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Plaquenil Filmtabletten 200mg 30 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Hydroxychloroquini sulfas.

Hilfsstoffe: Maydis Amylum, Lactosum monohydricum, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Titanii dioxidum, Macrogolum 4000.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 200 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische Polyarthritis.

Lupus erythematodes.

Photodermatosen.

Malariaprophylaxe und -therapie.

Dosierung/Anwendung

Tabletten möglichst zu den Mahlzeiten mit genügend Flüssigkeit einnehmen.

Chronische Polyarthritis

Initial zwei- bis dreimal täglich 1 Tablette (400–600 mg pro Tag). Die thera­peutische Wirksamkeit kann erst nach 4–12 Behandlungswochen mit Plaquenil beurteilt werden. Nach Eintritt der klinischen Besserung (zunächst Schmerzlinderung, dann Rückgang des Gelenkumfangs und grössere Beweglichkeit) oder sobald die BSG wesentlich abgenommen hat, kann die Dosierung auf 1–2 Tabletten täglich (200–400 mg pro Tag) reduziert werden.

Lupus erythematodes

Initial zwei- bis dreimal täglich 1 Tablette (400–600 mg pro Tag). Sobald nach einigen Wochen eine Remission eintritt, wird die Dosie­rung auf ein- bis zweimal täglich 1 Tablette (200–400 mg pro Tag) her­abgesetzt.

Photodermatosen

Plaquenil bietet einen wirksamen Schutz gegen Lichtstrahlen von 3'100–3'500 Å Wellenlänge. Dosierung wie beim Lupus erythematodes mit initial 400–600 mg pro Tag (zwei- bis dreimal täglich 1 Tablette).

Malaria

Beim Malaria-Anfall mit Plaquenil empfindlichen Erregern, Anfangsdosis von 800 mg (4 Tabletten), 6–8 Stunden später 400 mg (2 Tabletten); an den beiden folgenden Tagen 400 mg pro Tag.

Malariaprophylaxe

400 mg (2 Tabletten) einmal pro Woche (gleicher Wochentag!). 2 Wochen vor der Einreise in ein endemisches Gebiet mit Hydroxychloroquin empfindlichen Erregern beginnen und nach Verlassen noch 8 Wochen weiterführen. Diese Behandlung ist bei Plaquenil empfindlichen Erregern angemessen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder >6 Jahre (>35 kg)

Empfohlen wird eine tägliche Dosis von 5–7 mg/kg Körpergewicht bei den Indikationen:

Chronische Polyarthritis.

Lupus erythematodes.

Photodermatosen.

Dieses Arzneimittel darf nicht Kindern unter 6 Jahren und/oder mit weniger als 35 kg Körpergewicht verabreicht werden, da die 200-mg-Filmtabletten für sie nicht geeignet sind.

Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn nach 6 Monaten keine Besserung eingetreten ist.

Beim Malaria-Anfall soll eine einmalige Initialdosis von 13 mg/kg Körpergewicht gegeben werden (max. 800 mg). Die weitere Behandlung soll nach folgendem Schema erfolgen:

nach 6 Stunden: 6,5 mg/kg Körpergewicht,

nach 24 Stunden: 6,5 mg/kg Körpergewicht,

nach 48 Stunden: 6,5 mg/kg Körpergewicht.

Malariaprophylaxe

Einmal pro Woche, am gleichen Wochentag, 6,5 mg/kg Körpergewicht Plaquenil (max. 400 mg) einnehmen. Behandlung 2 Wochen vor Abreise beginnen und bis 8 Wochen nach der Reise fortsetzen.

Kontraindikationen

Plaquenil ist bei Überempfindlichkeit gegen 4-Aminochinoline, bei Porphyrie, hämolytischer Anämie und bei Glucose-6-phosphat-dehydrogenase-Mangel kontraindiziert.

Bei Auftreten einer Agranulozytose, aplastischen Anämie, Thrombozytopenie oder Leukopenie (sofern nicht krankheitsbedingt) ist die Behandlung abzubrechen.

