Esmya Tabletten 5mg 28 Stück

Esmya Tabletten 5mg 28 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ulipristalacetat

Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose

Mannitol

Croscarmellose-Natrium

Talk

Magnesiumstearat

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tablette.

Jede Tablette enthält 5 mg Ulipristalacetat.

Weisse bis cremeweisse, runde, bikonvexe Tablette von 7 mm, bei der auf einer Seite «ES5» eingeprägt ist.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Esmya ist bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter indiziert:

-zur vorübergehenden Behandlung der Symptome eines Uterus myomatosus zur Überbrückung der Zeitdauer bis zu einer definitiven Myom-Therapie (d.h. einem entsprechenden chirurgischen Eingriff);

-zur Intervallbehandlung mässiger bis schwerer Symptome eines Uterus myomatosus, die auf 4 Behandlungszyklen begrenzt ist.

Bei Patientinnen, bei denen eine kurative Behandlung nicht infrage kommt oder nicht gewünscht wird, kann Esmya auch langfristig als Intervallbehandlung eingesetzt werden. Es liegen allerdings keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit über mehr als 4 Behandlungszyklen von jeweils 3 Monaten Dauer vor.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung besteht aus der einmal täglichen oralen Einnahme einer Tablette à 5 mg für eine unterbrechungsfreie Behandlungsdauer von maximal 3 Monaten.

Bei Wiederholungsbehandlung muss ein Abstand zwischen den jeweiligen Behandlungszyklen eingehalten werden. Jede Behandlung darf frühestens bei Eintreten der zweiten Menstruation nach Ende des vorhergehenden Behandlungszyklus begonnen werden. Jeder Behandlungszyklus muss innerhalb der ersten Woche eines Menstruationszyklus begonnen werden.

Daten über eine kontinuierliche Therapiedauer von mehr als 3 Monaten liegen nicht vor. Die Dauer jedes Behandlungszyklus darf daher 3 Monate nicht überschreiten. Wiederholte Intervallbehandlungen wurden lediglich über einen Zeitraum von bis zu 4 aufeinanderfolgenden Behandlungszyklen untersucht.

Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Zwischen der Einnahme von Esmya und Eisen enthaltenden Präparaten muss ein Zeitabstand von mindestens 3 Stunden eingehalten werden.

Spezielle Patientengruppen

Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Esmya wurde nur bei Frauen ab 18 Jahren untersucht. Die Anwendung von Ulipristalacetat bei Kindern und Jugendlichen ist nicht zugelassen.

Geriatrische Population

Esmya ist ausschliesslich für die Anwendung vor der Menopause indiziert.

Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen. Aufgrund fehlender Anwendungsdaten wird die Anwendung von Ulipristalacetat bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz (Child Pugh A) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Aufgrund fehlender Anwendungsdaten wird die Anwendung von Ulipristalacetat bei Patientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B und C) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Genitalblutungen unbekannter Ursache oder aus anderen Gründen als Uterusmyomen.

Endometrium-, Zervix-, Ovarial- oder Mammakarzinom.

Gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Ritonavir).

Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon oder pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ulipristalacetat darf ausschliesslich nach einer eingehenden Untersuchung verschrieben werden, bei der andere Ursachen für starke uterine Blutungen sowie eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurden. Bei Endometriumanomalien und speziell, wenn im Sonogramm submuköse Myome nicht mit Sicherheit von Endometriumpolypen zu unterscheiden sind, müssen vor einer Behandlung prämaligne oder maligne Veränderungen des Endometriums zwingend anhand geeigneter Methoden (wie der Kürettage) ausgeschlossen werden.

Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit einer unterbrechungsfreien Langzeitanwendung darf die Dauer eines Behandlungszyklus 3 Monate nicht überschreiten (siehe «Indikationen» und «Dosierung»). Ausreichende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit liegen nur zur Anwendung über maximal 4 Behandlungszyklen zu je 3 Monaten vor.

Veränderungen des Endometriums

Ulipristalacetat besitzt eine spezifische pharmakodynamische Wirkung auf das Endometrium.

