Stelara Injektionslösung 90mg/ml Fertigspritze 1ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

STELARA 45 mg bzw. 90 mg, Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung (Durchstechflasche bzw. Fertigspitze)

Wirkstoff: Ustekinumab humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der aus gentechnisch veränderten Sp 2/02 Zellen (Mausmyelom-Zelllinie) hergestellt wird.

Hilfsstoffe: Polysorbat 80, L-Histidin, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,5 ml bzw. 1 ml.

STELARA 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Ustekinumab humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der aus gentechnisch veränderten Sp 2/02 Zellen (Mausmyelom-Zelllinie) hergestellt wird.

Hilfsstoffe: EDTA-Dinatriumsalz-Dihydrat, Polysorbat 80, L-Histidin, L-Histidinhydrochloridmonohydrat, L-Methionin (Antioxydans), Saccharose, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 26 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung

STELARA 45 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche/Fertigspritze enthält 45 mg Ustekinumab in 0,5 ml.

STELARA 90 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche/Fertigspritze enthält 90 mg Ustekinumab in 1 ml.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 130 mg Ustekinumab in 26 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Plaque-Psoriasis

STELARA ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien einschliesslich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.

Psoriasis-Arthritis

STELARA ist als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend gewesen ist. STELARA verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis.

Morbus Crohn

STELARA ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn indiziert, bei denen konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem TNFα-Antagonisten ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von STELARA sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diagnose und Behandlung der indizierten Therapiegebiete erfahrenen Arztes erfolgen.

Vor Therapie-Beginn muss der Arzt resp. die Ärztin folgende Punkte kumulativ sicherstellen:

  1. Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA sind über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren dokumentiert.
  2. Der Patient hat seine Zustimmung zu einer STELARA-Therapie gegeben.
  3. Der Patient hat die Patientenkarte erhalten.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Subkutane Verabreichung

Nach einer sachgemässen Schulung zur subkutanen Injektionstechnik und Entsorgung können sich Patienten STELARA selbst injizieren, wenn der behandelnde Arzt bzw. die Ärztin dies für zweckmässig hält und die erforderliche ärztliche Beobachtung gewährleistet ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Die Patienten oder Betreuungspersonen sollen speziell auf die Instruktionen in der Packungsbeilage hingewiesen werden.

Intravenöse Infusion

STELARA 130 mg Durchstechflasche ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt. Die intravenöse Infusion von STELARA sollte von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft durchgeführt werden (hinsichtlich der Vorbereitung siehe «Hinweise für die Handhabung - Lösung für intravenöse Infusion»).

Plaque-Psoriasis

Zur Behandlung von Plaque-Psoriasis wird STELARA subkutan verabreicht.

Erwachsene (18–64 Jahre)

Die empfohlene Dosis STELARA beträgt 45 mg als subkutane Injektion, gefolgt von einer weiteren 45 mg-Dosis im Abstand von 4 Wochen und anschliessenden Gaben alle 12 Wochen. Alternativ können bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg 90 mg verabreicht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die 45 mg-Dosis erwies sich bei Patienten mit einem Körpergewicht von >100 kg ebenfalls als wirksam, doch besass die 90 mg-Dosis bei diesen Patienten eine höhere Wirksamkeit.

Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

Psoriasis-Arthritis

Zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis wird STELARA subkutan verabreicht.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis STELARA beträgt 45 mg, verabreicht als subkutane Injektion in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen. Bei ungenügendem Ansprechen kann die Dosis auf 90 mg gesteigert werden.

Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

Morbus Crohn

Es wird empfohlen die Behandlung mit einer intravenösen (i.v.) Einzeldosis von STELARA, die auf das Körpergewicht abgestimmt ist (Tabelle 1) zu beginnen (siehe «Hinweise für die Handhabung - Lösung für intravenöse Infusion»).

Tabelle 1: Intravenöse Anfangsdosierung von STELARAa

Körpergewicht des Patienten zum Dosierungszeitpunkt

Dosis

Anzahl an

STELARA 130 mg Durchstechflaschen

≤55 kg

260 mg

2

>55 kg bis ≤85 kg

390 mg

3

>85 kg

520 mg

4

a Dosisempfehlung (ungefähr 6 mg/kg)

Die erste subkutane Dosis von STELARA 90 mg soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis gegeben werden. Danach wird eine Dosierung alle 12 Wochen empfohlen. Patienten, die unzureichend ansprechen, profitieren möglicherweise von einer Steigerung der Dosierungshäufigkeit auf alle 8 Wochen STELARA (ustekinumab) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Alternativ kann eine initiale Dosierung alle 8 Wochen bei Patienten mit einer nach klinischem Ermessen hohen Krankheitslast einschliesslich Anzeichen einer Entzündung der Schleimhaut und systemischen Entzündung erwogen werden.

Immunmodulatoren und/oder Korticosteroide können während der Behandlung mit STELARA weiter angewendet werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit STELARA angesprochen haben, können Kortikosteroide entsprechend reduziert oder abgesetzt werden.

Bei Patienten, die bis Woche 16 unter einer Dosierung alle 8 Wochen keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen zeigen, soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.

Spezielle Population

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in dieser Altersgruppe (<18 Jahre) durchgeführt. STELARA wird daher für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung entsprechen denen für Erwachsene (18–64 Jahre).

Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz

Es wurden keine Studien mit STELARA in diesen Patientenpopulationen durchgeführt. Es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Kontraindikationen

Schwerwiegende Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ustekinumab oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Verabreichung von STELARA soll der behandelnde Arzt resp. die behandelnde Ärztin die ärztespezifische Firmeninformation zum Produkt, insbesondere zu den potentiellen Risiken gelesen haben. Zudem soll er/sie sicherstellen, dass der Patient/die Patientin die potentiellen Risiken die in der Patientenbroschüre und der Patientenkarte aufgeführt sind, gelesen (bzw. gehört) und verstanden hat.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA sind über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren dokumentiert.

Infektionen

Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum und kann unter Umständen das Infektionsrisiko erhöhen sowie zu einer Reaktivierung latenter Infektionen führen.

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die STELARA erhielten, schwere bakterielle und virale Infektionen sowie Pilzinfektionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Infektionen»).

STELARA darf Patienten mit einer klinisch bedeutsamen, aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte eine Anwendung von STELARA erwogen wird.

Vor Beginn der STELARA-Therapie sind die Patienten auf eine Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. STELARA darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht gegeben werden. Bei latenter Tuberkulose-Infektion ist vor Verabreichung von STELARA eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Eine antituberkulöse Therapie vor der Gabe von STELARA sollte ausserdem bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte erwogen werden, bei denen keine Bestätigung für eine ausreichende Behandlung vorliegt. Patienten, die STELARA erhalten, sind während und nach der Behandlung engmaschig auf Symptome einer aktiven Tuberkulose zu überwachen.

Die Patienten müssen angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Bei Auftreten einer schweren Infektion sind die Patienten engmaschig zu überwachen und es darf keine Verabreichung von STELARA erfolgen bevor die Infektion abgeklungen ist.

Maligne Tumore

Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum und immunsuppressive Wirkstoffe können das Risiko für maligne Tumoren erhöhen. In klinischen Studien entwickelten einige Patienten unter der Behandlung mit STELARA kutane und nicht-kutane maligne Tumore (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen» - «Maligne Tumore»).

Es wurden keine Studien zu STELARA bei Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichte durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einem malignen Tumor in der Vorgeschichte die Anwendung von STELARA in Betracht gezogen wird, oder wenn bei Patienten mit einem unter STELARA neu aufgetretenen malignen Tumor eine Fortsetzung der Behandlung erwogen wird.

Alle Patienten, insbesondere solche älter als 60 Jahre, Patienten mit einer Anamnese von längeren immunsuppressiven Therapien oder diejenigen mit einer Geschichte von PUVA-Behandlung sollten betreffend den Nicht-Melanom-Hautkrebs überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Maligne Tumore»).

Reversible posteriore Leukoenzephalopathie Syndrom

Ein Fall von reversible posterior Leukoenzephalopathy-Syndrome (RPLS) wurde während des klinischen Entwicklungsprogramms beobachtet, indem 3523 Patienten die mit STELARA behandelt wurden, eingeschlossen waren. Ein Patient, der 12 Dosen STELARA über einen Zeitraum von etwa zwei Jahren erhalten hatte, zeigte Kopfschmerzen, Krampfanfälle und Verwirrung. In der Folge wurden keine zusätzlichen STELARA Injektionen verabreicht und der Patient erholte sich unter geeigneter Behandlung vollständig.

RPLS ist eine neurologische Erkrankung, die nicht durch Demyelinisierung oder einen bekannten Erreger verursacht wird. RPLS kann mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Verwirrtheit und Sehstörungen einhergehen. RPLS wurde mit folgenden Bedingungen in Verbindung gebracht: Präeklampsie, Eklampsie, akute Hypertonie, Zytostatika und Immunsuppressiva. Fälle mit tödlichem Ausgang sind berichtet worden.

