Bleomycin Baxter 15000 I.u. Durchstechflasche

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bleomycinum ut Bleomycini sulfas

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Trockensubstanz zur parenteralen Anwendung.

Durchstechflaschen zu 15'000 I.U.

1000 I.U. (Internationale Einheiten) entsprechen 1 Einheit nach USP.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

•Plattenepithel-Karzinom, besonders im Bereich von Mund, Pharynx, Nasen-Nebenhöhlen, Larynx, Ösophagus, Bronchien, Zervix, Vagina, Penis und Haut. Gut differenzierte Tumoren reagieren besser als anaplastische Formen

•Morbus Hodgkin, malignes Lymphom, Mycosis fungoides

•Hodenteratom

•Maligner Pleuraerguss

Dosierung/Anwendung

Bleomycin kann allein angewendet werden. In der Regel wird es jedoch in Kombination mit anderen zytotoxischen Wirkstoffen oder einer Radiotherapie verwendet.

Bleomycin wird parenteral als intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion oder Infusion, intraarterielle Injektion oder Infusion, als subkutane oder intratumorale Injektion sowie intrapleural angewendet.

Die Injektion oder Infusion in die den Tumor versorgende Arterie scheint eine Tendenz zu höherer Wirksamkeit zu haben als andere systemische Verabreichungswege. Die toxischen Wirkungen sind identisch zu denjenigen bei intravenöser Injektion oder Infusion.

Die Dosierung ist individuell anzupassen.

Bleomycin sollte nur von einem qualifizierten Arzt, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt, angewendet werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Plattenepithel-Karzinome

10 – 15 x 103 I.U./m2 Körperoberfläche/Woche als intravenöse (5 – 10 Minuten) oder intramuskuläre Injektion oder 10 – 15 x 103 I.U /m2 Körperoberfläche/Tag als intravenöse Infusion (6 – 24 Stunden) an 4 – 7 aufeinander folgenden Tagen alle 3 – 4 Wochen.

Morbus Hodgkin, maligne Lymphome und Mycosis fungoides

5 – 10 x 103 I.U /m2 Körperoberfläche als intravenöse (5 – 10 Minuten) oder intramuskuläre Injektion 1 – 2-mal wöchentlich.

Da bei Lymphompatienten kurz nach Verabreichung des Wirkstoffes anaphylaktische Reaktionen, gefolgt von Fieber, auftreten können, muss die Dosis während den ersten zwei Anwendungen niedrig, d.h. bei 1 – 2 x 103 I.U., gehalten werden.

Bei Ausbleiben von anaphylaktischen Reaktionen kann die berechnete Dosis verabreicht werden.

Hodenteratome

15 – 30 x 103 I.U./m2 Körperoberfläche als intravenöse (5 – 10 Minuten) oder intramuskuläre Injektion 1 – 2-mal wöchentlich oder 15 – 30 x 103 I.U./m2 Körperoberfläche/Tag als intravenöse Infusion (6 – 24 Stunden) an 5 – 6 aufeinander folgenden Tagen alle 3 – 4 Wochen in Kombination mit anderen Zytostatika.

Maligne Pleuraergüsse

60 x 103 U.I. intrapleural als einmalige Gabe; bei Bedarf Wiederholung.

Die kumulative Dosis von Bleomycin darf 400 x 103 I.U. (entsprechend etwa 225 x 103 I.U./m2 Körperoberfläche) nur überschreiten, wenn der Lungenbefund dies erlaubt.

Bei Morbus Hodgkin und Hodenteratomen tritt eine Besserung schnell ein (innerhalb von zwei Wochen). Eine Besserung ist unwahrscheinlich, wenn sie nicht in dieser Zeit auftritt. Plattenepithel-Karzinome sprechen langsamer an. Es kann bis zu 3 Wochen dauern, bevor eine Besserung beobachtet werden kann.