Bei wiederholten Intervallbehandlungen wird die regelmässige Kontrolle des Endometriums empfohlen. Die Kontrolle kann eine jährliche Ultraschalluntersuchung umfassen, die während einer Behandlungspause und nach dem Wiedereinsetzen der Menstruation durchzuführen ist.

Es kann zur Verdickung des Endometriums kommen. Gegen Ende eines ersten Behandlungszyklus von 3 Monaten wurde bei 10 bis 15% der Patientinnen, die Ulipristalacetat erhielten, eine Verdickung des Endometriums (>16 mm mittels Ultraschall oder MRT am Behandlungsende) beobachtet. Im Verlauf nachfolgender Behandlungszyklen wurde eine solche Verdickung weniger häufig festgestellt (4,9% bzw. 3,5% der Patientinnen am Ende des zweiten und vierten Behandlungszyklus). Die endometriale Verdickung bildet sich nach Behandlungsende und Wiedereinsetzen der Menstruation zurück. Wenn die Endometriumverdickung während eines behandlungsfreien Intervalls und nach Wiedereinsetzen der Menstruation oder mehr als 3 Monate nach Therapieende weiterbesteht, wird eine Untersuchung entsprechend der üblichen klinischen Praxis (z.B. durch Endometriumbiopsie) empfohlen, um einen zugrundeliegenden pathologischen Befund auszuschliessen.

Darüber hinaus wurden bei mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen spezifische Gewebeveränderungen des Endometriums festgestellt. Diese histologischen Veränderungen werden als «Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes» (PAEC) bezeichnet und sind nicht mit einer Endometriumhyperplasie zu verwechseln (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Solche Veränderungen bilden sich in den meisten Fällen nach Behandlungsende zurück.

Insbesondere perimenopausale Patientinnen sollten bis zur vollständigen Rückbildung der Veränderungen überwacht werden.

Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit bei einer kontinuierlichen Exposition über mehr als 3 Monate ist das Risiko unerwünschter Wirkungen auf das Endometrium unbekannt. Daher darf kein Behandlungszyklus die Dauer von 3 Monaten überschreiten.

Wenn nach einer Hysterektomie oder einer Endometriumbiopsie Proben zur histologischen Untersuchung weitergeleitet werden, muss der Pathologe über die Behandlung der Patientin mit Ulipristalacetat in Kenntnis gesetzt werden.

Uterine Blutungen

Bei Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen, die auf Leiomyome des Uterus zurückzuführen sind, besteht das Risiko exzessiver Blutungen, die einen chirurgischen Eingriff erforderlich machen können. Es wurde über einige Fälle berichtet, bei denen solche Blutungen während der Behandlung mit Ulipristalacetat oder in den ersten 2 bis 3 Monaten nach Behandlungsende auftraten.

Die Patientinnen müssen darüber aufgeklärt werden, dass die Behandlung mit Ulipristalacetat im Allgemeinen zu einer klinisch signifikanten Verringerung der Menstruationsblutung (innerhalb von 10 Tagen) oder zu einer während der Behandlung auftretenden Amenorrhoe führt. Falls übermässige Blutungen unter der Behandlung anhalten, sollte die Patientin ihren Arzt bzw. ihre Ärztin hiervon in Kenntnis setzen. Im Allgemeinen setzt die Menstruationsblutung innerhalb von 4 Wochen nach Abschluss eines Behandlungszyklus wieder ein, wobei es bei wiederholten Behandlungszyklen nach und nach zu weniger starken Blutungen kommt.

Wenn es während einer Intervallbehandlung nach der anfänglichen reduzierten Blutung oder einer Amenorrhoe zu einer anhaltenden oder unerwarteten Veränderung des Blutungsmusters kommt, wie etwa einer Blutung zwischen zwei Menstruationszyklen, ist gegebenenfalls eine Untersuchung entsprechend der üblichen klinischen Praxis erforderlich, um einen zugrundeliegenden pathologischen Befund auszuschliessen.

Ovarialzysten

Während und nach der Behandlung mit Ulipristalacetat wurde die Bildung funktioneller Ovarialzysten beobachtet. Diese bildeten sich in den meisten Fällen innerhalb weniger Wochen spontan zurück.

