Xeomin Trockensubstanz 100 E Durchstechflasche

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: toxinum botulinicum typum A (150 kD).

Hilfsstoffe: Albuminum seri humani aus Humanplasma, Saccharum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Eine Durchstechflasche enthält:

Wirkstoff: 50 bzw. 100 LD50-Einheiten* Botulinum Neurotoxin Typ A (150 kD), frei von Komplexproteinen*.

* Eine Einheit entspricht der mittleren letalen Dosis (LD50) nach der unter definierten Bedingungen erfolgten intraperitonealen Injektion der rekonstituierten Lösung in Mäuse.

Die Einheiten sind spezifisch für Xeomin und daher nicht auf andere Botulinumtoxin-Präparate übertragbar.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xeomin wird angewendet zur symptomatischen Behandlung von

  • Blepharospasmus bei Erwachsenen,
  • zervikaler Dystonie mit überwiegend rotatorischer Komponente (Torticollis spasmodicus) bei Erwachsenen,
  • Spastik der oberen Extremitäten nach Schlaganfall mit Handgelenksbeugung und/oder gefausteter Hand bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Xeomin darf nur von Ärzten mit entsprechender Fachkenntnis in der Behandlung mit Botulinumtoxin angewendet werden.

Die nachfolgend empfohlenen Dosierungen sind aufgrund der unterschiedlichen LD50-Testmethoden spezifisch für Xeomin und nicht auf andere Botulinumtoxin-Präparate übertragbar.

Rekonstituiertes Xeomin ist zur intramuskulären Injektion bestimmt. Zu Hinweisen zur Rekonstitution und Verdünnung der Durchstechflaschen, siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Die optimale Dosis und die Anzahl an Injektionsstellen im zu behandelnden Muskel sind vom behandelnden Arzt für jeden Patienten individuell festzulegen. Dabei sollte eine Dosistitration durchgeführt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Blepharospasmus

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 1,25-2,5 Einheiten (0,05-0,1 ml Lösung) pro Injektionsstelle. Initial sollten nicht mehr als 25 Einheiten pro Auge appliziert werden. Bei der Behandlung des Blepharospasmus wird empfohlen, eine Gesamtdosis von 100 Einheiten alle 12 Wochen nicht zu überschreiten.

Üblicherweise stellt sich der erste Effekt der Injektion innerhalb von vier Tagen ein. Die Wirkung einer Behandlung hält im Allgemeinen etwa 3-4 Monate an, sie kann jedoch erheblich länger oder kürzer andauern. Bei Bedarf kann die Behandlung wiederholt werden.

Bei Wiederholungsbehandlungen kann die Dosis bis auf das Doppelte erhöht werden, wenn die Reaktion auf die Initialbehandlung als ungenügend erachtet wird - gewöhnlich definiert als Effekt, der nicht länger als zwei Monate anhält. Es scheint jedoch, dass eine Applikation von mehr als 5,0 Einheiten pro Injektionsstelle keinen zusätzlichen Nutzen hat. Eine Behandlung häufiger als alle drei Monate erbringt normalerweise keinen zusätzlichen therapeutischen Effekt.

Anwendung

Die rekonstituierte Lösung von Xeomin wird mit einer geeigneten sterilen Nadel injiziert (z.B. 27-30 G/0,30-0,40 mm). Es wird ein Injektionsvolumen von etwa 0,05 bis 0,1 ml pro Injektionsstelle empfohlen.

Xeomin wird in den medialen und lateralen M. orbicularis oculi des Oberlids und den lateralen M. orbicularis oculi des Unterlids injiziert. Weitere Injektionen in die Augenbrauengegend, in den lateralen M. orbicularis und in die obere Gesichtshälfte können erfolgen, wenn dort befindliche Krämpfe das Sehvermögen stören.

Torticollis spasmodicus

Dosierung

Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell gewählt werden, basierend auf der Stellung von Kopf und Hals des Patienten, dem Ausmass einer eventuellen Muskelhypertrophie, dem Körpergewicht des Patienten sowie seiner Reaktion auf frühere Injektionen.

In der Praxis beträgt die Gesamtdosis gewöhnlich nicht mehr als 200 Einheiten. Dosen bis zu 300 Einheiten können gegeben werden. Dabei sollten pro Injektionsstelle nicht mehr als 50 Einheiten appliziert werden. Therapienaive Patienten benötigen üblicherweise eine niedrigere Startdosis als Patienten, welche bereits mit Botulinum Neurotoxin Typ A vorbehandelt sind.

In den M. sternocleidomastoideus sollte nicht bilateral injiziert werden, da ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen (besonders Dysphagie) besteht, wenn bilaterale Injektionen oder Dosen von mehr als 100 Einheiten in diesen Muskel verabreicht werden.

Üblicherweise stellt sich der erste Effekt der Injektion innerhalb von sieben Tagen ein. Die Wirkung einer Behandlung hält im Allgemeinen etwa 3-4 Monate an, sie kann jedoch erheblich länger oder kürzer andauern. Der Zeitraum zwischen zwei Behandlungen soll mindestens 10 Wochen betragen.

Anwendung

Für die Injektion in oberflächliche Muskeln werden geeignete sterile Nadeln verwendet (z.B. 25-30 G/0,30-0,50 mm), für tiefer liegende Muskeln können beispielsweise 22 G/0,70 mm Nadeln eingesetzt werden. Es wird ein Injektionsvolumen von etwa 0,1 bis 0,5 ml pro Injektionsstelle empfohlen.

