Perjeta Infusionskonzentrat 420mg/14ml Vial 14ml

Perjeta Infusionskonzentrat 420mg/14ml Vial 14ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pertuzumabum.

Hilfsstoffe: Acidum aceticum glaciale, L-histidinum, saccharum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche zu 14 ml enthält 420 mg Pertuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Perjeta ist in Kombination mit Herceptin® und Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs indiziert, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Perjeta ist in Kombination mit Herceptin und Docetaxel für die neoadjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidiv Risiko (entweder Tumorgrösse >2 cm Durchmesser oder mit Lymphknotenbefall) im Rahmen eines Therapieplanes für Brustkrebs im Frühstadium indiziert.

Dosierung/Anwendung

Eine Therapie mit Perjeta sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten eingeleitet werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Patienten, die mit Perjeta behandelt werden, sollten einen HER2-positiven Tumorstatus, definiert als immunhistochemischer Score von 3+ oder eine mit einem validierten Test bestimmte ISH-Amplifikationsrate von ≥2.0 aufweisen.

Perjeta sollte mittels intravenöser Infusion und nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Perjeta beträgt 840 mg, verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten. Weitere Dosen werden in einer Dosis von 420 mg alle 3 Wochen empfohlen und können über eine Zeitspanne von 30-60 Minuten verabreicht werden.

Herceptin wird als intravenöse Infusion mit einer Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von einer Dosis von 6 mg/kg alle 3 Wochen verabreicht.

Die empfohlene Initialdosis von Docetaxel zusammen mit Perjeta und Herceptin ist 75 mg/m2. Wenn diese gut vertragen wurde, kann die Dosis auf 100 mg/m2 erhöht werden.

Die Arzneimittel sollten stets nacheinander verabreicht werden. Perjeta kann vor oder nach Herceptin verabreicht werden und Docetaxel sollte anschliessend nach Perjeta und Herceptin verabreicht werden. Nach jeder Infusion von Perjeta und vor Beginn einer nachfolgenden Infusion mit Herceptin oder Docetaxel wird eine Beobachtungsphase von 30-60 Minuten empfohlen.

Bei Beendigung der Behandlung mit Docetaxel kann die Behandlung mit Perjeta und Herceptin fortgesetzt werden.

Metastasierender Brustkrebs

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Perjeta in der Dreifachkombination bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten unakzeptabler Toxizität fortzuführen.

Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs

Perjeta sollte alle drei Wochen im Einklang mit den vorstehenden Angaben über 3-6 Zyklen nach einem der folgenden Therapiepläne verabreicht werden:

  • 4 präoperative Zyklen Perjeta, Herceptin und Docetaxel gefolgt von 3 postoperativen Zyklen Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC)
  • 3 präoperative Zyklen FEC gefolgt von 3 präoperativen Zyklen Perjeta, Herceptin und Docetaxel
  • 6 präoperative Zyklen Perjeta in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin und Herceptin (TCH) (eine Steigerung der Docetaxel-Dosis auf über 75 mg/m2 wird nicht empfohlen).

Nach der Operation sollte die Behandlung mit Herceptin bis zur Dauer eines Jahres fortgesetzt werden. Für eine neoadjuvante Behandlung mit Perjeta über mehr als 6 Zyklen liegen keine ausreichenden Daten vor. Aufgrund unzureichender Evidenz kann die gleichzeitige Anwendung von Perjeta mit einem Anthrazyklin nicht empfohlen werden und es gibt keine Sicherheitsdaten für die sequentielle Verabreichung von Doxorubicin und Perjeta.

Verspätete oder ausgelassene Dosen

Falls zwischen zwei aufeinanderfolgenden Infusionen weniger als 6 Wochen liegen, sollte die Dosis von 420 mg Perjeta sobald wie möglich verabreicht werden und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis abgewartet werden. Wenn zwischen zwei aufeinanderfolgenden Infusionen 6 Wochen oder mehr liegen, sollte erneut eine Initialdosis von 840 mg Perjeta als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht werden, gefolgt von weiteren Dosen à 420 mg alle 3 Wochen, verabreicht über eine Zeitspanne von 30-60 Minuten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta wurden keine Unterschiede zwischen erwachsenen Patienten im Alter von ≥65 und <65 Jahren beobachtet. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion können aufgrund der begrenzten verfügbaren pharmakologischen Daten keine Empfehlungen abgegeben werden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Leberinsuffizienz

Sicherheit und Wirksamkeit von Perjeta wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Unter Behandlung mit Perjeta wurden Infusionsreaktionen (jedes als Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, akute Infusionsreaktion oder Zytokin-Freisetzungssyndrom berichtetes Ereignis, das während einer Infusion oder am Tag einer Infusion auftrat) berichtet.