Leberinsuffizienz

Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Ulipristalacetat bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz vor. Es wird davon ausgegangen, dass eine Leberinsuffizienz die Ausscheidung von Ulipristalacetat beeinflusst und somit zu einer erhöhten Exposition führt (siehe «Pharmakokinetik»). Dies wird bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Behandlung mit Ulipristalacetat wird bei Patientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz

Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Niereninsuffizienz die Elimination von Ulipristalacetat in relevanter Weise beeinflusst. Aufgrund fehlender entsprechender Studien wird die Anwendung von Ulipristalacetat bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Asthmatikerinnen

Für Ulipristalacetat wurde eine deutliche Affinität zum Glukokortikoid-Rezeptor nachgewiesen. Auch wenn ein klinisch signifikanter Effekt durch eine systematische Überwachung der ACTH-Spiegel in den Phase-III-Studien ausgeschlossen werden konnte, wird eine Anwendung von Ulipristalacetat bei Asthmatikerinnen, die mit oralen Glukokortikoiden behandelt werden, aus Vorsichtsgründen nicht empfohlen.

Schilddrüsenfunktion

Im Rahmen klinischer Studien wurde bei Patientinnen mit vorbestehender latenter Schilddrüsenfunktionsstörung in sehr seltenen Fällen die Manifestation einer Hypothyreose und noch seltener einer Hyperthyreose beobachtet. Daher wird bei Patientinnen, bei denen solche Risikofaktoren vorliegen oder bei denen eine Schilddrüsenfunktionsstörung besteht, eine angemessene Überwachung und gegebenenfalls eine Anpassung der Schilddrüsentherapie empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Ritonavir oder Grapefruitsaft) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren und Ulipristalacetat wird nicht empfohlen.

Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon oder pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Behandlungsende

Wird eine Langzeitbehandlung mit Esmya vor der Menopause abgesetzt, so ist in den Folgemonaten mit einem erneuten Auftreten der Symptome und einer neuerlichen Vergrösserung der Myome zu rechnen.

Kontrazeption

Esmya ist kein Kontrazeptivum. Obwohl es bei der Mehrzahl der Patientinnen, die Ulipristalacetat in therapeutischer Dosis einnehmen, nicht zur Ovulation kommt, wird während der Behandlung die Anwendung einer nicht hormonalen Kontrazeptionsmethode empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums oder eines reinen Gestagen-Präparats (einschließlich Gestagen-freisetzender Spiralen) wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ulipristalacetat:

CYP3A4-Inhibitoren

Nach Gabe von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stiegen Cmax und AUC von Ulipristalacetat um das 2- bzw. 5,9-fache an. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat vergrösserte sich um das 2,4-fache, wohingegen seine Cmax sank (Veränderung um das 0,53-fache).

Nach Gabe von Erythromycinpropionat, einem mässigen CYP3A4-Inhibitor, stiegen Cmax und AUC von Ulipristalacetat um das 1,2- bzw. das 2,9-fache an. Die AUC des aktiven Metaboliten vergrösserte sich um das 1,5-fache, wohingegen seine Cmax sank (Veränderung um das 0,52-fache). Die gleichzeitige Gabe von starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren und Ulipristalacetat ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP3A4-Induktoren

Nach Gabe von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, nahmen Cmax und AUC von Ulipristalacetat um 90% bzw. 93% ab. Die AUC des aktiven Metaboliten verringerte sich um 84%; die Cmax nahm um 90-91% ab. Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (wie Barbiturate, Carbamazepin, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon, Johanniskraut) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert.

Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir oder Nelfinavir) oder nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin), die als starke Inhibitoren von Cytochrom P450 bekannt sind, jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen induzierende Eigenschaften aufweisen.

Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens beeinflussen

Die gleichzeitige Gabe von Ulipristalacetat (10 mg) und des Protonenpumpeninhibitors Esomeprazol (20 mg pro Tag über einen Zeitraum von 6 Tagen) führte zu einer Reduktion der mittleren Cmax um ca. 65%, einer verzögerten Tmax (im Median von 0,75 auf 1,0 Stunden) und einer durchschnittlichen Vergrösserung der AUC0-∞ um 13%. Es wird nicht davon ausgegangen, dass dieser Effekt von Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen steigern, für die tägliche Gabe von Ulipristalacetat-Tabletten klinisch relevant ist.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat und sein aktiver Metabolit keine p-Gp-Substrate (ABCB1) sind.