Die Dosierung bei subkutaner, intraarterieller und intratumoraler Verabreichung sollte der entsprechenden Fachliteratur entnommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Da das Risiko einer interstitiellen Pneumonie bei älteren Patienten, bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion, und in Kombination mit Radiotherapie erhöht ist, soll Bleomycin bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte die Dosis bei 1-mal wöchentlicher Injektion entsprechend dem Alter reduziert werden.

Alter

Kumulative Dosis

Dosis pro Woche

≥80 Jahre

100 x 103 I.U.

15 x 103 I.U.

70 – 79 Jahre

150 – 200 x 103 I.U.

30 x 103 I.U.

60 – 69 Jahre

200 – 300 x 103 I.U.

30 – 60 x 103 I.U.

<60 Jahre

400 x 103 I.U.

30 – 60 x 103 I.U.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis verringert werden.

Wenn die Kreatinin-Clearance auf

-40-50 ml/min reduziert ist, sollte nur noch 40-70% der Bleomycin-Dosis;

-30-40 ml/min reduziert ist, sollte nur noch 60% der Bleomycin-Dosis;

-20-30ml/min reduziert ist, sollte nur noch 55% der Bleomycin-Dosis;

-10-20 ml/min reduziert ist, sollte nur noch 45% der Bleomycin-Dosis;

- 5-10 ml/min reduziert ist, sollte nur noch 40% der Bleomycin-Dosis;

verabreicht werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kombinationstherapie

In Kombination mit Radiotherapie sollte die Bleomycin-Dosis reduziert werden. Bei Kombination mit anderen Zytostatika kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Kontraindikationen

Bleomycin ist kontraindiziert:

•bei Patienten mit einer reduzierten Lungenfunktion oder bei Kreislaufstörungen der Lunge (z.B. Lungenembolie, Lungenfibrose),

•bei Patienten mit akuter Lungenentzündung,

•bei Patienten, die eine Überempfindlichkeit oder idiosynkratische Reaktion auf Bleomycin gezeigt haben,

•in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sollten hinsichtlich Zeichen einer Funktionsstörung der Lungen beobachtet werden. Häufige Röntgenuntersuchungen der Brust (vorzugshalber wöchentlich) werden empfohlen und sollten bis zu 4 Wochen nach Ablauf der Behandlung weitergeführt werden.

Lungenreaktionen einschliesslich interstitielle Pneumonie können bei Patienten während oder nach einer Behandlung auftreten. Falls diese nicht diagnostiziert und sofort behandelt werden, kann dieser Zustand zu einer Lungenfibrose führen, manchmal mit tödlichem Verlauf (siehe Kontraindikationen). Röntgenaufnahmen der Brust (z.B. Röntgen, Computertomographie) sind zu empfehlen und sollten nach Beenden des Behandlungsintervals fortgesetzt werden.

Obwohl die pulmonale Toxizität von Bleomycin dosis- und altersabhängig ist, kann, wenn die kumulative Dosis 400 x 103 I.U. (ungefähr 225 x 103 I.U./m2 Körperoberfläche) übersteigt, eine pulmonale Toxizität auch unter geringeren Dosen auftreten. Dies ist vor allem der Fall bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, vorbestehenden Lungenerkrankungen, vorhergehender oder gleichzeitiger Bestrahlungstherapie im Brustbereich und bei Patienten, denen Sauerstoff verabreicht werden muss und in Hypoxie resultiert (Fraktion von angeregten Sauerstoff ≥30%).

Die ersten Zeichen und Symptome einer bleomycinbedingten pulmonalen Toxizität mit Bleomycin sind feine Rasselgeräusche und Atemnot (siehe Unerwünschte Wirkungen). Wenn pulmonale Veränderungen bemerkt werden, sollte der Arzt das Abbrechen der Behandlung in Betracht ziehen. Das Auftreten von Gefässveränderungen in der Lunge zerstört teilweise die Elastizität der Gefässwände.

Die Empfindlichkeit auf Bleomycin steigt im Alter an. Falls Atemnot oder Lungeninfiltrationen auftreten, muss die Verabreichung von Bleomycin sofort gestoppt werden und die Patienten sollten mit Kortikosteroiden und Breitspektrum-Antibiotika behandelt werden.