In klinischen Studien wurde unter Perjeta schwere Überempfindlichkeit, einschliesslich Anaphylaxie, beobachtet. Es sollten Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen sowie entsprechende Notfallausrüstung zur unmittelbaren Verwendung bereitstehen.

Bei der Verabreichung von Perjeta wird während und 60 Minuten nach der ersten Infusion sowie während und 30 Minuten nach den folgenden Perjeta-Infusionen eine engmaschige Überwachung des Patienten empfohlen. Bei Auftreten einer infusionsbedingten Reaktion sollte die Infusion verlangsamt oder unterbrochen werden und es sollten geeignete Massnahmen ergriffen werden. Die Patienten sollten bis zum vollständigen Rückgang der Symptome sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit schweren Infusionsreaktionen sollte die Infusion mit Perjeta unverzüglich abgebrochen werden und ein dauerhaftes Absetzen von Perjeta erwogen werden. Die klinische Beurteilung sollte auf dem Schweregrad der Reaktion und dem Ansprechen auf die Behandlung basieren.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei Arzneimitteln, die die HER2-Aktivität hemmen, einschliesslich Perjeta, sind Abnahmen der LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) berichtet worden.

Bei Patienten, die eine vorgängige Behandlung mit Anthrazyklinen oder eine vorgängige Radiotherapie im Brustbereich erhalten haben, besteht ein höheres Risiko für eine Abnahme der LVEF.

Perjeta wurde nicht untersucht bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert ≤50%, einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) in der Vorgeschichte, Abnahmen der LVEF auf <50% während einer vorgängigen adjuvanten Therapie mit Herceptin und Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten (wie beispielsweise unkontrollierte Hypertonie, kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt, schwerwiegende behandlungsbedürftige kardiale Arrhythmie oder vorausgegangene Anthrazyklin-Exposition mit 360 mg/m2 Doxorubicin oder dessen Äquivalent).

Bei neoadjuvant behandelten Patienten war die Inzidenz von LVSD (linksventrikuläre systolische Dysfunktion) in den mit Perjeta behandelten Gruppen höher als in der mit Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe. Bei mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz von Abnahmen der LVEF festgestellt; bei allen Patienten normalisierte sich die LVEF wieder (≥50%).

Die LVEF soll vor Beginn einer Behandlung mit Perjeta und in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate bei metastasierender Erkrankung und alle sechs Wochen im Rahmen einer neoadjuvanten Therapie) während der Behandlung bestimmt werden, um zu gewährleisten, dass die LVEF innerhalb der institutionellen Grenzen des Normbereichs liegt.

Die Gabe von Perjeta und Herceptin soll für mindestens 3 Wochen ausgesetzt werden, falls

  • eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) auf weniger als 40% auftritt.
  • eine LVEF von 40%-45% verbunden mit einer Abnahme um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert auftritt.

Die Behandlung mit Perjeta und Herceptin kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die LVEF auf >45% oder 40-45% und gleichzeitig <10 Prozentpunkte unter dem Ausgangswert erholt hat.

Wenn sich die LVEF nach einer wiederholten Untersuchung innerhalb ungefähr 3 Wochen nicht verbessert oder sogar weiter verringert hat, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Perjeta und Herceptin dringend erwogen werden, es sei denn, man kann annehmen, dass für den individuellen Patienten der Nutzen das Risiko überwiegt.

Diarrhöe

Pertuzumab kann schwere Diarrhöe hervorrufen. Im Falle des Auftretens von schwerer Diarrhöe sollte eine Behandlung mit Antidiarrhoika begonnen werden. Wenn keine Verbesserung des Zustandes erreicht werden kann, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Pertuzumab in Erwägung gezogen werden. Wenn die Diarrhöe wirksam behandelt wurde, kann die Behandlung mit Pertuzumab wieder aufgenommen werden.