Xeomin wird üblicherweise in den M. sternocleidomastoideus, M. levator scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis und/oder M. trapezius injiziert. Diese Liste ist nicht vollständig, da alle Muskeln, die für die Kontrolle der Kopfhaltung verantwortlich sind, beteiligt sein können und möglicherweise ebenfalls behandelt werden müssen. Treten bei der Isolation der einzelnen Muskeln Schwierigkeiten auf, sollten die Injektionen mit elektromyographischer Unterstützung durchgeführt werden.

Die Wahl mehrerer Injektionsstellen ermöglicht einen gleichmässigeren Kontakt des Toxins mit den innervierten Gebieten des dystonen Muskels und ist besonders bei grösseren Muskeln günstig. Die optimale Anzahl der Injektionsstellen hängt von der Grösse des Muskels ab, der chemisch denerviert werden soll.

Spastik der oberen Extremitäten nach Schlaganfall

Dosierung

Die genaue Dosis und Anzahl der Injektionsstellen sollte individuell auf den Patienten je nach Grösse, Anzahl und Lage der beteiligten Muskeln, Schweregrad der Spastik und dem Vorliegen einer lokalen Muskelschwäche abgestimmt werden.

Es werden folgende Initialdosen (Einheiten) empfohlen:

Klinisches BildMuskelEinheiten

Handgelenkbeugung

Flexor carpi radialis50
Flexor carpi ulnaris40

Gefaustete Hand

Flexor digitorum superficialis40
Flexor digitorum profundus40

Ellbogenbeugung

Brachioradialis60
Biceps80
Brachialis50

Unterarmpronation

Pronator quadratus25
Pronator teres40

Daumen-in-Hand Stellung

Flexor pollicis longus20
Adductor pollicis10
Flexor pollicis brevis/Opponens pollicis10

In der folgenden Tabelle sind die Dosierungsbereiche von Xeomin pro Muskel für eine Wiederholungsbehandlung wiedergegeben:

Klinisches BildMuskelEinheiten(Dosisbereich)Anzahl der Injektionsstellen pro Muskel

Handgelenkbeugung

Flexor carpi radialis25-1001-2
Flexor carpi ulnaris20-1001-2

Gefaustete Hand

Flexor digitorum superficialis40-1002
Flexor digitorum profundus40-1002

Ellbogenbeugung

Brachioradialis25-1001-3
Biceps75-2001-4
Brachialis25-1001-2

Unterarmpronation

Pronator quadratus10-501
Pronator teres25-751-2

Daumen-in-Hand Stellung

Flexor pollicis longus10-501
Adductor pollicis5-301
Flexor pollicis brevis/Opponens pollicis5-301

Die empfohlene Gesamtdosis beträgt bis zu 400 Einheiten pro Behandlungssitzung.

Nach Angaben der Patienten setzte die Wirkung 4 Tage nach Behandlungsbeginn ein und erreichte nach etwa 4 Wochen ein Maximum. Der Therapieeffekt hält im Allgemeinen ca. 12 Wochen an. Wiederholungsinjektionen sollten nicht in kürzeren Zeitabständen als 12 Wochen vorgenommen werden.

Anwendung

Rekonstituiertes Xeomin wird mit geeigneten sterilen Nadeln injiziert (z.B. 26 G/0,45 mm Durchmesser/37 mm Länge bei oberflächlichen Muskeln und längeren Nadeln, z.B. 22 G/0,7 mm Durchmesser/75 mm Länge bei tiefer liegenden Muskeln).

Eine Lokalisierung der beteiligten Muskeln mittels EMG oder Nervenstimulation kann hilfreich sein. Die Verwendung mehrerer Injektionsstellen ermöglicht einen gleichmässigeren Kontakt des Toxins mit den innervierten Gebieten des Muskels, was insbesondere bei Injektion in grössere Muskeln günstig ist.

Alle Indikationen

Sollte nach durchgeführter Erstapplikation auch nach einem Monat kein therapeutischer Effekt eingetreten sein, sollten folgende Massnahmen durchgeführt werden:

  • klinische Verifizierung der Neurotoxinwirkung auf den injizierten Muskel: dies kann z.B. eine elektromyographische Untersuchung in einer hierfür spezialisierten Einrichtung beinhalten.
  • Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z.B. schlechte Isolierung der Muskeln, die injiziert werden sollten, zu geringe Dosis, schlechte Injektionstechnik, fixe Kontraktur, zu schwacher Gegenmuskel, mögliche Antikörperbildung.
  • Überprüfung der Behandlung mit Botulinum Neurotoxin Typ A als angemessene Therapieform.
  • Sofern im Rahmen der Initialbehandlung keine unerwünschten Wirkungen aufgetreten sind, kann eine Wiederholungsbehandlung unter folgenden Voraussetzungen vorgenommen werden:
  1. Dosisanpassung unter Berücksichtigung der Analyse des vorausgegangenen Therapieversagens,
  2. EMG-Ableitung,
  3. Einhaltung des Mindestintervalls zwischen der Initial- und der Wiederholungsbehandlung.