Einfluss von Ulipristalacetat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:

Substrate bzw. Inhibitoren von Transportproteinen

Ergebnisse von In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat (UPA) in klinisch relevanten Konzentrationen ein p-Gp-Inhibitor sein könnte (die IC50 entspricht dem 11-fachen der Gesamt-Plasmakonzentration im Fliessgleichgewicht von 32 ng/ml UPA).

Die gleichzeitige Gabe von Ulipristalacetat (Einzeldosis von 10 mg) und des p-Gp-Substrats Fexofenadin (60 mg) hatte jedoch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fexofenadin (minimale Senkung der AUC0-∞ und der Cmax um 4 bzw. 9% bei unveränderter Tmax). Da es sich hier jedoch nur um eine Einzeldosisstudie handelt, kann eine klinisch relevante Interaktion von Ulipristalacetat mit p-Gp-Substraten nicht vollständig ausgeschlossen werden, und die gleichzeitige Anwendung von Esmya z.B. mit Digoxin oder Dabigatran wird nicht empfohlen.

Zu erwähnen ist, dass einige In-vitro-Untersuchungen zu Interaktionen mit anderen Transportproteinen auf nanomolarer Ebene durchgeführt wurden. Für PGL4001 wurden schwache bis mässige Interaktionen mit BCRP und OATP1B1 nachgewiesen (die IC50 entspricht dem 1-fachen der Gesamt-Plasmakonzentration im Fließgleichgewicht von 32 ng/ml UPA).

Substrate der CYP450-Enzyme

Die Ergebnisse von In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat und sein aktiver Metabolit CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmen und CYP1A2 nicht induzieren. Es ist daher eher unwahrscheinlich, dass die Gabe von Ulipristalacetat die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinflusst, die durch diese Enzyme metabolisiert werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Hormonale Kontrazeptiva

Es ist zu erwarten, dass Gestagene und hormonale Kontrazeptiva die Wirksamkeit von Ulipristalacetat durch eine kompetitive Wirkung am Progesteronrezeptor herabsetzen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Umgekehrt kann Ulipristalacetat die empfängnisverhütende Wirkung hormonaler Kontrazeptiva (kombinierte hormonale Kontrazeptiva, Gestagen-Monopräparate oder Gestagen-freisetzende IUD) sowie aus anderen Gründen verabreichter Gestagene beeinträchtigen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung Gestagen-haltiger Arzneimittel nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ulipristalacetat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ulipristalacetat bei schwangeren Frauen vor. Über den Gesundheitszustand menschlicher Feten bzw. Neugeborenen nach intrauteriner Exposition gegenüber Ulipristalacetat liegen nur äusserst limitierte Daten vor.

Die Daten zur Reproduktionstoxizität bei Tieren sind unzureichend, auch wenn kein teratogenes Potential beobachtet wurde (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Ulipristalacetat tritt beim Menschen in die Muttermilch über. Eine Auswirkung auf Neugeborene/Säuglinge wurde nicht untersucht. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann daher nicht ausgeschlossen werden. Ulipristalacetat ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Allerdings wurden nach der Einnahme von Ulipristalacetat unerwünschte Wirkungen wie Schwindelgefühl beobachtet, die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen herabsetzen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Ulipristalacetat wurde an 1053 Frauen mit Uterus myomatosus untersucht, die in Phase-III-Studien mit 5 mg bzw. 10 mg Ulipristalacetat behandelt wurden. Der in den klinischen Studien am häufigsten beobachtete Effekt war eine Amenorrhoe (79,42%), die von der Mehrheit der Patientinnen als wünschenswertes Ergebnis betrachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Kopfschmerzen, Endometriumverdickung sowie Hitzewallungen.

Bei wiederholten Behandlungszyklen traten unerwünschte Wirkungen im Allgemeinen weniger häufig auf als bei einem ersten Behandlungszyklus von 3 Monaten Dauer.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen auf der Basis gepoolter Daten aus vier Phase-III-Studien an Patientinnen mit Uterus myomatosus angegeben, die Ulipristalacetat während mindestens eines Behandlungszyklus von 3 Monaten Dauer erhielten. Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen erfasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (1/10), häufig (1/100, <1/10), gelegentlich (1/1000, <1/100), selten (1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000).