Wenn RPLS vermutet wird, sollte STELARA abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In den Studiendaten nach Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, inkl. Anaphylaxie und Angioödem berichtet, in einigen Fällen mehrere Tage nach der Behandlung. Im Fall einer anaphylaktischen oder anderen schweren Überempfindlichkeitsreaktion ist eine entsprechende Therapie einzuleiten und die Behandlung mit STELARA abzusetzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Überempfindlichkeitsreaktionen»).

Immunisierungen

Es ist derzeit nicht bekannt, in wie weit STELARA die Impfantwort beeinflusst. Empfohlene Standard-Impfungen sollen deshalb soweit möglich vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

Insbesondere sollten während der Behandlung mit STELARA keine Impfstoffe verabreicht werden, die lebende Viren oder Bakterien enthalten (wie beispielsweise Bacillus Calmette-Guérin [BCG]).

Es liegen keine Daten für die Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten vor, die STELARA erhalten. Wegen der potentiellen Gefahr einer Erregerverbreitung von im gleichen Haushalt lebenden Personen oder anderen nahen Kontaktpersonen und einer Übertragung auf den Patienten ist Vorsicht geboten bei der Anwendung einiger Lebendimpfstoffe bei im gleichen Haushalt lebenden oder anderen nahen Kontaktpersonen von Patienten, die STELARA erhalten.

Werden während einer Behandlung mit STELARA inaktivierte Impfstoffe verabreicht, ist die ausgelöste Immunantwort möglicherweise nicht ausreichend, um eine Erkrankung zu verhindern.

Eine Langzeit-Behandlung mit STELARA unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid oder Tetanus-Impfstoffe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», - «Wirkungsmechanismus/Immunisierungen»), im Vergleich zu nicht systemisch behandelten Psoriasis-Patienten.

Eine Impfung mit Lebendviren oder lebenden Bakterien darf frühestens 15 Wochen nach der letzten Dosis von STELARA verabreicht werden.

Die Behandlung mit STELARA darf frühestens 2 Wochen nach der Impfung weitergeführt werden. Zur weiteren Information und Hilfestellung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Immunsuppresiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte/Ärztinnen die Fachinformation der spezifischen Impfstoffe einsehen.

Empfindlichkeit auf Latex

Der Nadelschutz auf der Fertigspritze enthält Naturgummi (ein Latex-Derivat), welches zu allergischen Reaktionen bei Patienten mit Latexallergie führen kann.

Immunsuppressive Begleittherapie, Phototherapie und intensive Sonnenbestrahlung

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kombination mit immunsuppressiven Wirkstoffen oder Phototherapie nicht untersucht. In den Studien zu Psoriasis-Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von STELARA zu haben.

In Studien zu Morbus Crohn schien die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren (6-Mercaptopurin (6-MP), Azathioprin (AZA), MTX) oder Kortikosteroiden keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von STELARA zu haben.

Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva und STELARA oder wenn ein Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressiva in Betracht gezogen wird (siehe «Pharmakokinetik», - «Besondere Populationen»).

Beim Wechsel von anderen Biologika sind genügend lange Auswaschphasen zu beachten. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika wird nicht empfohlen.

Übermässige Sonnenexposition sollte vermieden und die üblichen Methoden zum Sonnenschutz, einschliesslich dem Gebrauch einer Sonnencreme, sollten angewendet werden.

Immuntherapie

STELARA wurde nicht in Patienten evaluiert, welche sich einer Allergie-Immuntherapie unterzogen haben. STELARA könnte eine Allergie-Immuntherapie beeinflussen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, welche eine Allergie-Immuntherapie speziell gegen Anaphylaxie erhalten oder erhalten haben.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Behandlung mit Ustekinumab das Auftreten einer exfoliativen Dermatitis (Erythrodermie) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kann sich im Rahmen des natürlichen Verlaufs der Erkrankung eine erythrodermische Psoriasis entwickeln, deren Symptome sich klinisch nicht von denen einer exfoliativen Dermatitis unterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis-Kontrolluntersuchungen müssen die Ärzte bei den Patienten auf Symptome einer erythrodermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wenn entsprechende Symptome auftreten, muss eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Bei Verdacht auf eine Arzneimittelreaktion muss STELARA abgesetzt werden.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

Es wurden keine speziellen Studien zur Anwendung von STELARA bei dieser Patientengruppe durchgeführt.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Von den 5884 Patienten, die gegenüber STELARA exponiert waren, waren insgesamt 310 Patienten 65 Jahre oder älter (183 Patienten mit Psoriasis, 69 Patienten mit Psoriasis-Arthritis und 58 mit Morbus Crohn). In klinischen Studien wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede in der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Obwohl zwischen den älteren und jüngeren Patienten keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten ≥65 Jahre nicht ausreichend, um eine Aussage zum unterschiedlichen Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten zu machen.

Leberinsuffizienz

Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt.

Niereninsuffizienz

Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien am Menschen durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik», - «Interaktionen»).

Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit STELARA verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», - «Immunisierungen»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kombination mit immunsuppressiven Wirkstoffen oder Phototherapie wurden nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva und STELARA in Betracht gezogen wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ustekinumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob STELARA bei der Anwendung in der Schwangerschaft den Fetus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. STELARA darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn klar notwendig. Als eine Vorsichtsmassnahme ist die Anwendung von STELARA in der Schwangerschaft vorzugsweise zu vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Ustekinumab in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab nach oraler Aufnahme systemisch absorbiert wird. Da zahlreiche Arzneimittel und Immunglobuline in die Muttermilch übergehen und auf Grund möglicher Nebenwirkungen von Ustekinumab beim gestillten Säugling sollten bei der Entscheidung über eine Beendigung des Stillens oder ein Absetzen der STELARA-Therapie der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der STELARA-Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Auswirkung von STELARA auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht. Eine bei Mäusen durchgeführte Toxizitätsstudie liess keine unerwünschten Wirkungen auf Parameter der weiblichen Fertilität erkennen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien bei Erwachsenen (Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn)

Die im Folgenden beschriebenen Sicherheitsdaten geben die Exposition gegenüber STELARA in 12 kontrollierten Phase 2 und Phase 3 Studien an 5844 erwachsenen Patienten (4135 mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis und 1749 mit Morbus Crohn) wieder.

Diese umfassen STELARA-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien über mindestens 6 Monate oder 1 Jahr (4105 bzw. 2846 Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis oder Morbus Crohn) und Expositionen über mindestens 4 oder 5 Jahre (1482 bzw. 838 Patienten mit Psoriasis).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>5%) im kontrollierten Teil der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn Studien zu STELARA waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten dieser Ereignisse wurden als leicht eingestuft und ein Absetzen der Therapie war nicht erforderlich. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von STELARA bei Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn ähnlich.

In folgender Tabelle 2 sind die in klinischen Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn Studien oder nach der Markteinführung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen zusammengefasst. Die Häufigkeit dieser Ereignisse beruht auf den in den kontrollierten Phasen beobachteten unerwünschten Wirkungen.

Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend der folgenden Konvention nach Häufigkeit aufgeführt:

Sehr häufig (≥1/10),

Häufig (≥1/100, <1/10),

Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100),

Selten (≥1/10'000, <1/1'000),

Sehr selten (≤1/10'000),

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Infektionen und Infestationen

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.

Gelegentlich: Zellulitis, Dentalinfektionen, Herpes zoster, Virusinfektionen der oberen Atemwege, vulvovaginale Pilzinfektion.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria)*.

Selten: schwerwiegende Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie, Angioödema).

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Depressionen.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Atmungsorgane

Häufig: Schmerzen im Mundrachenraum.

Gelegentlich: verstopfte Nase.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.

Haut

Häufig: Juckreiz.

Gelegentlich: Akne, Pustuläre Psoriasis, Exfoliation der Haut.

Selten: Exfoliative Dermatitis (Erythrodermie).

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Arthralgie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Erschöpfung, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle (u.a. Blutung, Blutergussbildung und Irritation, Induration, Schwellung und Juckreiz), Asthenie.

* berichtet nach der Markteinführung.

Infektionen

In Placebo-kontrollierten Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Patienten war die Häufigkeit von Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen bei Patienten, die mit STELARA behandelt wurden und solchen, die Placebo erhielten, vergleichbar. Während der Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Patienten betrug die Infektionsrate 1,38 je Follow-up-Patientenjahr bei Patienten, die STELARA erhalten hatten und 1,35 bei Placebo-Patienten. Schwerwiegende Infektionen traten bei Patienten, die mit STELARA behandelt wurden, mit einer Häufigkeit von 0,03 je Follow-up-Patientenjahr auf (27 schwerwiegende Infektionen in 829 Follow-up-Patientenjahren) und bei Placebo-Patienten mit einer Häufigkeit von 0,03 (11 schwerwiegende Infektionen je 385 Follow-up-Patientenjahre) (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» - «Infektionen»).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Studien (repräsentiert durch 10953 Patientenjahre der Exposition bei 5884 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 0,99 Jahren: 3,2 Jahren für Psoriasis-Studien, 1,0 Jahre für Psoriasis-Arthritis-Studien und 0,6 Jahre für Morbus Crohn Studien) betrug die Infektionsrate bei den mit STELARA behandelten Patienten 0,91 je Follow-up-Patientenjahr und die Rate schwerwiegender Infektionen, darunter Perinanalabzess, Zellulitis, Pneumonie, Divertikulitis, Gastroenteritis und Virusinfektion bei Patienten, die mit STELARA behandelt worden waren, 0,02 je Follow-up-Patientenjahr (178 schwerwiegende Infektionen in 10953 Follow-up-Patientenjahren).