Plaquenil darf bei Patienten mit vorbestehender Retinopathie oder Gesichts­feldeinschränkung sowie bei Myastenia gravis nicht angewendet werden.

An Patienten mit Psoriasis ist Plaquenil ebenfalls nicht abzugeben.

Die Verabreichung von Plaquenil an Säuglinge und Kinder unter 6 Jahre ist untersagt (die Filmtabletten à 200 mg sind für ein Körpergewicht von unter 35 kg nicht geeignet).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Chronische Herztoxizität:

Unter der Behandlung mit Hydroxychloroquin wurden Fälle von Kardiomyopathie berichtet, die zu Herzversagen, gelegentlich mit letalem Ausgang, führen kann. Die klinische Überwachung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Kardiomyopathie wird empfohlen, und die Behandlung mit Hydroxychloroquin sollte bei Entwicklung einer Kardiomyopathie abgebrochen werden. Treten Erregungsleitungsstörungen (Schenkelblock, AV-Block) sowie biventrikuläre Hypertrophie auf, sollte eine chronische Toxizität in Betracht gezogen werden.

Hydroxychloroquin verlängert das QT-Intervall und sollte nicht gleichzeitig mit anderen Medikamenten eingesetzt werden, die kardiale Arrhythmien induzieren können, wozu auch Halofantrin zählt. Daher kann ein erhöhtes Risiko bestehen, eine ventrikuläre Arrhythmie zu entwickeln, wenn Hydroxychloroquin gleichzeitig mit anderen arrhythmogenen Molekülen angewendet wird, zum Beispiel Amiodaron oder Moxifloxacin.

Sonstige Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind unter «Interaktionen» aufgeführt.

Retinopathie:

Vor und während der Plaquenil-Therapie (alle 3–6 Monate) sollten gründliche ophthalmologische Kontrolluntersuchungen des Augenhintergrunds und der beiden Augen (Sehschärfe, zentrales Gesichtsfeld und Farbsehen) durchgeführt werden.

Die Retinotoxizität ist stark dosisabhängig. Bei einer Tagesdosis bis 6,5 mg/kg Körpergewicht ist das Retinopathie-Risiko gering. Bei Überschreitung der empfohlenen Tagesdosis nimmt die Retinotoxizität erheblich zu.

Öfters durchgeführt werden muss diese Untersuchung bei folgenden Patienten:

  1. Tagesdosis über 6,5 mg/kg Idealgewicht (magere Körpermasse): sich nicht aufs Körpergewicht beziehen, dies könnte bei übergewichtigen Patienten zu einer Überdosierung führen.
  2. Niereninsuffizienz.
  3. Kumulative Dosis über 200 g.
  4. Ältere Patienten.
  5. Verminderte Sehschärfe.

Bei Auftreten von Veränderungen am Auge (Sehschärfe, Farbsehen usw.) ist die Behandlung sofort abzusetzen und der Patient muss engmaschig untersucht werden, um eventuelle Verschlechterungen sofort zu erkennen. Die Retinopathien (und Sehstörungen) können auch nach dem Absetzen der Therapie anhalten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxychloroquin mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine retinale Toxizität induzieren, wie zum Beispiel Tamoxifen, sollte vermieden werden.

Hypogykämie:

Es wurde aufgezeigt, dass Hydroxychloroquin schwere Hypoglykämien auslösen kann, einschliesslich solcher, die zu Bewusstseinsverlust führen und das Leben von Patienten, die antidiabetische Behandlungen erhalten oder auch nicht, gefährden können. Patienten, die mit Hydroxychloroquin behandelt werden, müssen auf das Risiko von Hypoglykämien sowie die damit einhergehenden Anzeichen und Symptome hingewiesen werden. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Plaquenil klinische Symptome auftreten, die eine Hypoglykämie nahelegen, müssen falls erforderlich Ihren Blutzucker und Ihre Behandlung überprüfen lassen.

