Signifor Injektionslösung 0.6mg/ml 30 Ampullen 1ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pasireotidum (ut Pasireotidum diaspartas).

Hilfsstoffe: Mannitolum, Acidum tartaricum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in Ampullen.

Klare, farblose Lösung.

Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0.3 mg Pasireotid.

Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0.6 mg Pasireotid.

Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0.9 mg Pasireotid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Patienten mit Morbus Cushing, wenn alle nicht medikamentösen Therapiealternativen gemäss geltenden Standards ausgeschöpft sind.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Initialdosis von Signifor ist eine subkutane (s.c.) Injektion von 0.6 mg zweimal täglich.

Beim Auftreten eines Verdachts auf unerwünschte Wirkungen kann die Signifor-Dosis vorübergehend reduziert werden. Es wird empfohlen, die Dosisreduktion in 0.3 mg Schritten zweimal täglich vorzunehmen.

Einen Monat nach Beginn der Signifor-Behandlung sollen die Patienten im Hinblick auf den klinischen Nutzen untersucht werden. Eine Erhöhung der Dosis auf 0.9 mg (zweimal täglich) kann, bei Ansprechen auf die Behandlung, in Betracht gezogen werden sofern die 0.6 mg Dosierung vom Patienten gut vertragen wurde. Für Patienten, welche nach zwei Monaten nicht auf die Behandlung mit Signifor ansprechen, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Patienten mit klinisch signifikanter Abnahme des freien Cortisols im Urin [UFC] und einer Besserung der Zeichen und Symptome der Erkrankung sollten die Behandlung mit Signifor solange fortsetzen wie sie davon profitieren. Die maximale UFC Reduktion wird typischerweise nach zwei Behandlungsmonaten beobachtet.

Wenn eine Dosis Signifor versäumt wurde, so sollte die nächste Injektion zur geplanten Zeit verabreicht werden. Dosen sollten nicht doppelt verabreicht werden, um verpasste Dosen nachzuholen.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (Child Pugh A). Die empfohlene Anfangsdosis bei Patienten mit mittlerer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh B) ist 0.3 mg zweimal täglich. Die maximal empfohlene Dosis für Patienten mit mittlerer beeinträchtigter Leberfunktion beträgt 0.6 mg zweimal täglich. Signifor sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.

Ältere Patienten (über 65 Jahren)

Daten über die Anwendung von Signifor bei Patienten über 65 Jahre sind limitiert. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung notwendig ist.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypocortisolismus

Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Ausschüttung von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Anzeichen Schwäche, Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis zur Addisonkrise. Über Hypocortisolismus-Fälle wurde in der Phase-III-Studie berichtet; sie traten im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Je nach klinischer Situation sollte die Behandlung abgebrochen, die Signifor-Dosis reduziert und/oder eine niedrig dosierte temporäre Glucocorticoid-Substitution durchgeführt werden.Die Patienten sollten regelmässig kontrolliert und über die mit Hypocortisolismus verbundenen Symptome informiert werden.

Glukosemetabolismus

Unter Behandlung des M. Cushing mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämie, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämie, wurden in klinischen Studien beobachtet. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage und manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glukosederegulation ausgeprägter. Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessung der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten zwei bis drei Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten zwei bis vier Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen. Die FPG-Werte sollten bis drei Wochen und die HbA1c-Werte bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.

Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die Einleitung oder die Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Falls die Hyperglykämie trotz geeigneten medizinischen Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Signifor Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit Morbus Cushing und schlecht kontrollierter Glykämie (definiert als HbA1c Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) haben ein grösseres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und dazugehörige Komplikationen zu entwickeln (z.B. Ketoacidosis). Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie sollten das Management und die Überwachung des Diabetes vor und während der Behandlung intensiviert werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Medikamenten wie Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.

  • In einer Studie an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert. Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei zwei von 201 Patienten wurde ein QTcF Wert von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch und traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenz. «Torsade de pointes» Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z.B. bei:kongenitalem Long-QT-Syndrom.
  • klinisch signifikanter Herzerkrankung, inklusive kürzlichem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder klinisch signifikante Bradykardie.
  • Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen oder andere Substanzen, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen können.
  • Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie

Die Überwachung eines möglichen Einfluss auf das QTc-Intervall ist ratsam, und es wird empfohlen, vor Beginn der Signifor-Behandlung und wenn klinisch angebracht ein EKG als Ausgangsbefund zu erstellen. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie müssen vor der Signifor-Behandlung korrigiert werden und sollen während der Behandlung periodisch überwacht werden.