Bei Therapieversagen sind alternative Behandlungsmethoden in Betracht zu ziehen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

Xeomin wurde nicht in pädiatrischen Studien untersucht und kann daher, bis weitere Daten vorliegen, nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Botulinum Neurotoxin Typ A oder einem der Inhaltsstoffe.
  • Generalisierte Störungen der Muskelaktivität (z.B. Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom).
  • Infektion oder Entzündung an der vorgesehenen Injektionsstelle.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Bevor der Arzt Xeomin verabreicht, muss er sich mit der Anatomie des Patienten sowie ggf. mit anatomischen Veränderungen aufgrund chirurgischer Eingriffe vertraut machen. Besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn sich die Injektionsstelle nahe an empfindlichen Strukturen wie der Arteria carotis, den Lungenapices oder der ösophagalen Muskulatur befindet. Es ist sicherzustellen, dass Xeomin nicht intravasal injiziert wird.

Die empfohlenen Einzeldosen sollten nicht überschritten und die angegebenen Dosierungsintervalle nicht verkürzt werden.

Xeomin sollte nur mit Vorsicht angewendet werden:

  • beim Auftreten von Gerinnungsstörungen aller Arten
  • bei Behandlung mit Antikoagulantien oder anderer Wirkstoffen mit antikoagulierender Wirkung.

Lokale und entfernte Ausbreitung der Toxinwirkung

Unerwünschte Nebenwirkungen können insbesondere auch durch falsch platzierte Injektionen von Botulinum Neurotoxin Typ A hervorgerufen werden, die vorübergehend auch benachbarte Muskelgruppen lähmen.

Es wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Ausbreitung des Botulinumtoxins an vom Injektionsort entfernten Stellen mit bisweilen tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), die in manchen Fällen mit Dysphagie, Pneumonie und/oder ausgeprägten Schwächezuständen assoziiert waren. Eine Dysphagie kann für zwei bis drei Wochen nach der Injektion anhalten, es wurde jedoch in einem Fall auch über ein Andauern bis zu fünf Monaten berichtet. Die Dysphagie scheint dosisabhängig zu sein.

Über Dysphagie wurde auch nach Injektionen berichtet, die nicht in die zervikale Muskulatur erfolgten.

Bereits bestehende neuromuskuläre Erkrankungen

Bei mit therapeutischen Dosen behandelten Patienten kann eine übermässige Muskelschwäche auftreten. Bei Patienten mit neurologischen Grunderkrankungen wie Schluckstörungen besteht ein erhöhtes Risiko für diese Nebenwirkungen. Das Arzneimittel sollte bei diesen Patienten nur unter Aufsicht eines Spezialisten angewendet werden und die Anwendung darf nur dann erfolgen, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko überwiegt. Patienten mit einer Vorgeschichte von Dysphagie und Aspiration sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden.

Patienten bzw. Betreuungspersonen sind darauf hinzuweisen, dass der ärztliche Notdienst sofort zu verständigen ist, wenn Schluck-, Sprech- oder Atemstörungen auftreten.

Xeomin sollte nur mit Vorsicht angewendet werden:

  • Bei Patienten mit amylotropher Lateralsklerose
  • Bei Patienten mit anderen Erkrankungen, die zu peripheren neuromuskulären Dysfunktionen führen
  • Bei ausgeprägter Schwäche oder Atrophie des zu injizierenden Muskels

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nach der Gabe von Botulinum Neurotoxin Typ A berichtet. Bei schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie) und/oder Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp sollte eine angemessene medizinische Therapie erfolgen.

Antikörperbildung

Zu häufige Injektionen mit Botulinum Neurotoxin Typ A können eine Antikörperbildung hervorrufen, so dass es auch bei der Behandlung von anderen Indikationen zu einem Therapieversagen kommen kann.

Warnhinweise nach Indikation

Blepharospasmus

Aufgrund der anticholinergen Wirkung von Botulinum Neurotoxin Typ A sollte Xeomin bei Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Engwinkelglaukom nur mit Vorsicht angewendet werden.

Injektionen in die Nähe des M. levator palpebrae superioris sollten vermieden werden, um das Risiko einer Ptosis gering zu halten. Aufgrund der Diffusion von Botulinum Neurotoxin Typ A in den M. obliquus inferior kann sich eine Diplopie entwickeln. Diese unerwünschte Wirkung kann vermieden werden, wenn auf die mediale Injektion am unteren Augenlid verzichtet wird.

Durch reduziertes Blinzeln nach der Injektion von Xeomin in den M. orbicularis kann der Schutz der Hornhaut herabgesetzt werden, was zu andauernden epithelialen Defekten und Hornhautulzerationen führen kann. In den Weichteilen der Augenlider treten leicht Ekchymosen auf. Dieses Risiko kann durch sanfte Druckbehandlung an der Injektionsstelle unmittelbar nach der Injektion reduziert werden.

Torticollis spasmodicus

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Injektionen von Xeomin zur Behandlung des Torticollis spasmodicus milde bis schwere Dysphagien hervorrufen können, verbunden mit der Gefahr einer Aspiration und Dyspnoe. Ein medizinisches Eingreifen kann notwendig werden (z.B. in Form künstlicher Ernährung). Die Begrenzung der in den M. sternocleidomastoideus injizierten Dosis auf weniger als 100 Einheiten senkt die Häufigkeit des Auftretens von Dysphagien. Patienten mit geringerer Masse der Halsmuskeln oder Patienten, die bilaterale Injektionen in den M. sternocleidomastoideus benötigen, sind einem grösseren Risiko ausgesetzt. Für das Auftreten von Dysphagien wird die Ausweitung der pharmakologischen Wirkung von Xeomin als Folge der Ausbreitung des Neurotoxins in die ösophageale Muskulatur verantwortlich gemacht.

