Sayana Injektionssuspension 104mg/0.65ml Einwegspr

Sayana Injektionssuspension 104mg/0.65ml Einwegspr

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Medroxyprogesteroni acetas.

Hilfsstoffe: Macrogolum 3350, Natrii chloridum, Polysorbatum 80, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Methioninum, Povidonum, Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218) 1.04 mg, Propylis parahydroxybenzoas (E 216) 0.1 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem pro 0.65 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionssuspension

Fertigspritze zu 104 mg/0.65 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kontrazeption; Sayana soll langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist.

Da bei Frauen, die langfristig mit Medroxyprogesteronacetat-Injektionen behandelt werden, die Gefahr einer Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD = Bone Mineral Density) besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), müssen die Risiken und der Nutzen der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.

Dosierung/Anwendung

Die Sayana Fertigspritze soll vor Gebrauch kräftig geschüttelt werden, um eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffes in der Suspension zu gewährleisten. Das Arzneimittel muss langsam bis zur vollständigen Entleerung der Spritze injiziert werden. Dieser Vorgang soll ca. 5 bis 7 Sekunden in Anspruch nehmen.

Der Beginn der Behandlung hat durch einen Arzt bzw. medizinisches Fachpersonal zu erfolgen. Sayana wird subkutan in die Vorderseite des Oberschenkels oder in den Bauch injiziert. Eine versehentliche intravasale Injektion ist unbedingt zu vermeiden.

1 Fertigspritze Sayana wird alle 3 Monate (12-13 Wochen) subkutan in die Bauchdecke oder in die Vorderseite des Oberschenkels verabreicht. Eine Anpassung an das Körpergewicht wird nicht empfohlen.

Beginn der Verabreichung:

  • Wenn im letzten Monat kein hormonales Kontrazeptivum angewendet wurde: Für einen sicheren Empfängnisschutz im ersten Behandlungszyklus muss die subkutane Injektion von 104 mg Medroxyprogesteronacetat am Tag 1 des natürlichen Zyklus der Frau vorgenommen werden, wobei als Tag 1 der erste Tag ihrer Monatsblutung gezählt wird. Die Injektion kann auch an den Tagen 2 bis 5 erfolgen.
  • Wechsel von anderen Kontrazeptionsmethoden: Beim Wechsel von anderen Verhütungsmethoden auf Sayana ist darauf zu achten, dass zum Zeitpunkt der ersten Injektion ein kontinuierlicher Konzeptionsschutz besteht, wobei der Wirkmechanismus beider Kontrazeptionsmethoden zu berücksichtigen ist.
  • Wechsel von einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (COC), einem Vaginalring oder einem transdermalen Patch: Die Injektion von Sayana sollte am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des kombinierten oralen Kontrazeptivums erfolgen. In diesem Fall ist kein zusätzliches barrierebildendes Kontrazeptivum notwendig. Wenn ein Vaginalring oder ein transdermaler Patch angewendet wurde, sollte die Injektion am Tag der Entfernung erfolgen.
  • Wechsel von einem Gestagen-Mono-Kontrazeptivum (Minipille, Implantat, gestagenabgebendes IUD): Bei Einnahme der Minipille kann die Injektion von Sayana an jedem beliebigen Tag erfolgen. Bei Wechsel von einem Injektionspräparat, Implantat oder Gestagen-abgebenden IUD sollte dies am Tag der Fälligkeit der nächsten Injektion bzw. des Entfernens des bisherigen Implantates bzw. des Gestagen-abgebenden IUD erfolgen.
  • Anwendung nach einem Abort im ersten Trimenon: Sayana sollte unverzüglich injiziert werden.
  • Anwendung nach einer Entbindung oder einem Abort im zweiten Trimenon: Sayana sollte 21-28 Tage nach der Geburt oder dem Abort im zweiten Trimester injiziert werden. Wird die Injektion später verabreicht, sollte die Frau dazu angehalten werden, während der ersten 7 Tage nach der Injektion zusätzlich ein barrierebildendes Kontrazeptivum zu benutzen. Hat bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, sollte vor der Injektion eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste natürliche Menstruation abgewartet werden.

Weitere Injektionen:

Die darauf folgenden Injektionen haben in einem Abstand von jeweils 12-13 Wochen zu erfolgen. Sofern die Injektion nicht später als 7 Tage nach diesem Zeitpunkt erfolgt, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich. Die Wirksamkeit von Sayana ist nur bei Einhaltung des empfohlenen Dosierungsschemas gewährleistet.