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen

Endokrine Erkrankungen:

Häufigkeit unbekannt: Hypothyreose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Gewichtszunahme

Gelegentlich: erhöhter Cholesterinspiegel im Blut, erhöhter Triglyceridspiegel im Blut, gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Angstzustände, Stimmungsschwankungen, Verringerung der Libido

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Kopfschmerzen (13,2%)

Häufig: Schwindelgefühl

Gelegentlich: Migräne

Gefässerkrankungen:

Häufig: Hitzewallungen

Gelegentlich: Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Selten: Nasenbluten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhoe

Gelegentlich: Erbrechen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz

Affektionen der Leber und Gallenblase:

Gelegentlich: Erhöhung der Transaminasen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Akne

Gelegentlich: Alopezie, Hyperhidrose, trockene Haut, Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Rückenschmerzen

Gelegentlich: muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe, Arthralgien, Myalgien, Schmerzen in den Extremitäten

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Harninkontinenz

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sehr häufig: Endometriumverdickung (10,8%)

Häufig: Druckempfindlichkeit/Schmerzen in der Brust, Unterleibsschmerzen, Fluor vaginalis, Dysmenorrhoe, Ovarialzysten

Gelegentlich: Uterusblutungen, Zwischenblutungen

Selten: Anschwellen der Brust

Allgemeine Erkrankungen:

Häufig: Müdigkeit

Gelegentlich: Ödeme, Asthenie

Überdosierung

Zu einer Überdosierung von Ulipristalacetat liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Einzeldosen von bis zu 200 mg und Tagesdosen von 50 mg über einen Zeitraum von 10 Tagen wurden einer begrenzten Anzahl von Probandinnen verabreicht. Hierbei wurden keine schweren unerwünschten Wirkungen gemeldet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03XB02

Ulipristalacetat ist ein oral wirksamer, synthetischer, selektiver Progesteronrezeptor-Modulator mit Steroid-Struktur, der durch einen gewebespezifischen, partiellen Progesteron-antagonistischen Effekt gekennzeichnet ist.

Ulipristalacetat wirkt direkt auf die Myome. Es verringert deren Grösse mittels Hemmung der Zellproliferation und Herbeiführen einer Apoptose.

Bei täglicher Einnahme von 5 mg Ulipristalacetat wird bei der Mehrzahl der Patientinnen die Ovulation unterdrückt, erkennbar an einem niedrigen Progesteronspiegel von ca. 0,3 ng/ml.

Die tägliche Gabe von 5 mg Ulipristalacetat führt zu einer partiellen Suppression der FSH-Spiegel, während die Östradiolwerte im Serum bei der Mehrzahl der Patientinnen innerhalb des physiologischen Bereichs während der mittleren Follikelphase bleiben.

Sicherheits-Pharmakodynamik

Ulipristalacetat zeigte keinen Einfluss auf die TSH-, ACTH- oder Prolaktinwerte im Serum.

Nachstehend finden sich die Ergebnisse der Endometriumbefunde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Vorübergehende Anwendung vor einer anstehenden definitiven Behandlung

Die Wirksamkeit von Ulipristalacetat in der Dosierung von 5 mg bzw. 10 mg einmal täglich wurde in zwei randomisierten Doppelblindstudien der Phase III über einen Zeitraum von 13 Wochen untersucht, für die Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen aufgrund eines Uterus myomatosus rekrutiert wurden. Studie 1 war placebokontrolliert. Die Patientinnen dieser Studie mussten für die Aufnahme in die Studie anämisch sein (Hb <10,2 g/dl), und sämtliche Patientinnen erhielten zusätzlich zur Prüfmedikation 80 mg Eisen (Fe++) oral. In Studie 2 wurde als Vergleichspräparat Leuprorelin 3,75 mg (einmal pro Monat intramuskulär) eingesetzt. In beiden Studien wurde der menstruelle Blutverlust mithilfe der Blutungsbewertungsskala PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart) erfasst. Ein PBAC >100 in den ersten 8 Tagen der Menstruation wird als ein übermässiger menstrueller Blutverlust angesehen. Primärendpunkt war dabei der prozentuale Anteil der Patientinnen, die bis zum Therapieende nach 13 Wochen einen PBAC-Score <75 erreichten (Ansprechrate).

