bewertet.

In der ersten Studie zur Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a (NV15801) wurden insgesamt 1121 Patienten während 48 Wochen mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:

  • Copegus (1'000/1'200 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2a (180 µg/einmal pro Woche), N= 453;
  • Placebo + Peginterferon alfa-2a (180 µg/einmal pro Woche), N= 224;
  • Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag) + Interferon alfa-2b (3 Mio. IU 3 Mal pro Woche), N= 444.

Tabelle 9. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV 15801, [N=] entspricht behandelten Patienten

PEG-IFN alfa-2aCopegus +PEG-IFN alfa-2aCopegus +IFN alfa-2b
N= 224N= 453N= 444
InsgesamtAnhaltendes Ansprechen29%54%45%
Genotyp1Anhaltendes Ansprechen20%45%36%
Genotyp Non-1Anhaltendes Ansprechen46%72%60%

Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, bestimmt mit dem COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml entsprechend 50 IU/ml).

In dieser Studie war die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a signifikant höher als diejenige von Ribavirin mit Interferon alfa-2b oder diejenige der Peginterferon-alfa-2a-Monotherapie (siehe Tabelle 9). Diese Resultate galten für Patienten mit einer Infektion sowohl des HCV-Genotyps 1 als auch des Genotyps 2/3. Die Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens der Kombinationstherapie von Copegus mit Peginterferon alfa-2a bei Leberzirrhose-Patienten war 23/56 (43%).

In der Studie NV15942, wurden insgesamt 1284 Patienten während 24 oder 48 Wochen mit einer der folgenden Kombinationen behandelt:

  • Copegus (800 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2a (180 µg/einmal pro Woche) während 24 Therapiewochen, N= 207;
  • Copegus (1'000/1'200 mg/Tag entsprechend dem Körpergewicht) + Peginterferon alfa-2a (180 µg/einmal pro Woche) während 24 Therapiewochen, N= 280;
  • Copegus (800 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2a (180 µg/einmal pro Woche) während 48 Therapiewochen, N= 361;
  • Copegus (1'000/1'200 mg/Tag entsprechend dem Körpergewicht) + Peginterferon alfa-2a (180 µg/einmal pro Woche) während 48 Therapiewochen, N= 436.

Die virologischen Ansprechsraten aus der Studie, in der die Patienten 48 Wochen lang der Kombinationstherapie von 1'000/1'200 mg Copegus mit Peginterferon alfa-2a unterzogen wurden, sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV 15942

Copegus in Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2aNicht-zirrhotische und zirrhotische Patienten*Studie NV15942
Copegus 1'000/1'200 mg +Peginterferon alfa-2a 180 µg(N= 436)
48 Wochen
Anhaltendes Ansprechen bei allen Genotypen63%**59%***

* 75% der behandelten Patienten waren nicht-zirrhotisch, 18% zeigten einen Übergang zur Zirrhose und 7% waren zirrhotisch.

** Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.

*** Virologisches Ansprechen wurde definiert als zwei aufeinanderfolgende HCV-RNA Bestimmungen unter der Nachweisgrenze. Diese beiden Messungen wurden nach Behandlungsende erhoben und erfolgten im Abstand von 21 Tagen. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.

Die virologischen Ansprechsraten der mit Copegus und Peginterferon alfa-2a behandelten Patienten, gegliedert nach Genotyp und Virenlast, sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Die Resultate der Studie NV15942 liefern die logische Erklärung für die Empfehlung, das Therapieschema nach dem Genotyp auszurichten (siehe Tabelle 1).

  • Bei Patienten des Genotyps 1 war das anhaltende virologische Ansprechen in derjenigen Gruppe am höchsten, die während 48 Wochen mit 1'000 oder 1'200 mg Copegus und 180 µg Peginterferon alfa-2a behandelt wurden.
  • Bei Patienten mit Genotyp non-1 (hauptsächlich Genotyp 2 und 3), war das anhaltende virologische Ansprechen bei den folgenden beiden Gruppen ähnlich: Die erste Gruppe wurde während 48 Wochen mit 1'000 oder 1'200 mg Copegus und 180 µg Peginterferon alfa-2a behandelt, der zweiten Gruppe wurde während 24 Wochen 800 mg Copegus und 180 µg Peginterferon alfa-2a verabreicht.
  • Bei Patienten des Genotyps 4 scheint die Therapie mit 1'000 oder 1'200 mg Copegus und 180 µg Peginterferon alfa-2a während 48 Wochen wirksamer zu sein, doch war die Anzahl der evaluierten Patienten klein (N= 36).