Patienten, die längerfristig behandelt werden:

Bei Patienten, die längerfristig behandelt werden, sollte das Blutbild regelmässig analysiert werden. Hydroxychloroquin sollte abgesetzt werden, falls die Analyse Anomalien aufzeigt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Langzeittherapie wird empfohlen, die Funktion der Muskeln sowie die Sehnenreflexe regelmässig zu kontrollieren. Bei Anzeichen von Muskelschwäche muss die Therapie abgebrochen werden.

Potenzielles kanzerogenes Risiko:

Experimentelle Daten haben ein potenzielles Risiko für die Induktion von Genmutationen gezeigt. Präklinische Daten zur Kanzerogenität liegen für Chloroquin (mit dem Hydroxychloroquin verwandtes Molekül) nur für eine Spezies vor, und diese Studie war negativ (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zur Anwendung beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, um bei Patienten in Langzeittherapie ein erhöhtes Krebsrisiko auszuschliessen.

Während einer Behandlung mit Plaquenil kann es zu extrapyramidalen Störungen kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In sehr seltenen Fällen wurde von suizidalem Verhalten bei Patienten, die mit Hydroxychloroquin behandelt wurden, berichtet.

Plaquenil ist bei schweren Leber- und Nierenerkrankungen nur mit Vorsicht abzugeben. Bei diesen Patienten und bei Personen, die Medikamente einnehmen, die diese Organe angreifen, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Vorsicht ist auch bei Patienten mit Alkoholabusus geboten.

Bei gastro-intestinalen, neurologischen oder hämatologischen Erkrankungen oder bei Überempfindlichkeit auf Chinin ist ebenfalls Vorsicht angebracht.

Kinder sollten nicht länger als 6 Monate mit Plaquenil behandelt werden.

Kleinkinder reagieren auf die toxischen Wirkungen von 4-Aminochinoline besonders empfindlich; deshalb muss den Patienten ausdrücklich gesagt werden, Hydroxychloroquin ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Plaquenil kann epileptische Anfälle auslösen, weshalb bei Epileptikern erhöhte Vorsicht geboten ist.

Malaria: Hydroxychloroquin ist nicht wirksam bei Chloroquin resistenten Stämmen von P. falciparum sowie bei exo-erythrozytären Formen von P. vivax, P. ovale und P. malariae. Der Wirkstoff kann somit weder Infektionen noch Rückfällen von Infektionen infolge Protozoen vorbeugen.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen:

Plaquenil darf bei gleichzeitiger Gabe von lebertoxischen Medikamenten nicht angewendet werden. 4-Aminochinoline sollten nicht simultan mit Monoaminoxidase­hemmern (MAO-Hemmern) verabreicht werden. Substanzen, die eine Sensibilisierung oder Dermatitis hervorrufen, wie z.B. Phenylbutazon oder Goldpräparate, sollten nach Möglichkeit während der Plaquenil-Behandlung vermieden werden.

Eine Kombination mit Probenecid oder Indometacin erhöht das Risiko der Sensibilisierung und der Retinopathie.

Durch gleichzeitige Gabe von Kortikosteroidderivaten können Myopathien und Kardiomyopathien verstärkt werden.

Eine Kombination mit Aminoglykosiden kann zu einer verstärkten neuromuskulären Blockade führen.

Eine Kombination mit Pyrimethamin/Sulfadoxin erhöht deutlich das Risiko von Hautreaktionen.

Hydroxychloroquin kann die Konvulsionsschwelle herabsetzen. Die gleichzeitige Gabe von Hydroxychloroquin mit anderen Antimalariamitteln, die dafür bekannt sind, die Konvulsionsschwelle zu erniedrigen (z.B. Mefloquin), kann das Konvulsionsrisiko erhöhen.

Zum Risiko von Arrhythmien siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Antazida können die Absorption von Plaquenil vermindern, weshalb zwischen der Antazida- und der Plaquenil-Gabe ein Abstand von 4 Stunden einzuhalten ist.

Cimetidin kann die Ausscheidung von Plaquenil verzögern.

Einfluss auf sonstige Medikamente:

Folsäureantagonisten (Methotrexat) werden in ihrer Wirkung durch Plaquenil verstärkt.