Leberfunktionstests

Unter der Behandlung mit Pasireotid werden oft vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen in gesunden Personen und Patienten beobachtet. In seltenen Fällen wird eine gleichzeitige Erhöhung der ALT (Alanin Aminotransferase) über 3× ULN und Bilirubin-Werte über 2× ULN beobachtet. Alle Fälle von dieser gleichzeitigen Erhöhung wurden innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn mit Signifor festgestellt, alle Individuen haben sich ohne klinische Folgen erholt und die Resultate der Leberfunktionstests sind nach Behandlungsunterbruch auf die Ausgangswerte zurückgegangen. Deshalb wird eine Kontrolle der Leberfunktion vor und während den ersten zwei bis drei Behandlungsmonaten (nach 1, 2, 4, 8 und 12 Wochen) mit Signifor empfohlen, danach falls klinisch angezeigt.

Bei Patienten mit erhöhten Transaminase-Werten sollten diese Werte mit einer zweiten Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sollten häufig Leberfunktionstests durchgeführt werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.

In den folgenden Fällen sollte die Behandlung mit Signifor abgebrochen werden:

  • bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung
  • bei anhaltender Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der ALT auf ≥5× ULN
  • bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3× ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2× ULN

Nach einem Therapieabbruch sollten die Patienten bis zur Wiedererstellung der Leberfunktion überwacht werden. Die Behandlung soll nicht wieder aufgenommen werden.

Unerwünschte Wirkungen an der Gallenblase

Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor und anschliessend in 6- bis 12-monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend klinischer Praxis behandelt werden.

Hypophysenhormone

Ein Mangel hypophysärer Hormone ist eine häufige Folge von transsphenoidalen Operationen und noch häufiger nach der Behandlung mit Bestrahlung der Hypophyse. Patienten mit Morbus Cushing mit persistierendem oder rezidivierendem Verlauf können deshalb einen Mangel eines oder mehreres Hypophysenhormonen aufweisen. Da die pharmakologische Wirkung von Pasireotid die Wirkung von Somatostatin imitiert, kann eine Hemmung anderer Hypophysenhormone neben ACTH nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Hypophysenfunktion (z.B. TSH/freies T4, GH/IGF-1) vor Beginn der Signifor-Behandlung und periodisch während der Behandlung, wie klinisch angebracht, überwacht werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien mit subkutan verabreichtem Pasireotid haben Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfunktion gezeigt (s. Rubrik «Präklinische Daten»). Die klinische Relevanz dieser Auswirkungen beim Menschen ist nicht bekannt.

Die therapeutischen Vorteile einer Reduzierung oder Normalisierung des Serumcortisolspiegels bei Patientinnen mit Morbus Cushing, die mit Pasireotid behandelt werden, können zu einer Verbesserung der Fertilität führen.

Gegebenenfalls sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung des Potenzials von Wechselwirkungen zwischen Medikamenten durchgeführt.

Pasireotid ist moderat an Proteine gebunden, metabolisch stabil und weder Substrat noch Hemmer oder Induktor wichtiger CYP450-Enzyme in der Leber.Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters p-Glykoprotein (p-Gp) zu sein. Allerdings ist Pasireotid in klinisch relevanten Konzentrationen kein Induktor von p-Gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx-Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), der Influx Transporter OATP 1B1 oder 1B3 oder der Efflux Transporter P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistance protein 2) oder BSEP (bile salt export pump) erwartet.

Einfluss von Pasireotid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Einige wenige publizierte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga durch Unterdrückung der Ausschüttung des Wachstumshormons indirekt die metabolische Clearance von Substanzen reduzieren könnte, die via CYP450-Enzyme metabolisiert werden. Auf der Basis der verfügbaren Daten kann die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche indirekte Wirkung entfalten könnte, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pasireotid zusammen mit Medikamenten verabreicht wird, die einen niedrigen therapeutischen Index haben und hauptsächlich via CYP3A4 (z.B. Quinidin, Terfenadin) metabolisiert werden.