Interaktionen

Die Wirkung von Pertuzumab auf die Pharmakokinetik der gleichzeitig verabreichten zytotoxischen Wirkstoffe Trastuzumab, Docetaxel, Gemcitabin, Erlotinib und Capecitabine wurde im Rahmen von Studien untersucht. Es bestanden keine Hinweise auf pharmakokinetische Interaktionen zwischen Pertuzumab und einem dieser Wirkstoffe.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Perjeta sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sowie Partnerinnen männlicher Patienten im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Perjeta und 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Es wurden keine Studien mit Perjeta bei schwangeren Frauen durchgeführt. Die Verabreichung von Perjeta an Cynomolgus-Affen während der Organogenese verursachte Oligohydramnien, verzögerte Entwicklung der Nieren und embryofötalen Tod (siehe «Pharmakokinetik, Teratogenität»).

Stillzeit

Da menschliches IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und das mögliche Risiko einer Absorption und Schädigung des Säuglings nicht bekannt ist, sollte die Entscheidung, das Stillen abzubrechen oder das Arzneimittel abzusetzen, unter Berücksichtigung der Bedeutung für die Mutter und der Eliminationshalbwertszeit von Pertuzumab (siehe «Pharmakokinetik, Elimination») getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt worden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Perjeta wurde bei über 1600 Patienten mit Brustkrebs sowie in Phase-I- und -II-Studien bei Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen beurteilt, bei welchen Perjeta in Kombination mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen verabreicht wurde.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3-4 (>10%) waren Neutropenie, febrile Neutropenie und Leukopenie.

Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (11,7% (Grad 3-4 0,3%)), Nasopharyngitis (10,8%).

Häufig: Paronychie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (45,2% (Grad 3-4 41,2%)), Anämie (17,1% (Grad 3-4 3,1%)), Leukopenie (14,2% (Grad 3-4 9,7%)), febrile Neutropenie (10,7% (Grad 3-4 10,4%)).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (19,6% (Grad 3-4 0,7%)).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnie (12,2%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (19,3% (Grad 3-4 0,7%)), Dysgeusie (14,1%), Periphere Neuropathie (11,6% (Grad 3-4 1,1%)).

Häufig: Schwindel, periphere sensorische Neuropathie.

Augenerkrankungen

Häufig: Verstärkter Tränenfluss.

Herzerkrankungen

Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion einschliesslich symptomatischer linksventrikulärer systolischer Dysfunktion, Stauungsinsuffizienz.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhöe (58,9% (Grad 3-4 6,6%)), Übelkeit (39,5% (Grad 3-4 0,7%)), Erbrechen (23,4% (Grad 3-4 1,3%)), Stomatitis (15,2% (Grad 3-4 0,2%)), Obstipation (12,3%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (51,0%), Rash (27,1% (Grad 3-4 0,6%)), Störungen der Nägel (13,5% (Grad 3-4 0,5%)).

Häufig: Pruritus, trockene Haut.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie (18,6% (Grad 3-4 0,6%)), Arthralgie (13,2% (Grad 3-4 0,1%)).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (31,5% (Grad 3-4 1,4%)), Entzündungen der Schleimhäute (21,5% (Grad 3-4 0,9%)), Asthenie (18,6% (Grad 3-4 1,7%)), periphere Ödeme (12,4% (Grad 3-4 0,2%)), Fieber (15,6% (Grad 3-4 0,5%)).

Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Linksventrikuläre Dysfunktion

In der Studie bei metastasierendem Brustkrebs war die Inzidenz von LVSD in der placebobehandelten Gruppe (Herceptin + Docetaxel) höher als in der mit Perjeta+ Herceptin + Docetaxel behandelten Gruppe (8,6% bzw. 6,6%). Auch die Inzidenz von symptomatischer LVSD war in der mit Perjeta behandelten Gruppe niedriger (1,8% vs. 1,5%).

In der neoadjuvanten Behandlung von Brustkrebs, war die LVSD-Inzidenz in der mit Perjeta, Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe höher (7,5%) als in der mit Herceptin und Docetaxel behandelten Gruppe (1,9%). In der mit Perjeta und Herceptin behandelten Gruppe gab es einen Fall von symptomatischer LVSD.

Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen

Die Gesamthäufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen war in der mit Placebo behandelten Gruppe 9,8% und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 13,2%, wobei die Mehrheit der Reaktionen leicht- oder mittelgradig war. Am ersten Tag, an dem nur Perjeta verabreicht wurde, waren die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0%) in der mit Perjeta behandelten Gruppe Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerz, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen. Im zweiten Zyklus, in dem alle Arzneimittel am selben Tag verabreicht wurden, waren Müdigkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Dysgeusie, Überempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen (≥1,0%) in der mit Perjeta behandelten Gruppe.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Die Mehrzahl der Überempfindlichkeitsreaktionen war insgesamt von leichtem bis mässigem Schweregrad und ging nach der Behandlung zurück. Die meisten Reaktionen wurden als Folge der Infusionen von Docetaxel eingestuft.