Die simultane Gabe von Hydroxychloroquin und Digoxin kann eine Erhöhung des Digoxin-Plasmaspiegels bewirken: bei Patienten, die beide Präparate gleichzeitig erhalten, muss der Digoxin-Plasmaspiegel sorgfältig überwacht werden.

Hydroxychloroquin kann den Bedarf an Hypoglykämie-Präparaten reduzieren. Patienten, die mit solchen Medikamenten behandelt werden, müssen ihren Blutzucker bei Beginn einer Hydroxychloroquin-Behandlung engmaschiger kontrollieren.

Die Aufnahme von Ampicillin kann durch die gleichzeitige Gabe von Plaquenil vermindert sein.

Die Wirkung von Neostigmin oder Pyridostigmin kann durch die gleichzeitige Gabe von Plaquenil abgeschwächt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Hydroxychloroquin wurde von einer Erhöhung des Ciclosporin-Plasmaspiegels berichtet.

Die Wirkung von Antiepileptika kann ebenfalls beeinträchtigt sein, wenn diese gleichzeitig mit Hydroxychloroquin eingesetzt werden.

Folgende Interaktionen wurden im Zusammenhang mit Chloroquin beobachtet. Durch Extrapolation ist in Anbetracht der strukturellen und pharmakokinetischen Ähnlichkeiten zwischen Chloroquin und Hydroxychloroquin eine ähnliche Wirkung bei Hydroxychloroquin zu erwarten:

Nach Metronidazol wurde eine akute dystone Reaktion beobachtet.

Penicillamin kann das Risiko von schweren hämatologischen Störungen und/oder von renalen Nebenwirkungen sowie Hautreaktionen erhöhen.

In einer Einzeldosenstudie zur Untersuchung von Interaktionen wurde berichtet, dass Chloroquin die Bioverfügbarkeit von Praziquantel verminderte.

Von der gleichzeitigen Gabe von Chloroquin und Alpha-Galactosidase ist abzuraten, da theoretisch das Risiko einer verminderten intrazellulären Alpha-Galactosidase-Aktivität besteht.

Wird Chloroquin gleichzeitig mit anderen Antimalariamitteln gegeben, könnte die Wirksamkeit herabgesetzt sein.

Nach der Tollwutimpfung mit HDC-Impfstoff kann die Antikörperbildung vermindert sein (es wird eine intramuskuläre Verabreichung des Tollwutimpfstoffs empfohlen). Ein Einfluss auf Routineimpfungen (Tetanus, Diphtherie, Masern, Poliomyelitis, Typhus und Tuberkulose) wurde nicht beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Hydroxychloroquin passiert die Plazentaschranke. Für Hydroxychloroquin liegen nur wenige präklinische Daten vor, daher werden aufgrund der Ähnlichkeit der Struktur und der pharmakologischen Eigenschaften der beiden Moleküle die Daten zu Chloroquin verwendet. In tierexperimentellen Studien zu Chloroquin wurde eine toxische Wirkung auf die embryo-fötale Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In einigen präklinischen Testsystemen zeigte Chloroquin ein potenziell genotoxisches Risiko (siehe «Präklinische Daten»).

Anwendung bei Malaria:

Beim Menschen scheint die Einnahme von Chloroquin in der Schwangerschaft in der für die Prophylaxe und die Therapie von Malaria empfohlenen Dosis gefahrlos zu sein. Beobachtungsstudien zu Chloroquin sowie eine Metaanalyse prospektiver Studien mit einer grossen Exposition haben kein erhöhtes Risiko für angeborene Missbildungen oder schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft ergeben.

Im Falle der Anwendung als Antimalariamittel in der Schwangerschaft ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung in der Regel zugunsten des Hydroxychloroquins zu entscheiden, da die Malaria­infektion selbst Schäden beim Fötus verursacht.

Anwendung bei Autoimmunerkrankungen:

Bei der Langzeittherapie von Autoimmunerkrankungen mit hohen Dosen Hydroxychloroquin: Beobachtungsstudien sowie die Metaanalyse prospektiver Studien zur längerfristigen Anwendung mit einer grossen Exposition haben kein statistisch signifikantes Risiko für angeborene Missbildungen oder schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft ergeben.