Vorgehen bei Vergessen der Injektion:

Sind seit der letzten Injektion mehr als 14 Wochen vergangen und fand in der Zwischenzeit keine spontane Menstruation statt, so muss vor der nächsten Injektion eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

  • Kinder und Jugendliche: Für eine Anwendung von Sayana vor der Menarche besteht keine Indikation. Es wurden keine Studien über die Anwendung von Sayana bei Frauen unter 18 Jahren durchgeführt, jedoch sind Daten über die Anwendung von i.m. verabreichtem Medroxyprogesteronacetat in dieser Patientengruppe verfügbar. Sayana wird für jugendliche Frauen als ungeeignet erachtet, aufgrund der unbekannten Langzeit-Effekte von Medroxyprogesteronacetat auf die Knochendichte während der kritischen Zeit des Knochenwachstums. Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Sayana bei jugendlichen Frauen zu einer Verringerung des Knochenhöchstwertes und zu einem Risikoanstieg für osteoporotische Frakturen im späteren Leben führt.
  • Ältere Patientinnen: Sayana besitzt nach der Menopause keine Indikation.
  • Leberinsuffizienz: Sayana darf bei Frauen mit Leberinsuffizienz nicht angewendet werden.
  • Niereninsuffizienz: Da Medroxyprogesteronacetat nur zu einem geringen Anteil renal eliminiert wird, ist bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen.
  • Übergewicht: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Körpergewicht ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

  • Thrombophlebitis, aktive thromboembolische Störungen.
  • Nachgewiesene oder vermutete Neoplasien der Brust oder Geschlechtsorgane (gestagenabhängige Tumore).
  • Vaginalblutungen ungeklärter Ursache.
  • Knochenerkrankungen aufgrund von Stoffwechselstörungen.
  • Leberfunktionsstörungen.
  • Porphyrie.
  • Vermutete oder bestehende Schwangerschaft.
  • Überempfindlichkeit gegenüber Medroxyprogesteronacetat oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anamnese und medizinische Untersuchung

Vor der ersten Anwendung sowie regelmässig während der Anwendung sollten Nutzen und Risiko der Therapie für die Patientin gegeneinander abgewogen werden. Hierzu gehört eine umfassende Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) und eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung. Die Frequenz und Art dieser Untersuchungen sollten gemäss den schweizerischen gynäkologischen Guidelines und unter Berücksichtigung individueller Gesichtspunkte erfolgen. Sie sollten im Allgemeinen die Untersuchung von Blutdruck, Mammae, Abdomen und Beckenorganen einschliesslich routinemässiger Zervixzytologie umfassen.

Insbesondere sind die Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen zu beachten.

Störungen im Blutungsmuster, wie z.B. Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe, sollten vor der Verschreibung von Sayana abgeklärt werden.

Die Anwenderinnen sind darauf hinzuweisen, dass Präparate wie Sayana keinen Schutz vor einer HIV-Infektion (AIDS) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten bieten.

Auf weitere Injektionen von Sayana sollte verzichtet werden bei Vorliegen einer der oben genannten Kontraindikationen oder bei:

  • nachgewiesener therapieinduzierter Entwicklung hormonsensitiver Tumore.
  • Auftreten von Ikterus, Hepatitis oder generalisiertem Pruritus.
  • Hinweisen für eine venöse thromboembolische Erkrankung.
  • Myokardinfarkt oder Schlaganfall.
  • erstmaligem Auftreten, häufigerem Auftreten oder ungewohnt starkem Auftreten von Kopfschmerzen.
  • akuten Seh-, Hör- oder Sprachstörungen oder sonstigen sensorischen Ausfällen sowie bei anderen Symptomen, welche auf eine zerebrale Ischämie hindeuten können.
  • stärkerem Blutdruckanstieg seit der letzten Injektion von Sayana, welcher durch Antihypertonika nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
  • längerdauernder Immobilisierung (z.B. nach Unfällen oder grösseren chirurgischen Eingriffen; 4-6 Wochen vor geplanten Operationen).
  • Zunahme epileptischer Anfälle.

Wenn ein oder mehrere der nachfolgend beschriebenen Symptome/Risikofaktoren auftreten, muss der Nutzen von Sayana individuell gegen mögliche Risiken abgewogen und mit der Frau diskutiert werden, bevor sie sich für die Anwendung entscheidet. Bei einer Verschlechterung, Exazerbation bzw. dem ersten Auftreten eines derartigen Symptoms bzw. Risikofaktors muss die Frau ihren Arzt/ihre Ärztin aufsuchen. Der Arzt muss dann entscheiden, ob Sayana abgesetzt werden soll.

Verringerung der Knochenmineraldichte

Medroxyprogesteronacetat (MPA)-Injektionen verringern den Östrogenspiegel im Serum und werden mit einem signifikanten Knochenmineraldichte (BMD)-Verlust in Zusammenhang gebracht, da sich der Knochenstoffwechsel auf einen niedrigeren Östrogenspiegel einstellt.

Der Knochenverlust erhöht sich mit der Dauer der Behandlung.