Spastik der oberen Extremitäten nach Schlaganfall

Xeomin wurde zur Behandlung der fokalen Spastik zusammen mit üblichen Standard-Behandlungsmethoden untersucht und ist nicht als Ersatz für diese gedacht. Xeomin ist wahrscheinlich nicht geeignet, Bewegungseinschränkungen eines Gelenkes aufgrund einer fixen Kontraktur zu verbessern.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Theoretisch kann die Wirkung von Botulinum Neurotoxin Typ A durch Aminoglykosidantibiotika oder andere Arzneimittel, die auf die neuromuskuläre Reizleitung wirken, z.B. Muskelrelaxantien des Tubocurarin-Typs, potenziert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Xeomin mit Aminoglykosiden erfordert deshalb besondere Sorgfalt. Periphere Muskelrelaxantien sollten mit Vorsicht eingesetzt werden, gegebenenfalls sollte die Initialdosis des Relaxans verringert oder eine mittellangwirksame Substanz, wie Vercuronium oder Atracurium, anstelle einer langwirksamen Substanz eingesetzt werden.

4-Aminochinoline können die Wirkung von Xeomin abschwächen.

Werden unterschiedliche Botulinumtoxin-Präparate gleichzeitig oder innerhalb von mehreren Monaten verabreicht, sind die möglichen Effekte nicht bekannt. Eine stark ausgeprägte neuromuskuläre Schwäche kann sich durch die Verabreichung eines anderen Botulinumtoxins vor vollständigem Abklingen der Wirkungen eines zuvor verabreichten Botulinumtoxins verstärken.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Botulinum Neurotoxin Typ A bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Xeomin darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der potentielle Nutzen rechtfertigt das Risiko.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Botulinum Neurotoxin Typ A in die Muttermilch übergeht. Daher kann die Anwendung von Xeomin in der Stillzeit nicht empfohlen werden.

Fertilität

Daten aus klinischen Studien mit Botulinum Neurotoxin Typ A liegen nicht vor. In einer tierexperimentellen Studie wurden keine nachteiligen Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien hinsichtlich der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Symptomen wie Müdigkeit, Schwindel, Sehstörungen, Ptosis, Verlust der Muskelkraft oder Muskelschwäche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zur Durchführung von potentiell gefährlichen Tätigkeiten eingeschränkt sein könnten und solche Tätigkeiten daher vermieden werden sollten.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemein

Gewöhnlich treten Nebenwirkungen innerhalb der ersten Woche nach der Injektion auf und sind vorübergehend. Nebenwirkungen können mit dem Wirkstoff, dem Injektionsverfahren oder beidem zusammenhängen.

Wie bei jeder Injektion können im Zusammenhang mit der Injektion lokale Schmerzen, Entzündungen, Parästhesien, Hypoästhesien, Druckempfindlichkeit, Schwellungen/Ödeme, Erytheme, Juckreiz, lokale Infektionen, Hämatome, Blutungen und/oder Blutergüsse auftreten.

Durch den Injektionsprozess verursachter Schmerz und/oder Angst können zu vasovagalen Reaktionen führen wie z.B. vorübergehende symptomatische Hypotonie, Übelkeit, Tinnitus und Synkopen.

Lokale Muskelschwäche stellt eine erwartete pharmakologische Wirkung von Botulinum Neurotoxin Typ A dar.

In sehr seltenen Fällen wurden unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Ausbreitung des Toxins an vom Injektionsort entfernte Stellen berichtet (übermässige Muskelschwäche, Dysphagie, Aspirationspneumonie mit bisweilen tödlichem Ausgang).

Die Behandlung des Torticollis spasmodicus kann Dysphagien unterschiedlichen Schweregrades mit der Gefahr der Aspiration hervorrufen, so dass medizinisches Eingreifen notwendig werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten wurden unter Botulinumtoxin-Präparaten schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp berichtet, einschliesslich Anaphylaxie, Serumkrankheit, Dyspnoe, Weichteilödem und Urtikaria. Einige dieser Reaktionen wurden nach alleiniger Anwendung von herkömmlichen Präparaten mit dem Botulinum Neurotoxin Typ A-Komplex berichtet, andere nach Anwendung von Botulinum Neurotoxin Typ A in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die dafür bekannt sind, ähnliche Reaktionen auszulösen.

Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung bekannt wurden

Grippeähnliche Symptome und Überempfindlichkeitsreaktionen wie Schwellungen, Ödeme (auch entfernt von der Injektionsstelle), Erytheme, Pruritus, Hautausschlag (lokal oder generalisiert) und Atemnot wurden berichtet.

Unerwünschte Wirkungen nach Indikation

Im Folgenden sind unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und aus Marktüberwachung für die einzelnen Anwendungsgebiete aufgelistet, die nach Anwendung von Xeomin beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0,1%, <1%; selten ≥0,01%, <0,1%; sehr selten: <0,01%, unbekannt: basierend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden.