Im Falle der Anwendung bei einem disseminierten Lupus erythematodes während der Schwangerschaft ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung in der Regel zugunsten des Hydroxychloroquins zu entscheiden, da das Risiko eines Lupus-Ausbruchs bei Abbruch der Behandlung besteht.

Im Falle einer Anwendung bei anderen Indikationen darf Hydroxychloroquin nur bei Frauen angewendet werden, bei denen der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken übersteigt.

Tierexperimentelle Studien mit Chloroquin haben eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Für den Menschen liegen keine Daten vor.

Stillzeit

Hydroxychloroquin geht in die Muttermilch über. Die Konzentrationen in der Muttermilch liegen nur wenig unterhalb derer im mütterlichen Plasma. Deshalb darf dieses Präparat nicht an stillende Frauen abgegeben werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da unter Plaquenil manchmal reversible Veränderungen am Auge (Akkomodations­schwäche, Flimmern, Beeinträchtigung des Farbsehens) beobachtet wurden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen sind wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥10%), «häufig» (≥1%, <10%), «gelegentlich» (≥0,1%, <1%), «selten» (≥0,01%, <0,1%), «sehr selten» (<0,01%), «Einzelfälle» (Häufigkeit kann auf der Basis der verfügbaren Daten nicht bestimmt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Einzelfälle: Neutropenie, Agranulozytose, Thrombopenie, Anemie, aplastische Anemie und hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Einzelfälle: Allergische Reaktionen (Urtikaria, Angioödem und Bronchospasmus).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitlosigkeit.

Einzelfälle: Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: emotionale Labilität.

Gelegentlich: nervöse Erscheinungen.

Einzelfälle: Psychosen und suizidales Verhalten.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Benommenheit.

Einzelfälle: Konvulsionen, extrapyramidale Störungen wie Dystonie, Dyskinesie, Tremor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Häufig: reversible Veränderungen am Auge, z.B. Akkomodationsschwäche wie Verschwommensehen.

Gelegentlich: Retinopathie mit Pigmentanomalien und Gesichtsfeldveränderungen, die in ihrer Frühform und nach Therapieabbruch reversibel ist; bei Langzeitbehandlung kann die Retinopathie irreversibel sein; daher sollten gründliche ophthalmologische Kontrolluntersuchungen vor und während der Plaquenil-Therapie (alle 3–6 Monate) durchgeführt werden. Die Retinopathien können initial asymptomatisch verlaufen oder sich durch Gesichtsfeldveränderun­gen infolge Skotomen (zentrale, periphere oder temporale) oder Störungen in der Wahrnehmung der Farben manifestieren.

Bei Langzeitbehandlungen mit einer Gesamtdosis bis 400 mg/Tag wurden bisher keine irreversiblen Retinopathien beobachtet.

Hornhautveränderungen, darunter Ödem und Trübung, die zu Sehstörungen wie Flimmern führen können.

Einzelfälle: Maculopathien und Maculadegenerationen, die irreversibel sein können.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus.

Einzelfälle: Gehörverlust.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Blutdruckabfall, EKG-Veränderungen.

Einzelfälle: Kardiomyopathie, die in einigen Fällen zu letalem Herzversagen führen kann. Bei Erregungsleitungsstörungen (Schenkelblock, Herzblock) sowie in Fällen von biventrikulärer Hypertrophie sollte eine chronische Toxizität in Betracht gezogen werden. Diese Erscheinungen verschwinden im Allgemeinen rasch nach dem Absetzen der Therapie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (14,8%), Bauchschmerzen (12,2%).

Häufig: Erbrechen, Durchfall.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Einige Fälle von veränderten Leberwerten, zum Beispiel Transaminasenerhöhung.

Einzelfälle: schwere Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Juckreiz, Hautausschlag.

Gelegentlich: Rötung, Exanthem, Haarschwund und Entfärbung der Haare. Diese Erscheinungen verschwinden im Allgemeinen rasch nach Dosisreduktion bzw. Absetzen der Therapie.