Der BMD-Verlust ist bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen besonders bedenklich, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum ist. Es ist nicht bekannt, ob MPA-Injektionen bei jungen Frauen die maximale Knochenmasse verringern und das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöhen können. Der BMD-Verlust scheint sowohl bei erwachsenen Frauen als auch bei weiblichen Jugendlichen nach dem Absetzen der MPA-Injektionen und entsprechender Normalisierung der ovariellen Östrogenproduktion in einem Grossteil der Fälle reversibel zu sein.

In einer kontrollierten klinischen Studie an erwachsenen Frauen, die bis zu fünf Jahre mit MPA-Injektionen (150 mg i.m. alle 12 Wochen) zur Kontrazeption behandelt wurden, wurde eine mittlere Verringerung der BMD der Wirbelsäule und Hüfte um 5‑6% festgestellt. In der Kontrollgruppe trat keine signifikante BMD-Veränderung auf. Während der ersten zwei Jahre der Behandlung war die BMD-Verringerung stärker ausgeprägt als in den nachfolgenden Jahren. Nach 1, 2, 3, 4 und 5 Jahren wurde eine mittlere Verringerung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% und 5.38% festgestellt. Die mittlere Veränderung der Knochenmineraldichte in der gesamten Hüfte und dem Oberschenkelhals war ähnlich. Nach dem Absetzen der MPA-Injektionen kam es während einer zweijährigen Nachsorgephase zu einer zunehmenden Erholung der Knochenmineraldichte, teilweise bis auf den Ausgangswert. Zwei Jahre nach Behandlungsende war die BMD an Lendenwirbelsäule und Hüfte noch um 2.1% gegenüber dem Ausgangswert vor Therapie reduziert. Eine längere Behandlungsdauer wurde mit einer langsameren Rekonvaleszenz in Zusammenhang gebracht.

In einer retrospektiven Kohortenstudie an Frauen in Grossbritannien (n=312'395) wurde die Inzidenz von Knochenfrakturen bei Anwenderinnen von Depot-MPA (150 mg alle 12 Wochen i.m.) mit jener bei Anwenderinnen anderer Kontrazeptiva verglichen. Insgesamt wurden während der Beobachtungsdauer von durchschnittlich 5.5 Jahren 11'822 Frakturen registriert. Es fand sich in der Depot-MPA-Gruppe ein signifikant erhöhtes Frakturrisiko (RR 1.41 [95% CI 1.35-1.47]). Allerdings wiesen jene Patientinnen, welche Depot-MPA erhielten, bereits in den letzten 6 Monaten vor der ersten Injektion ein erhöhtes Frakturrisiko auf (RR 1.28 [95% CI 1.07-1.53]). Somit ist unklar, ob das erhöhte Frakturrisiko unter Depot-MPA auf die Gestagentherapie oder aber darauf zurückzuführen ist, dass Frauen mit Risikofaktoren für Frakturen häufiger mit Depot-MPA behandelt wurden. Typische Osteoporose-bedingte Fraktur-Lokalisationen waren in der untersuchten Population selten (Wirbelfrakturen n=176, Hüftfrakturen n=46).

Der Verlauf der Knochendichte wurde ausserdem in einer offenen klinischen Studie an weiblichen Jugendlichen (n=389) im Alter von 12-18 Jahren untersucht, welche über bis zu 240 Wochen (4.6 Jahre) 150 mg MPA alle 12 Wochen i.m. erhielten, mit einer Nachbeobachtungsphase von 2 Jahren. Auch hier fand sich eine signifikante Abnahme der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Unter Depot-MPA hatte die BMD an der Lendenwirbelsäule (LWS) nach 4.6 Jahren im Mittel um 2.1% abgenommen, am Hüftknochen um 6.4% und am Schenkelhals um 5.4%. Im Gegensatz dazu kam es bei unbehandelten Jugendlichen im selben Zeitraum zu einer Zunahme der BMD um 6.4% (LWS), 1.7% (Hüfte) bzw. 1.9% (Schenkelhals). Nach Absetzen von MPA kam es bereits während des ersten Jahres zu einer Erholung der BMD insbesondere an LWS und Hüfte.

Sayana soll langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist. Bei einer Langzeitbehandlung mit MPA-Injektionen sollte die Knochenmineraldichte gemessen werden. Die Auswertung der BMD-Messung bei Jugendlichen sollte das Alter und die Skelettreife mit berücksichtigen.

Bei Frauen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose (z.B. Knochenstoffwechselerkrankungen, chronischer Alkohol- bzw. Nikotinabusus, Anorexia nervosa, ausgeprägtes Osteoporoserisiko in der Familienanamnese oder Langzeitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, die die Knochendichte verringern können, z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide) können MPA-Injektionen das Risiko zusätzlich erhöhen, und es sollte die Anwendung anderer Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.

Es wird empfohlen, bei allen Frauen auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr zu achten.

Vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen

Epidemiologische Studien zeigen unter der Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC) ein erhöhtes Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Ereignisse. Unter der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten (wie Sayana) ist das Risiko für solche Erkrankungen hingegen vermutlich nicht erhöht. Dennoch soll Sayana bei Patientinnen mit Thrombophlebitis oder thromboembolischen Erkrankungen in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden, auch wenn keine klinischen Studien aus einer solchen Population vorliegen. Frauen mit thromboembolischen Erkrankungen in der Anamnese sollten darauf hingewiesen werden, dass das Risiko für ein Wiederauftreten erhöht sein kann.

Falls unter der Anwendung von Sayana Symptome thromboembolischer Ereignisse auftreten, sollten entsprechende diagnostische und therapeutische Massnahmen eingeleitet werden.

Erste Anzeichen venöser thromboembolischer Ereignisse können sein: starke Schmerzen oder Schwellung in einem Bein, ungewohnte, stechende Schmerzen unklarer Ursache beim Atmen oder Husten, Kurzatmigkeit, Schmerz oder Engegefühl in der Brust.

Erste Anzeichen arterieller thromboembolischer Ereignisse können sein: plötzliche starke Schmerzen in der Brust, eventuell mit Ausstrahlung in den linken Arm; plötzliche Atemnot; extremes Schwächegefühl; erstmaliges Auftreten einer Migräne oder jegliche ungewöhnliche, schwere und anhaltende Kopfschmerzen; plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte; motorische Störungen; plötzlicher teilweiser oder vollständiger Visusverlust; Diplopie; unartikulierte Sprache oder Aphasie; Schwindel; Kollaps mit oder ohne fokale Krampfanfälle; deutlicher Blutdruckanstieg.

Bei Raucherinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwenden, besteht ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien, Myokardinfarkte und zerebrovaskuläre Insulte. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter und steigendem Zigarettenkonsum zu. Frauen, die 35 Jahre oder älter sind, sollten deshalb nicht rauchen, wenn sie hormonhaltige Kontrazeptionsmethoden anwenden. Auch das Vorliegen einer Adipositas (BMI >30 kg/m2) sowie eine positive Familienanamnese erhöhen das Risiko für thromboembolische Ereignisse.

Bei kombinierten hormonalen Kontrazeptiva ist das Risiko für ein venöses thromboembolisches Ereignis während des ersten Anwendungsjahres am höchsten. Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Anwendung eines CHC als auch bei der erneuten Anwendung des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen oder länger dauernden therapiefreien Intervall). Die klinische Relevanz dieser Studienergebnisse für Medroxyprogesteronacetat bei alleiniger Anwendung als Kontrazeptivum ohne Kombination mit einer östrogenen Komponente ist unbekannt.

Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich vaskulärer Risiken sollte beachtet werden, dass durch angemessene Behandlung bestehender Krankheiten das damit verbundene Thromboserisiko verringert werden kann und dass eine Schwangerschaft im Vergleich zur Anwendung von Sayana ein höheres Risiko birgt.

Erkrankungen des Auges

Bei einem plötzlich auftretenden teilweisen oder vollständigen Visusverlust oder bei sich rasch entwickelndem Exophtalmus, Diplopie oder Migräne ist von einer weiteren Behandlung umgehend abzusehen. Sollten bei der Untersuchung ein Papillenödem oder Gefässläsionen der Retina diagnostiziert werden, darf die Behandlung mit Sayana keinesfalls wieder aufgenommen werden.

Brustkrebs

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko der Diagnose eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen geringfügig erhöht ist (RR =1.24). Nach Absetzen der CHC nimmt das erhöhte Risiko graduell ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen, im Verhältnis zum Lebenszeitrisiko ein Mammakarzinom zu entwickeln, gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Das erhöhte Risiko, ein Mammakarzinom zu diagnostizieren, kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung (anlässlich häufigerer/regelmässiger klinischer Untersuchungen) als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein.

Das Risiko für Anwenderinnen von Gestagen-Mono-Präparaten ist möglicherweise jenem bei Anwenderinnen kombinierter hormonaler Kontrazeptiva vergleichbar. Die vorliegenden epidemiologischen Studien lieferten jedoch widersprüchliche Resultate, und die vorhandenen Daten lassen keine abschliessende Risiko-Beurteilung zu.

Depression

Patientinnen mit Depressionen in der Anamnese müssen während einer Behandlung mit Sayana sorgfältig beobachtet werden. Depressive Verstimmungen ähnlich dem prämenstruellen Syndrom können auftreten. Sollten unter der Behandlung mit Sayana schwere Depressionen auftreten, so ist das Präparat abzusetzen.

Unregelmässiger Zyklus

Bei den meisten Frauen kam es unter der Anwendung von Sayana zu abweichenden Blutungszyklen. Bei fortgesetzter Anwendung wurde vermehrt über eine vollständige Amenorrhoe berichtet. Nach Verabreichung von Sayana berichteten im 6. Anwendungsmonat 39% der Patientinnen, im 12. Monat 56.5% über ein Ausbleiben der Menstruation.