In Studie 1 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Verminderung des menstruellen Blutverlusts bei mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen gegenüber den mit Placebo behandelten Patientinnen beobachtet. Unter 5 mg Ulipristalacetat lag die Ansprechrate bei 91,5% gegenüber nur 18,8% unter Placebo (p <0,001). Bei der Mehrzahl der Patientinnen kam es bereits während der ersten Behandlungswoche zu einer deutlichen Reduktion der Blutungsstärke. Am Therapieende wiesen unter 5 mg Ulipristalacetat 73,4% der Patientinnen eine Amenorrhoe auf gegenüber 6,3% unter Placebo. Die Korrektur der Anämie erfolgte rascher und effektiver als bei alleiniger Eisengabe. Darüber hinaus wurde bei den mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen eine stärkere Grössenabnahme der Myome im MRT nachgewiesen (unter UPA: Reduktion des Gesamtvolumens sämtlicher Myome um 21,2%, unter Placebo: Zunahme um 3,0%; p = 0,002). Die ebenfalls untersuchte Dosis von 10 mg führte nicht zu einem relevanten Wirksamkeitsgewinn.

In Studie 2 lag die Ansprechrate unter 5 mg Ulipristalacetat bei 90,3% und war damit jener in der placebokontrollierten Studie vergleichbar. Die Nicht-Unterlegenheit gegenüber Leuprorelin konnte nachgewiesen werden.

Der Umfang der drei grössten Myome wurde sonographisch am Therapieende (Woche 13) untersucht und über 25 behandlungsfreie Wochen bei Patientinnen nachverfolgt, die sich keiner Hysterektomie oder Myomektomie unterzogen hatten. Die Myomgrösse nahm unter Ulipristalacetat weniger stark ab als unter dem Vergleichspräparat, diese Volumenreduktion blieb aber länger aufrecht erhalten als nach Therapie mit dem GnRH-Analogon.

Intervallbehandlung:

Die Wirksamkeit von 5 mg bzw. 10 mg Ulipristalacetat wurde in zwei Phase-III-Studien über 4 intermittierende Behandlungszyklen zu je 3 Monaten bewertet, in die Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen aufgrund eines Uterus myomatosus aufgenommen wurden (im Folgenden als «Studie 3» und «Studie 4» bezeichnet). Die Populationen entsprachen im Wesentlichen denen der Studien 1 und 2 (siehe oben).

Studie 3 war eine randomisierte Doppelblindstudie an n = 451 Patientinnen, in der die Ulipristalacetat-Dosierungen von 5 mg und 10 mg verglichen wurden. Primärendpunkt war dabei der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen bei Abschluss jedes der 4 Zyklen der Kombinationsbehandlung eine Amenorrhoe beobachtet wurde. Sekundärendpunkte waren insbesondere der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen am Ende jedes einzelnen Behandlungszyklus eine Amenorrhoe zu verzeichnen war, sowie eine Verringerung der Grösse des Myoms bzw. der Myome.

Der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen in 4 Behandlungszyklen eine Amenorrhoe beobachtet wurde, betrug 48,7% in der Gruppe, die 5 mg UPA erhalten hatte. Bei Abschluss jedes Zyklus lag dieser Anteil bei 70 bis 74% der Patientinnen, die 5 mg UPA eingenommen hatten. Das mediane Myomvolumen hatte unter der Behandlung mit 5 mg UPA am Ende des vierten Behandlungszyklus um 71,8% abgenommen. Diese Ergebnisse werden durch die Beobachtungen im Hinblick auf andere Sekundärendpunkte erhärtet (u.a. Schmerzen und Fragebogen zur Lebensqualität). Die ebenfalls untersuchte Dosis von 10 mg führte nicht zu einem relevanten Wirksamkeitsgewinn.