Einzelfälle: bullöse Eruptionen einschliesslich polymorpher Erytheme und Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Lichtempfindlichkeit, exfoliative Dermatitis und DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

Das akute generalisierte pustulöse Exanthem ist klar von einer Psoriasis zu unterscheiden, obwohl Hydroxychloroquin eine Psoriasis verschlimmern kann. Ein solcher Fall kann im Zusammenhang mit Fieber und Hyperleukozytose auftreten. Im Allgemeinen klingen die Erscheinungen nach Therapieende wieder ab.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: sensomotorische Störungen.

Einzelfälle: Fälle von Myopathie (insbesondere motorisch), die zu Muskel­schwäche führen können, sowie Atrophie der proximalen Muskeln wurden berichtet. Die Myopathie geht im Allgemeinen bei Absetzen der Therapie zurück, es kann aber mehrere Monate dauern. Leichte Wahrnehmungsstörungen, Abschwächung der Sehnenreflexe und Reizleitungsstörungen können beobachtet werden.

Überdosierung

Die Dosierung von 4-Aminochinoline ist beim Säugling besonders gefährlich: eine Intoxikation von bereits 1–2 g kann tödlich enden.

Symptome einer starken Überdosierung von 4-Aminochinolinen sind Kopfschmerzen, Sehstörungen, kardiovaskulärer Kollaps, Krämpfe, Hypokalämie, Rhythmus- und Reizleitungsstörungen, inkl. QT-Verlängerung, Torsade de Pointe, ventrikulärer Tachykardie und ventrikulärer Fibrillation, gefolgt von plötzlichem, möglicherweise fatalem Atem- und Herzstillstand.

Da diese Phänomene kurz nach Einnahme einer zu hohen Dosis auftreten können, ist eine sofortige medizinische Überwachung nötig.

Der Magen sollte sofort (durch Erbrechen bzw. Magenspülung) entleert werden. Falls Krämpfe auftreten, müssen diese vorrangig behandelt werden (kurzwirkendes Barbiturat, Benzodiazepin, Intubation etc.).

Aktiv-Kohle, die innerhalb von 30 Minuten nach der Intoxikation und nach der Magenspülung mittels einer Sonde in den Magen eingeführt wird, kann die Resorption des Medikaments hemmen (die Dosis der Aktiv-Kohle muss 5-mal der Überdosierung entsprechen).

Ist die akute Phase abgeklungen und bleibt der Patient symptomfrei, ist für wenigstens 6 Stunden strenge Überwachung notwendig. Um die Ausscheidung von Plaquenil im Urin zu fördern, wird empfohlen, die Flüssigkeitszufuhr über einige Tage zu erhöhen und Ammoniumchlorid zu geben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: P01BA02

Wirkmechanismus und Pharmakodynamik

Plaquenil ist ein synthetisches Antimalariamittel aus der Gruppe der 4-Aminochinoline.

Plaquenil wird als Basistherapeutikum bei chronischer Polyarthri­tis eingesetzt. Dabei kann der Verlauf der Krankheit gebremst, die Dauer der Remissionen verlängert und die Häufigkeit sowie der Schweregrad akuter Schübe verringert werden. Der therapeutische Effekt wird meist erst nach mehrmonatiger Behandlung sichtbar.

Plaquenil wirkt antiphlogistisch, wahrscheinlich, durch Stabilisierung der Lysosomen-Membranen, wodurch eine Freisetzung von hydrolytischen lysosomalen Enzymen verhindert wird.

Plaquenil beeinflusst immunologische Reaktionen, z.B. Komplement- und Antigen-Antikörper-Reaktionen. Die 4-Aminochinoline können SH-Gruppen blockieren und damit Enzyme in ihrer Aktivi­tät hemmen, wie z.B. Proteasen und Kollagenasen.

Plaquenil wird ferner zur Behandlung von chronischem und suba­kutem Lupus erythematodes sowie von Photodermatosen ver­wendet. Plaquenil hat einen photoprotektiven Effekt durch Herab­setzung der Empfindlichkeit der Haut für UV-Strahlen. Dies könnte die therapeutische Wirkung bei Lupus erythematodes und Pho­todermatosen erklären.