Aufgrund der Möglichkeit von anaphylaktischen Reaktionen bei Lymphompatienten (bei 1% dieser Patienten berichtet) sollten diese anfänglich eine Testdosis von 1 - 2 x 103 I.U. erhalten. Die Reaktion kann unmittelbar auftreten oder um mehrere Stunden verspätet sein und tritt normalerweise nach der ersten oder zweiten Dosis auf. Bei Ausbleiben einer akuten Reaktion kann die berechnete Dosis verabreicht werden.

Bleomycin kann erbgutschädigend wirken. Männer, die mit Bleomycin behandelt werden, sollten vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten werden und während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen.

Männer wie auch Frauen im gebärfähigen Alter sollten während einer Bleomycin-Therapie sich zum Risiko einer irreversiblen Unfruchtbarkeit beraten lassen.

Beim Auftreten von kutanen Nebenwirkungen bei AIDS-Patienten sollte die Bleomycin-Behandlung abgebrochen und nicht wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, kann Bleomycin ein Tumorlyse-Syndrom induzieren. Angemessene Unterstützung der Behandlung und pharmakologische Massnahmen können solche Komplikationen verhindern oder lindern.

Da es bei älteren Patienten häufiger vorkommt, dass die Funktion von Leber, Niere, Herz oder anderen Organen verringert ist und Begleiterkrankungen vorliegen oder andere medikamentöse Therapien durchgeführt werden, ist bei dieser Population eine verstärkte Überwachung auf Toxizitäten und eventuell eine Dosisanpassung erforderlich.

Interaktionen

Vor einer geplanten gleichzeitigen oder sequenziellen Anwendung von anderen Wirkstoffen oder Therapien, durch die sich die Wahrscheinlichkeit oder der Schweregrad toxischer Wirkungen (in Folge pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wechselwirkungen) erhöhen könnte, ist eine sorgfältige fallspezifische Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber den Risiken erforderlich.

Ein erhöhtes Risiko für eine pulmonale Toxizität wurde bei der gleichzeitigen Verabreichung von Carmustin, Mitomycin C, Cyclophosphamid und Methotrexat beschrieben.

Vorhergehende oder gleichzeitige Radiotherapie der Brust erhöht das Vorkommen und den Schweregrad von pulmonaler Toxizität.

Bei Patienten, welche während der Operation Sauerstoff erhalten, ist die pulmonale Toxizität von Bleomycin erhöht. Eine Reduktion der eingeatmeten Sauerstoffmenge während und nach der Operation wird deshalb empfohlen.

Bei Patienten mit Hodenkrebs, die mit einer Kombination von Bleomycin und Vinca-Alkaloiden behandelt wurden, wurde ein dem Morbus Raynaud entsprechendes Syndrom beschrieben. Die Ischämie kann zu einer Nekrotisierung von peripheren Teilen des Körpers (Finger, Zehen, Nasenspitze) führen.

Bei Patienten, die mit einer Kombinationstherapie mit Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin behandelt wurden, wurde eine positive Korrelation zwischen der glomerulären Filtrationsrate und der Lungenfunktion beobachtet. Deshalb sollte Bleomycin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur mit Vorsicht verwendet werden (siehe auch Dosierung/

Anwendung). Eine weitere Studie zeigte, dass eine Erhöhung der Cisplatin-Dosis mit einer Verminderung der Kreatinin-Clearance und der Elimination von Bleomycin verbunden war.

Nach der Verabreichung von G-CSF oder GM-CSF kann die Erhöhung der Neutrophilenzahl und die damit verbundene verstärkte Bildung von Superoxidradikalen das Risiko für Lungenschädigungen erhöhen.