Blepharospasmus

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Parästhesien.

Unbekannt: Facialisparese, Sprechstörungen.

Augenerkrankungen

Häufig: Trockene Augen, Ptosis, Verschwommensehen.

Gelegentlich: Vermehrter Tränenfluss, Sehverschlechterungen, Diplopie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraks

Häufig: Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Dysphagie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelschwäche.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Müdigkeit.

Torticollis spasmodicus

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Unbekannt: Infektionen der oberen Luftwege.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Präsynkopen, Tremor des Kopfes, Sprechstörungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dysphonie, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Dysphagie (10,4%).

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlag, Erythem, vermehrtes Schwitzen, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Nackenschmerzen, Muskelschwäche, muskuloskeletale Schmerzen, Muskelsteifigkeit.

Gelegentlich: muskuläre Spasmen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Asthenie.

Spastik der oberen Extremitäten nach Schlaganfall

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Dysästhesie, Hypoästhesie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Übelkeit, Dysphagie.

Erkrankungen der Haut und es Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelschwäche.

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, Gelenkschwellung.

Unbekannt: Myalgien.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Hitzegefühl, Asthenie, periphere Ödeme.

Unerwünschte Wirkungen, welche unter anderen Botulinumtoxin-Präparaten berichtet wurden

Folgende andere unerwünschte Ereignisse wurden nach Verabreichung von herkömmlichen Präparaten mit Botulinumtoxin Typ A-Komplex berichtet: Anorexie, Schläfrigkeit, Paralyse des Gesichtes, Dysarthrie, Ektropium, Entropium, Photophobie, Keratitis superficialis punctata, Ulcus corneae, Tinnitus, Hypoakusis, Bauchschmerzen, Hyperhidrose, psoriasiformes Exanthem, Erythema multiforme und Radikulopathie.

Selten wurden nach Verabreichung von Botulinumtoxin Typ A-Komplex unerwünschte Wirkungen des kardiovaskulären Systems berichtet, wie Arrhythmie oder Myokardinfarkt, einige davon mit letalem Ausgang. Es ist unklar, ob diese Todesfälle durch Botulinumtoxin Typ A-Komplex oder durch vorbestehende Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursacht wurden.

Überdosierung

Erhöhte Dosen von Botulinum Neurotoxin Typ A können ausgeprägte und/oder von der Injektionsstelle entfernte neuromuskuläre Lähmungen erzeugen. Mögliche Symptome einer Überdosierung sind allgemeine Schwäche, Ptosis, Diplopie, Atem-, und Sprechstörungen, Parese der Atemmuskulatur oder Schluckstörungen. In der Folge kann es auch zu einer Aspirationspneumonie kommen.

Die Symptome treten üblicherweise nicht unmittelbar nach der Injektion auf. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient daher mehrere Tage (bis zu mehreren Wochen) lang medizinisch auf Symptome wie übermässige Muskelschwäche und Muskellähmung überwacht werden. Symptomatische Behandlungen können notwendig sein, ggf. einschliesslich Hospitalisierung. Wenn es zur Paralyse der Atemmuskulatur kommt, können Intubation und assistierte Beatmung erforderlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M03AX01

Wirkungsmechanismus

Botulinum Neurotoxin Typ A blockiert die cholinerge Signalübertragung an den neuromuskulären Verbindungen, indem es die Freisetzung von Acetylcholin hemmt. Die Nervenendigungen der neuromuskulären Verbindungen reagieren nicht länger auf Nervenimpulse, und die Sekretion des Neurotransmitters an den motorischen Endplatten wird verhindert (chemische Denervation). Die vollständige Wiederherstellung der Endplattenfunktion/Impulsübertragung nach einer Injektion erfolgt normalerweise innerhalb von 3-4 Monaten durch neugebildete Nervenendigungen und deren Wiederverbindung mit den motorischen Endplatten.

Der Wirkmechanismus von Botulinum Neurotoxin Typ A an den cholinergen Nervenendigungen kann als vierstufiger, sequenzieller Prozess beschrieben werden, der folgende Schritte umfasst:

  • Bindung: Die schwere Kette des Botulinum Neurotoxins Typ A bindet mit aussergewöhnlich hoher Selektivität und Affinität an Rezeptoren, die sich nur an den cholinergen Nervenendigungen befinden.
  • Eintritt oder Einschluss (Internalisierung): Einschnürung der Membran der Nervenendigung und Aufnahme des Toxins in die Nervenendigung (Endozytose).
  • Translokation: Der aminoterminale Teil der schweren Kette des Neurotoxins bildet eine Pore in der Vesikelmembran, die Disulfidbrücke wird gespalten und die leichte Kette des Neurotoxins gelangt durch die Pore in das Zytosol.
  • Wirkung: Nach der Freisetzung der leichten Kette spaltet diese sehr spezifisch ein Zielprotein (SNAP 25), welches für die Freisetzung von Acetylcholin erforderlich ist.

Klinische Studien

Blepharospasmus

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeomin (bis zu 50 Einheiten pro Auge) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie an 109 Patienten (Xeomin: n=75; Placebo: n=34) mit bilateralem Blepharospasmus und einem Schweregrad in der Jankovic Rating Scale (JRS) von mindestens 2 Punkten untersucht. 102 Patienten nahmen anschliessend an einer offenen Verlängerungsphase mit bis zu 5 Injektionszyklen teil. Die mittlere Gesamtdosis pro Sitzung betrug 66,9 Einheiten. Während der Verlängerungsphase wurde eine kumulative Dosis von 276,7 Einheiten verabreicht.