Plaquenil ist wirksam gegen die erythrozytären Formen von Plasmodium vivax (Erreger der Malaria tertiana) und P. malariae (Erreger der Malaria quartana) sowie gegen die meisten Stämme von P. falciparum (Erreger der Malaria tropica). Plaquenil ist aber nicht wirksam gegen die Gametozyten von P. falciparum.

Plaquenil verhindert nicht Rückfälle bei Malaria tertiana und quartana, da es unwirksam gegen die extraerythrozytären Parasi­tenformen in der Leber ist. Diese extraerythrozytären Parasiten­formen bewirken keine klinischen Symptome, sind aber in der Lage, noch nach langer Zeit Spätrückfälle herbeizuführen.

Pharmakokinetik

Absorption

Hydroxychloroquin wird schnell noch oraler Einnahme im Endteil des Ileums resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt, je nach Pa­tient, 44–85% (Durchschnittswert: 67 ± 0,12). Die Absorption des Hydroxychloroquins wird durch Einnahme des Medikamentes während einer Mahlzeit erhöht.

Nach oraler Gabe von 4-Aminochinolinen steigen die Plasma- und Gewebskonzentrationen bis zu einem Plateau an, als Ausdruck der Sättigung des Plasmaeiweiss-Transportsystems und der Ge­websbindungskapazität. Nach oraler Einnahme von 400 mg Plaquenil (entspr. 310 mg Base) werden Plasmaspiegelmaxima von durchschnittlich 80 µg/l nach 3 Stunden erreicht und thera­peutische Plasmaspiegel (10 µg/l oder mehr) für 72 Stunden er­zeugt.

Unter der antirheumatischen Therapie mit 4-Aminochinoli­nen steigen die Plasmakonzentrationen in der ersten Woche stark an und erreichen eine Sättigung nach der 3. bis 4. Behandlungs­wo­che.

Distribution

Etwa 50–65% des transportierten Chloroquins werden an Plas­maeiweiss gebunden. Die 4-Aminochinoline binden sich stark an grosse Moleküle wie z.B. Nukleinsäure, Glykosaminoglykane und Melanin. In Abhängigkeit von der verabreichten Dosis akkumulie­ren sie sich in vielen Geweben und Organen, insbesondere in Haut- und Gelenkstrukturen, so dass teilweise gegenüber den Plasmakonzentrationen mehrhundertfache Gewebskonzentratio­nen erreicht werden.

Die Verteilung in der Synovialmembran gleicht autohistoradiogra­phisch derjenigen der Anti-Gammaglobu­lin-Antikörper. Besondere Affinität wurde auch zu den leukozytä­ren Nukleoproteinen und bestimmten Gammaglobulin-Fraktionen des Plasmas gefunden. Nach Absetzen der Therapie mit 4-Ami­nochinolinen verbleiben sie noch über Wochen und Monate in den Geweben.

Plaquenil passiert die Plazenta und wird auch in die Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Hydroxychloroquin wird teilweise metabolisiert. Die Hauptmeta­boliten sind Desethylhydroxychloroquin und Desethylchloroquin. In geringen Mengen wird auch Bisdesethylchloroquin gebildet.

Elimination

Die Eliminationskinetik folgt einem Zweikompartiment-Modell. Die Plasma-Halbwertszeit schwankt je nach Zeitpunkt nach der Einnahme: 5,9 Stunden (zwischen Cmax und 10 Stunden), 26,1 Stunden (zwischen 10 und 48 Stunden) und 299 Stunden (zwischen 48 und 504 Stunden). Ungefähr 60% des oral verabreichten Chloroquins oder Hydroxychloroquins werden über den Urin, etwa 10% über die Faeces und die restlichen 30% vermutlich über die Haut ausgeschieden. Über den Urin wird Hydroxychloroquin zu 87% unverändert und zu 13% als Meta­boliten ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es sind weder kontrollierte Studien bei Kindern noch bei Niereninsuffizienten verfügbar.