In einer der beiden neoadjuvanten Studien entwickelten zwei Patienten in der mit Perjeta und Docetaxel behandelten Gruppe eine Anaphylaxie. In der anderen neoadjuvanten Studie war die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta und TCH (Docetaxel, Carboplatin und Herceptin) behandelten Gruppe mit 13,2% am höchsten, wobei es sich bei 2,6% um Ereignisse vom Grad 3-4 handelte.

Immunogenität

Die Patienten der pivotalen Studie bei metastasiertem Brustkrebs wurden zu mehreren Zeitpunkten auf anti-therapeutische Antikörper (ATA) gegen Perjeta untersucht. Rund 6,2% (23/372) der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe und 2,8% (11/386) der Patienten in der mit Perjeta behandelten Gruppe hatten ein positives Testergebnis bezüglich ATA. Bei keinem dieser 34 Patienten traten anaphylaktische/Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in eindeutigem Zusammenhang mit ATA standen.

Überdosierung

Aus klinischen Studien beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC13

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Perjeta (Pertuzumab) ist ein rekombinanter humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper. Pertuzumab bindet spezifisch an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) des HER2 Rezeptors, während Trastuzumab an die Domäne IV bindet. Dadurch blockiert Pertuzumab die Ausbildung der liganden-abhängigen Heterodimerisierung des HER2 mit anderen Mitgliedern der HER2 Familie einschliesslich HER1, HER3 und HER4.

In der Folge hemmt Pertuzumab die ligandeninitiierte intrazelluläre Signalübertragung über zwei wesentliche Signalübertragungswege, Mitogen-aktivierte Protein (MAP)-Kinase und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Die Hemmung dieser Signalübertragungswege kann zu Zellwachstumsstillstand und Apoptose führen. Ausserdem vermittelt Pertuzumab eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).

Während Pertuzumab allein die Proliferation von menschlichen Tumorzellen hemmt, verstärkt die Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab signifikant die Antitumorwirkung in HER2-überexprimierenden Xenograft-Modellen.

Klinische Wirksamkeit

Metastasierender und lokal rezidivierender Brustkrebs

Studie WO20698

Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie wurde bei 808 Patienten mit HER2-positivem metastasierendem oder lokal rezidivierendem nicht resezierbarem Brustkrebs durchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und mit Placebo plus Herceptin und Docetaxel oder Perjeta plus Herceptin und Docetaxel behandelt.

Primärer Endpunkt der Studie war progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS beurteilt durch ein unabhängiges Review Forum). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS), das durch den Prüfer beurteilte PFS, die Gesamtansprechrate (objective response rate, ORR), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zur Symptomprogression gemäss dem FACT B-Fragebogen zur Lebensqualität. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse zeigte sich eine Differenz im medianen PFS von 6,1 Monaten (medianes PFS von 12,4 Monaten in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 18,5 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (Hazard-Ratio [HR] = 0,62; 95% KI 0,51, 0,75; p <0,0001)). Die Ergebnisse des durch die Prüfärzte beurteilten PFS waren mit den Ergebnissen des durch das IRF beurteilten PFS vergleichbar.

Bei der primären Wirksamkeitsanalyse zeigte eine Interimsanalyse des Gesamtüberlebens einen nicht signifikanten Trend in Richtung eines Überlebensvorteils zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe.

Eine ein Jahr nach der primären Wirksamkeitsanalyse durchgeführte Interimsanalyse des Gesamtüberlebens ergab einen statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe (HR 0,66; p = 0,0008, Log-Rank-Test). Die mediane Zeit bis zum Tod betrug in der mit Placebo behandelten Gruppe 37,6 Monate, war jedoch in der mit Perjeta behandelten Gruppe noch nicht erreicht worden.

Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse des Gesamtüberlebens waren 389 Patienten verstorben (221 in der Placebo Gruppe (54,4%) und 168 in der mit Perjeta behandelten Gruppe (41,8%)). Der statistisch signifikante Gesamtüberlebensvorteil zugunsten der mit Perjeta behandelten Gruppe war erhalten geblieben (HR 0,68 [0,56; 0,84], p = 0,0002 Log-Rank-Test). Die mediane Dauer bis zum Tod betrug in der Placebo Gruppe 40,8 Monate und in der mit Perjeta behandelten Gruppe 56,5 Monate.