Unter Anwendung von Sayana kann es auch zu Zwischenblutungen und Menorrhagien kommen.

Die Patientinnen sind über die Möglichkeit von Menstruationsstörungen und über eine eventuell verzögerte Ovulation nach Absetzen des Arzneimittels entsprechend aufzuklären.

Flüssigkeitsretention

Die Behandlung mit Gestagenen kann zu Flüssigkeitsretention und Gewichtszunahme führen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie z.B. Asthma, Migräne, Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Epilepsie), müssen sorgfältig überwacht werden.

Diabetes

Gestagene können die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz beeinflussen. Die vorliegenden Daten ergeben aber keine Hinweise, dass bei Diabetikerinnen unter Anwendung eines Gestagen-Monopräparates eine Änderung des Therapieschemas erforderlich ist. Trotzdem sollten Diabetikerinnen in den ersten Behandlungsmonaten sorgfältig überwacht werden.

Verzögerte Ovulation nach Absetzen von Sayana

Die Anwenderinnen sollen darüber aufgeklärt werden, dass aufgrund der langanhaltenden Wirkung von Sayana eine Schwangerschaft unter Umständen erst mehrere Monate nach Absetzen der Behandlung eintritt. Nach einmaliger Gabe von Sayana wiesen nach einem Jahr 97.4% der Patientinnen Plasma-Progesteron-Messungen auf, wie sie bei Ovulationen zu erwarten sind. Nach dem therapeutischen Fenster von 14 Wochen war die früheste Ovulation eine Woche danach festzustellen. Die durchschnittliche Zeitspanne bis zum Eintritt der Ovulation betrug 30 Wochen.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

  • Wie bei allen niedrigdosierten hormonalen Kontrazeptiva kann eine Follikelreifung auftreten, und der Follikel kann gelegentlich grösser werden, als dies bei einem normalen Zyklus der Fall ist. Im Allgemeinen verschwinden diese vergrösserten Follikel spontan. Sie sind oft asymptomatisch, werden jedoch in einigen Fällen mit leichten Abdominalschmerzen in Verbindung gebracht und bedingen in seltenen Fällen einen chirurgischen Eingriff.
  • Frauen, die gleichzeitig wegen einer Hyperlipidämie behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden.
  • Über folgende Symptome bzw. Erkrankungen wurde sowohl während der Schwangerschaft als auch während der Verwendung von Sexualsteroiden berichtet, wobei ein Zusammenhang mit einer Gestagenanwendung nicht erwiesen ist: Ikterus und/oder Pruritus in Verbindung mit Cholestase, Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Sydenham'sche Chorea; Herpes gestationis; otosklerosebedingter Gehörverlust.
  • Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Medroxyprogesteronacetat auf die Funktion von Hypophyse, Ovarien, Uterus, Nebennieren und Leber wurde nicht systematisch untersucht.
  • Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, speziell bei Frauen, die ein Chloasma gravidarum hatten. Frauen, die dazu neigen, sollten während der Verwendung von Sayana Sonnenlichtexposition und andere ultraviolette Strahlung meiden.
  • Kontrollierte Langzeitbeobachtungen von Anwenderinnen von Depot‑MPA (150 mg alle 12 Wochen i.m.) zur Kontrazeption ergaben kein erhöhtes Risiko für Leber- oder Zervix-Karzinome.
  • Da Sayana Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat enthält, sind allergische Reaktionen, insbesondere Bronchospasmen (auch verzögert) möglich.
  • Anwenderinnen von Sayana sollte empfohlen werden, auf übermässigen Alkohol‑ und Nikotinkonsum zu verzichten.

Es ist erwiesen, dass die regelmässige Einnahme von Folsäure vor und während einer Schwangerschaft zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida, Anencephalie) beiträgt. Deshalb wird bei Absetzen der hormonalen Kontrazeption allen Frauen, bei welchen eine Schwangerschaft möglich oder gewünscht ist, zusätzlich zu einer folsäurereichen Ernährung die kontinuierliche Einnahme von 0.4 mg Folsäure pro Tag (z.B. in Form eines Multivitaminpräparates) empfohlen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat

Medroxyprogesteronacetat wird in-vitro hauptsächlich mittels Hydroxylierung durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren kann daher zu einer Reduktion der Plasmaspiegel von Medroxyprogesteronacetat und möglicherweise zu Durchbruchblutungen und/oder Schwangerschaften führen.

CYP3A4-Induktoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat und Aminoglutethimid (Induktor von CYP3A4, CYP2C8/9 und CYP2C19) wurden die Medroxyprogesteronacetat-Plasmaspiegel um ca. 70% reduziert. Weitere Beispiele für CYP3A4-Induktoren sind Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Topiramat und Johanniskraut-Präparate (Hypericum perforatum).

Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) sind zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Gestagenen wie Medroxyprogesteronacetat ebenfalls reduzieren.

Frauen, die kurzfristig mit einem der oben genannten oder einem anderen leberenzyminduzierenden Arzneimittel behandelt werden, sollten angewiesen werden, zusätzlich zu Sayana vorübergehend, d.h. während der Verwendung der Begleitmedikation sowie während 28 Tagen nach deren Absetzen, ein barrierebildendes Kontrazeptivum zu verwenden.

Bei einer Langzeittherapie mit leberenzyminduzierenden Arzneimitteln sollten andere, nicht hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.

CYP3A4-Inhibitoren: Auch wenn keine formalen Interaktionsstudien durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren die Konzentration von Medroxyprogesteronacetat erhöht. Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B., Itraconazole, Voriconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) soll deshalb vermieden werden.

Einfluss von Medroxyprogesteronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Über eine leichte Reduktion der Plasma-Clearance von Warfarin, einem Substrat von CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 nach wiederholten Dosen von 1000 mg Medroxyprogesteronacetat wurde berichtet. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für Sayana ist nicht bekannt.

Pharmakodynamische Interaktionen

Die gleichzeitige Gabe von Sayana und nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln sowie Vasodilatatoren sollte wegen der Möglichkeit einer verstärkten Ődembildung überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Sayana ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist sofort der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.

Einige Berichte deuten auf einen Zusammenhang zwischen einer Gestagen-Exposition im ersten Trimenon der Schwangerschaft und Missbildungen der Genitalien männlicher und weiblicher Feten hin. Ausserdem zeigte Medroxyprogesteronacetat im Tierversuch unerwünschte Wirkungen auf die Reproduktion (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Kindern aus Schwangerschaften, die 1 bis 2 Monate nach Injektion von

150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. eintraten, wurde über ein reduziertes Geburtsgewicht berichtet. Das absolute Risiko ist jedoch gering, da Schwangerschaften unter Anwendung von 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. ungewöhnlich sind. Untersuchungen an Kindern, die einer Medroxyprogesteronacetat-Exposition in-utero ausgesetzt waren und bis ins Jugendlichenalter nachverfolgt wurden, ergaben keine Hinweise auf Beeinträchtigungen ihrer Gesundheit oder ihrer physischen, intellektuellen, sexuellen oder sozialen Entwicklung.

In einer kontrollierten prospektiven Studie fand sich bei Neugeborenen, deren Mütter vor oder während der Schwangerschaft Depot-Medroxyprogesteronacetat erhalten hatten, eine leicht erhöhte Inzidenz von chromosomalen Defekten und Polydaktylie im Vergleich zu Neugeborenen, deren Mütter orale Kontrazeptiva oder keinerlei Kontrazeptiva verwendeten. Andere Studien konnten diesen Befund nicht bestätigen. Andere kongenitale Anomalien, die typischerweise mit einer Gestagenexposition assoziiert werden (wie Neuralrohrdefekte, Herzfehler oder Fehlbildungen der Extremitäten), wurden nicht beobachtet.

Bei Anwendung von Sayana während der Schwangerschaft oder im Falle, dass die Patientin während der Anwendung schwanger wird, muss sie umgehend über das potentielle Risiko für den Foetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Bei stillenden Müttern, die mit 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. behandelt wurden, waren Zusammensetzung, Qualität und Menge der Milch nicht beeinträchtigt. Geringe Mengen des Wirkstoffes und seiner Metaboliten wurden in der Muttermilch nachgewiesen. Neugeborene und Kinder, die Medroxyprogesteronacetat über die Muttermilch ausgesetzt waren, wurden bezüglich Entwicklung und Verhalten bis zur Pubertät untersucht. Es wurden keine negativen Effekte festgestellt. Sayana kann daher während der Stillzeit angewendet werden. In diesem Fall sollten Wachstum und Entwicklung des Kindes jedoch sorgfältig beobachtet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Bei einer Behandlung mit Medroxyprogesteronacetat können jedoch unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Schwindel auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist beim Lenken von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Die Sicherheit von Sayana wurde in klinischen Studien an rund 2000 Frauen untersucht. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien unter der Anwendung von subkutan appliziertem Depot-MPA beobachtet wurden. Die 3 am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen, Metrorrhagien und Gewichtszunahme.

Unerwünschte Wirkungen aus der Marktüberwachung: Zusätzlich wurden unerwünschte Wirkungen von medizinischer Signifikanz, die aus der Marktüberwachung von Depot-MPA (subkutan) gemeldet wurden, ebenfalls in die nachfolgende Auflistung eingeschlossen.

Reaktionen an der Applikationsstelle wurden insgesamt bei 6.1% der Anwenderinnen berichtet.