Bei Patienten mit latenter Tuberkulose, die gleichzeitig Isoniazid erhielten, kam es in klinischen Studien nicht zur Entwicklung einer Tuberkulose.

Maligne Tumore

In der Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Studien betrug die Inzidenz maligner Tumore (ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) bei den mit STELARA behandelten Patienten 0,12 je 100 Follow-up-Patientenjahre gegenüber 0,26 bei Patienten, die Placebo erhalten hatten.

Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs (Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) belief sich bei den mit STELARA behandelten Patienten auf 0,48 je 100 Patientenjahre und bei den Patienten, die Placebo erhalten hatten, auf 0,52 je 100 Patientenjahre.

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis- und Psoriasis-Arthritis-Studien (repräsentiert durch 10935 Patientenjahre der Exposition bei 5884 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,0 Jahren: 3,2 Jahren für Psoriasis-Studien, 1,0 Jahre für Psoriasis-Arthritis- und 0,6 Jahre für Morbus Crohn-Studien) betrug die Inzidenz der malignen Tumoren, ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome, 0,53 pro 100 Follow-up-Patientenjahre bei mit STELARA behandelten Patienten.

Die standardisierte Inzidenz dieser Malignome in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER Datenbank) beträgt 0,87 [95%-Konfidenzintervall: 0,66; 1,14], korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse und ist vergleichbar mit der berichteten Inzidenz bei mit STELARA behandelten Patienten.

Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs betrug 0,49 pro 100 Follow-up-Patientenjahre bei mit STELARA behandelten Patienten. Das Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (4:1) ist mit dem Verhältnis vergleichbar, welches in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER Datenbank, korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse) zu erwarten ist. Die am häufigsten beobachteten malignen Tumoren, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs waren Prostatakrebs, Melanom, kolorektaler Krebs, und Brustkrebs.

Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen

Subkutane Verabreichung

Während der kontrollierten Phasen der klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zu STELARA kam es bei 1% der Patienten zu einem Exanthem oder einer Urtikaria.

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie und Angioödema berichtet.

Intravenöse Verabreichung

In Studien zur Induktionstherapie bei Morbus Crohn wurden keine Anaphylaxien oder andere schwerwiegende Infusionsreaktionen berichtet. In diesen Studien traten bei 2,4% der 466 Patienten in den Placebo-Gruppen und bei 2,6% der 470 mit der empfohlenen STELARA-Dosis behandelten Patienten während der Infusion oder innerhalb von einer Stunde danach unerwünschte Ereignisse auf.

Immunogenität

In klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis entwickelten weniger als 8% der mit STELARA behandelten Patienten Antikörper gegen Ustekinumab. In klinischen Studien bei Morbus Crohn entwickelten weniger als 3% der mit STELARA behandelten Patienten Antikörper gegen Ustekinumab.

Es bestand kein erkennbarer Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und Reaktionen an der Injektionsstelle. Bei Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab war die Wirksamkeit tendenziell geringer; die Antikörper-Positivität schliesst jedoch ein klinisches Ansprechen nicht aus. Die Mehrzahl der Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab wies neutralisierende Antikörper auf.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

In klinischen Studien wurden intravenöse Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg verabreicht, ohne dass es zu einer dosislimitierenden Toxizität kam. Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen unerwünschter Reaktionen zu überwachen und unverzüglich eine entsprechende symptomatische Therapie einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AC05

Wirkungsmechanismus

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der mit Spezifität an die gemeinsame p40-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumab hemmt die Bioaktivität von humanem IL-12 und IL-23, indem es die Bindung von p40 an IL-12Rβ1-Rezeptorprotein auf der Oberfläche von Immunzellen verhindert. Ustekinumab ist nicht in der Lage, an IL-12 oder IL-23 zu binden, das bereits an IL-12Rβ1-Rezeptoren auf der Zelloberfläche gebunden ist. Infolgedessen ist es unwahrscheinlich, dass Ustekinumab zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten Zytotoxizität der IL-12 und/oder IL-23 Rezeptoren exprimierenden Zelle beiträgt.

Bei IL-12 und IL-23 handelt es sich um heterodimere Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, abgegeben werden. IL-12 stimuliert natürliche Killer-Zellen (NK) und trägt entscheidend zur Differenzierung von CD4+ T-Zellen in Richtung des T-Helfer 1 (Th1) Phänotyps bei und stimuliert die Produktion von Interferon gamma (IFNγ). IL-23 induziert den T-Helfer 17 (Th17) Pfad und fördert die Sekretion von IL-17A, IL-21 und IL-22. In der Haut und im Blut von Patienten mit Psoriasis finden sich erhöhte Spiegel von IL-12 und IL-23. Die Konzentration von IL-12/23p40 im Serum von PsA Patienten sind höher als bei gesunden Individuen, was auf eine Rolle von IL-12 und IL-23 in der Pathophysiologie psoriatischer entzündlicher Erkrankungen hindeutet. Genetische Polymorphismen der IL23A, IL23R und IL-12B Gene bewirken eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber diesen Erkrankungen. IL-12 und IL-23 sind in psoriatischen Hautläsionen in hohem Masse exprimiert und die durch IL-12 vermittelte Induktion von IFNγ korreliert mit der Krankheitsaktivität der Psoriasis.

Bei Patienten mit Morbus Crohn sind die Konzentrationen von IL-12 und IL-23 im Darm und in den Lymphknoten erhöht. Es wurden deutliche Zusammenhänge zwischen Morbus Crohn und genetischen Polymorphismen in den Genen für IL23R und IL12B festgestellt, was auf eine mögliche kausale Rolle der IL-12/23-Signalisierung bei der Krankheit hindeutet. Diese Annahme stützt sich auch auf präklinische Daten aus Mausmodellen für entzündliche Darmerkrankung, aus denen hervorgeht, dass eine IL-12/23-Signalisierung für die Schädigung von Darmgewebe erforderlich ist. IL-12 und IL-23 sind bei der Aktivierung von Th1 und Th17 Zellen beteiligt und damit für erhöhte systemische und mukosale Konzentrationen von IFNγ, IL-17A und TNFα mitverantwortlich. Dadurch wird die chronische Darmentzündung und Epithelzellschädigung unterhalten.

Durch die Bindung an die geteilte p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 entfaltet STELARA seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn wahrscheinlich durch die Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokin-Pfade, die eine zentrale Rolle in der Pathologie dieser Erkrankungen spielen.

Immunisierungen

Während der Verlängerungsphase einer Phase‑3-Studie (PHOENIX 2) zeigten Patienten (n=59), die während mindestens 3,5 Jahren mit STELARA behandelt worden waren, vergleichbare Antikörperantworten auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe (23-valente) und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten Psoriasis-Patienten der Kontrollgruppe (n=54), wobei die Antwort auf 14 Serotypen untersucht wurde.

96,6% der STELARA-Patienten und 92,6% der Patienten der Kontrollgruppe erreichten eine mindestens 2-fache Erhöhung des Antikörperspiegels nach der Immunisierung mit dem Pneumokokken-Impfstoff bei mindestens 7 von 14 Pneumokokken-Serotypen. In den 14 geprüften Serotypen war die Antikörperantwort in den beiden Gruppen vergleichbar.

Bei den mit STELARA behandelten Patienten und den Kontroll-Patienten erreichten 100% der Patienten schützende Antikörpertiter (≥0,1 IU/ml) gegen Tetanus.

Klinische Wirksamkeit

Plaque Psoriasis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA wurden in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien der Phase III an 1996 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (PHOENIX 1 und PHOENIX 2) beurteilt.

Die Patienten in beiden Studien litten an einer chronischen (>6 Monate anhaltenden) Plaque-Psoriasis mit einer betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10% und einem PASI-Score ≥12 und sie waren ausserdem Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie. 55,4% der Patienten in PHOENIX 1 und 55,9% der Patienten in PHOENIX 2 hatten vorherige Exposition gegenüber konventioneller systemischer Therapie und 51,2% der Patienten in PHOENIX 1 und 37,9% der Patienten in PHOENIX 2 hatte eine vorherige Exposition gegenüber einer biologischen Therapie. Eine antipsoriatische Begleittherapie war während der Studie nicht gestattet, mit Ausnahme von topischen Kortikosteroiden niedriger Potenz im Gesicht und in der Leiste nach Woche 12.

Der primäre Endpunkt war in beiden Studien der Anteil von Patienten, die in Woche 12 eine Verbesserung des PASI-Scores von ≥75% gegenüber Baseline erreichten (PASI 75).

Die sekundären Endpunkte in PHOENIX 1 waren die Einschätzung des Arztes (Physician's Global Assessment, PGA), der Dermatology Life Quality Index (DLQI), der SF-36 (ein Gesundheitsfragebogen), der Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) und die Visuelle Analogskala zum Juckreiz (Juckreiz-VAS). In PHOENIX 2 waren dies PGA, DLQI, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) und ein Fragebogen zur Einschränkung der Arbeitsfähigkeit (Work Limitations Questionaire, WLQ).