Die Differenz der Gesamtansprechrate zwischen den beiden Armen war 10,8% (69,3% in der mit Placebo behandelten Gruppe im Vergleich zu 80,2% in der mit Perjeta behandelten Gruppe (95% KI 4,2, 17,5; p = 0,0011)).

Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand der Zeit bis zur Symptomprogression auf der FACT-B TOI-PFB Subskala ermittelt wurde und als eine Reduktion des Subskalen-Scores um 5 Punkte definiert war, bestand zwischen den Behandlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied (HR = 0,97; 95% KI 0,81, 1,16).

Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs

Studie WO20697

In der Phase II Studie NEOSPHERE wurden 417 Patienten mit operablem, lokal fortgeschrittenem oder entzündlichem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d) neoadjuvant behandelt. Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden vier Kombinationen vor der Operation: Herceptin plus Docetaxel, Perjeta plus Herceptin plus Docetaxel, Perjeta plus Herceptin oder Perjeta plus Docetaxel.

Perjeta wurde intravenös als Initialdosis von 840 mg, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht. Herceptin wurde intravenös als Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen über vier Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde alle drei Wochen über 4 Zyklen verabreicht. Nach der Operation erhielten alle Patienten drei Zyklen mit 5-Fluorouracil (600 mg/m2), Epirubicin (90 mg/m2), Cyclophosphamid (600 mg/m2) (FEC) intravenös alle drei Wochen und intravenöses Herceptin alle drei Wochen, bis eine Therapiedauer von insgesamt einem Jahr abgeschlossen war. Die Patienten im Behandlungsarm mit Perjeta plus Herceptin erhielten nach der Operation zunächst vier Zyklen Docetaxel alle drei Wochen und danach FEC, sodass alle Patienten äquivalente kumulative Dosen der Chemotherapeutika erhielten.

Wirksamkeitsendpunkte waren die Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) in der Brust (ypT0/is) bzw. Brust und Lymphknoten ypT0/isN0.

Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49-50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (71%), und alle Patienten waren weiblich). Bei 7% der Patientinnen lag ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 32% war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 61% operabel. Bei ungefähr der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe war der Tumor Hormonrezeptor-positiv (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in nachfolgender Tabelle dargestellt. Bei den Patientinnen unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel ergab sich im Vergleich zu Patientinnen, die Herceptin und Docetaxel erhielten, eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der bpCR-Rate (Brust) (45,8% vs. 29,0%, p = 0,0141) und ebenfalls der tpCR Rate (Brust und Lymphknoten) 39,3% vs. 21,5%; p = 0,0063.

tpCR Brust und Lymphknoten(ypT0/is N0)T + DPtz + T + DPtz + TPtz + D
Gesamt Population ITTN = 107N = 107N = 107N = 96
n (%)[95% KI]23 (21,5%)[14,1, 30,5]42 (39,3%)[30,0, 49,2]12 (11,2%)[5,9, 18,8]17 (17,7%)[10,7, 26,8]
p-Wert (CMH-Test mit Simes-Korr.)0,0063(vs. T + D)0,0223(vs. T + D)0,0017(vs. Ptz + T + D)
Hormonrezeptor positive SubgruppeN = 50N = 50N = 51N = 46
n (%)[95% KI]6 (12,0%)[4,5, 24,3]11 (22,0%)[11,5, 36,0]1 (2,0%)[0,0, 10,0]4 (8,7%)[2,4, 20,8]
Hormonrezeptor negative SubgruppeN = 57N = 57N = 55N = 50
n (%)[95% KI]17 (29,8%)[18,4, 43,4]31 (54,4%)[40,7, 67,6]11 (20,0%)[10,4, 33,0]13 (26,0%)[14,6, 40,3]

Die Raten der pathologisch kompletten Remissionen in Brust und Lymphknoten (tpCR) sowie die Grössenordnung der Verbesserung unter Perjeta waren in der Teilgruppe der Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor niedriger als bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem Tumor.

Die Langzeitergebnisse nach 5 Jahren sehen im Vergleich Ptz + T + D vs T + D folgendermassen aus (explorative Analyse): Progressionsfreies Überleben (PFS) Hazard Ratio 0,69 (95% KI 0,34, 1,4); Krankheitsfreies Überleben (DFS 0,60) (95% KI 0,28, 1,27).