Die Ansprechen-Muster wurden durch die Virenlast oder das Vorhandensein/die Abwesenheit einer Leberzirrhose nicht beeinflusst, weshalb die Therapieempfehlungen von diesen Ausgangsfaktoren unabhängig sind.

Tabelle 11. Anhaltendes virologisches Ansprechen, gegliedert nach Genotyp und Virenlast

Study NV15942*
Copegus 800 mg &Peginterferon alfa-2a180 µgCopegus1'000/1'200 mg &Peginterferon alfa-2a180 µgCopegus800 mg &Peginterferon alfa-2a180 µgCopegus1'000/1'200 mg &Peginterferon alfa-2a180 µg
24 Wochen24 Wochen48 Wochen48 Wochen
Genotyp 129% (29/101)42% (49/118)41% (102/250)52% (142/271)
Niedrige Viruslast41% (21/51)52% (37/71)55% (33/60)65% (55/85)
Hohe Viruslast16% (8/50)26% (12/47)36% (69/190)47% (87/186)
Genotyp 2/384% (81/96)81% (117/144)79% (78/99)80% (123/153)
Niedrige Viruslast85% (29/34)83% (39/47)88% (29/33)77% (37/48)
Hohe Viruslast84% (52/62)80% (78/97)74% (49/66)82% (86/105)
Genotyp 40% (0/5)67% (8/12)63% (5/8)82% (9/11)

* Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.

Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 wurde basierend auf einem anhaltenden schnellen virologischen Ansprechen untersucht, die bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in Studie NV15942 (siehe Tabelle 12) beobachtet worden war.

Tabelle 12. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Copegus

Study NV15942
Peginterferon alfa-2a 180 µg &Copegus 1'000/1'200 mgPeginterferon alfa-2a 180 µg &Copegus 1'000/1'200 mg
24 Wochen48 Wochen
Genotyp 1 RVR90% (28/31)92% (47/51)
Niedrige Viruslast93% (25/27)96% (26/27)
Hohe Viruslast75% (3/4)88% (21/24)
Genotyp 1 nicht RVR24% (21/87)43% (95/220)
Niedrige Viruslast27% (12/44)50% (31/62)
Hohe Viruslast21% (9/43)41% (64/158)
Genotyp 4 RVR(5/6)(5/5)
Genotyp 4 nicht RVR(3/6)(4/6)

Niedrige Viruslast = ≤800'000 IU/ml; Hohe Viruslast = >800'000 IU/ml.

RVR = schnelles virologisches Ansprechen, HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24.

Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Infektion mit Genotyp 2 oder 3 wurde in der Studie NV17317 untersucht. Kriterium war das anhaltende virologische Ansprechen nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen (siehe Tabelle 13).

In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Copegus und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 13), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65%) als diejenige während 24 Wochen (76%). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89% bzw. 94% – nach 16-wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13. Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a

Study NV17317
Peginterferon alfa-2a 180 µg &Copegus 800 mgPeginterferon alfa-2a 180 µg &Copegus 800 mg
16 Wochen24 Wochen
Genotyp 2 oder 365% (443/679)76% (478/630)
Genotyp 2 oder 3 mit RVR82% (378/461)90% (370/410)
Niedrige Viruslast89% (147/166)94% (141/150)
Hohe Viruslast78% (231/295)88% (229/260)
Genotyp 2 oder 3 ohne RVR30% (65/218)49% (108/220)
Niedrige Viruslast44% (22/50)50% (25/50)
Hohe Viruslast26% (43/168)49% (83/170)

Niedrige Viruslast: ≤800'000 IU/ml zu Beginn; Hohe Viruslast: >800'000 IU/ml zu Beginn.

RVR (rapid viral response) = schnelles virologisches Ansprechen, innerhalb 4 Wochen HCV-RNA-negativ.

Man nimmt mit der 16-wöchigen Therapie eine erhöhte Rezidiv-Quote in Kauf, weshalb im Einzelfall, je nach klinischer Situation und unter Berücksichtigung relevanter Risikofaktoren, die Behandlungsdauer festgelegt werden sollte. Bei guter Verträglichkeit sollte die 24-Wochen-Therapie bevorzugt werden (siehe Tabelle 14).