Bei Hunden führte Pasireotid durch eine verminderte intestinale Absorption von Cyclosporin zu einer Senkung des Cyclosporin-Blutspiegels. Es ist nicht bekannt, ob eine solche Interaktion auch beim Menschen erfolgt. Eine Anpassung der Cyclosporin-Dosis kann nötig sein, wenn Pasireotid und Cyclosporin zusammen verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Bromocriptin mit Somatostatin-Analoga kann die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöht sein. Die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche Wirkung zeigen könnte, kann nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Signifor mit antiarrhythmischen Medikamenten oder Wirkstoffen welche das QT Intervall verlängern könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Da das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, sollte Signifor bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in der menschlichen Muttermilch übertritt. Untersuchungen an Ratten haben einen Übertritt von Pasireotid in die Milch gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Signifor stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Unter der Anwendung von Pasireotid wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel sowie selten über Hypoglykämien berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen könnten. Es sollte daher bekannt sein, wie der Patient auf Signifor reagiert, bevor er ein Fahrzeug steuert oder Maschinen bedient.

Unerwünschte Wirkungen

In den Phasen-II- und III-Studien erhielten insgesamt 201 Patienten mit Morbus Cushing eine Behandlung mit Signifor. Das Sicherheitsprofil von Signifor stimmt mit jenem der Klasse der Somatostatin-Analoga überein, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz und eines höheren Schweregrades von Hyperglykämien unter Signifor. Die unten beschriebenen Daten betreffen 162 Patienten mit Morbus Cushing, die in der Phase-III-Studie mit 0.6 mg oder 0.9 mg Signifor zweimal täglich behandelt wurden. Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren in beiden Dosisgruppen vergleichbar. Die meisten Wirkungen waren Grad 1 oder 2 (57.4%). Unerwünschte Wirkungen Grad 3 wurden bei 35.8% und Grad 4 bei 2.5% der Patienten beobachtet und standen meistens im Zusammenhang mit Hyperglykämie. Die häufigsten ADRs (Inzidenz >10%) waren Diarrhöe, Übelkeit, Bauchschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Ermüdung und erhöhtes HbA1c.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind untenstehend aufgelistet nach MedDRA Terminologie.

Häufigkeiten wurden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).

Innerhalb jeder Frequenzgruppierung werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Nebennierenrindeninsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (38.9%), Diabetes mellitus (17.9%).

Häufig: verminderter Appetit.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Sinusbradykardie; QT Verlängerung.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (54.9%), Übelkeit (46.9%), Bauchschmerzen (20.4%).

Häufig: Erbrechen, Schmerzen im oberen Bauchbereich.

Leber und Galle

Sehr häufig: Cholelithiasis (29.6%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Haarausfall.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Blut- und Lympherkrankungen

Gelegentlich: Anämie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (13.6%), Müdigkeit (11.7%).

Untersuchungen

Sehr häufig: erhöhtes glykosiliertes Hämoglobin (10.5%).

Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Lipase erhöht, Blutglukose erhöht, erhöhte Blutamylase und verlängerte Prothrombinzeit.

Überdosierung

Es sind keine Fälle von Überdosierung bei Patienten, die Pasireotid subkutan erhielten, bekannt. Bei gesunden Probanden wurden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei trat Diarrhöe als unerwünschte Wirkung sehr häufig auf.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, entsprechend dem klinischen Status des Patienten eine geeignete supportive Behandlung einzuleiten, bis die Symptome verschwunden sind.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CB05

Wirkungsmechanismus

Pasireotid (Cyclohexapeptid) ist ein Somatostatin-Analogum und bindet mit hoher Affinität an die humanen Somatostatin Rezeptoren vom Subtyp: hsst 1, 2, 3 und 5.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Somatostatin Rezeptoren werden in zahlreichen Geweben exprimiert, sowie in neuroendokrinen Tumoren.

In vitro Studien haben gezeigt, dass corticotrope Tumorzellen von Patienten mit Morbus Cushing eine starke hsst5-Expression aufweisen, während andere Rezeptor Subtypen entweder auf einem tieferen Niveau oder gar nicht exprimiert sind. Pasireotid bindet und aktiviert die hsst Rezeptoren der corticotropen Zellen in ACTH-produzierenden Adenomen, was eine Hemmung der ACTH Ausschüttung bewirkt.