Das Auftreten eines Rezidivs im Zeitraum von 5 Jahren nach der Operation war signifikant mit Erreichen einer tpCR nach neoadjuvanter Behandlung korreliert: 22,6% (n = 73/323) aller Patientinnen ohne eine tpCR hatten eine Progression im Zeitraum von 5 Jahren, dagegen hatten nur 14,9% (n = 14/94) aller Patientinnen mit einer tpCR einen Rückfall oder Rezidiv. Die Zeit bis zur Progression betrug 70,6 vs. 75,6 Monate (Hazard Ratio 0,54 (95% KI 0,29, 1,00), p = 0,0459).

Im Disease Free Survival fand sich bei einer medianen Zeit von 67,2 bei Patientinnen ohne tpCR vs. 72,2 Monate bei Patientinnen mit tpCR kein signifikanter Unterschied (p = 0,2182; Hazard Ratio 0,68; 95%; KI 0,36, 1,26).

Studie BO22280

Die Phase II Studie TRYPHAENA erfasste bei 225 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, operablem oder entzündlichem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d) die kardiale Sicherheit verschiedener Therapiekombinationen.

Die Patienten erhielten nach Randomisierung eine der folgenden drei neoadjuvanten Therapien, welche alle Perjeta und Herceptin in gleichen Dosierungen wie in Studie Neosphere enthielten:

  • 3 Zyklen FEC mit Perjeta und Herceptin, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel mit Perjeta und Herceptin,
  • 3 Zyklen FEC allein, gefolgt von 3 Zyklen mit Docetaxel, Perjeta und Herceptin,
  • 6 Zyklen mit Docetaxel, Carboplatin und Herceptin in Kombination mit Perjeta.

5-Fluorouracil (500 mg/m2), Epirubicin (100 mg/m2), Cyclophosphamid (600 mg/m2) wurden intravenös alle drei Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Docetaxel wurde alle drei Wochen verabreicht. Im Therapiearm mit Perjeta in Kombination mit TCH wurde Docetaxel intravenös mit 75 mg/m2 ohne Möglichkeit einer Dosissteigerung auf 100 mg/m2 verabreicht. Carboplatin (AUC 6) wurde alle drei Wochen intravenös verabreicht. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 49-50 Jahre, die Mehrzahl waren Kaukasier (77%)), und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt lag bei 6% der Patientinnen ein entzündliches Mammakarzinom vor, bei 25% war das Mammakarzinom lokal fortgeschritten und bei 69% operabel, wobei bei etwa der Hälfte der Patientinnen in jeder Behandlungsgruppe ein ER-positiver und/oder PgR-positiver Tumor vorlag.

Die Inzidenz von LVSD (in der Gesamtbehandlungsphase) war in der Gruppe, die zunächst Perjeta in Kombination mit Herceptin und FEC und anschliessend Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel erhalten hatte, 8,3%, in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 9,3% und in der mit Perjeta in Kombination mit TCH behandelten Gruppe 6,6%. Die Inzidenz von symptomatischer LVSD (Stauungsinsuffizienz) betrug in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel nach FEC erhalten hatte, 1,3% (ausschliesslich eines Patienten mit symptomatischer LVSD während der FEC-Behandlung vor Erhalt von Perjeta plus Herceptin und Docetaxel), und ebenso 1,3% in der Gruppe, die Perjeta in Kombination mit TCH erhalten hatte. In der Gruppe unter Behandlung mit Perjeta in Kombination mit Herceptin und FEC, gefolgt von Perjeta in Kombination mit Herceptin und Docetaxel, entwickelte keiner der Patienten eine symptomatische LVSD.

Die tpCR-Raten (pathologische komplette Remission in Brust und Lymphknoten) waren 56,2% (95% KI 44,1, 67,8), 54,7% (95% KI 42,7, 66,2) und 63,6% (95% KI 51,9, 74,3). Die tpCR Raten waren in der Teilgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Tumor niedriger als bei Patienten mit Hormonrezeptor-negativem Tumor.

Pharmakokinetik

Distribution

Gemäss einem expandierten Patienten-Datensatz aus allen klinischen Studien (Populations-pharmakokinetische Analyse) betrug der typische Wert für das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) 3,11 l und für das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments (Vp) 2,46 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Pertuzumab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden grundsätzlich wie andere Proteine abgebaut.