Tabelle 14. Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen

Study NV17317
Peginterferon alfa-2a 180 µg &Ribavirin 800 mgPeginterferon alfa-2a 180 µg &Ribavirin 800 mgBehandlungsunterschied 95% Konfidenzintervall
16 Wochen24 Wochen
Genotyp 2 oder 3rasches virologisches Ansprechen15% (67/439)6% (23/386)9,3% (5,2%; 13,6%)
Niedrige Viruslast6% (10/155)1% (2/141)5% (0,6%; 10,3%)
Hohe Viruslast20% (57/284)9% (21/245)11,5% (5,6%; 17,4%)

Chronische Hepatitis C-Non-Responder-Patienten nach vorheriger Behandlung

In der Studie MV17150 wurden Patienten, die auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa‑2b nicht angesprochen hatten (Non-Responder; d.h. kein Erreichen von nicht nachweisbaren HCV-RNA-Spiegeln) randomisiert vier verschiedenen Behandlungen zugeordnet:

  • Peginterferon alfa-2a 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 60 Wochen;
  • Peginterferon alfa-2a 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 36 Wochen;
  • Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche für 72 Wochen;
  • Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche für 48 Wochen.

Alle Patienten erhielten Copegus (1000 oder 1200 mg/Tag) in Kombination mit Peginterferon alfa-2a. Alle Behandlungsarme beinhalteten eine 24‑wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.

Das mittlere Intervall zwischen früherer und erneuter Behandlung lag in den vier Behandlungsgruppen zwischen 504 und 592 Tagen.

Multiple Regressionsanalysen und gepoolte Gruppenanalysen zur Beurteilung des Einflusses der Behandlungsdauer und der Anwendung von Induktionsdosen haben eindeutig die 72‑wöchige Behandlungsdauer als den Hauptantrieb zum Erreichen einer anhaltenden virologischen Antwort identifiziert. Die Unterschiede der anhaltenden virologischen Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, demographischen Daten und bestem Ansprechen auf vorherige Behandlung sind in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15. Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Copegus- Peginterferon alfa-2a -Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa2b plus Ribavirin

Copegus 1000/1200 mgPeginterferon alfa-2a360/180 oder 180 µg &72 oder 48 Wochen(N= 942)Patienten mit VRin Woche 12a(N= 876)Copegus 1000/1200 mgPeginterferon alfa-2a360/180 oder 180 µg &72 Wochen(N= 473)SVR bei Patienten mit VRin Woche 12b(N= 100)Copegus 1000/1200 mgPeginterferon alfa-2a360/180 oder 180 µg &48 Wochen(N= 469)SVR bei Patienten mit VRin Woche 12b(N= 57)

Gesamt

18% (157/876)

57% (57/100)

35% (20/57)

Niedrige Viruslast35% (56/159)63% (22/35)38% (8/21)
Hohe Viruslast14% (97/686)54% (34/63)32% (11/34)

Genotyp 1/4

17% (140/846)

55% (52/94)

35% (16/46)

Niedrige Viruslast35% (54/154)63% (22/35)37% (7/19)
Hohe Viruslast13% (84/663)52% (30/58)35% (9/26)

Genotyp 2/3

58% (15/26)

(4/5)

(3/10)

Niedrige Viruslast(2/5)(1/2)
Hohe Viruslast(11/19)(3/4)(1/7)

Zirrhosestatus

Zirrhose8% (19/239)(6/13)(3/6)
Keine Zirrhose22% (137/633)59% (51/87)34% (17/50)

Bestes Ansprechen während vorheriger Behandlung

Rückgang der HCV-RNA ≥2 log1028% (34/121)68% (15/22)(6/12)
Rückgang der HCV-RNA <2 log1012% (39/323)64% (16/25)(5/14)
Kein bestes vorheriges Ansprechen19% (84/432)49% (26/53)29% (9/31)

Hohe Viruslast = >800'000 IU/ml, niedrige Viruslast = ≤800'000 IU/ml.

a Patienten, die in eine Virussuppression (nicht-nachweisbare HCV-RNA, <50 IU/ml) in Woche 12 erreichten, wurden als Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 betrachtet. Patienten ohne HCV-RNA-Ergebnisse in Woche 12 wurden von der Analyse ausgeschlossen.

b Patienten, die eine Virussuppression in Woche 12 erreichten, aber keine HCV-RNA-Ergebnisse am Ende der Nachbeobachtungsphase zeigten, wurden als Non-Responder betrachtet.