Angegeben werden ausserdem unerwünschte Wirkungen, welche unter Anwendung von intramuskulärem Depot-MPA (150 mg) zur Kontrazeption gemeldet wurden (mit der Häufigkeitskategorie «nicht bekannt»).

Häufigkeitsangaben

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung und/oder aus Beobachtungen unter i.m. appliziertem MPA; die erwartete Häufigkeit unter Anwendung von Sayana kann daher nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Harnwegsinfektion.

Gelegentlich: Rhinitis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Selten: Brustkrebs.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Verstärkung von Allergien.

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Gelegentlich: gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention, verminderter Appetit.

Selten: Gewichtsabnahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: reduzierte Libido, Depression, affektive Störungen, Reizbarkeit, Angstgefühle.

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Anorgasmie, emotionale Störungen, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel.

Gelegentlich: Migräne, Synkope, Parästhesien.

Selten: Schläfrigkeit.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Ohrenschmerzen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Angina pectoris.

Selten: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Hitzewallungen, Varizen.

Nicht bekannt: venöse thromboembolische Ereignisse.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, verstopfte Nase.

Selten: Epistaxis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit.

Gelegentlich: Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Obstipation, Gastritis, Reizdarmsyndrom, Blähungen.

Selten: Kolitis, Ulcus ventriculi, Refluxösophagitis, Hämorrhoiden, Gingivitis, Stomatitis, rektale Blutungen.

Erkrankungen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: anormale Leberenzyme.

Nicht bekannt: Bilirubinerhöhung

Unter Anwendung von intramuskulär appliziertem Medroxyprogesteron zur Kontrazeption wurde darüber hinaus in seltenen Fällen über einen cholestatischen Ikterus berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Akne.

Gelegentlich: Dermatitis, Alopezie, Ausschlag, Urtikaria, Ekchymosen, Hirsutismus, Pruritus, Chloasma, Hyperhidrose.

Selten: Seborrhoe, Psoriasis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten.

Gelegentlich: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Myalgien, Tendosynovitis.

Nicht bekannt: Reduktion der Knochenmineraldichte (unter 150 mg MPA einschliesslich Fälle osteoporotischer Frakturen).

Erkrankungen der Nieren- und Harnwege

Gelegentlich: Dysurie, Nephrolithiasis.

Selten: Polyurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Metrorrhagie, Amenorrhoe, dysfunktionelle uterine Blutung, Menometrorrhagie, anormaler Zervixabstrich, Menorrhagie, Vaginitis, Schmerzen in der Brust, unregelmässige Menstruation, Dysmenorrhoe.

Gelegentlich: Brustempfindlichkeit, Fluor vaginalis, Dyspareunie, vulvovaginale Trockenheit, Ovarialzysten, genitaler Pruritus, prämenstruelles Syndrom, Vergrösserung der Brust, Zervixdysplasie, Galaktorrhoe, Unterleibsschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Schmerzen/Empfindlichkeit, Knötchen/Beule oder persistierende Atrophie/Dellen- und Grübchenbildung).

Gelegentlich: Asthenie, Fieber, Brustschmerz.

Selten: Lipodystrophie an der Injektionsstelle.

Nicht bekannt: (periphere) Ödeme.

Überdosierung

Bisher wurden keine Symptome einer akuten Überdosierung mit Sayana beobachtet. Bei Patienten unter oralen Medroxyprogesteronacetat‑Dosen, wie sie zur Behandlung von Neoplasmen eingesetzt werden (über 400 mg/Tag), traten gelegentlich cushingoide Symptome auf.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03AC06

Wirkungsmechanismus

Sayana enthält als Wirkstoff Medroxyprogesteronacetat, ein Derivat des endogenen Gestagens Progesteron. Medroxyprogesteronacetat besitzt neben gestagenen auch androgene, antiöstrogene, antigonadotrope und adrenokortikoide Eigenschaften.

Medroxyprogesteronacetat hemmt die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und verhindert dadurch Follikelreifung und Ovulation. Bei Frauen mit adäquater Östrogenproduktion wandelt Medroxyprogesteronacetat das Endometrium von der proliferativen in die sekretorische Phase um. Gleichzeitig wird der Zervixschleim so verändert, dass keine Spermienpenetration und –aszension mehr möglich ist.

Der dadurch erreichte Konzeptionsschutz hält für 13 Wochen (+/- 1 Woche) an. Es muss jedoch beachtet werden, dass sich das Wiedereintreten der Fertilität bis zu einem Jahr nach Absetzen von Sayana verzögern kann.

Klinische Wirksamkeit

In zwei klinischen Studien über eine Anwendungsdauer von jeweils einem Jahr an insgesamt knapp 1800 Frauen in Europa, Amerika und Asien lag der Pearl Index (Anzahl der Schwangerschaften pro 100 Frauenjahre) bei 0. Die kumulative Schwangerschaftsrate nach einem Jahr betrug ebenfalls 0.