Xeomin erzielte einen Behandlungseffekt sowohl nach der ersten Injektion als auch während wiederholter Injektionszyklen. Im Primärendpunkt (Änderung des JRS Schweregradscores nach 6 Wochen) zeigte Xeomin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (Xeomin: -0,83 Punkte [1,178]; Placebo: 0,21 Punkte [0,914]; Differenz: -1,0 Punkte; 95% CI -1,4 bis -0,5; p<0,001). Auch für die Sekundärendpunkte fand sich eine signifikante Überlegenheit von Xeomin gegenüber Placebo zu fast allen Messzeitpunkten. In der Verlängerungsphase resultierte zudem eine signifikante Verbesserung der Symptomatik während wiederholter Injektionszyklen.

In einer doppelblinden Phase III Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeomin ausserdem im Vergleich zu einem Vergleichsprodukt, welches den herkömmlichen Botulinumtoxin Typ A Komplex Onabotulinumtoxin A (900 kD) enthält, an n=300 Patienten mit Blepharospasmus untersucht. Patienten erhielten einmalig Xeomin oder das Vergleichsprodukt bis zu 35 Einheiten pro Auge. In beiden Gruppen zeigte sich eine klinisch relevante und statistisch signifikante Reduktion des JRS-Summenscores nach 3 Wochen (Abnahme gegenüber Baseline -2.90 für Xeomin und -2.67 für das Vergleichsprodukt). Die Befunde der übrigen Endpunkte waren hierzu konsistent. Non-Inferiority von Xeomin gegenüber dem Vergleichsprodukt konnte gezeigt werden. Die Wirkung von Xeomin trat im Median 4 Tage post injectionem ein, der Median der Wirkdauer betrug 110 Tage. Die Ergebnisse dieser Vergleichsstudie zeigen bei einem Dosisverhältnis von 1:1 eine Äquipotenz der beiden Präparate bei der Behandlung des Blepharospasmus.

Torticollis spasmodicus

Xeomin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie an 233 Patienten (Xeomin: 240 Einheiten, n=81; 120 Einheiten, n=78; Placebo: n=74) mit zervikaler Dystonie mit überwiegend rotatorischer Komponente (Torticollis spasmodicus) und einem Schweregradscore von mindestens 10 Punkten auf dem Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) Schweregradscore untersucht; 143 Patienten waren bereits mit herkömmlichem Botulinum Neurotoxin Typ A-Komplex vorbehandelt. 214 Patienten nahmen anschliessend an einer doppelblinden Verlängerungsphase mit bis zu 5 Injektionszyklen in 2 Dosisgruppen teil (240 Einheiten, n=111, 120 Einheiten, n=103).

Xeomin erzielte einen Behandlungseffekt sowohl nach der ersten Injektion als auch während der wiederholten Injektionszyklen. Im Primärendpunkt (Änderung des TWSTRS Gesamtscores 4 Wochen nach Einzelinjektion) zeigten sowohl 240 Einheiten Xeomin (-10,9 Punkte), als auch 120 Einheiten Xeomin (-9,9 Punkte) eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (-2,2 Punkte; Differenz, 240 Einheiten: ‑9,0 Punkte, 95% CI -12,0 bis -5,9; 120 Einheiten:

-7,5 Punkte, 95% CI -10,4 bis -4,6; p<0,001). Für vorbehandelte (240 Einheiten: ‑11,4 Punkte; 120 Einheiten: -8,5 Punkte; Placebo: -2,4 Punkte) und nicht vorbehandelte Patienten (240 Einheiten: -10,0 Punkte; 120 Einheiten:

-11,9 Punkte; Placebo: -2,0 Punkte) wurden ähnliche Ergebnisse erzielt. Auch für die meisten Sekundärpunkte fand sich eine signifikante Überlegenheit von Xeomin gegenüber Placebo. In der Verlängerungsphase resultierten beide Dosen zudem in einer deutlichen Verbesserung der Symptomatik während wiederholter Injektionszyklen. Unterschiede zwischen beiden Dosisgruppen waren statistisch nicht signifikant. Die mittleren Gesamtdosen pro Sitzung waren 241,11 Einheiten bzw. 119,58 Einheiten. Während der Verlängerungsphase wurden kumulative Dosen von 917,75 Einheiten (Patienten mit 240 Einheiten) bzw. 423,74 Einheiten (Patienten mit 120 Einheiten) verabreicht.

In einer multizentrischen, prospektiven, randomisierten Phase III Studie wurden ausserdem 463 Patienten mit zervikaler Dystonie mit überwiegend rotatorischer Komponente (Torticollis spasmodicus) und einem Schweregradscore von mindestens 10 Punkten auf dem TWSTRS entweder mit Xeomin oder einem Vergleichsprodukt, welches den herkömmlichen Botulinumtoxin Typ A Komplex Onabotulinumtoxin A (900 kD) enthält, behandelt. Vier Wochen nach Behandlungsbeginn zeigte sich in beiden Gruppen eine signifikante Abnahme des TWSTRS gegenüber Baseline (-6,6 für Xeomin und -6.4 für das Vergleichsprodukt). Non-inferiority von Xeomin gegenüber dem Vergleichsprodukt konnte gezeigt werden. Die Wirkung von Xeomin trat im Median 7 Tage nach der Injektion ein, der Median der Wirkdauer betrug 110 Tage. Die Ergebnisse dieser Vergleichsstudie zeigen bei einem Dosisverhältnis von 1:1 eine Äquipotenz der beiden Präparate bei der Behandlung der zervikalen Dystonie.