In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche und Copegus 1000/1200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a plus Copegus und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 16).

Tabelle 16. Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population

BehandlungsdauerInterferonPegyliertesInterferonInterferon plusRibavirinPegyliertes Interferonplus Ribavirin
48 Wochen27% (70/255)*34% (13/38)*13% (90/692)*11% (7/61)*8% (38/469)**
72 Wochen16% (74/473)**

* Daten aus HALT-C

** Daten aus MV17150

HCV/HIV-koinfizierte Patienten

In der Studie NR15961 wurden 860 HCV/HIV-koinfizierte Patienten nach einem Randomisierungsschema entweder mit 180 μg Peginterferon alfa-2a pro Woche plus Placebo, 180 μg Peginterferon alfa-2a pro Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oder 3 Mio. IU Interferon alfa-2a dreimal wöchentlich plus 800 mg Ribavirin pro Tag während 48 Wochen behandelt. An die Therapiephase schloss eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsperiode an. Die Kombination von Peginterferon alfa-2a mit Ribavirin bewirkte insgesamt eine höhere anhaltende virologische Ansprechrate (40%) als Peginterferon alfa-2a allein (20%) (odds-ratio (95% Vertrauensbereich) = 2.89 (1.93 bis 4.32), p <0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]) oder als Interferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin (12%) (odds-ratio (95%-Vertrauensbereich) = 5.40 (3.42 bis 8.54), p <0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]). Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit HCV-Genotyp 1 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin 29% (51/176) gegenüber 7% (12/171) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin. Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin 62% (59/95) gegenüber 20% (18/89) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin.

Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei Patienten mit normalen Transaminasen

HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln (siehe Tabelle 17)

In der Studie NR16071 wurden HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Werten nach einem Randomisierungsschema einer 24- oder 48-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a (180 μg/Woche) und Copegus (800 mg/Tag) zugeordnet, auf die eine behandlungsfreie Nachbeobachtung bzw. keinerlei Behandlung während 72 Wochen folgte. Die in den Behandlungsgruppen dieser Studie gemeldeten SVR-Werte waren den in den entsprechenden Behandlungsgruppen der Studie NV15942 beobachteten ähnlich.

In der Studie NR16071 fiel die anhaltende virologische Ansprechrate bei Patienten, die während 48 Wochen behandelt worden waren, signifikant höher aus (52%) als bei Patienten, deren Behandlung 24 Wochen gedauert hatte (30%) (p <0,001). Ausserdem war das anhaltende virologische Ansprechen in beiden Gruppen mit aktiver Therapie signifikant höher als in der Kontrollgruppe ohne Therapie (p <0,001). Bei keinem Patienten der Kontrollgruppe ohne Therapie stellte sich ein anhaltendes virologisches Ansprechen ein.

Patienten mit einer Infektion durch HCV vom Genotyp 1 hatten nach einer 48-wöchigen Therapie signifikant höhere SVR-Quoten (40%) als nach 24 Behandlungswochen (13%) (Wahrscheinlichkeitsquotient = 4,47, 95%-Vertrauensbereich: 2,47-8,08, p <0,001). Bei Patienten, die mit Viren vom Genotyp 2/3 infiziert waren, wies die anhaltende virologische Ansprechrate zwischen der 24-wöchigen (72%) und der 48-wöchigen Behandlung (78%) keinen signifikanten Unterschied auf (Wahrscheinlichkeitsquotient = 1,40, 95%-Vertrauensbereich: 0,59-3,30, p= 0,452).

Tabelle 17. Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp

Study NR 16071
Copegus 800 mg &Peginterferon alfa-2a 180 µg24 WochenCopegus 800 mg &Peginterferon alfa-2a 180 µg48 WochenKeine Behandlung
Genotyp 1*13% (19/144)40% (57/141)0%
Genotyp 2/372% (42/58)78% (46/59)0%

* Für Genotyp 1 wird in Abweichung von der Durchführung von Study NR 16071 eine Ribavirindosis von 1'000/1'200 mg/Tag empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a

Die therapeutische Wirksamkeit von Interferon alfa-2a alleine und in Kombination mit Ribavirin wurde in einer klinischen Studie bei naiven (vorher unbehandelten) Patienten und bei Relapse-Patienten (N= 50 Roferon + Placebo, N= 49 Roferon + Ribavirin) verglichen, die eine virologisch, biochemisch und histologisch dokumentierte chronische Hepatitis C hatten. Sechs Monate nach Beendigung der Therapie wurde das anhaltende biochemische und virologische Ansprechen sowie die histologische Besserung beurteilt.