Sicherheitspharmakodynamik

Glucosestoffwechsel

In eine Phase I Studie an normalen Probanden wurde Pasireotid mit oder ohne orale Antidiabetika (Metformin, Nateglinid, Vildagliptin, Liraglutid) über 7 Tage verabreicht. Vor Behandlungsbeginn und an Tag 7 wurde ein oraler Glucosetoleranztest durchgeführt. Die AUC Glucose stieg nach der ersten Pasireotid Verabreichung in Bezug zu Baseline in allen 5 Studienarmen um mehr als 100% an. An Tag 7 war der Unterschied zu Baseline ohne Antidiabetika 69%, bei Komedikation mit Metformin 60%, bei Nateglinid 49%, bei Vildagliptin 38% und bei Liraglutid 19%. Dies korrelierte mit einer um 79% reduzierten Insulinausschüttung, was durch Vildagliptin und Liraglutid teilweise antagonisiert wurde. Metformin hatte keinen wesentlichen Effekt.

Kardioelektrophysiologie

Der Effekt von Signifor auf das QT Intervall wurde in zwei (Open-label, kontrollierten, cross-over dedicated) QT Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert mit 17.5 ms (90%CI: 15.53; 19.38) gemessen. In der anderen Studie lag unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg die mittlere, placebo-bereinigte QTcI bei 13.19 ms (90%CI: 11.38; 15.01) respektive 16.12 ms (90%CI: 14.30; 17.95 ms). Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zum Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (-10.39 bpm), und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (-14.91 bpm).

Klinische Wirksamkeit

In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 162 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing und Patienten, für die eine Operation nicht indiziert war oder die eine Operation ablehnten, über 12 Monate mit entweder Pasireotid 0.6 mg oder 0.9 mg zweimal täglich behandelt.

Nach drei Monaten Behandlung wurde bei den Patienten, die einen durchschnittlichen 24-Std. UFC Wert ≤2× ULN und Werte, die darunter oder auf dem Niveau der Ausgangswerte lagen hatten, die Behandlung mit der randomisiert zugeteilten Dosierung blind bis zum 6. Monat weitergeführt. Bei Patienten, die diesen Kriterien nicht entsprachen, wurde die Behandlung offengelegt und die Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht. Nach der Behandlungszeit von 6 Monaten begannen die Patienten eine 6-monatige offene Behandlungsperiode. Falls sich der Behandlungserfolg nach 6 Monaten nicht einstellte, oder dieser während der offenen Behandlungsperiode nicht erhalten blieb, konnte die subkutane Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht werden. Die maximal injizierte Dosis betrug 1.2 mg s.c. zweimal täglich. Im Falle einer Unverträglichkeit, konnte die Dosierung jederzeit in Schritten von 0.3 mg zweimal täglich nach unten angepasst werden.

Der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit war der Anteil Patienten in jeder Behandlungsgruppe, bei dem sich nach 6 Monaten Behandlung die durchschnittlichen 24-Stunden Werte des freien Cortisols im Urin (UFC ≤ ULN) normalisiert hatten und bei dem die Dosis während dieser Zeit (gegenüber der randomisierten Initialdosis) nicht erhöht wurde. Sekundäre Endpunkte waren, unter anderen, Veränderungen des Ausgangswertes für 24-Std. UFC, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel, klinische Zeichen und Symptome des Morbus Cushing und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL), mittels CushingQoL erfasst. Allen Analysen lagen die randomisierten Dosisgruppen zugrunde.

Die Ausgangscharakteristika der beiden Dosisgruppen waren vergleichbar, mit der Ausnahme eines grossen Unterschiedes hinsichtlich des durchschnittlichen 24-Std. UFC Wertes (1.156 nmol/24 Std. in der 0.6 mg zweimal täglich Gruppe und 782 nmol/24 Std. in der 0.9 mg zweimal täglich Gruppe); Normalbereich: 30 bis 145 nmol/24 Std.).

Nach 6 Monaten wurden bei 14.6% (95% CI 7.0 bis 22.3) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0.6 mg Pasireotid zweimal täglich und bei 26.3% (95% CI 16.6 bis 35.9) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0.9 mg Pasireotid zweimal täglich eine Normalisierung der durchschnittlichen UFC Werte beobachtet.