Eine verminderte Absorption auf 22% und daraus resultierende verringerte Plasmaspiegel von Phenytoin wurden bei einer jüngeren Patientin gefunden, die mit einer Kombination von Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin behandelt wurde. Nach Absetzen dieses Therapieregimes stiegen die Phenytoin-Spiegel über den therapeutischen Bereich an. Der Mechanismus dieser Interaktion ist bisher nicht bekannt. Der Phenytoin-Spiegel muss bei gleichzeitiger Behandlung mit Bleomycin sorgfältig kontrolliert und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption von oral verabreichtem β-Acetyldigoxin kann durch die Behandlung mit Bleomycin vermindert sein.

Man kann davon ausgehen, dass durch die immunsuppressive Wirkung von Chemotherapie die Impfantwort reduziert wird. Bei Lebendvakzinen besteht das Risiko einer Infektion durch den Impfstoff.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bleomycin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Die Behandlung mit Bleoymycin kann erbgutschädigend wirken.

Frauen dürfen während der Behandlung mit Bleomycin nicht schwanger werden. Es wurden Fälle von fetalem Tod berichtet. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bleomycin in die Muttermilch übertritt. Das Stillen muss vor Beginn der Behandlung mit Bleomycin abgesetzt werden, da es schädlich für das Kind sein kann. Während der Behandlung darf daher nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die möglichen Nebenwirkungen einer Chemotherapie mit Bleomycin wie Übelkeit oder Erbrechen können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen jedoch indirekt beeinflussen.

Unerwünschte Wirkungen

Wie die meisten zytotoxisch wirksamen Substanzen kann Bleomycin unmittelbare und verspätete toxische Wirkungen zeigen. Die unmittelbarste Wirkung ist Fieber am Tage der Injektion. Appetitlosigkeit, Müdigkeit oder Brechreiz können auch auftreten.

Haut- und Schleimhautveränderungen sind die häufigsten Nebenwirkungen bei bis zu 50% der behandelten Patienten.

Pulmonale Nebenwirkungen sind die ernsthaftesten der unter einer Bleomycin-Therapie auftretenden unerwünschten Wirkungen. Sie treten bei ca. 10% der behandelten Patienten während oder gelegentlich nach der Behandlung auf.

Über Schmerzen an der Einstichstelle oder in der Tumorregion wird gelegentlich berichtet. Andere unerwünschte Wirkungen, die nicht häufig auftreten, sind Hypotonie und lokale Thrombophlebitis nach intravenöser Verabreichung.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in der Post-Marketing-Phase berichtet.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten: Tumorschmerzen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Neutropenisches Fieber, Neutropenie, Leukozytopenie, thrombotische Mikroangiopathie, Hämolytisch-Urämisches Syndrom

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Anaphylaxie, Anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeitsreaktion:

Eine idiosynkratische Reaktion, klinisch ähnlich einer Anaphylaxie mit Hypotonie, Verwirrtheit, Fieber, Schüttelfrost und Keuchen ist aufgetreten. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Tumorlyse-Syndrom, verminderter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Konfusion

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Zerebraler Infarkt, Apoplexie mit tödlichem Ausgang, Schwindel

Herzerkrankungen

Sehr selten: Herzinfarkt mit tödlichem Ausgang, ein zerebrovaskuläres Ereignis, thrombotische Mikroangiopathie, zerebrale Arteriitis, Perikarditis.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Hypotonie, Raynaud's Phänomen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig (2-10%): interstitielle Lungenerkrankung, organisierende Pneumonie, Pneumonitis

Häufig: Lungenfibrose mit tödlichem Ausgang, respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Syndrom

Selten: Lungenembolie, Diffuser Alveolarschaden, Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit oder Erbrechen werden häufig bei Behandlung mit hohen Dosen beobachtet. Hier können Antiemetika eingesetzt werden. Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust sind häufig und können bis lange nach Beendigung der Behandlung anhalten. Eine Mukositis tritt ebenfalls häufig auf.

Häufigkeit unbekannt: Durchfall

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig (50%): toxischer Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, Erytheme, Erythema Multiforme, Urtikaria, Dermatitis, Flagellanten-Dermatitis, Pruritus, Rash, Striae, Bläschenbildung, Hyperpigmentation sowie Empfindlichkeit und Anschwellen der Fingerspitzen.