Bei Relapse-Patienten wurde ein statistisch signifikanter, d.h. zehnfacher Anstieg des anhaltenden virologischen und biochemischen Ansprechen (ALT und HCV-RNA) zugunsten Interferon alfa plus Copegus (43%) im Vergleich zu Interferon alfa Monotherapie (4%, p <0,01) beobachtet.

Das günstige Profil der Kombinationsbehandlung widerspiegelte sich auch in der Response-Rate in Bezug auf HCV Genotyp oder der Ausgangsviruslast.

In der Kombinationsbehandlung war die anhaltende Response-Rate, im Vergleich zur Monotherapie mit Interferon alfa, bei Patienten mit HCV Genotyp-1 28% versus 0% und mit Genotyp non-1 betrug sie 58% versus 8%.

Zudem war die histologische Besserung zugunsten der Kombinationstherapie. Supportive günstige Resultate wurden von einer kleinen Studie an nicht vorbehandelten Patienten (N= 40) berichtet, in der Interferon alfa-2a (3 Mio. IU, 3 mal pro Woche) mit Ribavirin verabreicht wurde (Monotherapie versus Kombinationstherapie: 6% versus 48%, p <0,04).

Pharmakokinetik

Absorption

Ribavirin wird nach peroraler Einnahme einer Einzeldosis rasch resorbiert (mittlere Tmax = 1-2 Stunden). Ribavirin wird ausgiebig resorbiert und ca. 10% einer radioaktiv markierten Dosis werden mit den Fäzes ausgeschieden.

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch ca. 45-65%. Dies scheint auf einen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen zu sein. Das Verhältnis zwischen der Dosis und AUCtf nach Einzeldosen von 200-1'200 mg Ribavirin ist linear.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Die Bioverfügbarkeit einer peroral eingenommenen Einzeldosis (600 mg) von Copegus wurde durch eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit erhöht (AUCtf und Cmax nahmen um 42% bzw. 66% zu). Die erhöhte Bioverfügbarkeit in dieser Studie ist möglicherweise auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Einzeldosisstudie ist nicht bekannt. Die Ribavirin-Exposition nach wiederholter Verabreichung und gleichzeitiger Einnahme von Nahrungsmitteln war bei Patienten, die Peginterferon alfa-2a und Copegus bzw. Interferon alfa-2b und Ribavirin, eingenommen hatten, ähnlich. In den Wirksamkeitsstudien wurde der Zeitpunkt der Filmtabletteneinnahme in Bezug auf Nahrungsaufnahme nicht vorgeschrieben.

Um jedoch eine optimale Plasmakonzentration von Ribavirin zu erreichen, soll Copegus mit dem Essen eingenommen werden.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 4'500 Liter nach der Verabreichung von Copegus. Die Verteilung von Ribavirin wird durch den natriumabhängigen Nukleosid-Transporter vom es-Typ begünstigt, der auf allen Zelltypen vorhanden ist, so dass sich Ribavirin in den Erythrozyten, Eizellen und Spermatozyten ansammelt. Dieser Transportertyp könnte für das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das Verhältnis zwischen der Ribavirin-Konzentration im Vollblut und im Plasma beträgt annähernd 60:1. Der überwiegende Anteil des gesamten Ribavirins im Blut liegt in Form von Ribavirin-Nukleotiden in Erythrozyten vor.

Ribavirin bindet sich nicht an Plasmaproteine. Nach oralen Einzeldosen wiesen die pharmakokinetischen Grössen von Ribavirin eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität auf (intraindividuelle Variabilität von ≤25% für AUC und Cmax), die ihre Ursache in dem extensiven First-Pass-Metabolismus und dem Transfer innerhalb und ausserhalb des Blutkompartimentes haben könnte.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt über zwei Wege: 1) durch reversible Phosphorylierung und 2) durch einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, so dass ein Triazolcarbonsäure-Metabolit entsteht. Ribavirin sowie seine Triazolcarbamid- und Triazolcarbonsäure-Metaboliten werden ebenfalls über die Nieren ausgeschieden.