Die unverblindete Studie 4 umfasste eine Ausgangspopulation von n = 209 Patientinnen, die alle während der ersten beiden Zyklen von je 13 Behandlungswochen 10 mg Ulipristalacetat erhielten, gefolgt von 10 mg Norethisteronacetat oder einem Placebo während weiterer 10 Tage. Während der Behandlungszyklen 3 und 4 wurde im Anschluss an Ulipristalacetat hingegen kein Gestagen verabreicht. In dieser Studie wurde am Ende jedes Behandlungszyklus bei über 80% der Patientinnen eine Amenorrhoe beobachtet. Auch hier wurde dieses Ergebnis von den Befunden zu den Sekundärendpunkten untermauert (Volumen der Myome usw.).

Aspekte der endometrialen Sicherheit

Bei 10 bis 15% der mit UPA behandelten Patientinnen wurde während des ersten Behandlungszyklus von 3 Monaten eine Verdickung des Endometriums (>16 mm) beobachtet. Im Laufe der weiteren Behandlungszyklen war eine Verdickung des Endometriums weniger häufig festzustellen (4,9% bzw. 3,5% der Patientinnen am Ende des zweiten und vierten Behandlungszyklus). Diese Verdickung bildete sich normalerweise nach Behandlungsende und Wiedereinsetzen der Menstruation zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Der direkte Effekt auf das Endometrium äussert sich in histologischen Veränderungen, die spezifisch für die Substanzklasse sind und als PAEC bezeichnet werden. Normalerweise zeigt sich ein inaktives und schwach proliferatives Epithel, das mit einer stromalen Asymmetrie und einem Epithelwachstum einhergeht, durch das es zu zystisch erweiterten und prominenten Drüsen kommt, entsprechend den kombinierten Epitheleffekten von Östrogen (mitotisch) und Gestagen (sekretorisch). Dieser histologische Befund wurde bei ca. 60% der Patientinnen beobachtet, die über einen Zeitraum von 3 Monaten mit Ulipristalacetat behandelt worden waren. Die Veränderungen bilden sich meist nach Behandlungsende zurück. Sie sind nicht mit einer Endometriumhyperplasie zu verwechseln.

Ulipristalacetat übt eine direkte Wirkung auf das Endometrium aus. Da die tägliche Gabe von 5 mg im Verlauf des Menstruationszyklus beginnt, beendete die Mehrzahl der Patientinnen ihre erste Menstruation; anschliessend blieb die Menstruation jedoch bis zum Behandlungsende aus. Wenn die Behandlung mit Ulipristalacetat beendet wird, setzt die Menstruationsblutung im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen wieder ein.

In allen Studien der Phase III einschliesslich der Prüfungen zur Intervallbehandlung kam es bei insgesamt 7 von 789 Patientinnen, von denen auswertbare Biopsieproben vorlagen, zu einer Hyperplasie (0,89%). In den weitaus meisten Fällen bildete sich diese nach Wiedereinsetzen der Menstruation während der behandlungsfreien Intervalle wieder zu normalen endometrialen Verhältnissen zurück. Die Häufigkeit der Hyperplasien stieg bei wiederholten Behandlungszyklen nicht an. Die beobachtete Häufigkeit entspricht der in den Kontrollgruppen und ebenso der in der Literatur beschriebenen Prävalenz bei symptomatischen prämenopausalen Frauen dieser Altersgruppe (im Mittel 40 Jahre).

Pharmakokinetik

Absorption

Ulipristalacetat wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg wird ca. 1 Stunde nach der Einnahme eine Cmax von 23,5 ± 14,2 ng/ml erreicht, die AUC0-∞ liegt bei 61,3 ± 31,7 ng·h/ml. Die Cmax des aktiven Metaboliten wird ebenfalls bereits ca. 1 Stunde nach der Einnahme erreicht und liegt bei 9,0 ± 4,4 ng/ml. Die AUC0-∞ des aktiven Metaboliten beträgt 26,0 ± 12,0 ng/ml.

Die Absorptionskinetik von Ulipristalacetat zeigt einen nicht linearen Verlauf.