PHOENIX 1

PHOENIX 1 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA gegenüber Placebo an 766 Patienten mit Plaque-Psoriasis und die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Verabreichungen alle 12 Wochen bei PASI 75-Respondern.

STELARA-Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet wurden, erhielten Dosen von 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen die gleiche Dosis. Patienten, die gemäss Randomisierung in Woche 0 und 4 Placebo erhielten, wurden auf STELARA umgestellt und erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 12 und 16, gefolgt von Gaben alle 12 Wochen.

Erhaltungstherapie (alle 12 Wochen)

Um den therapeutischen Nutzen der STELARA-Erhaltungstherapie zu beurteilen, wurden Patienten, die ursprünglich randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet worden waren und die in Woche 28 und 40 ein PASI 75-Ansprechen zeigten, erneut randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit STELARA alle 12 Wochen oder Placebo (d.h. dem Absetzen der Therapie) zugeordnet.

Patienten, die randomisiert einer Placebo-Behandlung in Woche 40 zugeordnet worden waren, erhielten erneut STELARA gemäss dem ursprünglichen Dosierungsschema, sobald ein mindestens 50%iger Verlust ihrer in Woche 40 erzielten PASI-Verbesserung eintrat.

Anpassung des Dosierungsintervalls (alle 8 Wochen)

In Woche 28 wurde bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, die Therapie abgesetzt und bei Patienten, die partiell auf die Behandlung ansprachen (Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von ≥50% jedoch <75% gegenüber Baseline) wurden die Dosierungsintervalle auf 8 Wochen angepasst.

Bei Patienten, die in Woche 28 PASI 75-Responder waren und in Woche 40 ein partielles oder fehlendes Ansprechen zeigten (Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von <50% gegenüber Baseline), erfolgte eine Anpassung der Dosierungsintervalle auf 8 Wochen.

Alle Patienten wurden über mindestens 76 Wochen nach der ersten Verabreichung der Prüfmedikation nachbeobachtet.

PHOENIX 2

PHOENIX 2 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA gegenüber Placebo bei 1230 Patienten mit Plaque-Psoriasis. Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet wurden, erhielten Dosen von 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4 gefolgt von einer weiteren Dosis in Woche 16. Patienten, die gemäss Randomisierung in Woche 0 und 4 Placebo erhielten, wurden auf STELARA umgestellt und erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 12 und 16. Die Patienten wurden bis Woche 52 nachbeobachtet.

Krankheitsmerkmale bei Baseline: PHOENIX 1 und 2

Die Krankheitsmerkmale bei Baseline stimmten im Allgemeinen über alle Behandlungsgruppen hinweg in beiden Studien überein; der Medianwert des PASI-Scores bei Baseline betrug 17–18, der Medianwert der BSA bei Baseline ≥20 und der Medianwert des DLQI 10–12. Etwa ein Drittel (PHOENIX 1) und ein Viertel (PHOENIX 2) der Patienten litten an einer PsA (Psoriasis-Arthritis).

Wirksamkeit in PHOENIX 1 und 2

In beiden Studien waren signifikant mehr Patienten, die gemäss Randomisierung mit STELARA behandelt wurden, PASI 75-Responder in Woche 12 als Patienten, die Placebo erhielten (p<0,001).

Tabelle 3: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in PHOENIX 1 und PHOENIX 2

W12 (2 Injektionen)

W28 (3 Injektionen)

Placebo

45 mg

90 mg

45 mg

90 mg

Phoenix 1

Anzahl der randomisierten Patienten in Woche 0

255

255

256

250

243

PASI 50 Ansprechen, N (%)

26 (10%)

213 (84%)a

220 (86%)a

228 (91%)

234 (96%)

PASI 75 Ansprechen, N (%)

8 (3%)

171 (67%)a

170 (66%)a

178 (71%)

191 (79%)

Nach PGA abgeklungen oder minimal N (%)

10 (4%)

151 (59%)a

156 (61%)a

146 (58%)

160 (66%)

DLQI-Änderung gegenüber Baseline Mittelwert ± SD (n)

-0,6±5,97 (252)

-8,0±6,87 (254)a

-8,7±6,47 (249)a

-8,1±7,23 (249)

-9,6±7,17 (241)

NAPSI % Verbesserung gegenüber Baseline Mittelwert ± SD (n)

11,8±51,09 (174)

26,7±56,80 (182)a

24,9±48,90 (184)a

46,5±47,41 (179)b

48,7±45,58 (181)b

Phoenix 2

Anzahl der randomisierten Patienten

410

409

411

397

400

PASI 50 Ansprechen, N (%)

41 (10%)

342 (84%)a

367 (89%)a

369 (93%)

380 (95%)

PASI 75 Ansprechen, N (%)

15 (4%)

273 (67%)a

311 (76%)a

276 (70%)

314 (79%)

Nach PGA abgeklungen oder minimal N (%)

18 (4%)

277 (68%)a

300 (73%)a

241 (61%)

279 (70%)

DLQI-Änderung gegenüber Baseline Mittelwert ± SD (n)

-0,5±5,66 (400)

-9,3±7,12 (401)a

-10,0±6,67 (402)a

-9,5±7,26 (394)b

-10,3±6,96 (399)b

ap<0,001 für 45 mg oder 90 mg gegenüber Placebo.

b in Woche 24.

Andere sekundäre Endpunkte, darunter SF-36, HADS, WLQ und VAS-Juckreiz, verbesserten sich in beiden Behandlungsgruppen (45 mg bzw. 90 mg STELARA) ebenfalls signifikant.

Ansprechen im Zeitverlauf

In PHOENIX 1 zeigte sich bereits in Woche 2 eine signifikant höhere klinische Ansprechrate (PASI 50) und Verbesserung der Lebensqualität (DLQI) im Vergleich zu Placebo (p<0,001). Das maximale Ansprechen in den STELARA-Behandlungsgruppen mit 45 mg und 90 mg wurde in PHOENIX 1 generell bis Woche 24 erreicht, wobei 76% der Patienten in der Gruppe mit 45 mg und 85% der Patienten in der Gruppe mit 90 mg PASI 75 erreichten, und die Ansprechraten blieben im Allgemeinen bis Woche 36 bestehen.

Wirksamkeit in den Subgruppen

Die Wirksamkeit von STELARA war gegenüber Placebo in allen Subgruppen (definiert nach Baseline-Merkmalen, klinischen Krankheitsmerkmalen [einschliesslich Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte] und Vormedikation [darunter auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegen die systemische Therapie, einschliesslich Cyclosporin, Methotrexat und PUVA]) signifikant überlegen (p<0,001).

In einer zuvor festgelegten Analyse der Wirksamkeit nach Körpergewicht liess sich bei Patienten ≤100 kg kein übereinstimmendes Ansprechmuster feststellen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von >100 kg erwies sich die 45 mg-Dosis ebenfalls als wirksam; allerdings waren unter der 90 mg-Dosis die PASI 75-Ansprechraten höher als unter 45 mg.

Erhaltungstherapie

In Woche 40 wurden in PHOENIX 1 162 PASI 75-Responder randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet (Erhaltungsdosis alle 12 Wochen) und 160 wurden randomisiert Placebo (d.h. dem Absetzen der Therapie) zugeordnet. Die Erhaltung des PASI 75-Ansprechens fiel unter der Dauertherapie im Vergleich zum Absetzen der Behandlung signifikant überlegen aus (p<0,001). Bei beiden STELARA-Dosierungen wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet. In Woche 52 waren 89% der Patienten, die erneut randomisiert und der Erhaltungstherapie zugeordnet wurden, PASI 75-Responder gegenüber 63% der Patienten, die gemäss erneuter Randomisierung Placebo erhielten (d.h. bei denen die Therapie abgesetzt wurde) (p<0,001). In Woche 76 (nach 18 Monaten) waren 84% der zu Erhaltungstherapie neu-randomisierten Patienten PASI 75-Responder, verglichen zu 19% der Patienten welche zu Placebo neu-randomisiert wurden (Therapiestopp). Nach 3 Jahren (in Woche 148) waren 82% der zur Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI 75-Responder. Nach 5 Jahren (Woche 244) waren 80% der zur Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI 75-Responder.

Anpassung des Dosierungsintervalls

In PHOENIX 1 erreichten etwa 40–50% der Patienten, die in Woche 28 ein partielles Ansprechen auf die Verabreichung alle 12 Wochen zeigten, nach Anpassung des Dosierungsintervalls auf 8 Wochen ein PASI 75-Ansprechen und dieser Anteil an PASI 75-Respondern blieb bis Woche 52 bestehen. Ein vergleichbarer Anteil an PASI 75-Respondern in Woche 28, die in Woche 40 ein partielles oder fehlendes Ansprechen zeigten, erreichte nach Anpassung des Dosierungsintervalls auf 8 Wochen ein PASI 75-Ansprechen.