Elimination

Entsprechend dem expandierten Patienten-Datensatz aus allen klinischen Studien (Populations-pharmakokinetische Analyse) beträgt die mediane Clearance von Pertuzumab 0,235 l/Tag bei einer Eliminationshalbwertszeit von 18 Tagen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wurden keine auf ältere Patienten ausgerichteten Studien mit Pertuzumab durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pertuzumab. In dieser Analyse waren 32,5% (n = 143) der Patienten ≥65 Jahre und 9,1% (n = 40) der Patienten ≥75 Jahre alt.

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Pertuzumab durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Auf Basis der populationspharmakokinetischen Analyse wird kein Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Exposition gegenüber Pertuzumab erwartet, es wurden jedoch nur begrenzte Daten von Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion in die populationspharmakokinetische Analyse eingeschlossen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Pertuzumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Es wurden keine Langzeitstudien bei Tieren zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Pertuzumab durchgeführt.

Mutagenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potentials von Pertuzumab durchgeführt.

Fertilität

Es wurden keine spezifischen Fertilitätsstudien bei Tieren zur Beurteilung der Wirkung von Pertuzumab durchgeführt. In bis zu sechsmonatigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Teratogenität

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Cynomolgus-Affen mit Sättigungsdosen von 30 bis 150 mg/kg und Erhaltungsdosen von 10 bis 100 mg/kg durchgeführt, wodurch klinisch relevante Expositionen erreicht wurden. Die intravenöse Verabreichung von Pertuzumab ab Gestationstag (GD) 19 bis GD 50 (Phase der Organogenese) hat sich als embryotoxisch bei einer dosisabhängigen Zunahme der embryofötalen Todesfälle zwischen GD 25 und GD 70 erwiesen. Verzögerte Entwicklung der Nieren und Oligohydramnien wurden an GD 100 festgestellt.

Andere

Wöchentliche intravenöse Gaben von Pertuzumab in Dosen bis zu 150 mg/kg/Dosis wurden von Cynomolgus-Affen im Allgemeinen gut vertragen. Unter Dosen von 15 mg/kg und darüber wurden behandlungsbedingte intermittierende leichte Diarrhöen festgestellt. Bei einer Subgruppe der Affen führte die chronische Dosierung (7 bis 26 wöchentliche Dosen) zu Episoden einer Diarrhöe-bedingten Dehydratation, die mit intravenöser Flüssigkeitsersatztherapie behandelt wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Perjeta und Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder PVC-freien Polyolefin-Beuteln beobachtet.

Glucoselösung (5%) darf nicht zur Verdünnung von Perjeta verwendet werden, da es sich in solchen Lösungen als instabil erwiesen hat.

Perjeta darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln!

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Perjeta enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Sorgfalt ist bei der Zubereitung zur Gewährleistung der Sterilität der zubereiteten Lösung erforderlich und daher sollte die Verdünnung von Perjeta durch Medizinalpersonen unter Anwendung aseptischer Techniken erfolgen.

Die benötigte Menge Perjeta Konzentrat (14 ml bzw. 2× 14 ml) soll aus der Durchstechflasche entnommen, und in einem Polyvinylchlorid (PVC) - oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9% Natriumchlorid verdünnt werden. Die entsprechende Menge Kochsalzlösung nicht vorgängig aus dem Infusionsbeutel entnehmen.

Für die Initialdosis sind 2 Durchstechflaschen Perjeta (840 mg Pertuzumab), für die nachfolgenden Dosen ist 1 Durchstechflasche Perjeta (420 mg Pertuzumab) erforderlich.

Zur Verdünnung dürfen keine Glucoselösungen (5%) verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte zum Mischen der Lösung vorsichtig auf den Kopf gedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden.

Nach dem Verdünnen sollte die Lösung für die Initialdosis, für die zwei Durchstechflaschen benötigt werden, eine Nennkonzentration von 3,0 mg/ml Pertuzumab enthalten, und für die nachfolgende Dosis, für die eine Durchstechflasche benötigt wird, 1,6 mg/ml Pertuzumab.

Arzneimittel für die parenterale Anwendung sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Chemische und physikalische In-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei bis zu 30 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Lösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Die Durchstechflaschen sind für den Einmalgebrauch bestimmt und allfällige Reste des Perjeta Konzentrats sind zu verwerfen.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

62510 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Januar 2017.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.