Bei Mehrfachdosierung kumuliert Ribavirin ausgiebig im Plasma wobei AUC12 h der Mehrfachdosis das 6-fache der Einzeldosis beträgt. Nach peroraler Einnahme von 2× 600 mg/Tag wurde das Fliessgleichgewicht nach ca. 4 Wochen erreicht, wobei die mittleren Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht ungefähr 2200 ng/ml betrugen. Nach Absetzen der Therapie betrug die Halbwertszeit ungefähr 300 Stunden (ca. 12 Tage), was wahrscheinlich die langsame Eliminierung aus den Nicht-Plasma-Kompartimenten widerspiegelt.

Elimination

Die mittlere terminale Halbwertszeit von Ribavirin liegt nach einer Einzeldosis von Copegus im Bereich von 140 bis 160 Stunden. 10% einer radioaktiv markierten Dosis von Ribavirin werden mit den Fäzes ausgeschieden. Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird langsam aus dem Körper eliminiert. Die mittlere scheinbare orale Clearance von Ribavirin liegt nach einer Copegus-Einzeldosis von 600 Milligramm bei 22-29 Liter/Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Die apparente Clearance von Ribavirin ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min, einschliesslich Patienten mit TNI unter chronischer Hämodialyse, verringert und beträgt etwa 30% des Wertes bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min). Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min), die nicht chronisch hämodialysiert wurden, vertrugen Tagesdosen von 600 mg bzw. 400 mg Copegus schlecht, sodass häufige Dosissenkungen erforderlich waren. Trotz der niedrigeren Dosierung von Copegus war bei diesen Patienten die Plasmaexposition mit Ribavirin (AUC) bei mässiger und schwerer Funktionsstörung um 36% bzw. 25% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die Standarddosis von Copegus 1000/1200 mg erhielten. Bei Patienten mit mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung unter Behandlung mit den in dieser Studie bewerteten Dosen war die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelreaktionen, in erster Linie Anämie, erhöht.

Patienten mit TNI unter chronischer Hämodialyse von denen die meisten hämatopoetische Wachstumsfaktoren erhielten, vertrugen Tagesdosen von 200 mg Copegus und wiesen eine mittlere Exposition mit Ribavirin (AUC) von etwa 80% des Wertes bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»). Ribavirin wird durch Hämodialyse mit einer Extraktionsrate von etwa 50% aus dem Plasma entfernt.

Ausgehend von pharmakokinetischen Modellen und entsprechenden Simulationen werden bei Patienten mit gravierender Nierenfunktionsstörung Dosisanpassungen empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen, Nierenfunktionsstörungen»). Diese angepassten Dosen sollten eine ähnliche Ribavirin-Plasmaexposition ergeben wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, welche die Standarddosis von Copegus erhalten. Mit Ausnahme der 200-mg-Tagesdosis bei ESRD (End Stage Renal Disease) wurden diese empfohlenen Dosen nicht in klinischen Studien geprüft.

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis entsprach bei Patienten mit leichter, mässiggradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der Pharmakokinetik bei gesunden Probanden.

Geriatrische Patienten über 65 Jahre

Spezifische pharmakokinetische Untersuchungen bei älteren Patienten wurden bislang nicht durchgeführt. In einer pharmakokinetischen Auswertung bezogen auf verschiedene Populationen war das Alter kein Hauptfaktor in der Pharmakokinetik von Ribavirin; die Nierenfunktion ist der bestimmende Faktor.

Patienten ≤18 Jahren

Spezifische pharmakokinetische Untersuchungen bei Patienten unter 18 Jahren wurden bislang nicht durchgeführt.

Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a ist indiziert zur Behandlung von chronischer Hepatitis C bei Patienten mit einem Alter über 18 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Pharmakokinetische Populationsanalyse

Unter Verwendung von Plasmakonzentrationswerten aus fünf klinischen Studien wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse durchgeführt. Das Körpergewicht und die Rasse waren im Clearance-Modell statistisch signifikante Variablen, aber nur das Körpergewicht war klinisch signifikant. Die Clearance stieg in Funktion des Körpergewichtes an und die Vorhersage war 17,7 bis 24,8 l/h, bei einer Bandbreite des Körpergewichts von 44 bis 155 kg.