Ein möglicher Nahrungseinfluss wurde mit einer Ulipristalacetat-Dosis von 30 mg untersucht. Die Einnahme zusammen mit einem fettreichen Frühstück führte zu einer Reduktion der mittleren Cmax um ca. 45%, einer verzögerten Tmax (im Median von 0,75 auf 3 Stunden) und einer durchschnittlichen Vergrösserung der AUC0-∞ um 25% gegenüber der Nüchterneinnahme. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für den aktiven Metaboliten ermittelt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass diese nahrungsbedingten kinetischen Effekte für die tägliche Gabe von Ulipristalacetat-Tabletten klinisch relevant sind.

Distribution

Ulipristalacetat liegt weitgehend (>98%) gebunden an Plasmaproteine vor, insbesondere Albumin, saures Alpha-L-Glycoprotein, Lipoproteine hoher Dichte und Lipoproteine geringer Dichte.

Metabolismus

Ulipristalacetat wird weitgehend zu einem mono-N-demethylierten Metaboliten und anschliessend zu einem didemethylierten Metaboliten verstoffwechselt. An diesem Metabolismus ist hauptsächlich die Isoform 3A4 des Cytochroms P450 (CYP3A4) beteiligt.

Der mono-N-demethylierte Metabolit ist pharmakologisch aktiv.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Faeces, weniger als 10% werden über den Harn ausgeschieden. Als terminale Plasma-Halbwertszeit von Ulipristalacetat nach Gabe einer Einzeldosis von 5 mg wurden ca. 38 Stunden errechnet, bei einer mittleren Clearance nach oraler Gabe (CL/F) von ± 100 l/h.

Spezielle Patientengruppen

Pädiatrische Population: Die Pharmakokinetik von Ulipristalacetat wurde ausschliesslich bei erwachsenen Frauen untersucht.

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion: Bei Frauen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Ulipristalacetat durchgeführt. Aufgrund des Abbaus über CYP450 muss davon ausgegangen werden, dass eine Leberfunktionsstörung die Ausscheidung von Ulipristalacetat beeinflusst, mit der Folge einer erhöhten Exposition gegenüber dem Wirkstoff (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Die nicht-klinischen, in konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Genotoxizität erhobenen Daten liessen kein besonderes Risiko für Frauen erkennen. Die nicht-klinischen Daten, die in konventionellen Studien zur Toxikologie bei wiederholter Gabe erhoben wurden, belegten bei Tieren bei hohen Dosen einen Einfluss auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse, der bei Frauen nicht beobachtet wurde.

Die meisten Befunde aus allgemeinen Toxizitätsstudien waren auf den Wirkmechanismus, d.h. den Einfluss auf die Progesteron-Rezeptoren (sowie in höheren Konzentrationen auf die Glukokortikoid-Rezeptoren) zurückzuführen. Eine Antiprogesteronwirkung wurde bei Expositionen beobachtet, die denen der therapeutischen Gabe beim Menschen entsprachen. In einer 39-wöchigen Studie mit Javaneraffen (Macaca fascicularis) wurden bei geringen Dosen histologische Veränderungen beobachtet, die jenen der PAEC ähneln.

Aufgrund seines Wirkmechanismus hat Ulipristalacetat einen embryoletalen Effekt bei Ratten, Kaninchen (bei wiederholten Dosen über 1 mg/kg), Meerschweinchen und Affen. Bei menschlichen Embryonen ist die Sicherheit unbekannt. In tierexperimentellen Studien wurde bei Dosierungen, die für eine Aufrechterhaltung der Schwangerschaft hinreichend gering waren, keine teratogene Wirkung beobachtet.

Reproduktionsstudien an Ratten mit Dosierungen, bei denen die Exposition der unter therapeutischer Gabe beim Menschen entsprach, ergaben bei den behandelten Tieren oder den Nachkommen der behandelten Weibchen keinerlei Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität durch Ulipristalacetat.

Mit Ulipristalacetat durchgeführte Kanzerogenitätsstudien ergaben keine kanzerogene Wirkung.

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30 °C und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Art und Inhalt des Umkartons

PVC-PE-PVDC-Aluminium- oder PVC-PVDC-Aluminiumblister.

Schachtel mit 28 Tabletten.

Zulassungsnummer

62653

Zulassungsinhaberin

Gedeon Richter (Schweiz) AG

Gewerbestrasse 5

6330 Cham

Stand der Information

Dezember 2016

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