Die Studie erfüllte die primäre Zielsetzung für die Wirksamkeit in der Dosisgruppe 0.9 mg zweimal täglich, da die untere Grenze des 95% CI grösser ist, als die vordefinierte 15% Grenze. Dieser Behandlungserfolg in der Gruppe, die 0.9 mg zweimal täglich erhielt, schien aber bei Patienten mit tieferen durchschnittlichen UFC Ausgangswerten grösser zu sein. In beiden Dosisgruppen führte Signifor bereits nach einem Monat zu einer schnellen und deutlichen Reduktion des durchschnittlichen UFC, und diese Reduktion blieb über den ganzen Behandlungszeitraum erhalten. Die Erfolgsrate nach 12 Monaten war mit derjenigen nach 6 Monaten vergleichbar und betrug 13.4% in der Dosisgruppe mit 0.6 mg zweimal täglich und 25.0% in der Dosisgruppe mit 0.9 mg zweimal täglich. Die Erfolgsrate der nach 6 Monaten kontrollierten und teilweise kontrollierten Patienten betrug 34% (0.6 mg zweimal täglich) und 41% (0.9 mg zweimal täglich) der randomisierten Patienten, kontrolliert (UFC ≤1.0× ULN), teilweise kontrolliert (UFC >1.0× ULN, aber Abnahme des UFC ≥50%). Patienten, die sowohl nach einem wie nach zwei Monaten nicht kontrolliert waren, hatten eine grosse Wahrscheinlichkeit (90%), nach 6 und 12 Monaten immer noch unkontrolliert zu sein.

Es wurde eine signifikante Reduktion der medianen UFC Level in beiden Behandlungsarmen festgestellt. Nach 6 Monaten war die mediane prozentuale Reduktion der UFC Level 47.9% in beiden Behandlungsgruppen (0.6 und 0.9 zweimal täglich), und nach 12 Monaten betrug die prozentuale Reduktion der UFC Level 67.6% für die 0.6 zweimal täglich und bei 62.4% für die 0.9 zweimal täglich Gruppe.

Nach 6 Monaten wurde in beiden Dosisgruppen eine klinisch bedeutsame Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks in sitzender Position, BMI und Gesamtcholesterol festgestellt. Ähnliche Trends wurden nach 12 Monaten beobachtet, wobei zusätzlich auch die Serumtriglyceride zu diesem Zeitpunkt abnahmen.

In beiden Dosisgruppen kam es bei einem Drittel der Patienten nach 6 Monaten zu günstigen Veränderungen der Hautrötung im Gesicht, des supraclavikulären und dorsalen Fettpolsters und der Medianwerte im globalen Cushing-QoL Test.

Pharmakokinetik

Absorption

Pasireotid wird nach s.c. Injektion schnell und vollständig absorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 0.25-0.5 Stunden erreicht. Cmax und AUC sind sowohl nach einmaliger als auch nach mehrfacher Dosierung annähernd Dosis-proportional.

Distribution

Pasireotid hat ein Verteilungsvolumen (Vz/F) von >100 l. und ist primär im Plasma (91%) zu finden. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88%) und ist von der Konzentration unabhängig.

Pasireotid ist vermutlich ein Substrat von P-gp, die Liquorgängigkeit ist nicht untersucht.

Metabolismus

Pasireotid hat sich in Mikrosomen der menschlichen Leber und Niere als metabolisch sehr stabil erwiesen.

Pasireotid weist eine niedrige Clearance in gesunden Freiwilligen (6.7 l/h) und Patienten mit Morbus Cushing (3.8 l/h) auf. Pasireotid hat eine lange effektive Halbwertszeit (t½ ungefähr 12 h) in gesunden Freiwilligen.

Elimination

Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. 55.9 ± 6.63% von radioaktiv markierten Pasireotid wurden während der ersten 10 Tage nach der Verabreichung aufgefunden, wovon 48.3 ± 8.16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7.63 ± 2.03% im Urin gemessen wurde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Die Pharmakokinetik von Pasireotid wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Populationskinetische Analysen deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pasireotid nicht in relevanter Weise durch das Alter beeinflusst wird. Eine spezifische pharmakokinetische Studie bei Patienten ≥65 Jahren liegt jedoch nicht vor.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9 mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.

Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen

In einer klinischen Studie bei Patienten mit einer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh A, B and C), denen eine subkutane Einzeldosis von 600 µg Pasireotid in Form von Signifor s.c. verabreicht wurde, wurden bei mittlerer bis schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh B und C) signifikant erhöhte Expositionen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gefunden. Nach Korrektur der Kovarianteneffekte (Alter, BMI und Albumin) war die AUCinf um 60% bis 79%, die Cmax um 67% bis 69% erhöht, und die CL/F um 37% und 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Geschlecht, Ethnizität und Körpergewicht

Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Signifor haben.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Sicherheitsstudien beinhalteten Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. Die meisten Befunde der wiederholten Toxizitätsstudien waren reversibel und der Pharmakologie von Pasireotid zuzuschreiben. Die Hauptbefunde waren ein tieferes Hypophysengewicht und eine Eosinophilie der Somatotrophen (Ratte) oder erhöhte Acidophilie der Hypophyse (Affe), Inhibierung von Körpergewichtszunahme und Wachstum (inklusive Knochenwachstum bei Nagern), reduziertes Lebergewicht und erhöhte Werte der Leberenzyme (Nager), und reduzierte Zellularität der haematopoietischen Organe. Die Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden generell bei Expositionen, die vergleichbar oder über der Maximalexposition der therapeutischen Dosen beim Mensch lagen beobachtet.