Spastik der oberen Extremitäten nach Schlaganfall

Xeomin wurde in einer randomisierten doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase III Studie an 148 Patienten (Xeomin: n=73; Placebo: n=75) mit Spastik der oberen Extremitäten nach Schlaganfall untersucht. Die Dosierung erfolgte nach dem in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» für die Initialbehandlung angegebenen Schema. 145 Patienten nahmen an einer offenen Verlängerungsphase teil (mit der Möglichkeit einer flexiblen Dosierung). Die kumulative Dosis innerhalb der klinischen Studie betrug nach bis zu 6 Wiederholungsbehandlungen über einen Behandlungszeitraum von bis zu 89 Wochen im Durchschnitt 1333 Einheiten (maximal 2395 Einheiten).

Die Responderrate nach der Ashworth-Skala für die Handgelenkbeuger nach 4 Wochen (Primärendpunkt; Response definiert als Verbesserung um mindestens 1 Punkt auf der Ashworth-Skala von 0 bis 4 Punkten) war unter Xeomin (68.5%) signifikant höher als unter Placebo (37.3%; p<0.001). Patienten, die mit Xeomin behandelt wurden, hatten eine 3,97-fach höhere Chance, auf die Therapie anzusprechen als Patienten unter Placebo (95% CI: 1.90 bis 8.30).

Der Wirkungseintritt erfolgte im Median 4 Tage nach der Applikation, die maximale Wirkung auf den Muskeltonus wurde im Median nach 4 Wochen beobachtet, und der Therapieeffekt hielt ungefähr 12 Wochen an.

Eine randomisierte, beobachterblinde, multizentrische Phase III Studie untersuchte an n=192 Patienten mit Spastik unterschiedlicher Ätiologie -bei vergleichbarer Dosierung- den Einfluss unterschiedlicher Verdünnungen von Xeomin (20 U/ml, n=97, oder 50 U/ml n=95) auf die Wirksamkeit.

Im Primärendpunkt (definiert als Verbesserung um mindestens 1 Punkt auf der Disability Assessment Scale 4 Wochen nach Injektion) konnte eine non-inferiority der 20 U/ml Gruppe im Vergleich zur 50 U/ml Gruppe gezeigt werden. Diese Ergebnisse wurden auch in den meisten anderen Wirksamkeitsparametern bestätigt.

Pharmakokinetik

Klassische Kinetik- und Verteilungsstudien können mit Botulinum Neurotoxin Typ A nicht durchgeführt werden, da der Wirkstoff in äusserst geringen Dosen (Picogramm pro Injektion) appliziert wird und schnell und irreversibel an die cholinergen Nervenendigungen bindet.

Natives Botulinumtoxin vom Serotyp A stellt einen hochmolekularen Komplex dar (Botulinumtoxin Komplex Typ A), der zusätzlich zu dem Neurotoxin (150 kD) auch andere nicht-toxische Proteine wie Hämagglutinine und Non-Hämagglutinine enthält. Im Gegensatz zu Botulinumtoxin Typ A-Komplex enthält Xeomin - das reine Neurotoxin und ist frei von Komplexproteinen.

Wie für viele andere Proteine wurde Botulinum Neurotoxin Typ A gezeigt, dass es nach intramuskulärer Injektion einem retrograden axonalen Transport unterliegt. Eine retrograde transsynaptische Passage des aktiven Botulinum Neurotoxins Typ A in das zentrale Nervensystem wurde dagegen nicht gefunden.

Rezeptor-gebundenes Botulinum Neurotoxin Typ A wird durch Endozytose in die Nervenendigung aufgenommen, bevor es sein Ziel (SNAP-25) erreicht. Es wird schliesslich intrazellulär abgebaut. Frei zirkulierende Botulinum Neurotoxin Typ A-Moleküle, die nicht an präsynaptische Rezeptoren auf den cholinergen Nervenendigungen gebunden haben, werden durch Phagozytose oder Pinocytose aufgenommen und wie andere frei zirkulierende Proteine abgebaut.

Präklinische Daten

Präklinische, sicherheitspharmakologische Studien zur Untersuchung der Einflüsse von Xeomin auf das kardiovaskuläre System zeigten kein erhöhtes Risiko für den Menschen.

Die Befunde in Studien zur systemischen Toxizität von Xeomin nach wiederholter Gabe waren überwiegend eine Folge der pharmakodynamischen Eigenschaften.

Es wurden keine Hinweise auf lokale Unverträglichkeit beobachtet. In reproduktionstoxikologischen Studien mit Xeomin zeigten weder eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität in Kaninchen, noch eine direkte Beeinflussung der embryofötalen oder der prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten und/oder Kaninchen. Allerdings führte die Gabe maternal-toxischer Dosen von Xeomin, welche eine maternale Körpergewichtsreduktion verursachen, zu einer erhöhten Abortrate in einer Embryotoxizitätsstudie im Kaninchen und zu leicht reduzierten Geburtsgewichten in einer Embryotoxizitätsstudie in Ratten.

