Reyataz Kapseln 300mg 30 Stück

Reyataz Kapseln 300mg 30 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Atazanavir als Sulfat.

Hilfsstoffe:

Kapselinhalt: Crospovidon; Lactose-Monohydrat; Magnesiumstearat.

Kapselhülle: Gelatine; Indigotin (E132); Titaniumdioxid (E171); Eisenoxid (E172: Kapseln zu 300 mg).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartgelatinekapseln zu 150 mg, 200 mg und 300 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reyataz ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen für die Behandlung von HIV-1 infizierten Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren und älter, mit oder ohne antiretrovirale Vorbehandlung.

Basierend auf den verfügbaren virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist bei Patienten mit ≥4 Proteaseinhibitor-Resistenzmutationen kein klinischer Nutzen zu erwarten. Informationen zur Anwendung in der Pädiatrie (6 Jahre bis <18 Jahre): siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Die Auswahl von Reyataz bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten sollte aufgrund individueller viraler Resistenztestung und der Vorbehandlungsgeschichte des Patienten erfolgen. Es gibt keine Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer Immunsuppression (CD4 <50 Zellen/mm3).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung Erwachsene

Die empfohlene Dosierung für Reyataz ist 300 mg 1× täglich (1 Kapsel zu 300 mg oder 2 Kapseln zu 150 mg) kombiniert (geboostet) mit 100 mg Ritonavir 1× täglich zusammen mit einer Mahlzeit. Die Kapseln sollten unzerkaut eingenommen werden. Ritonavir wird als Booster der Atazanavir-Pharmakokinetik verwendet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Absetzen von Ritonavir nur ausnahmsweise und unter einschränkenden Voraussetzungen

Die empfohlene Standardtherapie ist Reyataz in Kombination mit Ritonavir (geboostet), was optimale pharmakokinetische Parameter und virologische Suppression gewährleistet.

Das Absetzen von Ritonavir in Abweichung von diesem Therapieschema wird nicht empfohlen. Bei Entwicklung einer Ritonavir Intoleranz, bei der Ritonavir aus medizinischen Gründen nicht mehr weiter verabreicht werden kann, kann bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg 1× täglich zusammen mit einer Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wenn alle folgenden Voraussetzungen kumulativ erfüllt sind:

  • kein vorheriges virologisches Versagen.
  • Viruslast unter der Nachweisgrenze während der letzten 6 Monate mit dem derzeitigen Therapieschema.
  • Virusstämme zeigen keine mit HIV-Resistenz assoziierten Mutationen auf das derzeitige Therapieschema.

Die Anwendung von Reyataz ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei Patienten, die Tenofovir Disoproxilfumarat im Backbone oder andere Begleitmedikationen einnehmen, welche die Bioverfügbarkeit von Atazanavir vermindern (siehe «Interaktionen») oder bei erwarteten Compliance-Schwierigkeiten des Patienten.

Die Anwendung von Reyataz ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnen erfolgen, da dies zu einer suboptimalen Exposition führen könnte, die sich negativ auf die Infektion der Mutter auswirkt und zu einem erhöhten Risiko einer vertikalen Übertragung führt.Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Patienten mit Leberinsuffizienz: siehe unter «Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion».

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Hämodialyse wird die Anwendung von Reyataz mit oder ohne Ritonavir nicht empfohlen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Schwere Leberinsuffizienz: Atazanavir mit oder ohne Ritonavir ist bei Patienten mit schwergradig eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert.

Moderate Leberinsuffizienz: Atazanavir mit Ritonavir ist bei Patienten mit moderater Leberinsuffizienz kontraindiziert. Atazanavir ohne Ritonavir kann in einer Dosierung von 300 mg verabreicht werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Leichte Leberinsuffizienz: Es liegen keine klinischen Daten zu Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz vor. Reyataz kann zusammen mit Ritonavir bei leichtgradiger Leberinsuffizienz mit Vorsicht unter Kontrolle der Leberparameter (Bilirubin und Transaminasen) in der Standarddosierung 300 mg Reyataz plus 100 mg Ritonavir angewendet werden. Siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik».Atazanavir ohne Ritonavir kann in einer Dosierung von 400 mg verabreicht werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Pädiatrie (6 Jahre bis <18 Jahre)

Die Dosierung von Reyataz Kapseln für pädiatrische Patienten basiert auf dem Körpergewicht (siehe nachstehende Tabelle), wobei die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschritten werden sollte. Reyataz Kapseln müssen in Kombination mit Ritonavir und mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Pädiatrie (6 Jahre bis <18 Jahre): Reyataz/Ritonavir

Körpergewicht (kg)

Dosis Reyataz

Dosis Ritonavirb

15a bis <20 kg

150 mg 1× tägl.

100 mgc 1× tägl.

20 bis <40 kg

200 mg 1× tägl.

100 mg 1× tägl.

≥40 kg

300 mg 1× tägl.

100 mg 1× tägl.

a Aufgrund der verfügbaren Daten wird die Anwendung von Reyataz in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten mit einem Körpergewicht <15 kg nicht empfohlen.

b Ritonavir Kapseln oder Sirup

c Ritonavir Sirup für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht ab 15 kg bis <20 kg, die Ritonavir Kapseln nicht schlucken können: mindestens 80 mg, maximal 100 mg.

Pädiatrie (<6 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reyataz bei Kindern im Alter zwischen 3 Monaten und 6 Jahren wurde nicht etabliert; es können daher keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden. Die verfügbaren Daten sind in den Kapiteln «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen: Pädiatrische Patienten» und «Pharmakokinetik: Kinetik in speziellen Patientengruppen» enthalten. Kinder <3 Monate sollen nicht mit Reyataz behandelt werden, da Sicherheitsrisiken, speziell hinsichtlich Kernikterus, bestehen.

Schwangerschaft und postpartum (nach der Geburt)

Die Anwendung von Reyataz mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko übersteigt; dabei soll die Patientin entsprechend überwacht werden.

Reyataz ohne Ritonavir sollte bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden.

2. und 3. Trimester der Schwangerschaft:

Möglicherweise reicht Reyataz 300 mg/Ritonavir 100 mg für eine angemessene Atazanavir-Exposition nicht aus, insbesondere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimes durch Arzneimittelresistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage und interindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten Exposition Therapeutisches Drug Monitoring in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermassen dessen Exposition verringern (z.B. Tenofovir oder H2-Rezeptor-Antagonisten).

  • Wenn Tenofovir oder ein H2-Rezeptor-Antagonist notwendig ist, kann eine Erhöhung der Dosis auf Reyataz 400 mg mit Ritonavir 100 mg in Betracht gezogen werden, wobei die Patientin therapeutisch überwacht werden soll (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Pharmakokinetik»).
  • Die Anwendung von Reyataz mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren Patientinnen, die sowohl Tenofovir als auch einen H2-Rezeptor-Antagonisten erhalten.

Postpartum:

Nach einem möglichen Abfall der Atazanavir-Exposition während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der Geburt ansteigen (siehe auch «Pharmakokinetik»). Deswegen sollten Patientinnen postpartum engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Während dieses Zeitraums sollten sich Patientinnen postpartum an die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schliesst auch die Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln ein, welche die Atazanavir-Exposition beeinflussen (siehe auch «Interaktionen»).

Für Hinweise in Bezug auf die Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und mit anderen Arzneimitteln: Siehe Kapitel «Interaktionen: Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und mit anderen Arzneimitteln».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen Hilfsstoff (siehe auch «Zusammensetzung»).

Reyataz mit oder ohne Ritonavir ist bei Patienten mit schwergradiger Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Reyataz mit Ritonavir ist bei Patienten mit moderater Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Reyataz mit oder ohne Ritonavir darf nicht mit folgenden Arzneimitteln kombiniert werden:

  • Rifampicin.
  • Johanniskraut-Präparate.

Reyataz mit oder ohne Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance vorwiegend von CYP3A4 abhängig ist und deren erhöhte Plasmakonzentrationen zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohenden unerwünschten Wirkungen führen können.

Die Anwendung von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und den folgenden CYP3A4-Substraten ist kontraindiziert:

  • Midazolam (oral verabreicht), Triazolam, und Ergotaminderivate (insbesondere Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergonovin und Methylergonovin).
  • Amiodaron.
  • Flecainid und Propafenon.
  • Diltiazem und Verapamil.
  • Simvastatin und Atorvastatin.
  • Vardenafil.
  • Alfuzosin.
  • Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie.

Für weitere Hinweise in Bezug auf die erwähnten kontraindizierten Arzneimittel: Siehe Kapitel «Interaktionen: Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und mit anderen Arzneimitteln».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Therapie mit Reyataz soll durch einen Arzt bzw. eine Ärztin mit Erfahrung in der HIV-Therapie initiiert werden.

Obwohl die wirksame Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es sollen die entsprechenden Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung einer Übertragung gemäss den relevanten Therapie-Richtlinien beachtet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Reyataz mit Ritonavir in Dosen höher als 100 mg 1× pro Tag wurde nicht klinisch untersucht. Die Verwendung einer höheren Dosis Ritonavir hat möglicherweise Einfluss auf das Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiale Effekte, Hyperbilirubinämie) und wird deshalb nicht empfohlen.

Patienten mit Begleitfaktoren

Leberfunktionsstörungen: Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Atazanavir beobachtet (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reyataz wurde bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen nicht etabliert. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise fatale hepatische Nebenwirkungen. Falls gleichzeitig eine Behandlung gegen Hepatitis B oder C erforderlich ist, soll die Fachinformation der entsprechenden Präparate beachtet werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (inkl. chronisch aktiver Hepatitis) treten während einer kombinierten antiretroviralen Therapie vermehrt hepatische Störungen auf; diese Patienten sollten daher angemessen überwacht werden. Falls eine Verschlechterung der Leberfunktion eintritt, soll ein Therapieunterbruch oder -abbruch in Erwägung gezogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Hämodialyse wird die Anwendung von Reyataz mit oder ohne Ritonavir nicht empfohlen (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Störungen der Reizleitung: Bei Patienten mit Störungen der Reizleitung, d.h. AV-Block Grad 2 oder höher oder Schenkelblock («Complex Bundle Branch Block») sollte Reyataz mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt. In klinischen Studien wurde unter der Therapie mit Reyataz eine dosisabhängige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Komedikation mit Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern können (siehe auch Kapitel «Kontraindikationen» und «Interaktionen: Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und mit anderen Arzneimitteln») sowie bei Patienten mit Risikofaktoren (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des Elektrolythaushaltes; siehe auch «Präklinische Daten»).

Blutungsrisiko: Bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B wurde unter Proteaseinhibitor-Therapie ein erhöhtes Blutungsrisiko festgestellt, inkl. spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen. In einigen Fällen wurde zusätzlich der Faktor VIII eingesetzt. Bei mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle konnte nach Absetzen des Präparates die Behandlung mit Proteaseinhibitoren fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen werden. Ein Kausalzusammenhang wurde angenommen, obwohl der Wirkungsmechanismus nicht bekannt ist. Patienten mit Hämophilie sollten daher auf eine mögliche erhöhte Blutungstendenz aufmerksam gemacht werden.

Hinweis für Patienten mit Laktose-Intoleranz: Die Kapseln enthalten Laktose: 82,2 mg (150 mg Kapsel), 109,6 mg (200 mg Kapsel) und 164,4 mg (300 mg Kapsel). Diese geringen Mengen reichen wahrscheinlich nicht aus, um die spezifischen Symptome einer Laktoseintoleranz auszulösen. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Pädiatrie

Sicherheit: Asymptomatische PR-Intervallverlängerung trat bei pädiatrischen Patienten häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten wurde ein asymptomatischer AV-Block Grad 1 oder 2 beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-Verlängerung induzieren können, sollten mit Vorsicht angewendet werden. Bei pädiatrischen Patienten mit Störungen der Reizleitung, d.h. AV-Block Grad 2 oder höher oder Schenkelblock («Complex Bundle Branch Block») sollte Reyataz mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt. Basierend auf den vorliegenden klinischen Befunden (z.B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Wirksamkeit: Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Resistenzmutationen nicht wirksam. Bei erwachsenen Patienten mit ≥4 Proteaseinhibitor-Mutationen ist kein Behandlungserfolg zu erwarten, während dies bei vorbehandelten Kindern möglicherweise sogar bereits bei weniger Proteaseinhibitor-Mutationen der Fall ist (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-Patienten mit schwerer Immundefizienz bei Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion gegenüber asymptomatischen oder residuellen opportunistischen Pathogenen auftreten. Dies kann zu gravierenden klinischen Komplikationen oder zu einer Verschlechterung bestehender Symptome führen. Solche Reaktionen (z.B. Retinitis verursacht durch Zytomegalovirus, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen, Pneumonie verursacht durch Pneumocystis carinii) wurden innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Alle auftretenden entzündlichen Symptome sollten evaluiert und, falls erforderlich, adäquat behandelt werden.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Hautausschläge und assoziierte Syndrome

Hautausschläge («Rash»), welche häufig während der Behandlung mit Reyataz auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen») äussern sich üblicherweise als milde bis mässige makulopapulöse Hautausschläge, die innerhalb der ersten 3 Wochen nach Therapiebeginn auftreten. Bei den meisten Patienten verschwinden diese Hautausschläge bei Weiterbehandlung mit Reyataz innerhalb von 2 Wochen.

Bei gravierenden Hautausschlägen sollte die Behandlung mit Reyataz abgebrochen werden.

Unter Behandlung mit Reyataz wurde ebenfalls über Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme und toxische Hautreaktionen berichtet, inkl. Rash durch Arzneimittel, Eosinophilie und systemische Symptome (DRESS-Syndrom).