Wirksamkeit der Wiederbehandlung

In PHOENIX 1 erhielten Patienten, bei denen die Therapie abgesetzt worden war, STELARA entsprechend dem ursprünglichen Behandlungsschema, sobald ein mindestens 50%iger Verlust ihrer PASI-Verbesserung eintrat. Die Wiederbehandlung mit STELARA hatte zur Folge, dass 71% der beurteilten Patienten innerhalb von 8 Wochen und 85% der beurteilten Patienten innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Wiederbehandlung erneut ein PASI 75-Ansprechen erzielten.

ACCEPT- Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab und Etanercept wurde im Rahmen einer randomisierten, einfach verblindeten, aktiv kontrollierten Multizenterstudie (ACCEPT) verglichen. Die teilnehmenden Patienten waren mindestens 18 Jahre alt, litten an einer chronischen (seit >6 Monaten vorhandenen) Plaque-Psoriasis mit einem Anteil der beteiligten Körperoberfläche von mindestens 10%, hatten einen PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-Score ≥12 und einen PGA (Physician Global Assessment)-Score ≥3 und kamen für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie in Frage. Die Patienten sprachen entweder nicht ausreichend auf eine Therapie mit Cyclosporin, Methotrexat (MTX) oder PUVA an oder es lagen eine Unverträglichkeit gegen diese Therapien vor oder sie waren kontraindiziert. Insgesamt wurden 903 Patienten in die Studie eingeschlossen.

Die ACCEPT-Studie verglich der Wirksamkeit zwischen Ustekinumab und Etanercept und untersuchte die Sicherheit von Ustekinumab und Etanercept bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis. Der aktiv kontrollierte Teil der Studie dauerte von Woche 0 bis Woche 12. In diesem Zeitraum wurden die Patienten randomisiert und einer Behandlung mit 50 mg Etanercept zweimal wöchentlich, 45 mg Ustekinumab in Woche 0 und 4 oder 90 mg Ustekinumab in Woche 0 und 4 zugeteilt. Die Studie war dazu ausgelegt, die Wirkung innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen einer jeden Ustekinumab-Dosis hinsichtlich des primären Endpunktes gegenüber Etanercept zu prüfen (Anteils der Patienten, die einen PASI 75 erreichten).

Auch betreffend verschiedenen sekundären Endpunkten schnitt Ustekinumab besser ab (siehe Tabelle 4).

In Voraus festgelegten Analysen bezüglich Wirksamkeit nach Körpergewicht der ACCEPT-Studie war bei Patienten ≤100 kg eine nur minimale bessere Wirkung bei Gabe von 90 mg Ustekinumab festzustellen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg wurden bei Gabe von 90 mg höhere PASI-75-Ansprechraten beobachtet als bei Gabe von 45 mg (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Woche 12 der ACCEPT-Studie

Etanercept(50 mg 2× in der Woche)

Ustekinumab(in Woche 0 und Woche 4)

45 mg

90 mg

Anzahl der randomisierten Patienten, N

347

209

347

PASI Ansprechen

PASI 50 Ansprechen, N (%)

286 (82%)

181 (87%)

320 (92%)a

PASI 75 Ansprechen, N (%) = primärer Endpunkt

197 (57%)

141 (67%)b

256 (74%)a

PASI 90 Ansprechen, N (%)

80 (23%)

76 (36%)a

155 (45%)a

PASI 100 Ansprechen, N (%)

22 (6%)

25 (12%)

74 (21%)a

PGA abgeklungen oder minimal, N (%)

170 (49%)

136 (65%)a

245 (71%)a

PASI 75 Ansprechen nach Gewicht

≥100 kg, N

251

151

244

PASI 75 Ansprechen; N (%)

154 (61%)

109 (72%)

189 (77%)

>100 kg, N

96

58

103

PASI 75 Ansprechen, N (%)

43 (45%)

32 (55%)

67 (65%)

PGA abgeklungen oder minimal nach Gewicht

≥100 kg, N

251

151

244

PGA Ansprechen, N (%)

131 (52%)

110 (73%)

185 (76%)

>100 kg, N

96

58

103

PGA Ansprechen, N (%)

39 (41%)

26 (45%)

60 (58%)

a p<0,001 für Ustekinumab 45 mg oder 90 mg verglichen mit Etanercept.

b p=0,012 für Ustekinumab 45 mg verglichen mit Etanercept.

Klinische Wirksamkeit – Psoriasis-Arthritis (PsA)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (PSUMMIT I und PSUMMIT II) untersucht. Die Patienten wurden für eine Behandlung mit STELARA 45 mg, 90 mg oder Placebo randomisiert, die als subkutane Injektion in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen (q12w) verabreicht wurde. Der primäre Endpunkt war die Reduktion von klinischen Anzeichen und Symptomen der Psoriasis-Arthritis (PsA), gemessen als Prozentsatz der ACR 20-Responder in Woche 24. Die sekundären Endpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten im Disability Index des Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), PASI 75, ACR 50, ACR 70 sowie in den radiologischen Gesamtscores der Hände und Füsse in Woche 24. Wirksamkeitsdaten wurden bis über Woche 52 für beide Studien sowie bis über Woche 100 für PSUMMIT I erhoben und analysiert.

In diese Studien wurden 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) erwachsene Patienten (≥18 Jahre) eingeschlossen, die an einer aktiven Psoriasis-Arthritis litten (≥5 geschwollene Gelenke und ≥5 schmerzempfindliche Gelenke trotz Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)). Die Anwendung von Methotrexat während der Studien war erlaubt, aber nicht verlangt. Ungefähr 50% der Patienten blieben auf stabilen Erhaltungsdosen von MTX (≤25 mg/Woche). In PSUMMIT I und PSUMMIT II waren 80% bzw. 86% der Patienten mit DMARD vorbehandelt.

In der Studie PSUMMIT I wurden Patienten ausgeschlossen, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einer Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF) α-Therapie behandelt worden waren. In PSUMMIT II war eine Mehrheit der Patienten (58%, n=180) mindestens 8 Wochen (14 Wochen für Infliximab) mit einem oder mehreren anti-TNFα-Medikament(en) vorbehandelt oder hatten ein solches wegen Unverträglichkeit zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit abgesetzt. Unter den mit einem anti-TNFα-Medikament vorbehandelten Patienten hatten über 70% diese Behandlung wegen fehlender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit abgebrochen.

Es wurden Patienten mit allen Subtypen einer Psoriasis-Arthritis eingeschlossen, inklusive polyartikulärer Arthritis ohne Anzeichen von Rheumaknoten (39%, N=362), Spondylitis mit peripherer Arthritis (28%, N=255), asymmetrischer peripherer Arthritis (21%, N=193), distaler interphalangealer (DIP) Arthritis (12%, N=112) und Arthritis mutilans (0,5%, N=5). Über 70% bzw. 40% der Patienten in beiden Studien wiesen zu Behandlungsbeginn eine Enthesitis bzw. Daktylitis auf.

In beiden Studien erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in den Gruppen mit STELARA 45 mg und 90 mg in Woche 24 ein ACR 20- und ACR 50-Ansprechen als unter Placebo (siehe Tabelle 5). In PSUMMIT I erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten und in PSUMMIT II ein nummerisch höher Anteil von Patienten (p = NS) in den Gruppen mit STELARA 45 mg und 90 mg ein ACR 70-Ansprechen als unter Placebo (siehe Tabelle 5);

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der Tabelle 5 gezeigt.

Das ACR-20-Ansprechen war ab Woche 4 feststellbar und die ACR20/50/70-Ansprechraten waren in Woche 20 und 24 maximal. Das ACR-20-, -50- und -70- Ansprechen wurden bis zur Woche 52 (PSUMMIT I und PSUMMIT II) bzw. Woche 100 (PSUMMIT I) aufrechterhalten. In der PSUMMIT I wurde in Woche 100 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 57% bzw. 64% erreicht. In der PSUMMIT II wurde in Woche 52 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 47% bzw. 48% erreicht.

Auch der Anteil der Patienten mit Ansprechen nach den modifizierten PsA-Ansprechkriterien (PsARC) oder mit DAS28-CRP-Remission war in Woche 24 unter STELARA signifikant grösser als bei Placebo-Gabe. Eine Ausnahme bestand in Bezug auf die DAS28-CRP-Remission in der mit 45 mg behandelten Gruppe in PSUMMIT II. Das DAS28-CRP- und das PsARC-Ansprechen wurden bis über Woche 52 in beiden Studien sowie bis über Woche 100 in PSUMMIT I aufrechterhalten.

In beiden Studien war der Anteil der Psoriasis-Patienten mit Erkrankung auf ≥3% der Körperoberfläche zum Studienbeginn und einer Verbesserung der PASI-Beurteilung um ≥75% in Woche 24 in den mit 45 mg bzw. 90 mg STELARA behandelten Gruppen signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Das Ansprechen wurde bis über Woche 52 bzw. Woche 100 aufrechterhalten.