In sicherheitspharmakologischen Studien hatte Pasireotid keine adversen Effekte auf respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Eine Abnahme der generellen Aktivität und Verhaltensaktivität bei Mäusen wurde bei einer Dosis von 12 mg/kg beobachtet, dies ist äquivalent zur 32-fachen empfohlenen humanen Maximaldosis (MRHD) basierend auf der Oberfläche.

Pasireotid erwies sich in zwei in vitro Genotoxizitätstests (Amestest und Chromosomenaberrationstest an peripheren Humanlymphozyten) als nicht genotoxisch. Pasireotid war in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten bei Dosen bis zu 50 mg/kg nicht genotoxisch. Dies entspricht einer Dosis, die nahezu 250-mal höher ist als die empfohlene therapeutische Maximaldosis beim Menschen (MRHD), bezogen auf die Oberfläche.

Karzinogenitätsstudien an Ratten und transgenen Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial auf.

In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratte und Kaninchen erwies sich Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 1 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC 0 bis 24 Std.) von einer 145- (Ratte) und 6.5 (Kaninchen)-fachen Exposition bei der MRHD führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei der Ratte wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und falsch rotierte Glieder gefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag beim Kaninchen (entsprechend 40-fach Exposition bei der MRHD) kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und nachfolgend skelettalen Veränderungen. Reduziertes Gewicht der Föten und nachfolgend verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (6.5-fache Exposition bei der MRHD) beobachtet. In einer prä- und post-natalen Studie in Ratten zeigte Pasireotid bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt. Pasireotid wird in der Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (10-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Körpergewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, derjenigen der Kontrolltiere vergleichbar, was auf Reversibilität hindeutet. Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. Tierstudien haben gezeigt dass die Fruchtbarkeit weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0.1 mg/kg/Tag (0.6-fache MRHD bezogen auf die Oberfläche) abnahm, wie eine reduzierte Anzahl lebender Empfängnisse und Implantationsstellen zeigte. Reduzierte Anzahl Corpora lutea und anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (5-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) vorgefunden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Verträglichkeitsdaten mit anderen Produkten erhoben. Die Pasireotid Injektionslösung soll ohne Verdünnung angewendet werden und darf nicht mit anderen medizinischen Produkten gemischt werden.

Anwendung

Signifor wird subkutan durch Selbstinjektion verabreicht. Zur Verringerung von lokalem Unbehagen wird empfohlen, die Lösung vor der Injektion auf Raumtemperatur zu bringen. Patienten müssen vom Arzt oder vom medizinischen Fachpersonal angewiesen werden, wie Signifor subkutan injiziert wird.

Mehrfache Injektionen an derselben Stelle oder nahe daran über einen kurzen Zeitraum sollten vermieden werden. Stellen, welche Anzeichen von Irritationen oder Endzündungen aufweisen, sollten vermieden werden. Bevorzugte Injektionsstellen sind die Oberschenkel und die Bauchregion (ausschliesslich Nabel und Hüftlinie).

Die Ampullen sollten erst kurz vor der Anwendung geöffnet und sämtliche Reste entsorgt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

In der Originalpackung, vor Licht geschützt und nicht über 30 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Die Injektionslösung liegt als 1 ml Glas-Ampulle vor.

Um eine einwandfreie Anwendung des Produkts zu gewährleisten, sollten die Patienten durch den Arzt oder durch anderes medizinisches Fachpersonal angewiesen werden, wie die Signifor aus der Ampulle angewendet wird. Für weitere Anleitungen zum Gebrauch von Signifor aus der Ampulle zur Injektion wird auf die Patienteninformation verwiesen.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung

Jedes ungebrauchte Produkt oder Abfallmaterial soll in Übereinstimmung mit den lokalen Anforderungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

61254 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Dezember 2016.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.