Lipodystrophie und metabolische Störungen

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und Proteaseinhibitoren sowie Lipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern wird angenommen. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren (z.B. höheres Alter) und mit arzneimittelabhängigen Faktoren (z.B. länger dauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen) assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen».

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Lipidwerte/Blutzuckerspiegel

Eine Messung der Lipidwerte und der Blutzuckerspiegel sollte in Betracht gezogen werden. Lipidstörungen sind entsprechend dem klinischen Krankheitsbild zu behandeln.

In klinischen Studien zeigte Reyataz (mit oder ohne Ritonavir) eine geringere Induktion von Dyslipidämien im Vergleich zu den Komparatoren. Jedoch ist die klinische Bedeutung dieser Befunde nicht geklärt, weil entsprechende kardiovaskuläre Endpunkte (kardiovaskuläre Morbidität, kardiovaskuläre Mortalität) nicht untersucht wurden.

Hyperglykämie

Es existieren Berichte über ein erstmaliges Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Exazerbation eines bereits bestehenden Diabetes mellitus bei Patienten unter Therapie mit Proteaseinhibitoren. In einigen Fällen war die Hyperglykämie schwerwiegend und bei manchen Patienten zudem mit einer Ketoazidose assoziiert. Viele Patienten hatten komplexe Begleitfaktoren, von denen einige eine Therapie mit Substanzen erforderte, die mit Diabetes oder Hyperglykämie assoziiert waren.

Laktatazidose

In den klinischen Studien mit Reyataz (mit oder ohne Ritonavir) traten Laktatazidosen im Rahmen der kombinierten antiretroviralen Therapie auf (ca. 1%). Bei den Patienten, bei denen eine Laktatazidose beobachtet wurde, lagen üblicherweise begleitende Risikofaktoren, wie NRTI-Therapie, Übergewicht usw. oder weibliches Geschlecht vor. Die Daten bezüglich Entwicklung einer Laktatazidose bei der Kombinationsbehandlung mit Atazanavir und Ritonavir bei vorbehandelten Patienten sind noch beschränkt.

Nephrolithiasis

Bei Patienten unter Behandlung mit Reyataz wurde über Nephrolithiasis und/oder Cholelithiasis berichtet (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Einige Patienten mussten für weitere therapeutische Massnahmen hospitalisiert werden und bei anderen Patienten traten Komplikationen auf. Bei Anzeichen oder Symptomen von Nephrolithiasis und/oder Cholelithiasis sollte ein vorübergehender Unterbruch oder ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Erhöhte Bilirubinwerte/erhöhte Transaminasen

Eine reversible, indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie infolge Hemmung der UDP-Glucuronosyl-Transferase (UGT) wurde unter einer Therapie mit Reyataz beobachtet. Bei Patienten mit Erhöhung der Lebertransaminasen und gleichzeitig erhöhten Bilirubinwerten unter Reyataz-Therapie sollte die Ätiologie dieser veränderten Laborwerte abgeklärt werden. Bei stark ansteigenden Transaminasen muss die Behandlung mit Reyataz abgebrochen werden. In den klinischen Studien an therapienaiven Patienten trat eine Hepatitis, die zum Studienabbruch führte, insgesamt in weniger als 1% der Fälle auf.

Falls Ikterus oder Sklerenikterus für den Patienten ein kosmetisches Problem sind, kann eine Alternativtherapie zu Reyataz in Erwägung gezogen werden. Eine Dosisreduktion von Reyataz wird nicht empfohlen, weil dies zu einer verminderten therapeutischen Wirksamkeit und der Entwicklung einer Resistenz führen kann.

Schwangerschaft/Hyperbilirubinämie: siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Indinavir/Hyperbilirubinämie: siehe «Interaktionen».

Erwachsene Patienten, bei denen KEINE Behandlung mit Reyataz ohne Ritonavir in Erwägung gezogen werden soll

Ein Behandlungsschema mit Reyataz ohne Ritonavir (ungebootest) soll in folgenden Situationen nicht in Erwägung gezogen werden:

  • bei vorherigem virologischen Versagen.
  • wenn mit dem bestehenden Behandlungsschema eine nachweisbare Viruslast während 6 Monaten beobachtet wurde.
  • bei bekannten HIV-assoziierten Resistenzmutationen gegenüber dem bestehenden Behandlungsschema.
  • in der Schwangerschaft.
  • bei bekannter Nicht-Compliance im Hinblick auf die HIV-Behandlung.
  • bei bestimmten Begleitmedikationen, welche die Bioverfügbarkeit von Atazanavir reduzieren (siehe auch «Interaktionen: Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln»).

Siehe auch «Dosierung/Anwendung: Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen».

Interaktionen

Bevor eine Therapie mit Reyataz und Ritonavir eingeleitet wird, muss die Fachinformation von Ritonavir konsultiert werden.

Arzneimittel die über CYP3A4 metabolisiert werden

Atazanavir wird in der Leber überwiegend durch das Cytochrom 3A4 metabolisiert. Atazanavir hemmt das Cytochrom 3A4. Zusätzlich zeigt Atazanavir eine schwache hemmende Wirkung am Cytochrom 1A2 und Cytochrom 2C9. Atazanavir ist ein schwacher Hemmer und ein schwaches Substrat für das P-Glykoprotein.

Wenn Reyataz und Ritonavir gleichzeitig verabreicht werden, ist es möglich, dass das Interaktionsprofil von Ritonavir stärker zur Geltung kommt als das von Atazanavir, weil Ritonavir ein erheblich stärkerer CYP3A4-Inhibitor als Atazanavir ist.

Substrate des CYP3A4: Die Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Substraten des CYP3A4 mit enger therapeutischer Breite und dem Potential für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (inkl. erhöhte Plasmakonzentrationen, die zu QTc-Verlängerung und zu Torsades de pointes führen können) ist kontraindiziert. Siehe auch «Kontraindikationen».

Die Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen des anderen Präparates führen und dessen therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken oder verlängern.

Inducer des CYP3A4: Eine Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Inducern des CYP3A4 kann die Plasmakonzentationen von Atazanavir reduzieren und die therapeutische Wirkung des Präparates vermindern, was zu beschleunigter Resistenzentwicklung und Therapieversagen führen kann. Dazu zählen insbesondere Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (siehe auch «Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, Abschnitt Arzneimittel mit Wirkung auf das ZNS»), Primidon und Topiramat.

Es wurden weder pharmakokinetische noch klinische Studien mit diesen CYP3A4-Inducern durchgeführt. Die Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und diesen Substanzen wird nicht empfohlen.

Hemmer des CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Reyataz und Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, kann die Plasma-Konzentrationen von Atazanavir erhöhen.

Für weitere Informationen in Bezug auf Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden: Siehe nachstehend «Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und mit anderen Arzneimitteln».

Interaktionen von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln

Die Interaktionen von Atazanavir mit oder ohne Ritonavir, und antiretroviralen sowie anderen Arzneimitteln sind nachstehend aufgeführt. Wo verfügbar, sind die pharmakokinetischen Parameter AUC, Cmax und Cmin aufgeführt («↑» = Anstieg um … %, «↓» = Verminderung um … %, «↔» = keine Veränderung) und die 90% Konfidenzintervalle (CI) in Klammern angegeben. Die genannten Studien wurden, sofern nicht anders erwähnt, bei gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt. Bei mehreren Studien erfolgte die Behandlung mit ungeboostetem Atazanavir (ohne Ritonavir). Dieses Behandlungsschema sollte nur in spezifischen Situationen angewendet werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die Behandlung von Reyataz ohne Ritonavir medizinisch gerechtfertigt ist, sollte auf mögliche Interaktionen (reduzierte Atazanavir-Exposition) geachtet werden.

Interaktionsstudien mit pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt.

ANTI-INFEKTIVA

Antiretrovirale Arzneimittel: Proteaseinhibitoren

Ritonavir

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Atazanavir

250%*

(144%; 403%)

120%*

(56%; 211%)

713%*

(359%; 1339%)

Dosierung: Ritonavir 100 mg und Atazanavir 300 mg, je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

* In einer kombinierten Analyse wurde Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg (n = 33) mit 400 mg ohne Ritonavir (n = 28) verglichen. Der Interaktionsmechanismus zwischen Atazanavir und Ritonavir beruht auf einer Hemmung des CYP3A4.

Koadministration mit Ritonavir: Ritonavir 100 mg 1× tägl. dient als Booster der Pharmakokinetik von Atazanavir.

Indinavir

Indinavir wird mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie infolge Hemmung der UGT assoziiert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Indinavir wurde nicht untersucht.

Koadministration mit Indinavir: Nicht empfohlen.

Saquinavir (Weichgelatinekapseln)

Die Exposition von Saquinavir ist bei der Koadministration mit Reyataz erhöht.

Entsprechende Dosisempfehlungen für diese Kombination bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht etabliert.

Koadministration mit Saquinavir: Nicht empfohlen.

Andere Proteaseinhibitoren

Die Koadministration von Reyataz/Ritonavir mit anderen Proteaseinhibitoren wurde nicht untersucht, jedoch wäre eine erhöhte Exposition der anderen Proteaseinhibitoren zu erwarten.

Koadministration mit anderen Proteaseinhibitoren: Nicht empfohlen.

Antiretrovirale Arzneimittel: Nukleosid-/Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

Stavudin, Lamivudin und Zidovudin

Interaktionsstudien mit Stavudin, Lamivudin und Zidovudin wurden mit Atazanavir ohne Ritonavir durchgeführt. Aufgrund dieser Studiendaten und weil mit Ritonavir kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von NRTIs erwartet wird, ist bei Koadministration dieser Substanzen und Reyataz mit oder ohne Ritonavir nicht mit einer signifikanten Änderung der Exposition der Kombinationspartner zu rechnen.

Abacavir

Reyataz induziert die Glucuronidierung nicht. Daher sind keine Änderungen der Plasmakonzentrationen von Abacavir zu erwarten.

Didanosin Kapseln

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Didanosin

↓34%

(↓41%; ↓27%)

↓38%

(↓48%; ↓26%)

25%

(↓8%; 69%)

Dosierung: Didanosin Kapseln 400 mg als Einzeldosis (mit einer Mahlzeit) in Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin Kapseln wurde kein signifikanter Effekt auf die Konzentration von Atazanavir beobachtet, doch die Verabreichung mit einer Mahlzeit führte zu verminderten Konzentrationen von Didanosin.

Koadministration mit Didanosin Kapseln (Videx EC): Es wird empfohlen, Didanosin Kapseln auf nüchternen Magen und Reyataz mit oder ohne Ritonavir mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Tenofovir Disoproxil Fumarat

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Atazanavir

↓22%*

(↓35%; ↓6%)

↓16%*

(↓30%; ↔0%)

↓0,23%*

(↓43%; 2%)

Dosierung: Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg 1× tägl. in Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

* In einer kombinierten Analyse von verschiedenen klinischen Studien wurde Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg in Kombination mit Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg (n= 39) mit Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg (n = 33) verglichen.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Tenofovir Disoproxil

Fumarat

37%*

(30%;45%)

34%*

(20%;51%)

29%*

(21%;36%)

Dosierung: Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg 1× tägl. in Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl.

* In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden wurde Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg in Kombination mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg (n = 12) mit Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg allein (n = 14) verglichen.

Höhere Konzentrationen von Tenofovir könnten die im Zusammenhang mit Tenofovir stehenden unerwünschten Wirkungen, inkl. Nierenfunktionsstörungen, verstärken.

Der Interaktionsmechanismus zwischen Atazanavir und Tenofovir ist unbekannt.

Koadministration mit Tenofovir Disoproxil Fumarat: Es wird empfohlen, Reyataz 300 mg und Ritonavir 100 mg mit Tenofovir 300 mg (alle als Einzeldosis mit einer Mahlzeit) zu verabreichen. Die Patienten sollten engmaschig auf Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, inkl. Nierenfunktionsstörungen, überwacht werden. Die Koadministration von Tenofovir und Reyataz ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Antiretrovirale Arzneimittel: Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

Efavirenz

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Atazanavir

↔ 0%*

(↓9%; 10%)

17%*

(8%; 27%)

↓42%*

(↓51%; ↓31%)

Dosierung: Efavirenz 600 mg 1× tägl. in Kombination mit Atazanavir 400 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl. (alle mit einer Mahlzeit).

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Atazanavir

↔6%*/**

(↓10%; 26%)

↔9%*/**

(↓5%; 26%)

↔12%*/**

(↓16%; 49%)

Dosierung: Efavirenz 600 mg 1× tägl. in Kombination mit Atazanavir 400 mg und Ritonavir 200 mg, je 1× tägl. (alle mit einer Mahlzeit).

* Im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg 1× tägl. abends ohne Efavirenz.

Diese Verminderung der Cmin von Atazanavir kann dessen Wirksamkeit beeinträchtigen.

Der Interaktionsmechanismus zwischen Efavirenz und Atazanavir beruht auf einer Induktion des CYP3A4.

** basierend auf historischen Vergleichsdaten

Koadministration mit Efavirenz: Die Koadministration von Efavirenz und Reyataz mit oder ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Nevirapin

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Nevirapin

26%

(17%;36%)

21%

(11%;32%)

35%

(25%;47%)

Atazanavir

(↓19%)*

(↓35%; 2%)

↔2%*

(↓15%; ↑24%)

↓59%*

(↓73%; ↓40%)

Dosierung: Nevirapin 200 mg 2× tägl. in Kombination mit Atazanavir 400 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

* Im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg ohne Nevirapin. Diese Verminderung der Cmin von Atazanavir könnte dessen Wirksamkeit beeinträchtigen.

Der Interaktionsmechanismus zwischen Nevirapin und Atazanavir beruht auf einer Induktion des CYP3A4.