Von den Patienten mit Spondylitis und peripherer Arthritis als Primärsymptomatik hatte in Woche 24 in der STELARA-Gruppe ein höherer Anteil eine Verbesserung des BASDAI-Index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity-Index; Bath-Index zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei Spondylitis ankylosans) erreicht als in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 5: Anzahl der Patienten, die ein ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-, PsARC-, DAS28-CRP-Remission und PASI 75 und PASI 90 in Woche 24 erreichten

PSUMMIT I

PSUMMIT II

STELARA

STELARA

Anzahl Randomizierter Patienten, N

Placebo(N=206)

45 mg(N=205)

90 mg(N=204)

Placebo(N=104)

45 mg(N=103)

90 mg(N=105)

ACR 20, N (%)

47 (23%)

87 (42%)a

101 (50%)a

21 (20%)

45 (44%)a

46 (44%)a

95% KI

17.1, 28.5

35.7, 49.2

42.6, 56.4

12.5, 27.9

34.1, 53.3

34.3, 53.3

ACR 50, N (%)

18 (9%)

51 (25%)a

57 (28%)a

7 (7%)

18 (17%)b

24 (23%)a

95% KI

4.9, 12.6

19.0, 30.8

21.8, 34.1

1.9, 11.5

10.1, 24.8

14.8, 30.9

ACR 70, N (%)

5 (2%)

25 (12%)a

29 (14%)a

3 (3%)

7 (7%)c

9 (9%)c

95% KI

0.3, 4.5

7.7, 16.7

9.4, 19.0

0.0, 6.1

1.9, 11.7

3.2, 13.9

PsARC, N (%)

77 (37%)

115 (56%)a

132 (65%)a

32 (31%)

57 (55%)a

54 (51%)b

95% KI

30.8, 44.0

49.3, 62.9

58.1, 71.3

21.9, 39.6

45.7, 64.9

41.9, 61.0

DAS28-Remission**

17 (8%)

42 (20%)a

40 (20%)a

4 (4%)

11 (11%)c

16 (15%)b

95% KI

4.5, 12.0

15.0, 26.0

14.2, 25.1

0.2, 7.5

4.7, 16.6

8.4, 22.1

Anzahl Patienten mit ≥3% BSA zum Studienbeginn, N

146

145

149

80

80

81

PASI 75, N (%)

16 (11%)

83 (57%)a

93 (62%)a

4 (5%)

41 (51%)a

45 (56%)a

95% KI

5.9, 16.0

49.2, 65.3

54.6, 70.2

0.2, 9.8

40.3, 62.2

44.7, 66.4

PASI 90, N (%)

4 (3%)

60 (41%)a

65 (44%)a

3 (4%)

24 (30%)a

36 (44%)a

95% KI

0.1, 5.4

33.4, 49.4

35.7, 51.6

0.0, 7.9

20.0, 40.0

33.6, 55.3

Kombinierte PASI 75 und ACR 20 Response, N (%)

8 (5%)

40 (28%)a

62 (42%)a

2 (3%)

24 (30%)a

31 (38%)a

95% KI

1.8, 9.2

20.3, 34.9

33.7, 49.5

0.0, 5.9

20.0, 40.0

27.7, 48.9

a p<0,001.

b p<0,05.

c p= NS.

** DAS28-Remitter beinhalten Patienten mit einem DAS28-Wert von <2,6 bei einer Visite.

Unter 45 mg bzw. 90 mg STELARA waren auch das ACR-Ansprechen und das PASI-Ansprechen in jeder Gewichtsgruppe (≤100 kg und >100 kg) durchweg grösser als bei Placebo. Das unter STELARA beobachtete Ansprechen war, unabhängig davon, ob die Patienten eine Begleittherapie mit MTX erhielten oder nicht, vergleichbar. Auch bei Patienten, die STELARA nach Vorbehandlung mit Anti‑TNFα-Präparaten erhielten, war das Ansprechen in Woche 24 besser als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (ACR-20-Ansprechen in Woche 24 bei Gabe von 45 mg und 90 mg: 37% (95%-KI: 24,5, 48,9) bzw. 34% (95%-KI: 22,3, 46,7) verglichen mit 15% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 5,7, 23,3); p<0,05). Das Ansprechen wurde bis über Woche 52 aufrechterhalten.

Die Behandlung mit STELARA führte zu signifikant stärkeren Verbesserungen jeder ACR-Komponente als das Placebo.

Enthesitis und Daktylitis

Für die Patienten, die zu Behandlungsbeginn eine Enthesitis und/oder Daktylitis aufwiesen, wurde in PSUMMIT I in Woche 24 im Vergleich mit Placebo eine signifikante Verbesserung der Enthesitis- und Daktylitis-Scores bei Gruppen mit STELARA 45 mg und 90 mg beobachtet.

In PSUMMIT II kam es unter STELARA 90 mg in Woche 24 verglichen mit Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des Enthesitis-Scores und zu einer numerischen Verbesserung des Daktylitis-Scores (p = NS). In beiden Studien blieben die Verbesserungen des Enthesitis-Scores und des Daktylitis-Scores bis Woche 52 bzw. Woche 100 bestehen.

Radiologisches Ansprechen

Die strukturelle Schädigung an Händen und Füssen wurde als Veränderung des van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscores (vdH-S-Score), modifiziert bezüglich PsA durch Hinzunahme der distalen Interphalangealgelenke (DIP) der Hände, gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt. Es wurde eine integrierte Analyse durchgeführt, die Daten von 927 Patienten aus den beiden Studien PSUMMIT I und PSUMMIT II kombinierte.

Ustekinumab zeigte im Vergleich zu Placebo einen statistisch signifikanten Rückgang der Progressionsrate der Strukturschädigung, die als Veränderung zwischen dem Ausgangsbefund und Woche 24 mit dem modifizierten Gesamt-vdH-S-Score gemessen wurde (der mittlere ± SD-Score betrug 0,97 ± 3,85 in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 0,40 ± 2,11 bzw. 0,39 ± 2,40 in den Ustekinumab-45-mg- (p<0,05) bzw. -90-mg-Gruppen (p<0,001)). Dieser Effekt beruhte primär auf der PSUMMIT I Studie, in welcher ausschliesslich Patienten eingeschlossen waren, die vorgängig nicht mit Anti-TNFα behandelt wurden.

Der Effekt war unabhängig von einer begleitenden Methotrexat-Anwendung und wurde bis zur Woche 52 (integrierte Analyse) bzw. 100 (PSUMMIT I) aufrechterhalten. Aufgrund der vorliegenden Daten ist ein günstiger Effekt von STELARA auf die Progression der Strukturschädigung bei Patienten, die vorgängig eine Anti-TNFα-Behandlung haben, nicht nachgewiesen.

Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Unter Behandlung mit STELARA ergaben sich signifikante Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24 (per HAQ-DI). Auch der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung des HAQ-Behinderungsindexes um ≥0,3 gegenüber dem Ausgangswert war unter STELARA signifikant grösser als bei Placebo-Gabe. Die Verbesserungen in HAQ-DI gegenüber dem Ausgangswert blieben bis über Woche 52 bzw. Woche 100 erhalten.

In den STELARA-Behandlungsgruppen hatten sich die DLQI-Werte in Woche 24 im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant verbessert, die bis über Woche 52 bzw. Woche 100 aufrechterhalten. In der PSUMMIT-II-Studie wurde unter STELARA in Woche 24 eine signifikante und klinische bedeutsame Verbesserung der FACIT-F-Indizes (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue; funktionsbezogene Beurteilung von Therapien bei chronischer Krankheit - starke Ermüdung) im Vergleich zum Placebo festgestellt. Verbesserungen in den FACIT-F-Scores wurden bis über Woche 52 aufrechterhalten.

Klinische Wirksamkeit – Morbus Crohn

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA wurden in 3 randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) ≥220 und ≤450) beurteilt. Das klinische Programm bestand aus 2 Studien mit 8-wöchiger, intravenöser Induktionstherapie (UNITI-1 und UNITI-2) und einer anschliessenden 44-wöchigen randomisierten Studie mit subkutaner Erhaltungstherapie (IM-UNITI), was insgesamt 52 Therapiewochen ausmacht.

An den Studien UNITI-1 und UNITI-2 nahmen insgesamt 1409 Patienten teil (UNITI-1, n=769; UNITI-2, n=640). In beiden Studien war es zulässig, die Patienten gleichzeitig mit oralen 5-ASA-Verbindungen, Immunmodulatoren, (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat) Kortikosteroiden und/oder Antibiotika zu behandeln. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in Woche 0 intravenöses STELARA in einer Dosis von entweder 130 mg STELARA oder ungefähr 6 mg/kg Körpergewicht (Tabelle 1) oder ein Placebo.

Der primäre Endpunkt war das klinische Ansprechen (definiert als Reduzierung des CDAI-Scores um ≥100 Punkte oder als CDAI-Score <150) in Woche 6. Sekundäre Endpunkte waren u.a. die klinische Remission (CDAI <150) und das klinische Ansprechen in Woche 8.

Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine Anti-TNFα-Vortherapie entweder nicht angesprochen oder diese nicht vertragen. Bei etwa 48% war 1 Anti-TNFα-Vortherapie und bei 52% waren 2 oder 3 Anti-TNFα-Vortherapien nicht erfolgreich gewesen (40,8% bzw. 10,4%). In dieser Studie wurde bei 29,1% der Patienten ein unzureichendes initiales Ansprechen (primäre Non-Responder) auf mindestens 1 Anti-TNFα-Therapie festgestellt, 69,4% sprachen zunächst auf die Behandlung an, später jedoch nicht mehr auf mindestens 1 Anti-TNFα-Therapie (sekundäre Non-Responder). 36,4% der Patienten vertrugen 1 oder mehr Anti-TNFα-Therapien nicht.