Krankhafte Verhärtungen, Ödeme, Hyperkeratose, Nagelveränderungen sowie Blasenbildung an Druckpunkten wie Ellbogen, Alopezie, Sklerodermie und Stomatitis können auftreten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Systemische Sklerose, Sklerodermie, Myalgie und Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber

Häufigkeit unbekannt: Phlebitis, Brustschmerzen, Schüttelfrost, peripheres Ödem, generalisiertes Ödem, Unwohlsein, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Überdosierung

Die akute Reaktion auf eine Überdosis Bleomycin würde wahrscheinlich in Senkung des Blutdrucks, Fieber, schnellem Puls und allgemeinen Schocksymptomen zu erkennen sein. Es gibt kein spezifisches Antidot. Notfallprozeduren sollten geeignete korrigierende und unterstützende Massnahmen beeinhalten. Beobachtungen zeigen, dass Bleomycin mittels Dialyse kaum schneller eliminiert wird. Die Behandlung ist rein symptomatisch. Im Falle von Atemproblemen sollte der Patient mit Kortikosteroiden und einem Breitspektrum-Antibiotikum behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01DC01

Bleomycin ist eine Mischung aus basischen, wasserlöslichen Glykopeptiden mit zytostatischer Wirkung. Bleomycin bindet in Form eines Eisenkomplexes an Guanin-Cytosin-reiche Regionen der DNA (Desoxyribonukleinsäure) und verursacht über die Bildung von hochreaktiven Sauerstoffradikalen Brüche von Einzelstrang-DNA und in geringerem Ausmass von Doppelstrang-DNA. Dadurch wird die Zellteilung (in der G2-Phase) und das Tumorwachstum gehemmt. Zu einem geringen Grad beeinflusst Bleomycin die RNA (Ribonukleinsäure) und die Proteinsynthese.

Als Hauptmechanismus der Bleomycin-Resistenz wurde eine metabolische Inaktivierung von Bleomycin über intrazelluläre Hydrolasen beschrieben. Die Verteilung der Hydrolasen ist gewebespezifisch und erklärt teilweise die Gewebeselektivität der Wirkung und Nebenwirkungen von Bleomycin. Epithelzellen der Haut und der Lunge haben eine geringe Bleomycin-Hydrolaseaktivität; Leber, Knochenmark und Dünndarmepithelzellen eine hohe Aktivität.

Bleomycin wirkt pyrogen.

Bleomycin wirkt nicht immunsuppressiv und nicht beziehungsweise minimal myelosuppressiv.

Pharmakokinetik

Absorption / Distribution

Bleomycin wird parenteral verabreicht. Nach intramuskulären Injektionen von 15 x 103 I.U. werden Spitzenkonzentrationen von 1 I.U./ml in ungefähr 30 Minuten erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 75 und 100%. Die Absorption nach subkutaner Injektion erfolgt nur langsam, die Bioverfügbarkeit ist mit einer intravenösen Gabe vergleichbar. Bei intrapleuraler Verabreichung werden etwa 45% der Dosis systemisch aufgenommen. Nach einer intravenösen Bolusverabreichung von 15 x 103 I.U./m2 Körperoberfläche werden Spitzenkonzentrationen von 1 – 10 I.U./ml im Plasma erreicht. Kontinuierliche intravenöse Bleomycin-Infusionen von 30 x 103 I.U. täglich während 4 – 5 Tagen resultieren in einer durchschnittlichen «steady-state»-Plasmakonzentration («trough level») von 0,1 – 0,3 I.U./ml.

Bleomycin ist nur zu einem geringen Teil an Plasmaproteine gebunden. Bleomycin wird rasch in das Gewebe verteilt, mit höchsten Konzentrationen in Haut, Lunge, Peritoneum und im lymphatischen System. Niedrigere Konzentrationen finden sich im Knochenmark.

Bleomycin überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Bleomycin scheint die Plazentabarriere zu passieren.

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,27 ± 0,09 l/kg.