Koadministration mit Nevirapin: Die Koadministration von Nevirapin und Reyataz mit oder ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Integrase-Inhibitoren

Raltegravir

AUC

Cmax

Cmin

Raltegravir

41%

24%

77%

Dosierung: Raltegravir 400 mg 2× tägl. in Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl.

Die Interaktion wird durch eine Hemmung von UGT 1A1 verursacht.

Koadministration mit Raltegravir: Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

HCV-Protease-Inhibitoren

Boceprevir

AUC

Cmax

Cmin

Boceprevir

↔5%

↔7%

↔18%

Atazanavir

↓35%

↓25%

↓49%

Ritonavir

↓36%

↓27%

↓45%

Dosierung: Boceprevir 800 mg 3× tägl. in Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl.

Koadministration mit Boceprevir: Die Koadministration von Boceprevir und Reyataz mit oder ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Antibiotika

Clarithromycin

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Clarithromycin

94%

(↑75%; ↑116%)

50%

(↑32%; ↑71%)

160%

(↑135%; ↑188%)

14-OH-Clarithromycin

↓70%

(↓74%; ↓66%)

↓72%

(↓76%; ↓67%)

↓62%

(↓66%; ↓58%)

Atazanavir

(28%)

(16%,43%)

(↔6%)

(↓7%,20%)

(91%)

(66%,121%)

Dosierung: Clarithromycin 500 mg 2× tägl. in Kombination mit Atazanavir 400 mg 1× tägl.

Im Vergleich zu Reyataz alleine wurde eine Verlängerung des maximalen QTc-Intervalls festgestellt (durchschnittlich 15,6 msec).

Bei Koadministration mit Reyataz könnte eine Dosisreduktion von Clarithromycin subtherapeutische Konzentrationen von 14-OH-Clarithromycin zur Folge haben.

Der Interaktionsmechanismus zwischen Clarithromycin und Atazanavir beruht auf einer Hemmung des CYP3A4.

Koadministration mit Clarithromycin: Es können keine Empfehlungen bezüglich einer Dosisreduktion angegeben werden. Die Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Clarithromycin muss mit Vorsicht erfolgen.

Antimykotika

Ketoconazol, Itraconazol

Die Koadministration von Reyataz 400 mg und Ketoconazol 200 mg (1× tägl.) führte zu keinen signifikanten Veränderungen der Atazanavir-Konzentrationen.

Ketoconazol und Itraconazol sind potente Hemmer und Substrate des CYP3A4.

Aufgrund von Daten anderer geboosteter Proteaseinhibitoren und Ketoconazol, wobei die AUC von Ketoconazol 3-fach erhöht war, ist zu erwarten, dass Reyataz/Ritonavir die Konzentrationen von Ketoconazol oder Itraconazol erhöht.

Koadministration mit Ketoconazol oder Itraconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol oder Itraconazol und Reyataz mit oder ohne Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Anwendung von Ketoconazol und Itraconazol in höherer Dosierung (>200 mg pro Tag) wird nicht empfohlen.

Voriconazol

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Voriconazol

↓33%

(↓42%; ↓22%)

↓10%

(↓22%; ↓4%)

↓39%

(↓49%; ↓28%)

Atazanavir

↓12%

(↓18%; ↓5%)

↓13%

(↓20%; ↓4%)

↓20%

(↓28%; ↓10%)

Dosierung: Voriconazol 200 mg 2× tägl. in Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg je 1× tägl. bei Patienten mit mindestens einem funktionellen CYP2C19-Allel.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Voriconazol

561%

(451%; 699%)

438%

(355%;539%)

765%

(571%;1020%)

Atazanavir

↓20%

(↓35%; ↓3%)

↓19%

(↓34%; ↔0,2%)

↓31%

(↓46%; ↓13%)

Dosierung: Voriconazol 50 mg 2× tägl. in Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg je 1× tägl. bei Patienten ohne funktionelles CYP2C19-Allel

Koadministration von Voriconazol und Reyataz mit Ritonavir: Diese Kombination wird nicht empfohlen, ausser wenn das Nutzen-/Risiko-Verhältnis die Anwendung von Voriconazol rechtfertigt. Falls Voriconazol mit Reyataz/Ritonavir kombiniert wird, müssen die Patienten während der Therapie engmaschig auf unerwünschte Wirkungen und auf eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Voriconazol oder Atazanavir hin überwacht werden.

Eine Überprüfung der Voriconazol-Plasmaspiegel ist zu empfehlen.

Koadministration von Voriconazol und Reyataz ohne Ritonavir: Die Koadministration von Voriconazol und Reyataz ohne Ritonavir kann die Atazanavir-Konzentrationen beeinflussen; es sind jedoch keine Daten verfügbar.

Fluconazol

Die Konzentrationen von Atazanavir und Fluconazol wurden durch die gemeinsame Verabreichung von Reyataz 300 mg/Ritonavir 100 mg (je 1× täglich) und Fluconazol 200 mg (1× täglich) nicht signifikant verändert.

Koadministration mit Fluconazol: Es ist keine Dosisanpassung für Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Fluconazol erforderlich.

Antimykobakterielle Wirkstoffe

Rifabutin

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Rifabutin

48%*

(19%; 84%)

149%*

(103%;206%)

40%*

(5%;87%)

25-O-Desacetyl-rifabutin

990%*

(714%;1361%)

677%*

(513%;883%)

1045%*

(715%;1510%)

Ritonavir

↓30%**

(↓14%; ↓44%)

↓34%**

(↓19%; ↓46%)

↓35%**

(↓1%; ↓57%)

Dosierung: Rifabutin 150 mg 2× pro Woche in Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg je 1× tägl.

* Im Vergleich zu Rifabutin 150 mg 1× tägl. allein.

Gesamtes AUC von Rifabutin und 25-O-Desacetyl-Rifabutin: 119% (78%;169%).

** Im Vergleich zu historischen Daten von gesunden Probanden unter Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg 1× tägl.

Koadministration von Rifabutin und Reyataz mit oder ohne Ritonavir:

  • Die empfohlene Dosis für Rifabutin beträgt 150 mg 3× wöchentlich an festen Tagen. Aufgrund des zu erwartenden Anstiegs der Rifabutin-Exposition ist eine verstärkte Überwachung bezüglich Rifabutin-assoziierter unerwünschter Wirkungen (inkl. Neutropenie und Uveitis) sicherzustellen.
  • Eine Dosisreduktion von Rifabutin auf 150 mg 2× pro Woche an festen Tagen wird bei Patienten empfohlen, welche die 3× wöchentliche Dosis von 150 mg nicht tolerieren.
  • In einer Studie (n = 33) wurden bei 10 Patienten unter Behandlung mit Reyataz/Ritonavir 300 mg/100 mg 1× tägl. und Rifabutin 150 mg 2× pro Woche (n = 18) deutliche hämatologische Veränderungen beobachtet, hauptsächlich in Form verminderter Neutrophilen. Insgesamt war zwischen Tag 7 und 11 ein Trend zu einer Verminderung von Neutrophilen zu beobachten. Die Patienten brachen die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab, meistens infolge von Pyrexie oder einer Verminderung von Neutrophilen. Dabei ist aber zu bedenken, dass die 2× wöchentliche Dosierung von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition darstellt, was zum Risiko einer Rifamycin-Resistenz und Therapieversagen führen kann.

Für Reyataz mit oder ohne Ritonavir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Rifampicin

Rifampicin ist ein starker CYP3A4-Inducer und zeigte eine Verminderung der AUC von Atazanavir um 72%, was zu virologischem Versagen und Resistenzentwicklung führen kann. Die Kompensation der verminderten Exposition durch eine Dosiserhöhung von Reyataz oder anderen Proteaseinhibitoren mit Ritonavir resultierte häufig in Reaktionen auf die Leber.

Koadministration mit Rifampicin: Die Koadministration von Rifampicin und Reyataz mit oder ohne Ritonavir ist kontraindiziert.

SÄUREHEMMER

H2-Rezeptor-Antagonisten

Famotidin, OHNE Tenofovir

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Atazanavir

↓18%

(↓25%; ↑1%)

↓20%

(↓32%; ↓7%)

↔1%

(↓16%; ↑18%)

Dosierung: Famotidin 20 mg 2× tägl. in Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (empfohlene Dosis), je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Atazanavir

↓23%

(↓32%; ↓14%)

↓23%

(↓33%; ↓12%)

↓20%

(↓31%; ↓8%)

Dosierung: Famotidin 40 mg 2× tägl. in Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (empfohlene Dosierung), je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Atazanavir

↔3%

(↓14%; ↑22%)

↔2%

(↓13%; ↑18%)

↓14%

(↓32%; ↑8%)

Dosierung: Famotidin 40 mg 2× tägl. in Kombination mit Atazanavir 400 mg und Ritonavir 100 mg (erhöhte Atazanavir-Dosierung), je 1× tägl. bei gesunden Probanden.

Koadministration mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten OHNE Tenofovir: Bei Anwendung von Reyataz 300 mg/Ritonavir 100 mg mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten soll eine Dosierung äquivalent zu Famotidin 20 mg 2× tägl. nicht überschritten werden. Falls eine höhere Dosis des H2-Rezeptor-Antagonisten erforderlich ist (z.B. Famotidin 40 mg 2× tägl. oder äquivalent) kann eine Dosiserhöhung von Reyataz/Ritonavir auf 400/100 mg in Erwägung gezogen werden. Die Koadministration von Famotidin und Reyataz ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Famotidin, MIT Tenofovir

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Atazanavir

↓21%*

(↓34%; ↓4%)

↓21%*

(↓36%; ↓4%)

↓19%*

(↓37%; 5%)

Dosierung: Famotidin 20 mg 2× tägl. in Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (empfohlene Dosierung), je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Atazanavir

↓24%*

(↓36%; ↓11%)

↓23%*

(↓36%; ↓8%)

↓25%*

(↓47%; ↑7%)

Dosierung: Famotidin 40 mg 2× tägl. in Kombination mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (empfohlene Dosierung), je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Atazanavir

↑18%*

(↑6,5%; ↑30%)

↑18%*

(↑6,7%; ↑31%)

↑24%*

(↑10%; ↑39%)

Dosierung: Famotidin 20 mg 2× tägl. in Kombination mit Atazanavir 400 mg und Ritonavir 100 mg (erhöhte Atazanavir-Dosierung), je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Atazanavir

↔2,3%*

(↓13%; ↑10%)

↔5%*

(↓17%; ↑8,4%)

↔1,3%*

(↓10%; ↑15%)

Dosierung: Famotidin 40 mg 2× tägl. in Kombination mit Atazanavir 400 mg und Ritonavir 100 mg (erhöhte Atazanavir-Dosierung), je 1× tägl. bei HIV-infizierten Patienten.

* Im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg und Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg (alle 1× täglich mit Nahrung). Im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg OHNE Tenofovir wird eine zusätzliche Verminderung der Atazanavir-Konzentrationen um ca. 20% erwartet.

Der Interaktionsmechanismus beruht auf einer verminderten Löslichkeit von Atazanavir, da der intragastrale pH-Wert mit H2-Rezeptor-Antagonisten ansteigt.

Koadministration mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten UND Tenofovir: Bei Koadministration von Reyataz und Ritonavir mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten und Tenofovir wird eine Dosiserhöhung auf Reyataz 400 mg/Ritonavir 100 mg empfohlen. Eine Dosierung äquivalent zu Famotidin 40 mg 2× täglich soll nicht überschritten werden.

Die Koadministration von Famotidin und Reyataz ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI)

Die Koadministration von Reyataz 400 mg oder Reyataz/Ritonavir 300/100 mg (1× tägl.) mit Omeprazol 40 mg (1× tägl.) führte zu einer substantiellen Verminderung der Plasmakonzentrationen von Atazanavir, was einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine Resistenzbildung zur Folge haben kann.

Koadministration von Reyataz und Ritonavir mit Omeprazol und anderen Protonenpumpen-Inhibitoren:

Nicht empfohlen. Falls diese Kombination als unvermeidbar erachtet wird, empfiehlt sich bei HIV-infizierten Patienten ohne Anzeichen von verminderter Empfindlichkeit auf Atazanavir eine engmaschige klinische Überwachung mit einer erhöhten Dosis von Reyataz/Ritonavir 400 mg/100 mg 1× tägl. in Kombination mit Omeprazol in einer Maximaldosis von 20 mg 1× täglich (oder mit einem anderen Protonenpumpen-Inhibitor in vergleichbarer Dosierung). Eine Omeprazol-Dosierung über 20 mg pro Tag bzw. eine vergleichbare Dosierung eines anderen Protonenpumpen-Inhibitors wird nicht empfohlen.

Koadministration von Reyataz ohne Ritonavir mit Omeprazol und anderen Protonenpumpen-Inhibitoren: Nicht empfohlen.

Antazida und gepufferte Arzneimittel

Die Anwendung von Reyataz/Ritonavir und Antazida, inkl. gepufferter Arzneimittel, kann infolge eines erhöhten gastrischen pH-Wertes zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Atazanavir führen.

Koadministration mit Antazida oder gepufferten Arzneimitteln: Reyataz mit oder ohne Ritonavir soll 2 Std. vor oder 1 Std. nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.

ANTIKOAGULANTIEN

Vitamin K-Antagonisten (Phenprocoumon)

Die Koadministration mit Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann möglicherweise zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Blutungen führen; dies wurde aber nicht untersucht. Es wird empfohlen, den INR-Wert (International Normalized Ratio) engmaschig, besonders zu Beginn der Therapie, zu überwachen.

ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPPRESSIVA

Antineoplastische Mittel

Irinotecan

Atazanavir hemmt die UGT und kann mit dem Metabolismus von Irinotecan interferieren, was zu erhöhter Irinotecan-Toxizität führen kann.

Koadministration mit Irinotecan: Die Koadministration von Irinotecan und Reyataz mit oder ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Immunsuppressiva

Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus

Die Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann aufgrund einer Hemmung des CYP3A4 zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen. Klinische Daten zur Kombination von Reyataz/Ritonavir mit Immunsuppressiva fehlen.

Koadministration mit Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus: Bis die Plasmaspiegel stabilisiert sind, wird eine häufigere Überwachung der Plasmakonzentrationen dieser Präparate empfohlen.

KARDIOVASKULÄRE ARZNEIMITTEL

Antiarrhythmika

Amiodaron

Bei Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Amiodaron erhöht sein. Amiodaron hat eine enge therapeutische Breite, und erhöhte Plasmakonzentrationen können zu QTc-Verlängerung und zu Torsades de pointes führen. Der Interaktionsmechanismus zwischen Amiodaron und Atazanavir beruht auf einer Hemmung des CYP3A.

Koadministration mit Amiodaron: Kontraindiziert!

Systemisches Lidocain

Bei Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentration von systemischem Lidocain erhöht sein. Der Interaktionsmechanismus zwischen systemischem Lidocain und Atazanavir beruht auf einer Hemmung des CYP3A.

Koadministration mit systemischem Lidocain: Bei dieser Kombinationstherapie ist Vorsicht geboten, und die Überwachung der Plasmaspiegel von Lidocain wird empfohlen.

Flecainid, Propafenon

Flecainid und Propafenon sind vor allem Substrate von Cytochrom 2D6 mit QTc-Intervall verlängernden Eigenschaften. Der Metabolismus dieser Substanzen wird durch Ritonavir gehemmt.

Koadministration von Reyataz mit Ritonavir und Flecainid oder Propafenon: Kontraindiziert!

Bei Anwendung von Reyataz ohne Ritonavir werden keine klinisch signifikanten Interaktionen zwischen Reyataz und Substraten von CYP2D6 erwartet.

Kalzium-Antagonisten

Diltiazem

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Diltiazem

↑125%

(↑109%; ↑141%)

↑98%

(↑78%; ↑119%)

↑142%

(↑114%; ↑173%)

Desacetyldiltiazem

↑165%

(↑145%; ↑187%)

↑172%

(↑144%; ↑203%)

↑121%

(↑102%; ↑142%)

Dosierung: Diltiazem 180 mg 1× tägl. und Atazanavir 400 mg 1× tägl.

Die Atazanavir-Konzentrationen wurden nicht signifikant verändert. Im Vergleich zu Atazanavir allein war bei Koadministration das maximale PR-Intervall verlängert.

Der Interaktionsmechanismus zwischen Diltiazem und Atazanavir beruht auf einer Hemmung des CYP3A4. Zusätzlich sind Diltiazem bzw. der aktive Hauptmetabolit Desacetyldiltiazem und Atazanavir Substrate und Hemmstoffe des P-Glykoproteins.

Neben den pharmakokinetischen Interaktionen (Erhöhung der Diltiazem- und Desacetyldiltiazem-Spiegel) sind negative pharmakodynamische Effekte mit schwerwiegender Verzögerung der PR-Überleitung (AV-Blockierung) möglich.

Koadministration mit Diltiazem: Kontraindiziert!

Verapamil

Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann die Serumkonzentrationen von Verapamil aufgrund einer Hemmung des CYP3A4 erhöhen.

Zusätzlich sind Verapamil und Atazanavir Substrate und Hemmstoffe des P-Glykoproteins.

Neben den pharmakokinetischen Interaktionen (Erhöhung der Verapamil-Spiegel) sind zusätzlich negative pharmakodynamische Effekte mit schwerwiegender Verzögerung der PR-Überleitung (AV-Blockierung) möglich.

Koadministration mit Verapamil: Die Koadministration von Verapamil und Reyataz mit oder ohne Ritonavir ist kontraindiziert.

Andere Kalzium-Antagonisten

Möglicherweise kann mit oder ohne Ritonavir die Serumkonzentrationen anderer Kalzium-Antagonisten (z.B. Felodipin, Nifedipin) ebenfalls erhöhen.

Betablocker

Bei gesunden Probanden zeigte die Koadministration von Atenolol (50 mg 2× täglich) und Reyataz (400 mg 1× täglich) keine klinisch relevante Erhöhung der Verfügbarkeit von Atenolol und keine Änderung der Kinetik von Atazanavir. Betablocker, deren Metabolismus vom CYP450-System abhängt (z.B. Bisoprolol, Substrat von CYP2D6 und 3A4) oder die einen hemmenden Einfluss auf das P-Glykoprotein haben (z.B. Carvedilol) wurden nicht untersucht. Pharmakokinetische Interaktionen mit diesen Substanzen können neben pharmakodynamischen Effekten (verlängerte AV-Überleitung und ggf. AV-Blockierung) nicht ausgeschlossen werden.

Hemmer der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE 5)

Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil (zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertension) in Kombination mit Reyataz mit oder ohne Ritonavir wurde nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Sildenafil (z.B. Hypotonie, Sehstörungen, Priapismus, Synkope).

Koadministration von Sildenafil (zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie) und Reyataz mit oder ohne Ritonavir: Kontraindiziert!

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA)

Bosentan

Bosentan wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert und ist zudem ein Inducer von CYP3A4.

Koadministration mit Bosentan bei Patienten unter Behandlung mit Reyataz/Ritonavir: Bei Patienten, die seit mindestens 10 Tagen mit Reyataz/Ritonavir behandelt werden, sollte die Initialdosierung von Bosentan 62,5 mg 1× täglich oder jeden zweiten Tag betragen, je nach Verträglichkeit des Präparates.

Koadministration mit Reyataz/Ritonavir bei Patienten unter Behandlung mit Bosentan: Bosentan sollte mindestens 36 Std. vor der Therapie mit Reyataz/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Beginn der Behandlung mit Reyataz/Ritonavir sollte die Therapie mit Bosentan wieder aufgenommen werden, mit einer Anfangsdosis von 62,5 mg 1× täglich oder jeden zweiten Tag, je nach Verträglichkeit des Präparates.

KORTIKOSTEROIDE

Glukokortikoide

Fluticasonpropionat

In einer klinischen Studie mit Ritonavir 100 mg Kapseln (2× täglich) und 50 µg intranasalem Fluticasonpropionat (4× täglich) während 7 Tagen bei gesunden Probanden wurde eine signifikante Erhöhung der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat beobachtet, wogegen sich die intrinsischen Kortisolspiegel um ca. 86% (90%, CI 82 bis 89%) verminderten. Ein stärkerer Effekt ist bei Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten.

Bei Patienten, die mit Ritonavir und inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticasonpropionat behandelt wurden, traten systemische Kortikosteroideffekte auf (inkl. Cushing Syndrom und adrenale Suppression). Solche Effekte sind auch mit anderen Kortikosteroiden, die über CYP4503A metabolisiert werden (z.B. Budesonid), nicht auszuschliessen.

Die Auswirkung hoher systemischer Fluticason-Konzentrationen auf die Plasmaspiegel von Ritonavir ist unbekannt.

Der Interaktionsmechanismus beruht auf einer Hemmung des CYP3A4.

Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Fluticasonpropionat oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 metabolisiert werden: Nicht empfohlen, ausser wenn der mögliche Therapienutzen das Risiko systemischer Kortikosteroideffekte überwiegt. Bei einer Kombination soll entweder eine Dosisreduktion des Glukokortikoids in Erwägung gezogen werden, wobei sorgfältig auf lokale und systemische Effekte geachtet werden muss, oder es kann alternativ ein Glukokortikoid verabreicht werden, das kein Substrat von CYP3A4 ist (z.B. Beclometason). Im Falle eines Absetzens des Glukokortikoids ist möglicherweise eine progressive Dosisreduktion über längere Zeit vorzunehmen.

ARZNEIMITTEL GEGEN EREKTILE DYSFUNKTION

Hemmer der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE 5)

Die Komedikation von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Hemmern der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE 5) zur Behandlung erektiler Dysfunktion, wie Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen und dadurch deren therapeutische und unerwünschte Wirkungen verlängern oder verstärken.

Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Sildenafil oder Tadalafil: Diese Kombination soll mit Vorsicht angewendet werden. Daher werden folgende reduzierte Dosierungen empfohlen:

  • Sildenafil: 25 mg alle 48 Std.
  • Tadalafil: 10 mg alle 72 Std.

Der Patient soll über das Risko gehäufter Nebenwirkungen (z.B. Hypotonie, Sehstörungen, Priapismus, Synkope) im Zusammenhang mit Sildenafil und Tadalafil informiert und entsprechend überwacht werden.

Koadministration von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Vardenafil: Kontraindiziert!

ARZNEIMITTEL MIT WIRKUNG AUF DAS ZNS

Antidepressiva

Trizyklische Antidepressiva

Die Koadministration mit Reyataz kann infolge erhöhter Verfügbarkeit dieser Substanzen zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen führen und wurde nicht untersucht.

Koadministration mit trizyklischen Antidepressiva: Es empfiehlt sich, die Plasmaspiegel dieser Substanzen zu überwachen und auf Zeichen kardialer Toxizität zu achten (EKG-Kontrollen), wenn sie in Kombination mit Reyataz mit oder ohne Ritonavir verabreicht werden.

Trazodon

Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon und Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Trazodon erhöhen. Nach kombinierter Anwendung von Trazodon und Ritonavir wurden Nausea, Benommenheit, Hypotonie und Synkope beobachtet.

Koadministration mit Trazodon: Falls Trazodon mit einem Hemmer des CYP3A4 wie Reyataz (mit oder ohne Ritonavir) kombiniert wird, sollte die Koadministration mit Vorsicht erfolgen und eine tiefere Dosierung von Trazodon in Erwägung gezogen werden.

Johanniskraut-Präparate

Präparate mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die Plasmakonzentration von Atazanavir reduzieren und dadurch den therapeutischen Effekt beeinträchtigen und eine Resistenzentwicklung begünstigen.

Koadministration mit Johanniskraut-Präparaten: Die Koadministration von Johanniskrautpräparaten und Reyataz mit oder ohne Ritonavir ist kontraindiziert.

Sedativa: Benzodiazepine

Midazolam, Triazolam

Midazolam und Triazolam werden weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert. Eine kombinierte Anwendung von Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann zu einem starken Anstieg der Konzentrationen dieser Benzodiazepine führen. Es existieren keine Interaktionsstudien bezüglich Koadministration von Reyataz und Benzodiazepinen. Basierend auf Daten anderer CYP3A4-Inhibitoren sind signifikant erhöhte Plasmakonzentrationen von Midazolam zu erwarten, wenn Midazolam oral verabreicht wird. Hinsichtlich parenteral verabreichtem Midazolam in Kombination mit anderen Proteaseinhibitoren lassen Daten auf eine 3- bis 4-fache Erhöhung der Midazolam-Plasmaspiegel schliessen.

Koadministration mit Triazolam und oral verabreichtem Midazolam: Die Koadministration von Reyataz mit Triazolam oder oral verabreichtem Midazolam ist kontraindiziert.

Koadministration mit parenteral verabreichtem Midazolam: Die parenterale Verabreichung von Midazolam und Reyataz mit oder ohne Ritonavir muss mit Vorsicht erfolgen und sollte auf einer Intensivstation oder in einer anderen adäquaten Umgebung durchgeführt werden, die eine engmaschige Überwachung und eine entsprechende medizinische Betreuung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung erlaubt. Eine Anpassung der Dosierung von Midazolam sollte in Erwägung gezogen werden, besonders wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Antiepileptika

Carbamazepin

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin mit Reyataz ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Atazanavir vermindern. Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin erhöhen.

Koadministration mit Carbamazepin: Bei Patienten, die zu Beginn einer Behandlung mit Reyataz/Ritonavir auf eine stabile Dosis von Carbamazepin titriert wurden, ist möglicherweise eine Dosisreduktion von Carbamazepin erforderlich. Die Koadministration von Carbamazepin und Reyataz ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Phenytoin, Phenobarbital

Die gleichzeitige Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital mit Reyataz ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Atazanavir vermindern. Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Phenytoin und Phenobarbital vermindern.

Koadministration mit Phenytoin oder Phenobarbital: Bei Anwendung von Reyataz und Ritonavir mit entweder Phenytoin oder Phenobarbital ist möglicherweise eine Anpassung der Dosis von Phenytoin oder Phenobarbital erforderlich. Die Koadministration von Phenytoin oder Phenobarbital und Reyataz ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Lamotrigin:

Die gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin und Reyataz mit Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin vermindern, während bei einer Koadministration von Reyataz ohne Ritonavir keine oder eine geringere Verminderung der Plasmakonzentrationen von Lamotrigin zu erwarten ist.

Der Einfluss von Atazanavir mit und Ritonavir auf die Lamotrigin-Exposition wurde einzig bei gesunden männlichen Probanden evaluiert, bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Medikamente sind indirekte Interaktionen möglich.

Koadministration mit Lamotrigin: Bei Anwendung von Reyataz und Ritonavir mit Lamotrigin ist möglicherweise eine Anpassung der Dosis von Lamotrigin erforderlich.

Bei Koadministration von Reyataz ohne Ritonavir ist in der Regel eine Anpassung der Dosierung von Lamotrigin nicht erforderlich.

Opioide

Buprenorphin

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Buprenorphin

↑67%

↑37%

↑69%

Norbuprenorphin

↑105%

↑61%

↑101%

Dosierung: Buprenorphin 1× tägl. (stabile Erhaltungsdosis) und Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl.