Bei den Patienten in UNITI-2 war mindestens eine herkömmliche Therapie (Kortikosteroide oder Immunmodulatoren) gescheitert und entweder noch gar keine Anti-TNFα-Therapie (bei 68,6%) oder eine vorgängige und nicht gescheiterte Anti-TNFα-Therapie (bei 31,4%) durchgeführt worden.

Sowohl in UNITI-1 als auch in UNITI-2 wies in der mit STELARA behandelten Gruppe ein signifikant höherer Anteil der Patienten als in der Placebo-Gruppe ein klinisches Ansprechen oder eine klinische Remission auf (Tabelle 6).

In diesen Induktionsstudien war die Wirksamkeit in der Gruppe mit abgestufter Dosierung (~6 mg/kg) höher und länger anhaltend als in der Gruppe mit der Dosierung von 130 mg. Daher wird für die intravenöse Induktion die abgestufte Dosierung empfohlen.

Bei Patienten unter STELARA waren das klinischen Ansprechen und die Remission bereits in Woche 3 signifikant und verbesserten sich bis einschliesslich Woche 8 weiter.

Tabelle 6: Induktion des klinischen Ansprechens und der klinischen Remission in UNITI-1* und UNITI-2**

UNITI-1

UNITI-2

Placebo

N=247

Ustekinumab

~6 mg/Kg

N=249

Placebo

N=209

Ustekinumab

~6 mg/Kg

N=209

Klinisches Ansprechen, Woche 6

53 (21,5%)

84 (33,7%)b

60 (28,7%)

116 (55,5%)a

Klinisches Ansprechen, Woche 8

50 (20,2%)

94 (37,8%)a

67 (32,1%)

121 (57,9%)a

Klinische Remission, Woche 8

18 (7,3%)

52 (20,9%)a

41 (19,6%)

84 (40,2%)a

Klinisches Ansprechen ist definiert als Reduzierung des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder CDAI-Score <150; Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score <150;

* Nach Scheitern von Anti-TNFα-Therapien

** Nach Scheitern herkömmlicher Therapien

a p<0,001

b p<0,01

In der Studie zur Erhaltungstherapie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten evaluiert, die in Woche 8 der Induktion mit STELARA in UNITI-1 oder UNITI-2 ein klinisches Ansprechen zeigten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten für 44 Wochen eine subkutane Erhaltungstherapie mit 90 mg STELARA entweder alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen, oder ein Placebo. Primärendpunkt war die klinische Remission, definiert als CDAI-Score <150 Punkte nach 44 Wochen.

In den mit STELARA behandelten Gruppen war der Anteil der Patienten mit klinischen Remission und klinischen Ansprechen in Woche 44 signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (Tabelle 7). Bei Patienten mit einer niedrigeren systemischen Entzündungslast CRP ≤10 mg/l zu Beginn der Induktionstherapie oder zu Beginn der Erhaltungstherapie war die Wirksamkeit der Dosierung alle 12 Wochen ähnlich wie die der Dosierung alle 8 Wochen.

Tabelle 7: Klinisches Ansprechen und klinische Remission in IM-UNITI in Woche 44; (52 Wochen nach Beginn der Gabe der Induktionsdosis)

Placebo*

N=131

90 mg STELARA

alle 8 Wochen

N=128

90 mg STELARA

alle 12 Wochen

N=129

Klinische Remission

36%

53%a

49%b

Klinisches Ansprechen

44%

59%b

58%b

Kortikosteroid-freie klinische Remission

30%

47%a

43%

Anhaltende klinische Remission‡

26%

46%

40%

Klinische Remission bei folgenden Patientensubgruppen:

Patienten in Remission zu Beginn der Erhaltungstherapie

46% (36/79)

67% (52/78)a

56% (44/78)

Patienten, die gegenüber einer Anti-TNFα-Therapie refraktär waren oder diese nicht vertrugen

26% (16/61)

41% (23/56)

39% (22/57)

Patienten, bei denen eine herkömmliche Therapie gescheitert war, aber eine Anti-TNFα-Therapie angeschlagen hatte

44% (31/70)

63% (45/72)

57% (41/72)

Patienten ohne Vorbehandlung mit Anti-TNFα

49% (25/51)

65% (34/52)

57% (30/53)

Patienten mit CRP ≤10 mg/l zu Beginn der Erhaltungstherapiec

36%

(N=102)

55%

(N=96)

51%

(N=90)

Patientent mit CRP >10 mg/l zu Beginn der Erhaltungstherapiec

34%

(N=29)

30%

(N=33)

58%

(N=38)

Klinisches Ansprechen ist definiert als Reduzierung des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder CDAI-Score <150; Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score <150;

* Die Placebo-Gruppe bestand aus Patienten, die auf STELARA angesprochen hatten und zu Beginn der Erhaltungstherapie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden

† Patienten, die zu Beginn der Erhaltungstherapie ein klinisches Ansprechen auf STELARA erzielt hatten

‡ Definiert als klinische Remission in Woche 36, 40 und 44

a p<0,01

b p<0,05

c Posthoc-Analyse

In der Studie IM-UNITI war es möglich, die Häufigkeit der Dosierung zu erhöhen, sodass Patienten mit Verlust des Ansprechens auf STELARA bei Gabe alle 12 Wochen stattdessen die Behandlung im Abstand von 8 Wochen erhielten. 16 Wochen nach Anpassung der Dosierungshäufigkeit hatten 41,4% dieser Patienten eine klinische Remission erzielt.

Patienten, die auf die Induktionstherapie mit STELARA angesprochen hatten und zu Beginn der Studie zur Erhaltungstherapie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten ab dem Zeitpunkt des Verlustes des Ansprechens 90 mg STELARA subkutan alle 8 Wochen. 16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen STELARA-Dosis hatten von diesen Patienten 70,6% ein klinisches Ansprechen und 39,2% eine klinische Remission erzielt.

Patienten, die in den UNITI-1- und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Ustekinumab Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht randomisierten Teil der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane Injektion mit 90 mg Ustekinumab. 8 Wochen später sprachen 50,5% dieser Patienten klinisch an und erhielten die Erhaltungsdosen alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter Erhaltungsdosierung sprach eine Mehrzahl (68,1%) in Woche 44 weiterhin an bzw. erreichte eine Remission (50,2%). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die bereits unter der Induktionstherapie auf STELARA angesprochen hatten.

Endoskopische Heilung der Mukosa

In einer Teilstudie wurden 252 Patienten hinsichtlich der endoskopischen Heilung der Mukosa untersucht. In Woche 8 nach Gabe einer intravenösen Induktions-Einzeldosis war der Rückgang der Schleimhautentzündung im Vergleich zum Studienbeginn, gemessen anhand des vereinfachten Scores für endoskopische Krankheitsaktivität bei Morbus Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD), bei den mit STELARA behandelten Patienten grösser als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (3,0 vs 0,7; p=0,009).

Indikatoren der gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Die Verbesserung der allgemeinen und krankheitsspezifischen, gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde mithilfe dem Fragebogen IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), einem krankheitsspezifischen Instrument, geprüft. In Woche 8 zeigte sowohl in UNITI-1 als auch in UNITI-2 ein höherer Anteil der mit STELARA behandelten Patienten eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung in diesem Score. Die Verbesserung des IBDQ Gesamtscores blieb bei den mit STELARA behandelten Patienten bis Woche 44 erhalten.

Pharmakokinetik

Absorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) betrug nach einer subkutanen Einzelgabe von 90 mg bei gesunden Versuchspersonen 8,5 Tage. Die medianen tmax-Werte von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe von 45 mg oder 90 mg bei Psoriasis-Patienten waren mit denen gesunder Versuchspersonen vergleichbar.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe wurde bei Patienten mit Psoriasis auf 57,2%, bei Morbus Crohn Patienten auf 78,3% geschätzt.

Distribution

Das mediane Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach intravenöser Einzelgabe betrug bei Patienten mit Psoriasis 57–83 ml/kg.

Metabolismus

Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.

Elimination

Die mediane systemische Clearance (CL) nach intravenöser Einzelgabe lag bei Psoriasis-Patienten zwischen 1,99 und 2,34 ml/d/kg.

Die mediane Halbwertzeit (t½) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Morbus Crohn, Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis etwa 3 Wochen, mit einem Bereich von 15–32 Tagen über alle Psoriasis-Studien.