Rassenzugehörigkeit

Eine mit 42 Patienten durchgeführte pharmakokinetische Studie hat ergeben, dass nach acht Wochen kein klinisch relevanter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik von Ribavirin im Fliessgleichgewicht (nach Verabreichung mehrfacher Dosen von 1'000 mg/1'200 mg täglich, je nach Körpergewicht) bei schwarzen (N= 14), lateinamerikanischen (N= 13) und weissen Patienten (N= 15) festzustellen war. Im Fliessgleichgewicht wichen die durchschnittlichen dosisnormalisierten Cmax- und AUC-Werte schwarzer und lateinamerikanischer Patienten um nicht mehr als -19% bzw. +8% von den entsprechenden Werten weisser Patienten ab.

Präklinische Daten

In einer Kanzerogenitätsstudie mit p53-positiven und -negativen Mäusen und einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten, in deren Rahmen Ribavirin bis zur maximal verträglichen Dosis von 100 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag verabreicht wurde, erwies sich das Arzneimittel nicht als karzinogen. Bezogen auf die Körperoberfläche machen diese Dosen etwa das 0,5- und 0,6-fache der maximal empfohlenen Dosis von Ribavirin über 24 Stunden beim Menschen aus.

Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein signifikantes teratogenes und/oder embryotoxisches Potenzial, das bei Dosen auftrat, die weit unter der beim Menschen empfohlenen Dosis lagen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmassen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden festgestellt. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit Steigerung der Ribavirin-Dosis zu. Das Überleben der Feten und der Nachkommenschaft war reduziert.

Die Haupttoxizität von Ribavirin in tierexperimentellen Studien (einschliesslich Studien an Affen und Hunden) betrifft die Erythrozyten. Kurz nach Beginn der Therapie tritt eine Anämie auf, die aber nach Absetzen der Therapie rasch reversibel ist. Eine hypoplastische Anämie wurde nur bei Ratten bei sehr hoher Dosierung (160 mg/kg pro Tag) in der subchronischen Studie beobachtet.

In Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden wurden bei wiederholter Verabreichung von Ribavirin anhaltend verminderte Leukozytenzahlen und/oder Lymphozytenzahlen beobachtet, während diese Verminderung in der subchronischen Studie an Affen nur vorübergehend war. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden eine Depletion der T-Lymphozyten und/oder eine Depletion der T-Zellregion der Milz (periarterioläre lymphatische Begleitscheiden, weisse Pulpa) sowie Mesenteriallymphknoten beobachtet. Nach wiederholter Verabreichung von Ribavirin wurde bei Hunden eine verstärkte Dilatation/Nekrose der Zwölffingerdarmkrypten sowie eine chronische Entzündung des Dünndarms und eine Erosion des Ileums beobachtet.

In Studien mit wiederholter Verabreichung von Ribavirin bei Mäusen, in denen die Wirkung von Ribavirin auf die Hoden und Spermien geprüft wurden, traten bei den Tieren Veränderungen bei Dosierungen auf, die weit unter den therapeutischen Dosierungen beim Menschen lagen. Eine praktisch vollständige Erholung von einer durch Ribavirin induzierten testikulären Toxizität trat nach Absetzen der Therapie nach einem oder zwei Spermatogenesezyklen ein.

Ribavirin zeigte in Studien zur Genotoxizität eine gewisse genotoxische Aktivität und ergab in einem In-vitro-Transformations-Assay positive Resultate. Eine genotoxische Aktivität wurde auch im Maus-Mikronukleus-Assay beobachtet. Ribavirin zeigte negative Resultate in einem dominanten Letal-Test bei Ratten, ein Hinweis darauf, dass, wenn bei Ratten Mutationen auftraten, diese nicht über männliche Gameten übertragen wurden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Ribavirin für den Menschen ein potenzielles kanzerogenes Risiko mit sich bringt.

Die Verabreichung von Ribavirin und Peginterferon alfa-2a im Rahmen einer Kombinationstherapie führte bei Affen nicht zu unerwarteten toxischen Wirkungen. Die häufigste behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, schwach bis mässig ausgeprägte Anämie, deren Schweregrad im Vergleich zu der von den Einzelsubstanzen induzierten Anämie grösser war.

Sonstige Hinweise

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Entsorgung nicht verwendeter/verfallener Arzneimittel

Die unsachgemässe Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte möglichst vermieden werden. Arzneimittel sollen nicht mit dem Abwasser entsorgt werden, und ihre Entsorgung mit Haushaltsmüll ist zu vermeiden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Copegus nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

56001 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Juli 2015.

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