Der Interaktionsmechanismus beruht auf einer Hemmung des CYP3A4 und der UGT 1A1. Die Konzentrationen von Atazanavir waren nicht signifikant beeinträchtigt (bei Verabreichung mit Ritonavir).

Koadministration mit Buprenorphin: Die Kombination von Buprenorphin und Reyataz mit Ritonavir erfordert eine klinische Überwachung des Patienten hinsichtlich Sedierung und kognitiver Effekte. Eine Dosisreduktion von Buprenorphin kann in Erwägung gezogen werden. Die Koadministration von Buprenorphin und Reyataz ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

Methadon

Bei Verabreichung von Methadon (stabile Erhaltungsdosis) mit Atazanavir (400 mg 1× tägl.) wurden keine signifikanten Effekte auf die Methadon-Konzentrationen beobachtet. Eine niedrige Ritonavir-Dosis (100 mg 2× tägl.) führte ebenfalls zu keinen signifikanten Effekten auf die Konzentrationen von Methadon. Daher sind bei der Kombination von Methadon und Reyataz mit oder ohne Ritonavir keine Interaktionen zu erwarten.

Koadministration mit Methadon: Die kombinierte Anwendung von Metadon und Reyataz mit oder ohne Ritonavir erfordert keine Dosisanpassung.

KONTRAZEPTIVA

Hormonelle Kontrazeptiva

Koadministration von Reyataz und Ritonavir mit hormonellen Kontrazeptiva

Ethinylestradiol (Norgestimat)

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Ethinylestradiol

↓19%

(↓25%; ↓13%)

↓16%

(↓26%; ↓5%)

↓37%

(↓45%; ↓29%)

Norgestimat

↑85%

(↑67%; ↑105%)

↑68%

(↑51%; ↑88%)

↑102%

(↑77%; ↑131%)

Dosierung: Ethinylestradiol 25 µg mit Norgestimat und Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg, je 1× tägl.

Die Konzentration von Ethinylestradiol war erhöht, aufgrund einer Hemmung der UGT und des CYP3A4 durch Atazanavir, wenn Reyataz allein verabreicht wurde. Die kombinierte Wirkung von Atazanavir mit Ritonavir war eine Reduktion der Ethinylestradiolspiegel aufgrund des induzierenden Effektes von Ritonavir.

Eine erhöhte Norgestimat-Exposition kann zu den mit Progestagenen assoziierten unerwünschten Wirkungen führen (z.B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne, Durchbruchblutungen), was möglicherweise die Compliance beeinträchtigen kann.

Wenn ein orales Kontrazeptivum mit Reyataz/Ritonavir verabreicht wird, empfiehlt es sich, darauf zu achten, dass das Kontrazeptivum mindestens 30 µg Ethinylestradiol enthält, wobei die Patientin angewiesen werden muss, sich strikte an das Dosierungsschema zu halten.

Die Koadministration von Reyataz/Ritonavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva (inkl. transdermale Pflaster, Verhütungsring, injizierbare Kontrazeptiva) oder mit einem oralen Kontrazeptivum, das ein anderes Progestagen als Norgestimat enthält, wurde nicht untersucht und sollte daher vermieden werden. In diesem Fall sollte eine alternative, zuverlässige Methode zur Kontrazeption angewendet werden.

Koadministration von Reyataz ohne Ritonavir mit hormonellen Kontrazeptiva:

Ethinylestradiol (Norethisteron)

AUC (90% CI)

Cmax (90% CI)

Cmin (90% CI)

Ethinylestradiol

↑48%

(↑31%; ↑68%)

↑15%

(↓1%; ↑32%)

↑91%

(↑57%; ↑133%)

Norethisteron

↑110%

(↑68%; ↑162%)

↑67%

(↑42%; ↑196%)

↑262%

(↑157%; ↑409%)

Dosierung: Ethinylestradiol 35 µg mit Norethisteron und Atazanavir 400 mg

1× tägl.

Eine erhöhte Norethisteron-Exposition kann zu den mit Progestagenen assoziierten unerwünschten Wirkungen führen (z.B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne, Durchbruchblutungen), was möglicherweise die Compliance beeinträchtigen kann.

Wenn ein orales Kontrazeptivum mit Reyataz ohne Ritonavir verabreicht wird, empfiehlt es sich, darauf zu achten, dass das Kontrazeptivum nicht mehr als 30 µg Ethinylestradiol enthält.

Die Koadministration von Reyataz ohne Ritonavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva (inkl. transdermale Pflaster, Verhütungsring, injizierbare Kontrazeptiva) oder mit einem oralen Kontrazeptivum, das ein anderes Progestagen als Norethisteron enthält, wurde nicht untersucht und sollte daher vermieden werden.

LIPIDSENKER

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Simvastatin, Atorvastatin

Der Metabolismus von Simvastatin und Atorvastatin erfolgt durch CYP3A4, und eine gleichzeitige Verabreichung mit Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann zu stark erhöhten Plasmakonzentrationen führen. Dadurch besteht ein erhöhtes Myopathie-Risiko (inkl. Rhabdomyolyse).

Der kardiovaskuläre Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei durch Proteaseinhibitor-induzierter Hyperlipidämie ist nicht durch kardiovaskuläre Endpunkte (Morbidität, Mortalität) belegt.

Koadministration mit einem HMG-CoA Reduktasehemmer: Die Kombination von Reyataz mit oder ohne Ritonavir und Simvastatin oder Atorvastatin ist kontraindiziert. Es

wird empfohlen, einen HMG-CoA-Reduktasehemmer zu verabreichen, dessen Metabolismus nicht durch CYP3A erfolgt (wie z.B. Pravastatin oder Fluvastatin).

UROLOGIKA

Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten

Alfuzosin

Die Koadministration von Alfuzosin und Reyataz mit oder ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöhen, was zu einer Hypotonie führen kann.

Koadministration mit Alfuzosin: Die Koadministration von Alfuzosin und Reyataz mit oder ohne Ritonavir ist kontraindiziert.

ANTIASTHMATIKA

Beta-Sympathomimetika

Salmeterol

Die Koadministration von Salmeterol und Reyataz mit oder ohne Ritonavir oder mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann zu einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Nebenwirkungen führen, die im Zusammenhang mit Salmeterol stehen (inkl. Verlängerung des QT-Intervalls, Palpitationen und Sinustachykardie).

Koadministration von Salmeterol und Reyataz mit oder ohne Ritonavir: Nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die verfügbaren Daten zu Atazanavir bei Schwangerschaft (300-1000 Patientinnen) ergaben keine Hinweise auf Missbildungen, Fötotoxizität oder neonatale Toxizität.

Resultate aus der Präklinik zeigten keine Toxizität oder Effekte auf die Reproduktion und Fertilität (siehe auch «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob Reyataz mit Ritonavir während der Schwangerschaft eine Hyperbilirubinämie verstärken und zu Kernikterus bei Neugeborenen oder Kleinkindern führt (klinische Daten: siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Neugeborene: In einer klinischen Studie wurde bei 3 von 20 Kindern (15%), deren Mütter Reyataz/Ritonavir 300/100 mg erhielten und bei 4 von 20 Kindern (20%), deren Mütter Reyataz/Ritonavir 400/100 mg erhielten, eine Hyperbilirubinämie Grad 3-4 festgestellt. Über Kernikterus bei Neugeborenen wurde nicht berichtet. Siehe auch Studienresultate unter «Eigenschaften/Wirkungen: Schwangerschaft/Neugeborene».

Die Anwendung von Reyataz mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko übersteigt (siehe Dosierungsanweisungen im Kapitel «Dosierung/Anwendung»); dabei soll die Patientin entsprechend überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Atazanavir oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertritt. Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Atazanavir in die Milch sezerniert. Da die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden kann, dass das HI-Virus in die Muttermilch übertritt, sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um eine Übertragung des Virus auf den Säugling zu verhindern.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es existieren keine Daten, die darauf hinweisen, dass Reyataz die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass unter Behandlungsschemata mit Reyataz Schwindelgefühl beobachtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene

Die meisten der unerwünschten Ereignisse, die in den klinischen Studien mit Reyataz bei Erwachsenen aufgetreten waren, sind bereits bekannte bei HIV-Infektionen oder unter HIV-Therapie auftretende Reaktionen. In den durchgeführten Studien war die Verabreichung verschiedener Arzneimittel erlaubt. Es ist deshalb schwierig zu unterscheiden ob die Ereignisse auf Reyataz, eine andere Medikation oder auf die HIV-Infektion selbst zurückzuführen sind.

Lipodystrophie und metabolische Störungen

Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln ist bei einigen HIV-Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) verbunden. Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie und im Gesicht, eine Zunahme des intraabdominalen und viszeralen Fetts, Mammahypertrophie sowie dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln wurde auch mit metabolischen Veränderungen assoziiert, wie z.B. Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz bei Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion gegenüber asymptomatischen oder residuellen opportunistischen Pathogenen auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Hautausschläge und assoziierte Syndrome

Hautausschläge («Rash») treten üblicherweise in den ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Reyataz als milde bis mässig makulopapulöse Hautausschläge auf. Unter Behandlung mit Reyataz wurde ebenfalls über Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme und toxische Hautreaktionen berichtet, inkl. Rash durch Arzneimittel, Eosinophilie und systemische Symptome (DRESS-Syndrom). Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Nebenwirkungsprofil von Reyataz in klinischen Studien

Reyataz wurde bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikationen in kontrollierten klinischen Studien bei 1806 erwachsenen Patienten untersucht, welche Reyataz 400 mg 1× täglich (1151 Patienten; mediane Dauer = 52 Wochen; max. Dauer = 152 Wochen) oder Reyataz 300 mg mit Ritonavir 100 mg 1× täglich (655 Patienten; mediane Dauer = 96 Wochen; max. Dauer = 108 Wochen) erhielten.

Die unerwünschten Wirkungen waren in der Patientengruppe mit Reyataz 400 mg 1× täglich und in der Patientengruppe mit Reyataz 300 mg und Ritonavir 100 mg 1× täglich konsistent, mit Ausnahme von Ikterus und erhöhtem Gesamtbilirubin, welche in der Behandlungsgruppe mit Reyataz und Ritonavir häufiger beobachtet wurden.

Bei den Patienten, die Reyataz 400 mg 1× täglich oder Reyataz 300 mg mit Ritonavir 100 mg 1× täglich erhielten, waren die einzigen unerwünschten Wirkungen (jeglicher Schweregrad, möglicher Kausalzusammenhang mit Therapieschemata, die Reyataz und ein oder mehrere NRTIs enthielten) mit sehr häufiger Inzidenz: Nausea (20%), Ikterus (13%) und Diarrhoea (10%).

Bei den Patienten, die mit Reyataz 300 mg und Ritonavir 100 mg behandelt wurden, war die Inzidenz von Ikterus 19%. Über Ikterus wurde in der Mehrzahl der Fälle innerhalb einiger Tage bis einiger Monate nach Therapiebeginn berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nachstehend die unerwünschten Wirkungen von mässiger bis grösserer Intensität, bei denen ein Zusammenhang mit Therapieschemata, die Reyataz sowie ein oder mehrere NRTIs beinhalten, zumindest möglich erscheint.

Die aufgeführte Häufigkeit ist gemäss folgenden Kriterien definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1000), «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Ereignisse nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensitivität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Lipodystrophie.

Gelegentlich: Anorexie, vermehrter Appetit, Zunahme oder Abnahme des Gewichts.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Angst, Depression, Schlafstörungen, Insomnie, abnormale Träume, Desorientierung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Amnesie, Schwindel, Somnolenz, periphere Neuropathie, Dysgeusie.

Augenerkrankungen

Häufig: Sklerenikterus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Synkope.

Selten: Ödem, Palpitation.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankung des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.

Gelegentlich: Flatulenz, Gastritis, Pankreatitis, Stomatitis aphthosa, trockener Mund, abdominale Distention.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Ikterus.

Gelegentlich: Hepatitis.

Selten: Hepatosplenomegalie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Rash.

Gelegentlich: Alopezie, Pruritus, Urtikaria.

Selten: Ekzem, Vasodilatation, Rash (vesikobullös).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Muskelatrophie, Myalgie.

Selten: Myopathie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Hämaturie, Nierensteinleiden, Pollakiurie, Proteinurie.

Selten: Nierenschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Asthenie.

Gelegentlich: Brustschmerzen, Malaise, Pyrexie, Gehstörungen.

Laborparameter

Häufigste Laborwert-Veränderungen bei Patienten unter Therapie mit Reyataz und einem oder mehreren NRTIs: erhöhtes Gesamtbilirubin, primär in Form von erhöhtem indirekten [unkonjugierten] Bilirubin (87% Grad 1-4) bzw. Gesamtbilirubin (37% Grad 3-4 und 6% Grad 4).

Bei den Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung, die mit Reyataz 300 mg und Ritonavir 100 mg 1× /Tag therapiert wurden (mediane Dauer = 95 Wochen) trat in 53% der Fälle eine Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad 3-4 auf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung, welche mit Reyataz 300 mg 1× täglich und Ritonavir 100 mg 1× täglich während einer medianen Dauer von 96 Wochen behandelt wurden, trat in 48% der Fälle erhöhtes Gesamtbilirubin Grad 3-4 auf.

Andere ausgeprägte Veränderungen klinischer Laborwerte (Grad 3 oder 4), die bei ≥2% der Patienten unter einer Therapie mit Reyataz und einem oder mehreren NRTIs beobachtet wurden: Erhöhung der Kreatinkinase (7%) und ALT/SGPT (5%), Neutropenie (5%), Erhöhung von AST/SGOT (3%) und Lipase (3%). 2% der Patienten unter Reyataz-Therapie hatten gleichzeitig erhöhte Werte der ALT/AST (Grad 3-4) und des Gesamtbilirubins (Grad 3-4).