Einzeldosis-Gabe vs. Mehrfachdosis-Gabe

Die Serumkonzentration-Zeit-Profile von Ustekinumab nach subkutaner Verabreichung von Einfach- oder Mehrfachdosen waren im Allgemeinen vorhersehbar. Bei Patienten mit Psoriasis wurden Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab nach initialen subkutanen Gaben in Woche 0 und 4 und anschliessender Verabreichung alle 12 Wochen in Woche 28 erreicht. Die mediane Talkonzentration im Steady-State lag zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) bzw. zwischen 0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg). Es bestand keine erkennbare Akkumulation der Serumkonzentration von Ustekinumab im Zeitverlauf bei subkutaner Verabreichung alle 12 Wochen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn betrug die mediane Spitzenkonzentration von Ustekinumab im Serum nach Gabe der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis 126 μg/ml. Ab Woche 8 wurde im Abstand von 8 oder 12 Wochen eine subkutane Erhaltungsdosis von 90 mg Ustekinumab verabreicht. Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab wurden mit Beginn der zweiten Erhaltungsdosis erreicht. Die mediane Talkonzentration im Steady-State lag zwischen 1,97 μg/ml und 2,24 μg/ml (90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen) bzw. zwischen 0,61 μg/ml und 0,76 μg/ml (90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen). Die Ustekinumab-Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen waren mit höheren klinischen Remissionsraten assoziiert als die Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg alle 12 Wochen.

Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik

Die Serumkonzentration von Ustekinumab wurde durch das Körpergewicht des Patienten mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis beeinflusst. Innerhalb jeder Dosierung (45 mg oder 90 mg) wiesen Patienten mit hohem Körpergewicht (>100 kg) geringere mediane Serumkonzentrationen von Ustekinumab auf als Patienten mit einem geringeren Gewicht (≤100 kg). Über die Dosierungen hinweg waren jedoch die medianen Trough-Konzentrationen von Ustekinumab von Patienten mit höherem Gewicht (>100 kg) in der 90 mg-Gruppe mit denen von Patienten mit niedrigerem Gewicht (≤100 kg) in der 45 mg-Gruppe vergleichbar. Bei Patienten mit Morbus Crohn beeinflusste das Körpergewicht die Clearance und das Verteilungsvolumen von Ustekinumab. Allerdings hatte das Körpergewicht einen minimalen Einfluss auf die Steady-State Ustekinumab Serumkonzentrationen.

Besondere Populationen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse (unter Verwendung von Patientendaten mit Psoriasis) ergab keine erkennbaren Änderungen der CL/F- und V/F-Schätzungen bei Patienten ≥65 Jahre.

Niereninsuffizienz

Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Niereninsuffizienz verfügbar.

Leberinsuffizienz

Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Leberinsuffizienz verfügbar.

Sonstige Patientengruppen

Aufgrund ihres geringeren Gewichtes wurde bei asiatischen Patienten höhere systemische Ustekinumab-Exposition beobachtet. Wurde jedoch der Unterschied des Gewichtes berücksichtigt, war im Allgemeinen die systemische Ustekinumab-Exposition zwischen Asiaten und Nicht-asiatischen Psoriasis- oder Morbus Crohn-Patienten vergleichbar.

Die Pharmakokinetik von Ustekinumab wurde nicht durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, NSAIDs und oralen Kortikosteroiden sowie durch die vorgängige Exposition gegenüber anti-TNFα-Agenten bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis beeinflusst.

Interaktionen

Es wurden keine speziellen Arzneimittel-Interaktionsstudien bei gesunden Versuchspersonen oder bei Patienten mit Psoriasis durchgeführt.

In einer populationskinetischen Analyse wurde für Tabak oder Alkohol kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ustekinumab gefunden.

Präklinische Daten

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen (z.B. Organtoxizität) erkennen.

In tierexperimentellen Studien erhielten Affen 2mal wöchentlich Dosen, die bis zu ca. 45-fach höher waren als die höchste äquivalente Dosis, die Psoriasis-Patienten verabreicht werden soll. Dies resultierte bei Affen in durchschnittlich 105-186mal höheren Serum-Spitzenspiegeln als bei Psoriasis Patienten nach subkutaner Injektion von 90 mg Ustekinumab alle 4 Wochen.

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Ustekinumab nicht durchgeführt, da Ustekinumab bei Nagern die IL-12/23, anders als beim Menschen, nicht neutralisiert.

Wurden Mäuse genetisch so manipuliert, dass sie weder IL-12 noch IL-23 oder nur IL-12 alleine aufwiesen, entwickelten sie früher und häufiger einen UV induzierten Hautkrebs als der wilde Maustyp. Die Relevanz dieser experimentellen Befunde mit Mausmodellen für das Risiko maligner Erkrankungen beim Menschen ist nicht bekannt.

Es wurde eine Studie zur Fertilitätstoxizität an weiblichen Mäusen durchgeführt, bei der ein analoger Antikörper verwendet wurde, der an IL-12 und IL-23 bindet und bei Mäusen die Aktivität dieser Zytokine hemmt. Die Verabreichung des Anti-Maus IL-12/23-Antikörpers subkutan zweimal wöchentlich oder intravenös einmal wöchentlich war in Dosierungen von bis zu 50 mg/kg gut verträglich und es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Parameter der weiblichen Fertilität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

STELARA 45 mg bzw. 90 mg, Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

STELARA 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zur Herstellung der Infusionslösung darf bei der Verdünnung nur eine 0,9% NaCl-Lösung verwendet werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

STELARA 45 mg bzw. 90 mg, Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Bis zum Gebrauch in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

STELARA 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Bis zum Gebrauch in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

Die verdünnte Infusionslösung kann gegebenenfalls bis zu vier Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden. Nicht einfrieren. Nicht verwendete Reste der Infusionslösung verwerfen.

Hinweise für die Handhabung

Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung

Vor der subkutanen Verabreichung ist die STELARA-Injektionslösung in jeder Durchstechflasche/Fertigspritze optisch auf feste Bestandteile und Verfärbungen zu kontrollieren.

Die Lösung ist klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und kann wenige kleine durchsichtige oder weisse Proteinpartikel enthalten. Dieses Aussehen ist für proteinhaltige Lösungen nicht ungewöhnlich. Das Produkt darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder wenn fremde Schwebstoffe vorhanden sind.

STELARA enthält keine Konservierungsstoffe, daher dürfen ungebrauchte Arzneimittelreste in der Durchstechflasche/Spritze nicht verwendet werden und sind zu verwerfen.

Spritze, Nadel und Durchstechflasche dürfen keinesfalls wiederverwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

STELARA wird als sterile Lösung in einer Durchstechflasche aus Glas (Typ 1) zur einmaligen Verwendung angeboten. Die Durchstechflasche ist mit einem beschichteten Stopfen verschlossen.

STELARA wird als sterile Lösung in einer Fertigspritze zur einmaligen Verwendung angeboten. Die Fertigspritze besteht aus Glas (Typ 1) mit einer fixierten 27G, 1,27 cm langen Nadel und Nadelschutz. Der Nadelschutz besteht aus Naturgummi (Latex-Derivat), (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Nadel ist mit einem passiven safety guard fixiert.

Ausführliche Anleitung zur Anwendung von STELARA siehe Packungsbeilage.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

STELARA 130 mg, Konzentrat liegt als sterile Lösung in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas zur Einmalverwendung vor. Die Durchstechflasche ist mit einem beschichteten Stopfen verschlossen.

Das Konzentrat ist klar, farblos bis hellgelb und enthält keine Konservierungsstoffe.

Herstellung der Infusionslösung - Hinweise zur Verdünnung des Konzentrats:

STELARA 130 mg, Konzentrat muss von einer medizinischen Fachperson unter Anwendung einer aseptischen Technik verdünnt und für die intravenöse Verabreichung vorbereitet werden.

  1. Dosis und Anzahl der STELARA Durchstechflaschen ausgehend vom Körpergewicht des Patienten berechnen (siehe Tabelle 1, unter «Dosierung/Anwendung»). Jede 26 ml-Durchstechflasche von STELARA enthält 130 mg Ustekinumab. Das Konzentrat wird mit einer 0,9%iger Natriumchloridlösung in einem 250 ml-Infusionsbeutel verdünnt.
  2. Aus dem 250 ml-Infusionsbeutel entnehmen Sie das Volumen an 0,9%iger Natriumchloridlösung, das dem Volumen des STELARA-Konzentrats entspricht (d.h. für 2 Durchstechflaschen STELARA Konzentrat 52 ml Natriumchloridlösung, für 3 Durchstechflaschen 78 ml, für 4 Durchstechflaschen 104 ml).
  3. Geben Sie nun das Gesamtvolumen an STELARA-Konzentrat langsam in den 250 ml-Infusionsbeutel. Mischen Sie die Lösung vorsichtig.
  4. Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterziehen. Nicht verwenden, wenn Schwebstoffe, Verfärbungen oder Fremdpartikel zu sehen sind.
  5. Nur ein Infusionsbesteck mit einem sterilen, nicht-pyrogenen In-Line-Filter mit niedriger Proteinbindung verwenden (Porengrösse 0,2 Mikrometer).
  6. STELARA darf nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.
  7. Die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde hinweg verabreichen. Die verdünnte Infusionslösung kann vor der Infusion bis zu vier Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.
  8. Jede Durchstechflasche ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Infusionslösung bzw. Konzentrat ist zu verwerfen und den Anforderungen vor Ort entsprechend zu entsorgen.

Zulassungsnummer

59066, 61267, 66135 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Januar 2017.

Verwendung dieser Informationen

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