Pharmakokinetik

Absorption

Die mittlere Cmax (Spitzenkonzentration) wird ungefähr eine Woche nach subkutaner Injektion erreicht. Sie liegt nach einer einmaligen subkutanen Injektion bei 1.5 ng/ml (Range 0.5 bis 3.0 ng/ml).

Für die Medroxyprogesteronacetat-Tiefstkonzentrationen (Cmin; Tag 91) ergaben sich für die beiden möglichen Injektionsstellen (Vorderseite des Oberschenkels oder Bauch) jeweils ähnliche Werte.

Die Absorptionskinetik von subkutan appliziertem Medroxyprogesteronacetat ist im Dosisbereich von 50-150 mg linear.

Distribution

Die Plasmaprotein-Bindung von Medroxyprogesteronacetat beträgt etwa 90-95%. Medroxyprogesteronacetat bindet überwiegend an Serumalbumin, während keine Bindung an SHBG erfolgt.

Medroxyprogesteronacetat passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.

Metabolismus

Medroxyprogesteronacetat wird in der Leber durch P450-Enzyme weitgehend metabolisiert. Der Metabolismus betrifft hauptsächlich Ring A und/oder eine Seitenketten-Reduktion, Abspaltung der Acetylgruppe, Hydroxylierung der Positionen 2, 6 und 21 oder eine Kombination dieser Reaktionen und resultiert so in der Bildung von mehr als 10 Metaboliten. Anschliessend erfolgt eine Konjugation der Metaboliten mit Glucuronsäure und Sulfaten.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Medroxyprogesteronacetat nach s.c. Injektion liegt bei rund 40 Tagen. Die Restkonzentrationen von Medroxyprogesteronacetat am Ende des Dosierungsintervalls (3 Monate) von Sayana betragen im Allgemeinen weniger als 0.5 ng/ml. Die meisten Medroxyprogesteronacetat-Metaboliten werden als Glukuronidkonjugate und nur ein geringer Anteil als Sulfate mit dem Urin ausgeschieden. Nur ca. 1% der applizierten Dosis wird unverändert eliminiert.

Es besteht ein unbedeutender enterohepatischer Kreislauf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrische Population: Die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde ausschliesslich bei Erwachsenen untersucht.

Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Generell werden jedoch Steroidhormone von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur unzureichend metabolisiert.

Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.

Effekt des Körpergewichtes: Die Auswirkungen des Körpergewichtes auf die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde an 42 Frauen untersucht, deren Body Mass Index (BMI) von 18.2 bis 46.0 kg/m2 reichte. Die AUC0-91-Werte für Medroxyprogesteronacetat betrugen 68.5, 74.8 bzw. 61.8 ng× d/ml bei Frauen in den BMI-Kategorien ≤25 kg/m2, >25 bis ≤30 kg/m2 bzw. >30 kg/m2. Die durchschnittliche Medroxyprogesteron-Cmax in den genannten BMI-Kategorien betrug 1.65 ng/ml bzw. 1.76 ng/ml bzw. 1.40 ng/ml. Der Range der Tiefstkonzentrationen (Cmin) und der Halbwertszeit von Medroxyprogesteronacetat war innerhalb der 3 BMI-Gruppen vergleichbar.

Ethnizität: Studien an Frauen unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit ergaben sowohl in der Pharmakokinetik als auch –dynamik von Medroxyprogesteronacetat nach s.c. Verabreichung keine Unterschiede.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Medroxyprogesteronacetat zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zum karzinogenen Potential und zur lokalen Verträglichkeit ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.

Gestagenartige Substanzen zeigten in Reproduktionsstudien bei Tieren einen embryoletalen Effekt. In Tierversuchen zeigten hohen Dosen von Medroxyprogesteronacetat eine virilisierende Wirkung auf weibliche Foeten und eine feminisierende Wirkung auf männliche Foeten.

Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Injektionslösung soll nicht mit anderen Flüssigkeiten oder Substanzen gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Folgende Labortests können durch die Anwendung von Sayana beeinflusst werden:

Östrogen-, Progesteron-, Gonadotropin- und Hydrocortison-Plasmakonzentrationen, Pregnandiol-Urinspiegel, Glukosetoleranz, Schilddrüsenfunktions- und Metyrapon- Test, Prothrombin sowie die Gerinnungsfaktoren VII, VIII, IX und X.

Der Laborarzt ist über eine Behandlung mit Gestagenen in Kenntnis zu setzen, wenn entsprechende Proben eingereicht werden. Ebenso muss der Pathologe bei der Einsendung von Mamma-Biopsien sowie endometrialer oder endozervikaler Gewebsproben über die Gestagenbehandlung informiert werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Das Präparat ist zur einmaligen Entnahme vorgesehen. Nach Öffnen des Behältnisses ist der Inhalt sofort zu verwenden, allfällige Reste sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62074 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

Mai 2017.

LLD V013

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