Es wurden keine Studien zum genotoxischen oder kanzerogenen Potential von Xeomin durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit der rekonstituierten Injektionslösung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) nachgewiesen.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel bei Raumtemperatur (15–25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Xeomin wird vor dem Gebrauch mit steriler, physiologischer Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) rekonstituiert. Die Rekonstitution und die Verdünnung sollten unter Einhaltung der Standardbedingungen erfolgen, insbesondere im Hinblick auf die aseptische Handhabung.

Das Rekonstituieren des Flascheninhalts und das Aufziehen der Spritze sollten über plastikbeschichteten Papiertüchern erfolgen, um eventuelle Spritzer aufzufangen.

Eine entsprechende Menge Natriumchlorid-Lösung (siehe Verdünnungstabelle) wird mit einer Spritze aufgezogen. Der freigelegte Teil des Gummistopfens der Durchstechflasche wird vor dem Einstechen der Nadel mit Alkohol (70%) gereinigt. Nach dem senkrechten Einstechen der Nadel durch den Gummistopfen sollte die Rekonstitution vorsichtig erfolgen, um eine Schaumbildung zu vermeiden. Es wird empfohlen eine 20-27 G Kurzschliffkanüle für die Rekonstitution zu verwenden. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn in der Flasche kein Unterdruck vorhanden ist, der das Lösungsmittel aus der Spritze ansaugt. Die Spritze wird von der Flasche entfernt und Xeomin mit dem Lösungsmitttel vorsichtig vermischt, indem die Flasche geschwenkt und gedreht wird –nicht stark schütteln. Falls erforderlich, sollte die zur Rekonstitution verwendete Kanüle in der Durchstechflasche verbleiben. Die benötigte Menge an Lösung sollte mit einer neuen sterilen, für die Injektion geeigneten Spritze aufgezogen werden.

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Die rekonstituierte Xeomin-Lösung ist klar, farblos und frei von Partikeln.

Xeomin darf nicht verwendet werden, wenn die rekonstituierte Lösung, die entsprechend der oben genannten Anweisungen hergestellt wurde, eine Trübung zeigt oder Ausflockungen oder Partikel enthält.

Die folgende Tabelle gibt die empfohlenen Verdünnungen an:

Zugegebene Menge Lösungsmittel(0,9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung)

Durchstechflasche mit 50 EinheitenErhaltene Dosis (in Einheiten pro 0,1 ml)

Durchstechflasche mit 100 EinheitenErhaltene Dosis (in Einheiten pro 0,1 ml)

0,25 ml

20,0

-

0,5 ml

10,0

20,0

1,0 ml

5,0

10,0

2,0 ml

2,5

5,0

4,0 ml

1,25

2,5

8,0 ml

-

1,25

Injektionslösung, die länger als 24 Stunden aufbewahrt wurde, sollte verworfen werden.

VORGEHENSWEISE ZUR SICHEREN ENTSORGUNG DER DURCHSTECHFLASCHEN, SPRITZEN UND VERWENDETEN MATERIALIEN

Nicht verwendete Durchstechflaschen sowie in der Durchstechflasche oder Spritze verbliebene rekonstituierte Lösung kann durch Zusatz einer der folgenden Lösungsmittel inaktiviert werden: 70%iges Ethanol, 50%iges Isopropanol, verdünnte Natriumhydroxid-Lösung (0,1 N NaOH) oder verdünnte Natriumhypochlorit-Lösung (mindestens 0,1%ige NaOCl).

Verwendete Durchstechflaschen, Spritzen und Materialien sollten nicht entleert, sondern in geeigneten Behältern und entsprechend den lokalen Vorschriften entsorgt werden.

  • Jegliches verschüttetes Arzneimittel muss aufgewischt werden: entweder - im Fall des Pulvers - mit einem saugfähigen Material, das mit einem der oben genannten Lösungsmittel getränkt wurde oder - im Fall der rekonstituierten Lösung - mit einem trockenen saugfähigen Material.
  • Kontaminierte Oberflächen müssen mit einem saugfähigen Material gereinigt werden, das mit einer der oben genannten Lösungen getränkt wurde. Anschliessend trocknen lassen.
  • Wenn eine Durchstechflasche zerbricht, wie oben beschrieben vorgehen: Glassplitter vorsichtig aufsammeln und das Arzneimittel aufwischen, dabei Schnittverletzungen der Haut vermeiden.
  • Wenn das Arzneimittel in Kontakt mit der Haut gelangt, den betroffenen Bereich mit reichlich Wasser abspülen.
  • Wenn das Arzneimittel in Kontakt mit den Augen gelangt, die Augen gründlich mit reichlich Wasser oder einer Augenspüllösung ausspülen.
  • Wenn das Arzneimittel in Kontakt mit einer Wunde, Schnittverletzung oder nicht-intakter Haut gelangt, gründlich mit reichlich Wasser spülen und die entsprechenden medizinischen Massnahmen entsprechend der injizierten Dosis ergreifen.

Zulassungsnummer

62080 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merz Pharma (Schweiz) AG, 4123 Allschwil.

Stand der Information

November 2016.

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