Metabolismus

Die Biotransformation ist nicht vollständig bekannt. Eine teilweise Inaktivierung erfolgt durch enzymatischen Abbau durch die Bleomycin-Hydrolase vor allem im Plasma, der Leber und anderen Organen, zu einem geringen Ausmass in der Haut und den Lungen.

Elimination

Die systemische Clearance ist schnell und verläuft über 2 Phasen. Wenn Bleomycin in Form einer intravenösen Bolusinjektion von 15 x 103 I.U./m² Körperoberfläche verabreicht wird, beträgt die initiale respektive terminale Halbwertszeit 0,5 respektive 4 Stunden. Wenn Bleomycin in Form einer intravenösen Infusion verabreicht wird, in einer täglichen Dosierung von 30 x 103 I.U. während 4 – 5 Tagen, betragen die initiale respektive terminale Halbwertszeit 1,3 respektive 9 Stunden.

Die Elimination erfolgt hauptsächlich über den Urin. 45 – 62% der verabreichten Menge werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden (glomeruläre Filtration). Nach intrapleuraler Verabreichung ist die Elimination nur langsam und die Recovery im Urin ist reduziert (auf 17% der Dosis).

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz

Die Exkretionsrate ist stark abhängig von der Nierenfunktion. Die Plasmakonzentrationen sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stark erhöht. Bei Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min ist die Elimination verringert. Nach einer intravenösen Bolusinjektion beträgt die Eliminationshalbwertszeit bei einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min 5,7 Stunden und bei einer Kreatinin-Clearance von 10 ml/min und darunter 21 Stunden. Beobachtungen zeigten, dass Bleomycin mittels Dialyse kaum schneller eliminiert wird.

Leberinsuffizienz

Bei Leberinsuffizienz ist keine Änderung der Pharmakokinetik zu erwarten.

Präklinische Daten

Tierversuche haben gezeigt, dass Bleomycin teratogen und karzinogen wirken kann. Bleomycin induzierte sowohl in vitro wie in vivo genotoxische Effekte.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bleomycin-Lösungen sollten nicht gemischt werden mit Lösungen von anderen Medikamenten in einer Infusionslösung oder in einer Spritze, die essentielle Aminosäuren, Aminophyllin, Ascorbinsäure, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Cefalotin, Cefazolin, Dexamethason, Diazepam, Glucose, Wasserstoffperoxid, Hydrocortison-Natriumsuccinat, Methotrexat, Mitomycin, Nafcillin, Riboflavin, Terbutalin oder Thiole (wie z.B. Glutathion) enthalten.

Haltbarkeit / Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Bleomycin in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bleomycin darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Hinweis betreffend Zytostatika

Bei der Zubereitung der Bleomycin-Lösung sind die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika einzuhalten: Arbeiten in speziell dafür vorgesehenem Raum, wenn möglich im Laminar-Flow, Tragen von Schutzhandschuhen, –brille und –maske etc. Bei Haut- oder Schleimhautkontakt gründlich mit viel Wasser spülen.

Zur Handhabung von Urin, der bis 72 Stunden nach der Verabreichung von Bleomycin ausgeschieden wird, sollte Schutzkleidung getragen werden.

Nicht verwendete Lösungen, leere Durchstechflaschen sowie Abfallmaterial sind sachgemäss zu entsorgen.

Art der Anwendung und Zubereitung der Lösung

Zur Herstellung der Lösung wird der gesamte Inhalt einer Durchstechflasche (15 x 103 I.U.) in der entsprechenden Menge 0,9% NaCl-Lösung gelöst (siehe unten bei den einzelnen Applikationen). Von dieser Lösung wird ein Anteil, der den benötigten Einheiten entspricht, entnommen.

Beispiel: Benötigte Dosis = 8,5 x 103 I.U. (5 x 103 I.U./m2 x 1,7 m2)

Der Inhalt einer Durchstechflasche (15 x 103 I.U.) wird in 5 ml 0,9% NaCl-Lösung gelöst; davon werden so präzise wie möglich 2,83 ml (8,5 x 103 I.U.) zur Applikation entnommen.