Präklinische Daten

Zu Hydroxychloroquin liegen nur wenige präklinische Daten vor. Daher werden aufgrund der Ähnlichkeit der Struktur und der pharmakologischen Eigenschaften der beiden Moleküle die Daten zu Chloroquin verwendet.

Genotoxizität:

Es liegen nur begrenzt Daten zur Genotoxizität von Hydroxychloroquin vor.

In der Literatur wird Chloroquin als schwach genotoxische Substanz beschrieben, die Genmutationen und Chromosomen-/DNA-Strangbrüche hervorrufen kann. Als mögliche Mechanismen könnten DNA-Interkalation oder Induktion von oxidativem Stress in Frage kommen. In der Literatur werden sowohl positive als auch negative Ergebnisse für in-vitro durchgeführte Rückmutationstests an Bakterien (Ames-Test) beschrieben. Tierexperimentelle In-vivo-Studien bei Nagern haben eine erhöhte Inzidenz von DNA- und Chromosomenschäden gezeigt (Schwesterchromatidaustausch und Chromosomenanomalien an Knochenmarkszellen von Mäusen sowie DNA-Strangbrüche in multiplen Organen bei Ratten nach jeweils intraperitonealer Verabreichung). Diese chromosomalen Effekte wurden bei oraler Verabreichung (d.h. bei der therapeutisch relevanten Anwendungsart) von Chloroquin nicht beobachtet. Bei In-vitro-Studien mit Säugetierzellen führte Chloroquin nicht zu Genmutationen. Bei einem Mikrokerntest an Zellen des chinesischen Hamsters (CHO) erwies sich Chloroquin als fähig, DNA- und Chromosomenschäden zu induzieren. Im Comet-Assay an Ratten-Hepatozyten zeigte sich, dass die Induktion von DNA-Strangbrüchen mit der Induktion von reduzierten reaktiven Sauerstoffspezies assoziiert war und in der Gegenwart freier Radikale stattfand. Dies zeigt, dass die DNA-Schäden zumindest teilweise durch vom Chloroquin in den Hepatozyten induzierten oxidativem Stress entstehen könnten. Insgesamt zeigen diese Daten aus Versuchen mit Zellen und Nagetieren mögliche Anzeichen für eine Genotoxizität.

Karzinogenität:

Es stehen keine Daten zur Kanzerogenität von Hydroxychloroquin zur Verfügung.

In einer Zweijahresstudie an mit Chloroquin behandelten Ratten wurde kein Anstieg der neoplastischen oder proliferativen Veränderungen beobachtet. Es wurden keine Studien an Mäusen durchgeführt. In den Studien zur subchronischen Toxizität wurden keine proliferativen Veränderungen festgestellt.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität:

Es liegen nur begrenzte Daten zur Teratogenität von Hydroxychloroquin vor. Laut Berichten aus der Literatur, die nicht den Grundsätzen der Guten Laborpraxis entsprechen, ist Chloroquin bei Ratten nach Verabreichung in hohen Dosen, d.h. zwischen 250 und 1500 mg/kg (etwa das 3- bis 16-Fache der therapeutischen Maximaldosis von 900 mg Chloroquin-Base, basierend auf Körperoberflächenvergleichen) teratogen – mit einer fötalen Mortalität von 25% und Missbildungen am Auge bei 45% der Föten in der Gruppe mit 1000 mg/kg.

Radiographische Studien ergaben, dass Chloroquin bei Verabreichung zu Beginn oder am Ende der Gestation in Augen und Ohren akkumuliert.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Hydroxychloroquin auf die Fertilität vor.

In einer Studie an männlichen Ratten wurde nach 30-tägiger oraler Verabreichung von 5 mg Chloroquin pro Tag eine Abnahme der Testosteronproduktion sowie des Gewichts der Testes, der Nebenhoden, der Samenblase und der Prostata gezeigt.

In einer weiteren Studie an Ratten nahm die Fertilitätsrate nach intraperitonealer 14-tägiger Verabreichung von 10 mg/kg/Tag ebenfalls ab.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Arzneimittel in der geschlossenen Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

53831 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Februar 2018.

Verwendung dieser Informationen

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