Spezielle Patientengruppen

Hepatitis B oder C infizierte Patienten: Von 1151 Patienten unter Atazanavir-Therapie (400 mg 1× täglich) hatten 177 eine chronische Hepatitis B- oder C-Infektion und von 655 Patienten unter Atazanavir/Ritonavir-Therapie (300 mg Atazanavir 1× täglich und Ritonavir 100 mg 1× täglich) hatten 97 eine chronische Hepatitis B- oder C-Infektion. Hepatitis-infizierte Patienten hatten ein grösseres Risiko für eine Erhöhung der Lebertransaminasen (Baseline-Werte) im Vergleich zu Patienten ohne chronische virale Hepatitis. Die Häufigkeit von Hepatitis oder Transaminase-Erhöhungen während der Behandlung von co-infizierten Patienten war zwischen Reyataz und Vergleichspräparaten ähnlich. Es wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit der Bilirubinerhöhungen zwischen Patienten mit oder ohne Hepatitis festgestellt. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Pädiatrie: In klinischen Studien betrug die mittlere Behandlungsdauer mit Reyataz bei pädiatrischen Patienten (3 Monate bis <18 Jahre) 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt vergleichbar mit jenem bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten wurde sowohl asymptomatischer AV-Block Grad 1 (23%) wie auch Grad 2 (1%) beobachtet. Die häufigste Laborwertabweichung bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Reyataz war eine Zunahme des Gesamtbilirubins (≥2,6× ULN, Grad 3-4), die bei 45% der Patienten auftrat.

Postmarketing

In der Postmarketing-Phase wurde über AV-Block Grad 2 oder 3, QTc-Verlängerung, Torsades de pointes, Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Nephrolithiasis, interstitielle Nephritis, Funktionsstörungen der Gallenblase (inkl. Cholelithiasis, Cholecystitis und Cholestase) sowie über Angioödeme berichtet. Da es sich dabei um Spontanmeldungen handelt, ist eine Berechnung der Inzidenz nicht möglich. Hingegen traten diese Ereignisse mit einem gewissen Schweregrad, einer gewissen Häufigkeit und/oder einem Kausalzusammenhang auf.

Überdosierung

Die Erfahrung in Bezug auf eine akute Überdosierung mit Reyataz ist beschränkt. Einzeldosen bis zu 1200 mg bei gesunden Probanden zeigten keine unerwünschten Wirkungen.

Bei einem HIV-infizierten Patienten, welcher sich selbst eine einzelne Überdosis von 29,2 g Reyataz verabreichte (73× die empfohlene Dosis von 400 mg), wurde ein asymptomatischer bifaszikulärer Schenkelblock und eine Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet. Diese Ereignisse waren spontan reversibel.

In hoher Dosierung, welche zu einer hohen Verfügbarkeit des Präparates führt, kann Ikterus infolge indirekter, unkonjugierter Hyperbilirubinämie (ohne Veränderung der Leberwerte) oder eine Verlängerung des PR-Intervalls auftreten. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Erhöhte Bilirubinwerte» sowie «Unerwünschte Wirkungen: Laborparameter».

Ein spezifisches Antidot gegen eine Überdosis von Reyataz existiert nicht. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus unterstützenden Massnahmen (inkl. Überwachung der Vitalfunktionen, des EKG und des klinischen Status). Gegebenenfalls soll noch nicht absorbiertes Atazanavir mittels Emesis oder Magenspülung eliminiert werden. Aktivkohle kann ebenfalls zur Elimination von nicht absorbiertem Atazanavir beitragen. Da Atazanavir stark in der Leber metabolisiert wird und eine hohe Proteinbindung aufweist, ist eine Dialyse kaum von Vorteil.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE, HIV-Proteaseinhibitor

Wirkungsmechanismus

Atazanavir ist ein Azapeptid HIV-1 Proteaseinhibitor. Die Substanz hemmt selektiv den virus-spezifischen Umbau der viralen gag-pol Proteine in HIV-1 infizierten Zellen und verhindert damit die Bildung von reifen Viruspartikeln und die Infektion anderer Zellen.

Effekte auf das EKG

Die Effekte von Atazanavir auf das EKG wurden in einer klinischen Pharmakologie-Studie (AI 424-076) bei 72 gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosierung von 400 mg Atazanavir wurde ein durchschnittlicher Anstieg der Herzfrequenz um 3 Schläge/min (bpm) beobachtet und bei einer Dosierung von 800 mg ein durchschnittlicher Anstieg von 8 Schlägen/min. Zur Evaluierung der Veränderungen des QT-Intervalls bei Arzneimitteln, welche die Herzfrequenz erhöhen, wird die Fridericia-Formel gegenüber der Bazett-Formel bevorzugt.

Bei Anwendung der Fridericia-Formel wurden nach Dosierungen von 400 mg und 800 mg kein Anstieg der placebo-korrigierten QTc und keine konzentrationsabhängigen Effekte von Atazanavir auf das QTc-Intervall nachgewiesen. Bei keinem Probanden wurde eine Veränderung der QTc >60 msec oder QTc >500 msec festgestellt.

Bei Anwendung der Bazett-Formel ergaben sich Hinweise auf einen leichten konzentrationsabhängigen Effekt von Atazanavir auf die QTc. Die durchschnittliche QTc-Veränderung war bei einer Dosierung von 400 mg Atazanavir kleiner als unter Placebo und bei einer Dosierung von 800 mg grösser als unter Placebo. Bei keinem Probanden wurde eine QTc >500 msec festgestellt.

Unter Placebo wurde bei einer Person eine QTc-Veränderung >60 msec beobachtet, während bei 3 Probanden nach einer Dosierung von 800 mg Atazanavir eine Veränderung >60 msec festgestellt wurde. Diese QTc-Veränderungen gingen mit einem Anstieg der Herzfrequenz einher.

Die Aussagekraft dieser Studie wird dadurch limitiert, dass die Studienpopulation gesunde Probanden umfasste: 25% Frauen mit einem Durchschnittsalter von 30 Jahren. Bei 1793 HIV-infizierten Patienten unter antiretroviraler Therapie waren QTc-Veränderungen zwischen Atazanavir und Komparatoren vergleichbar.

Bei gesunden Probanden unter Atazanavir-Therapie wurde eine signifikante konzentrations- und dosisabhängige Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet. Die durchschnittliche (±SD) maximale Veränderung des PR-Intervalls vom Ausgangswert der Prädosis war nach oraler Dosierung mit 400 mg Atazanavir (n = 65) 24 (±15) msec und mit 800 mg Atazanavir (n = 66) 60 (±25) msec im Vergleich zu 13 (±11) msec unter Placebo (n = 67).

AV-Block Grad 1 (PR-Intervall >200 msec) wurde beobachtet: bei 1% (n = 1 von 67) unter Placebo, 14% (n = 9 von 65) unter 400 mg Atazanavir und 59% (n = 39 von 66) unter 800 mg Atazanavir.

Bei einem Probanden wurde nach einer Dosierung von 800 mg Atazanavir ein PR-Intervall von 295 msec beobachtet. Ein anderer Proband hatte ein PR-Intervall von 328 msec unter 800 mg Atazanavir (mehr als 2facher Anstieg im Vergleich zum Baseline-Wert).

Die Verlängerung der PR-Intervalle in dieser Studie waren asymptomatisch.

Bezüglich des Potentials einer pharmakodynamischen Interaktion zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln, die das PR-Intervall verlängern, liegen nur limitierte Informationen beim Menschen vor.

Antivirale in-vitro Aktivität

Atazanavir zeigte in Zellkulturen eine Anti-HIV-1-Aktivität (bei allen getesteten Stämmen) und eine Anti-HIV-2-Aktivität.

Resistenz

Resistenz bei erwachsenen Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung

Bei Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung, die in klinischen Studien mit ungeboostetem Atazanavir behandelt wurden, war die I50L-Substitution, manchmal in Kombination mit einer A71-V-Mutation, die Schlüssel-Substitution für Resistenzen gegenüber Atazanavir.

Die Resistenzwerte gegenüber Atazanavir waren im Bereich vom 3,5- bis 29fachen, und es ergaben sich keine Hinweise auf phänotypische Kreuzresistenzen gegenüber anderen Proteaseinhibitoren. In klinischen Studien mit Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung, die mit geboostetem Atazanavir behandelt wurden, trat bei Patienten ohne Proteaseinhibitor-Substitution zu Studienbeginn (baseline) keine I50L-Substitution auf.

Die N88S-Substitution wurde nur selten bei Patienten mit virologischem Versagen unter Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) beobachtet. Diese Substitution kann zu einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber Atazanavir führen, wenn sie mit anderen Substitutionen im Protease-Gen auftritt.

In klinischen Studien zeigte sich, dass N88S selbst nicht immer zu einer phänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen konstanten Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat.

De novo Substitutionen:

Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung und mit Therapieversagen unter Atazanavir/Ritonavir (Studie AI 424-138, 96 Wochen)

Inzidenz

De novo Proteaseinhibitor-Substitution (n = 26)a

>20%

Keine

10-20%

Keine

aAnzahl Patienten mit paarweise auftretenden Genotypen, eingestuft als virologische Versager

(HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).

Die M184I/V Substitution trat bei 5 von 26 Patienten mit virologischem Therapieversagen unter Behandlung mit Reyataz/Ritonavir auf bzw. bei 7 von 26 Patienten mit virologischem Therapieversagen unter Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir.

Resistenz bei erwachsenen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung

Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten wurde für 100 Isolate von Patienten (aus 3 Studien) die unter Therapie mit Atazanavir, Atazanavir/Ritonavir oder Atazanavir/Saquinavir als virologische Versager eingestuft wurden, eine Resistenz gegenüber Atazanavir nachgewiesen. Von den 60 Isolaten von Patienten, die entweder mit Atazanavir oder Atazanavir/Ritonavir behandelt wurden, zeigten 18 (30%) den zuvor bei Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung beschriebenen I50L-Phänotyp.

De novo Substitutionen:

Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung und mit Therapieversagen unter Atazanavir/Ritonavir (Studie AI 424-045, 48 Wochen)

Inzidenz

De novo Proteaseinhibitor-Substitution (n = 35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

aAnzahl Patienten mit paarweise auftretenden Genotypen, eingestuft als virologische Versager (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).

b10 Patienten mit phänotypischer Resistenz (baseline) gegenüber Atazanavir/Ritonavir («fold change» <5,2). Die Empfindlichkeit in Zellkulturen im Verhältnis zum Wildtyp als Referenz wurde mit einem Resistenztest (PhenosenseTM) ermittelt.

Keine der in der Tabelle erwähnten De novo Substitutionen sind spezifisch für Atazanavir; möglicherweise handelt es sich um ein Wiederauftreten früherer Resistenzen gegenüber Atazanavir und Ritonavir bei der vorbehandelten Population in der Studie AI 424-045.

Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulation der bereits beschriebenen primären und sekundären Resistenz-Mutationen, welche mit Proteaseinhibitor-Resistenz assoziiert sind.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung

In der randomisierten, offenen Studie AI 424-138 mit 883 Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung wurde Reyataz/Ritonavir (300 mg/100 mg 1× täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg 2× täglich) verglichen, wobei jedes dieser Behandlungsschemata mit der Fixkombination Tenofovir/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten 1× täglich) ergänzt wurde.

Der Behandlungsarm mit Reyataz/Ritonavir zeigte im Vergleich zum Lopinavir/Ritonavir-Arm eine vergleichbare antivirale Wirksamkeit («non inferior»); Beurteilungsgrundlage war der Anteil der Patienten mit einer HIV-RNA <50 Kopien/ml nach 48 Wochen. Eine Analyse der Daten über 96 Wochen ergab eine konstante antiretrovirale Wirksamkeit. Siehe nachstehende Tabelle.