Intramuskuläre Injektion

Den Inhalt einer Durchstechflasche Bleomycin in 1 – 5 ml 0,9% NaCl-Lösung lösen. Da wiederholte intramuskuläre Injektionen an derselben Stelle örtliches Unbehagen verursachen können, empfiehlt es sich, die Injektionsstelle zu wechseln. Falls nötig, kann ein Lokalanästhetikum, z.B. 1,5 – 2 ml 1% Lidocain-Hydrochlorid, der Lösung beigefügt werden.

Intravenöse Injektion

Den Inhalt einer Durchstechflasche Bleomycin in 5 – 10 ml 0,9% NaCl-Lösung lösen und langsam, innerhalb von 5 – 10 Minuten injizieren. Eine rasche Bolusinjektion muss vermieden werden, da es zu einer hohen Konzentration im Lungenkreislauf führt, welche das Risiko der Lungenschädigung erhöht.

Intravenöse Infusion

Bleomycin in 5 – 10 ml 0,9% NaCl-Lösung lösen und mit 200 – 1000 ml derselben Lösung verdünnen. Die Infusion erfolgt über 6 – 24 Stunden.

Intraarterielle Injektion

Der Inhalt einer Durchstechflasche Bleomycin wird in 5 ml 0,9% NaCl-Lösung gelöst und über einen Zeitraum von 5 – 10 Minuten verabreicht.

Intraarterielle Infusion

Bleomycin in 5 – 10 ml 0,9% NaCl-Lösung lösen und mit 200 – 1000 ml derselben Lösung verdünnen. Die Infusion kann über einen Zeitraum von einigen Stunden bis zu mehreren Tagen verabreicht werden. Um eine Thrombose an der Einstichstelle zu vermeiden, kann, vor allem wenn die Infusion über eine lange Zeit gegeben wird, Heparin verabreicht werden.

Subkutane Injektion

Der Inhalt einer Durchstechflasche Bleomycin wird in 2 ml 0,9% NaCl-Lösung gelöst und über einen Zeitraum von 5 – 10 Minuten verabreicht. Eine intradermale Injektion ist zu vermeiden.

Intratumorale Injektion

Bleomycin in einer Konzentration von 1 – 3 x 103 I.U./ml in 0,9% NaCl-Lösung lösen und in den Tumor sowie dessen umliegendes Gewebe injizieren. Diese Art der Verabreichung wird nur selten angewendet.

Intrapleurale Verabreichung

Im Anschluss an eine Aspiration der Pleurahöhle wird in 100 ml 0,9% NaCl-Lösung gelöstes Bleomycin durch die Nadel oder den Katheter instilliert, welcher für die Aspiration des malignen Ergusses verwendet wurde. Die Nadel oder der Katheter werden daraufhin entfernt. Um eine einheitliche Verteilung von Bleomycin innerhalb der serösen Pleurahöhle sicherzustellen, sollte die Position des Patienten während 20 Minuten alle 5 Minuten gewechselt werden.

Die extravasale Verabreichung von Bleomycin erfordert normalerweise keine besonderen Vorsichtsmassnahmen. In Zweifelsfällen (konzentrierte Lösung, sklerotisches Gewebe etc.) kann eine Spülung mit 0,9% NaCl-Lösung durchgeführt werden.

Bei Rekonstitution in 5 ml 0,9% NaCl-Lösung wurde eine chemische und physikalische Stabilität für die lichtgeschützte Lösung für 7 Tage bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) nachgewiesen. Bleomycin enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die rekonstituierte Bleomycin-Lösung sofort nach der Herstellung verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen die Haltbarkeit und die Aufbewahrungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten in der Regel 24 Stunden bei 2 – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verdünnte Bleomycin-Lösungen sind sofort nach der Herstellung zu verwenden. Die Infusionsdauer soll 24 Stunden nicht überschreiten.

Zulassungsnummer

35'856 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Baxter AG, CH-8604 Volketswil

Stand der Information

Dezember 2016

Verwendung dieser Informationen

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