Ergebnisse der Studie AI 424-138a:

Parameter

Reyataz/Ritonavirb

(300 mg/100 mg 1× tägl.)

n = 440

Lopinavir/Ritonavirc

(400 mg/100 mg 2× tägl.)

n = 443

HIV-RNA

<50 Kopien/ml

Woche 48

%

Woche 96

%

Woche 48

%

Woche 96

%

alle Patientend

78

74

76

68

Differenz geschätzt (95% CI)d

Woche 48: 1,7% (-3,8%, 7,1%)

Woche 96: 6,1% (0,3%, 12,0%)

Analyse per Protokolle

86

(n = 392) f

91

(n = 352)

89

(n = 372)

89

(n = 331)

Differenz geschätzt (95% CI)e

Woche 48: -3% (-7,6%, 1,5%)

Woche 96: 2,2% (-2,3%, 6,7%)

HIV-RNA und CD4-Zellzahl gegenüber Baselined

Woche 48%

Woche 96%

Woche 48%

Woche 96%

HIV-RNA <100'000 Kopien/ml

82

(n = 217)

75

(n = 217)

81

(n = 218)

70

(n = 218)

HIV-RNA ≥100'000 Kopien/ml

74

(n = 223)

74

(n = 223)

72

(n = 225)

66

(n = 225)

CD4-Zellzahl <50 Zellen/mm3

78

(n = 58)

78

(n = 58)

63

(n = 48)

58

(n = 48)

CD4-Zellzahl 50 bis <100 Zellen/mm3

76

(n = 45)

71

(n = 45)

69

(n = 29)

69

(n = 29)

CD4-Zellzahl 100 bis <200 Zellen/mm3

75

(n = 106)

71

(n = 106)

78

(n = 134)

70

(n = 134)

CD4-Zellzahl ≥200 Zellen/mm3

80

(n = 222)

76

(n = 222)

80

(n = 228)

69

(n = 228)

HIV-RNA, durchschnittliche Veränderung gegenüber Baseline

Woche 48

log10

Kopien/ml

Woche 96

log10

Kopien/ml

Woche 48

log10

Kopien/ml

Woche 96

log10

Kopien/ml

alle Patienten

-3,09

(n = 397)

-3,21

(n = 360)

-3,13

(n = 379)

-3,19

(n = 340)

CD4 Zellzahl, durchschnittliche Veränderung gegenüber Baseline

Woche 48

Zellen/mm3

Woche 96

Zellen/mm3

Woche 48

Zellen/mm3

Woche 96

Zellen/mm3

alle Patienten

203

(n = 370)

268

(n = 336)

219

(n = 363)

290

(n = 317)

by Baseline Characteristics:

HIV-RNA

<100'000 Kopien/ml

179

(n = 183)

243

(n = 163)

194

(n = 183)

267

(n = 152)

HIV-RNA

≥100'000 Kopien/ml

227

(n = 187)

291

(n = 173)

245

(n = 180)

310

(n = 165)

a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) betrug 214 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 810 Zellen/mm3); die durchschnittliche Plasma HIV-1RNA betrug 4,94 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml).

b Reyataz/Ritonavir mit Tenofovir/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten 1× tägl.)

c Lopinavir/Ritonavir mit Tenofovir/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten 1× tägl.)

d «Intent-to-Treat»-Analyse: fehlende Werte = Therapieversager

e «Per Protocol»-Analyse: Behandlungsabbrüche und Patienten mit grösseren Protokoll-Abweichungen nicht eingeschlossen

f Anzahl evaluierbare Patienten

Die folgende Tabelle zeigt die Daten in Bezug auf das Lipidprofil (durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert).

Studie AI 424-138

48 Wochen1

Atazanavir/Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir

Gesamt-Cholesterin2

12%3

24%

LDL-Cholesterin2

12%

15%

HDL-Cholesterin2

27%

32%

Triglyzeride2

13%3

51%

1 LOCF («Last Observation Carried Forward»): Werte, die nach Verabreichung von Lipidsenkern gemessen wurden, sind in diesen Analysen nicht enthalten.

2 auf nüchternen Magen

3 p <0,0001; Atazanavir/Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir

Erwachsene Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung

In einer randomisierten Multizenterstudie (AI 424-045) wurde Reyataz (300 mg 1× täglich) und Ritonavir (100 mg, 1× täglich) mit Reyataz (400 mg 1× täglich) und Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg 1× täglich) und mit der Fixkombination Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg 2× täglich) verglichen: alle drei Therapieschemata in Kombination mit Tenofovir und einem Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) bei 347 (von 358 randomisierten) Patienten, bei welchen mindestens zwei Vorbehandlungen mit HAART-Schemata (Proteaseinhibitoren, NRTIs und NNRTIs) virologisch versagt hatten. Die durchschnittliche Dauer der Vorbehandlung betrug 138 Wochen für Proteaseinhibitoren, 281 Wochen für NRTIs und 85 Wochen für NNRTIs. 34% der Patienten erhielten als Vorbehandlung einen Proteaseinhibitor und 60% ein NNRTI (Baseline-Werte). 15 (13%) von 120 Patienten in der Reyataz/Ritonavir-Gruppe und 17 (14%) von 123 Patienten in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe hatten 4 oder mehr der Proteaseinhibitor-Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90.

32% der Studienpatienten hatten einen Virusstamm mit weniger als 2 NRTI-Substitutionen.

Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Veränderung (time-averaged difference) der HIV-RNA vom Baseline-Wert über 48 Wochen. Siehe nachstehende Tabelle.

Ergebnisse der Studie AI 424-045 nach 48a und 96 Wochen:

Parameter

Reyataz/Ritonavirb

(300 mg/100 mg

1× tägl.)

n = 120

Lopinavir/Ritonavirc

(400 mg/100 mg

2× tägl.)

n = 123

Time-averaged difference

Reyataz/Ritonavir –

Lopinavir/Ritonavir

[97,5%, CI d]

HIV-RNA, durch-schnittliche Veränderung gegenüber Baseline

Woche 48 log10 Kopien/ml

Woche 96 log10 Kopien/ml

Woche 48 log10 Kopien/ml

Woche 96 log10 Kopien/ml

Woche 48 log10 Kopien/ml

Woche 96 log10 Kopien/ml

alle Patienten

-1,93

(n = 90) e

-2,29

(n = 64)

-1,87

(n = 99)

-2,08

(n = 65)

0,13

[-0,12, 0,39]

0,14

[-0,13, 0,41]

HIV-RNA <50 Kopien/mlf

evaluierbare Responder

Woche 48%

Woche 96%

Woche 48%

Woche 96%

Woche 48%

Woche 96%

alle Patienten

36

(43/120)

32

(38/120)

42

(52/123)

35

(41/118)

---

---

HIV-RNA <50 Kopien/ml f,g

PI-Mutationen, baseline f,g

evaluierbare Responder

Woche 48%

Woche 96%

Woche 48%

Woche 96%

Woche 48%

Woche 96%

0-2

44

(28/63)

41

(26/63)

56

(32/57)

48

(26/54)

---

---

3

18

(2/11)

9

(1/11)

38

(6/16)

33

(5/15)

---

---

≥4

27

(12/45)

24

(11/45)

28

(14/50)

20

(10/49)

---

---

CD4-Zellzahl, durch-schnittliche Veränderung gegenüber Baseline

Woche 48 Zellen/mm3

Woche 96 Zellen/mm3

Woche 48 Zellen/mm3

Woche 96 Zellen/mm3

Woche 48 Zellen/mm3

Woche 96 Zellen/mm3

alle Patienten

110

(n = 83)

122

(n = 60)

121

(n = 94)

154

(n = 60)

---

---

a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) war 337 Zellen/mm3 (Bereich: 14 bis 1'543 Zellen/mm3) und die durchschnittliche HIV-RNA (baseline) betrug 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml).

b Reyataz/Ritonavir mit Tenofovir/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten 1× tägl.)

c Lopinavir/Ritonavir mit Tenofovir/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten 1× tägl.)

d Konfidenz-Intervall

e Anzahl evaluierbare Patienten

f «Intent-to-Treat»-Analyse: fehlende Werte = Therapieversager. Responder unter Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir, welche die Behandlung vor 96 Wochen beendet haben, sind in dieser Analyse nicht berücksichtigt. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug 53% bzw. 43% im Reyataz/Ritonavir-Arm und 54% bzw. 46% im Lopinavir/Ritonavir-Arm.

g Selektierte Substitutionen (baseline) beinhalten jede Mutation an den Positionen L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr).

Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung der HIV RNA für Reyataz/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gegenüber Baseline vergleichbar (non inferior).

Die «Last Observation Carried Forward»-Methode der Analyse zeigte konsistente Resultate («Time-Averaged Difference» 0,11; 97,5% CI [-0,15, 0,36]).

In der «As-Treated»-Analyse (exkl. fehlende Werte) war der Anteil der Patienten mit einer HIV-RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) in der Reyataz/Ritonavir-Gruppe 55% (40%) und in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe 56% (46%).

Nach 96 Wochen Behandlung entsprach die durchschnittliche Veränderung der HIV RNA für Reyataz/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir den Kriterien für «Non inferiority» auf der Grundlage der beobachteten Fälle.

Konsistente Resultate wurden mit der «Last Observation Carried Forward»-Methode der Analyse gewonnen. In der «As-treated»-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) im Reyataz + Ritonavir-Arm bei 84% (72%) bzw. bei 82% (72%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der 96-Wochen-Analyse insgesamt 48% der Patienten in der Studie verblieben.

Die Kombination Reyataz/Saquinavir war der Kombination Lopinavir/Ritonavir unterlegen.

Die folgende Tabelle zeigt die Daten in Bezug auf das Lipidprofil (durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert):

Studie AI 424-045

48 Wochen1

96 Wochen1

Atazanavir/Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir

Atazanavir/Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir

Gesamt-Cholesterin

-8%

6%

-7%

9%

LDL-Cholesterin2

-11%

1%

-11%

1%

HDL-Cholesterin2

-7%

2%

-5%

7%

Triglyzeride

-3%

30%

-2%

30%

1 Werte, die nach Verabreichung von Lipidsenkern gemessen wurden, sind in diesen Analysen nicht enthalten.

2 auf nüchternen Magen

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom Atazanavir-Therapieschema in Kombination mit Ritonavir

In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie (AI 424-136) nach einer 26- bis 30-wöchigen Induktionsphase mit Reyataz 300 mg in Kombination mit Ritonavir 100 mg 1× täglich(geboostet) und zwei NRTIs hatte die Anwendung von Reyataz 400 mg 1× täglich ohne Ritonavir (ungeboostet) mit 2 NRTIs, angewendet während einer 48-wöchigen Erhaltungsphase (n = 87) vergleichbare antivirale Wirksamkeit wie Reyataz und Ritonavir mit zwei NRTIs (N = 85) bei HIV-infizierten Patienten mit vollständig supprimierter HIV-Replikation, bewertet durch den Anteil an Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml: 78% der Patienten unter Therapie mit Reyataz 400 mg ohne Ritonavir und zwei NRTIs im Vergleich zu 75% unter Behandlung mit Reyataz in Kombination mit Ritonavir und zwei NRTIs.

11 Patienten (13%) in der Gruppe mit ungeboostetem Reyataz und 6 Patienten (7%) in der Gruppe mit geboostetem Reyataz hatten einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mit ungeboostetem Reyataz und 2 Patienten in der Gruppe mit geboostetem Reyataz hatten eine HIV-RNA >500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitution in der reversen Transkriptase, die Resistenz auf Lamivudin und Emtricitabin erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der Gruppe mit ungeboostetem Reyataz und bei 1 Patienten in der Gruppe mit geboostetem Reyataz nachgewiesen.

In der Gruppe mit ungeboostetem Reyataz kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen (1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe unter Behandlung mit geboostetem Reyataz). In der Gruppe mit ungeboostetem Reyataz wurde weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zur Gruppe mit geboostetem Reyataz beobachtet (18 bzw. 28 Patienten).

Die Atazanavir Exposition, bestimmt durch Cmin, war unter Reyataz 400 mg ohne Ritonavir bis zu 90% tiefer als unter Reyataz/Ritonavir 300/100 mg.

Siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Pädiatrische Patienten

Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Reyataz basiert auf Daten einer multizentrischen, offenen klinischen Studie (PACTG 1020 A), die bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie 182 pädiatrische Patienten (81 ohne antiretrovirale Vorbehandlung und 101 mit antiretroviraler Vorbehandlung) 1× tägl. Reyataz (Kapseln oder Pulver), mit oder ohne Ritonavir, in Kombination mit 2 NRTIs.

Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, um die Anwendung von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) bei Kindern <6 Jahren zu empfehlen.

Die Daten zur Wirksamkeit bei 41 pädiatrischen Patienten (6 Jahre bis <18 Jahre) unter Behandlung mit Reyataz und Ritonavir sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Bei pädiatrischen Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung betrug die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) 344 Zellen/mm3 (Bereich: 2-800 Zellen/mm3) und die durchschnittliche HIV-RNA (baseline) 4,67 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,70-5,00 log10 Kopien/ml). Bei antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten betrug die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) 522 Zellen/mm3 (Bereich: 100-1157 Zellen/mm3) und die durchschnittliche HIV-RNA (baseline) 4,09 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,28 bis 5,00 log10 Kopien/ml).

Ergebnisse der Studie PACTG 1020 A nach 48 Wochen:

Parameter

Pädiatrische Patienten

(6 Jahre bis <18 Jahre)

ohne antiretrovirale

Vorbehandlung

Reyataz Kapseln/Ritonavir

(300 mg/100 mg 1× tägl.)

n = 16

Pädiatrische Patienten

(6 Jahre bis <18 Jahre)

mit antiretroviraler

Vorbehandlung

Reyataz Kapseln/Ritonavir

(300 mg/100 mg 1× tägl.)

n = 25

HIV-RNA <50 Kopien/ml, %a

alle Patienten

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV-RNA <400 Kopien/ml, %a

alle Patienten

88 (14/16)

32 (8/25)

CD4 Zellzahl, durchschnittliche Veränderung gegenüber Baseline

Zellen/mm3

Zellen/mm3

alle Patienten

293 (n = 14 b)

229 (n = 14 b)

HIV-RNA <50 Kopien/ml selektierte PI-Substitutionen, baseline c, d

(evaluierbare Responder)

%

%

0-2

---

27 (4/15)

3

---

---

≥4

---

0 (0/13)

a «Intent-to-Treat»-Analyse: fehlende Werte = Therapieversager

b Anzahl evaluierbare Patienten

c Primäre (major) PI-Mutationen: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M.

Sekundäre (minor) PI-Mutationen: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d einschliesslich Patienten mit Resistenzen zu Studienbeginn

Es liegen nur limitierte Daten zu Kindern vor. Diese Informationen lassen darauf schliessen, dass Atazanavir in Kombination mit Ritonavir bei vorbehandelten Kindern möglicherweise auch bei sehr wenigen (<3) PI-Resistenzmutationen unwirksam ist.

Schwangerschaft/Neugeborene

Schwangerschaft: In einer klinischen Studie (AI 424-182) wurden 41 Patientinnen während des 2. oder 3. Trimesters der Schwangerschaft mit Reyataz/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg) und Zidovudin/Lamivudin behandelt. Von den 39 Frauen, welche die Studie beendeten, wurde bei 38 Patientinnen eine HIV-RNA <50 Kopien/ml zum Zeitpunkt der Geburt gemessen. Bei 6 von 20 Patientinnen (30%) unter Behandlung mit Reyataz/Ritonavir 300/100 mg und bei 13 von 21 Patientinnen (62%) unter Behandlung mit Reyataz/Ritonavir 400/100 mg wurde eine Hyperbilirubinämie Grad 3-4 festgestellt. Laktatazidose wurde in dieser Studie nicht beobachtet.

Neugeborene: Die HIV-1-DNA-Testresultate waren bei 40 Kindern zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während der ersten 6 Monate nach der Geburt negativ. Alle 40 Kinder erhielten prophylaktisch eine antiretrovirale Therapie mit Zidovudin. Bei 3 von 20 Kindern (15%), deren Mütter Reyataz/Ritonavir 300/100 mg erhielten und bei 4 von 20 Kindern (20%), deren Mütter Reyataz/Ritonavir 400/100 mg erhielten, wurde eine Hyperbilirubinämie Grad 3-4 festgestellt. Es zeigten sich keine Hinweise auf pathologischen Ikterus.

6 der 40 Kinder in dieser Studie erhielten eine Phototherapie während maximal 4 Tagen. Über Kernikterus bei Neugeborenen wurde nicht berichtet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atazanavir wurden sowohl bei gesunden Erwachsenen als auch bei HIV-infizierten Patienten ermittelt. Es wurden signifikante Unterschiede zwischen den beiden Kollektiven beobachtet.

Absorption

Bei HIV-infizierten Patienten (n = 33; kombinierte Studien) führte eine Mehrfachdosierung von Reyataz 300 mg 1× täglich und Ritonavir 100 mg 1× täglich mit Nahrung zu einem geometrischen Mittelwert (CV %) der Atazanavir-Cmax von 4466 (42%) ng/ml, mit einer Tmax von ca. 2,5 h. Der geometrische Mittelwert (CV %) der Atazanavir-Cmin und der AUC betrug 654 (76%) ng/ml bzw. 44185 (51%) ng × h/ml.

Bei HIV-Patienten (n=13) lagen nach Mehrfachdosierung mit Reyataz 400 mg ohne Ritonavir 1× täglich die geometrischen Mittelwerte (CV %) für Atazanavir-Cmax 2298 (71) ng/ml, mit einer tmax von ca. 2.0 h. Die geometrischen Mittelwerte (CV %) für Atazanavir-Cmin und AUC waren 10 (109) ng/ml bzw. 14874 (91) ng•h/ml.

Einfluss der Nahrung (Reyataz mit Ritonavir): Die Koadministration von Reyataz und Ritonavir mit Nahrung optimiert die Bioverfügbarkeit von Atazanavir.

Die Koadministration einer Einzeldosis von Reyataz 300 mg und 100 mg Ritonavir in Kombination mit einer leichten Mahlzeit resultierte im Vergleich zum Nüchternzustand in einer Erhöhung der AUC um 33% sowie in einer Erhöhung der Atazanavir Cmax und der 24-h-Konzentration um je 40%. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit beeinträchtigte die AUC von Atazanavir im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Die Cmax lag innerhalb eines Grenzbereichs von 11% der Werte im Nüchternzustand.

Die 24-h-Konzentration nach einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich aufgrund einer verzögerten Absorption um ca. 33%. Die mediane Tmax erhöhte sich von 2,0 auf 5,0 h.

Die Koadministration von Reyataz und Ritonavir mit einer leichten oder fettreichen Mahlzeit reduzierte den Variationskoeffizienten der AUC und Cmax um ca. 25% im Vergleich zum Nüchternzustand.

Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und die Variabilität zu minimieren, sollte Reyataz deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Einfluss der Nahrung (Reyataz ohne Ritonavir): Die Koadministration einer Einzeldosis Reyataz 400 mg ohne Ritonavir zusammen mit einer leichten Mahlzeit resultierte in einer Erhöhung der AUC um 70% und in einer Erhöhung der Cmax um 57% im Vergleich zu den Nüchternwerten.

Die Koadministration einer Einzeldosis Reyataz 400 mg ohne Ritonavir zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit resultierte in einer durchschnittlichen Erhöhung der AUC um 35% und in keiner Veränderung der Cmax im Vergleich zu den Nüchternwerten.

Die Koadministration von Reyataz mit einer leichten oder einer fettreichen Mahlzeit reduzierte den Variations-koeffizienten der AUC und der Cmax um ca. die Hälfte im Vergleich zu den Nüchternwerten.

Distribution

Bei Serum-Konzentrationen von 100 bis 10'000 ng/ml ist Atazanavir zu etwa 86% an humane Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet dabei in ähnlichem Ausmass sowohl an das Glykoprotein Alpha-1 (AAG) als auch an Albumin (89% bzw. 86% bei einer Konzentration von 1'000 ng/ml). In einer Studie bei HIV-infizierten Patienten (Reyataz 400 mg 1× täglich, verabreicht mit einer leichten Mahlzeit, während 12 Wochen) wurde Atazanavir in sehr geringen Mengen in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Sperma festgestellt.

Metabolismus

Studien beim Menschen sowie in-vitro-Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen zeigten, dass Atazanavir hauptsächlich über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert wird. Zusätzlich ist Atazanavir ein schwaches Substrat für das P-Glykoprotein. Es wurden beim Menschen 16 Metaboliten nachgewiesen. Die dabei entstehenden oxygenierten Metaboliten werden über die Galle entweder frei oder glucuroniert ausgeschieden. Ein zusätzlicher untergeordneter Abbauweg besteht in der N-Dealkylierung und der Hydrolyse. Es wurden 2 untergeordnete Metaboliten von Atazanavir im Plasma bestimmt, wobei keiner dieser Metaboliten in vitro eine antivirale Aktivität zeigte.

Elimination

Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Atazanavir (n = 3) wurden 79% bzw. 13% der gesamten Radioaktivität in den Faeces bzw. im Urin wiedergefunden. An unveränderter Substanz wurden in den Faeces bzw. im Urin ca. 21% bzw. 6% der verabreichten Dosis festgestellt. Nach einer Behandlung mit 800 mg 1× täglich über 2 Wochen wurden durchschnittlich 7% an unveränderter Substanz im Urin ausgeschieden.

Bei HIV-infizierten Erwachsenen (n = 33) betrug die durchschnittliche Halbwertszeit von Atazanavir 12 h (steady state) innerhalb eines Dosierungsintervalls nach Verabreichung einer täglichen Dosis von 300 mg Reyataz zusammen mit 100 mg Ritonavir täglich und einer leichten Mahlzeit.

Kinetik in speziellen Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei gesunden Probanden wurden etwa 7% der verabreichten Dosis als unveränderte Substanz renal ausgeschieden. Es existieren keine pharmakokinetischen Daten zu der Kombination Reyataz/Ritonavir bei eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Erwachsenen mit schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion (n = 20), inkl. Hämodialyse-Patienten, wurde eine Studie mit Reyataz ohne Ritonavir durchgeführt, wobei Mehrfachdosierungen von 400 mg 1× täglich verabreicht wurden. Obwohl diese Studie einige limitierende Faktoren aufwies (d.h. keine Untersuchung von ungebundenem Wirkstoff), liessen die Resultate darauf schliessen, dass die pharmakokinetischen Parameter für Atazanavir bei Dialysepatienten im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 30 bis 50% niedriger waren. Der Mechanismus für diese Reduktion ist unbekannt. Siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird primär durch die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Reyataz ohne Ritonavir wurde bei Erwachsenen mit moderater bis schwerer Leberinsuffizienz (n = 14 mit Child Pugh Class B; n = 2 mit Child Pugh Class C) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg. The durchschnittliche AUC (0-∞) war bei Patienten mit Leberinsuffizienz um 42% höher als bei gesunden Probanden. Die durchschnittliche Halbwertszeit von Atazanavir bei Patienten mit Leberinsuffizienz war 12.1 h im Vergleich zu 6,4 h bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg in Kombination mit Ritonavir wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion sind erhöhte Konzentrationen von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) zu erwarten (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie: Im Vergleich zu Erwachsenen ist die Absorptionsrate bei pädiatrischen Patienten erhöht. Normalisiert nach Körpergewicht, weisen jüngere Kinder eine leichte Tendenz zu einer höheren Clearance auf. Daraus resultiert eine grössere Differenz zwischen Cmax und Cmin. Bei empfohlener Dosierung sind bei pädiatrischen Patienten ähnliche mittlere geometrische AUC-Werte zu erwarten wie bei Erwachsenen, aber mit einem höheren geometrischen Mittelwert der Cmax (13% bis 17%) und einem niedrigeren geometrischen Mittelwert der Cmin (bis zu 30%). Bei jüngeren Kindern ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter höher.

Schwangerschaft: Pharmakokinetische Daten zu Reyataz Kapseln und Ritonavir bei der Behandlung von HIV-infizierten Patientinnen in der Schwangerschaft sind in der nachstehenden Tabelle enthalten.

Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg

Pharmakokinetische Parameter

(steady-state, nach einer Mahlzeit)

2. Trimester

(n = 9)

3. Trimester

(n = 20)

nach der Geburta

(n = 36)

Cmax ng/ml

Geometrischer Mittelwert (CV %)

3729,09

(39)

3291,46

(48)

5649,10

(31)

AUC ng × h/ml

Geometrischer Mittelwert (CV %)

34399,1

(37)

34251,5

(43)

60532,7

(33)

Cmin ng/mlb

Geometrischer Mittelwert (CV %)

663,78

(36)

668,48

(50)

1420,64

(47)

a Die Cmax und die AUC von Atazanavir waren nach der Geburt (4 bis 12 Wochen) um ca. 26 bis 40% höher als bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patientinnen. Die Cmin von Atazanavir war nach der Geburt ca. 2× höher als bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patientinnen.

b Die Cmin wurde 24 h nach der Dosierung gemessen.

Alter/Geschlecht: Resultate einer pharmakokinetischen Studie mit 59 gesunden männlichen und weiblichen Probanden (29 jüngere und 30 ältere Probanden) zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede hinsichtlich Alter oder Geschlecht.

Ethnische Zugehörigkeit: Eine Analyse der Pharmakokinetik bei verschiedenen Populationen anhand von Daten aus klinischen Studien der Phase II ergab keine Hinweise auf einen durch Ethnie bedingten Effekt auf die Pharmakokinetik von Atazanavir.

Präklinische Daten

Toxikologie

In Untersuchungen zur Toxizität (Mehrfachdosierung) an Mäusen, Ratten und Hunden beschränkten sich die mit Atazanavir assoziierten Befunde hauptsächlich auf die Leber und umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen, Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Mäusen (Männchen), Ratten und Hunden in Dosierungen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestens genauso hoch wie bei Menschen, welche eine 1× tägliche Dosis von 400 mg erhielten. Bei Mäusen (Weibchen) war die Atazanavir-Exposition in einer Dosierung, die Einzelzellnekrosen verursachte, 12× höher als bei Menschen, die 400 mg 1× täglich erhielten. Serum-Cholesterin und Blutglukose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

In in vitro Studien wurde der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) bei einer Atazanavir-Konzentration (30 µM), die dem 30fachen der freien Wirkstoffkonzentration von Cmax beim Menschen entspricht, um 15% gehemmt. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen führten in einer Untersuchung von Purkinje-Fasern bei Kaninchen zu einer Verlängerung des Aktionspotentials (ADP 90) um 13%.

Veränderungen des Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-und QT-Intervalls sowie des QRS-Komplexes) wurden nur in einer initialen, 2-wöchigen oralen Toxizitätsstudie an Hunden beobachtet. Die nachfolgenden oralen Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten Veränderungen des Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Mögliche kardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nicht ausgeschlossen werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Möglichkeit einer PR-Verlängerung sollte bei Überdosierung in Betracht gezogen werden (siehe auch «Überdosierung»).

Toxizität zur Fertilität und Entwicklung

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Ratten oder Kaninchen wurden in maternaltoxischer Dosierung keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurden in maternalen Dosierungen (die 2- und 4fach über der höchsten verabreichten Dosis lagen) grossflächige Läsionen im Magen und Darm bei den toten und moribunden Tieren festgestellt. In Untersuchungen zur prä‑ und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir in maternaltoxischer Dosierung zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der Nachkommen. Die systemische Exposition von Atazanavir war in Dosierungen, die zu maternaltoxischen Effekten führten, mindestens identisch oder leicht höher als die Exposition beim Menschen nach einer Dosierung von 400 mg 1× täglich.

Genotoxizität

Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu Chromosomen-Aberrationen. Bei in vivo Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerne im Knochenmark, keine DNA Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativ im UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die höher waren als jene, die in vitro klastogen waren.

Karzinogenität

In Langzeit-Karzinogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome nur bei Weibchen von Mäusen beobachtet, wahrscheinlich als Folge der (in Form von Einzelzellnekrosen) auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen. Dies wird für den Menschen in der empfohlenen therapeutischen Dosierung als nicht relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei Mäusen (Männchen) noch bei Ratten kanzerogene Veränderungen.

Augenirritationen

In einer in vitro Studie wurde anhand boviner Korneae das Potential von Atazanavir in Bezug auf Augenirritationen untersucht. Dabei wurden vermehrt Hornhauttrübungen festgestellt, was auf ein mögliches okuläres Irritationspotential von Atazanavir bei direktem Kontakt mit dem Auge hinweist.

Sonstige Hinweise

Patienten mit Laktoseintoleranz

Siehe entsprechende Angaben unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Kapseln bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. HDPE-Flasche nach Gebrauch fest verschliessen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

56288 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

August 2016.

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