Lysodren Tabletten 500mg 100 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Mitotan.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Tablette enthält 500 mg Mitotan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen (nicht-resezierbaren, metastasierenden oder rezidivierenden) Nebennierenrindenkarzinoms (NNR-Ca).

Die Wirkung von Lysodren bei nicht-funktionellem Nebennierenrindenkarzinom ist nicht belegt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem entsprechend erfahrenen Spezialisten eingeleitet und weiter durchgeführt werden.

Dosierung

Bei Erwachsenen sollte die Behandlung mit 2-3 g Mitotan pro Tag begonnen und schrittweise erhöht werden (z.B. in Abständen von zwei Wochen), bis der Mitotanspiegel im Plasma das Therapiefenster von 14-20 mg/l erreicht.

Wenn es bei hoch symptomatischen Patienten dringend geboten ist, die Cushing-Symptome zu kontrollieren, könnten eine höhere Anfangsdosis zwischen 4-6 g täglich und eine schnellere Erhöhung der Tagesdosis erforderlich sein (z.B. jede Woche). Eine Anfangsdosis über 6 g/Tag wird im Allgemeinen nicht empfohlen.

Dosisanpassungen, Überwachung und Absetzen

Die Dosisanpassung zielt darauf ab, ein Therapiefenster zu erhalten (Mitotanspiegel im Plasma zwischen 14 und 20 mg/l), durch welches die optimale Nutzung von Lysodren mit annehmbarer Sicherheit gewährleistet ist. Eine neurologische Toxizität ist allerdings mit Gehalten von über 20 mg/l in Verbindung gebracht worden, deshalb sollte dieser Grenzwert nicht erreicht werden. Einige Daten weisen darauf hin, dass ein Mitotanspiegel im Plasma über 14 mg/l zu einer verbesserten Wirksamkeit führen könnte (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein Mitotanspiegel im Plasma über 20 mg/l kann mit schweren Nebenwirkungen verbunden sein und bietet hinsichtlich der Wirksamkeit keine weiteren Vorteile mehr. Der Mitotanspiegel im Plasma sollte daher überwacht werden, um die Lysodrendosis anzupassen und das Erreichen toxischer Gehalte zu vermeiden.

Die Dosierung sollte auf der Grundlage der Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma und der klinischen Verträglichkeit individuell angepasst werden, bis der Mitotanspiegel im Plasma das Therapiefenster von 14-20 mg/l erreicht. Die Zielkonzentration im Plasma wird gewöhnlich innerhalb von 3 bis 5 Monaten erreicht.

Die Mitotanspiegel im Plasma sollten nach jeder Dosisanpassung und in häufigen Intervallen (z.B. alle zwei Wochen) bewertet werden, bis die optimale Erhaltungsdosis erreicht wurde. Die Überwachung sollte häufiger erfolgen (z.B. jede Woche), wenn eine höhere Anfangsdosis verwendet wurde. Es sollte berücksichtigt werden, dass Dosisanpassungen keine sofortigen Veränderungen des Mitotanspiegels im Plasma hervorrufen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ausserdem muss aufgrund der Gewebeansammlung eine regelmässige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma durchgeführt werden (z.B. monatlich), sobald die Erhaltungsdosis erreicht worden ist.

Eine regelmässige Überwachung (z.B. alle zwei Monate) des Mitotanspiegels im Plasma ist auch nach einer Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn der Mitotanspiegel im Plasma zwischen 14 und 20 mg/l liegt. Aufgrund der verlängerten Halbwertzeit können signifikante Serumkonzentrationen noch Wochen nach Beendigung der Therapie auftreten.

Wenn schwerwiegende Nebenwirkungen, wie Neurotoxizität, auftreten, ist es möglicherweise erforderlich, die Behandlung mit Mitotan vorübergehend zu unterbrechen. Im Falle einer geringen Toxizität sollte die Dosis reduziert werden, bis die maximal tolerierte Dosis erreicht ist.

Die Behandlung mit Lysodren sollte fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist. Wenn nach drei Monaten bei einer optimalen Dosis kein klinischer Nutzen zu beobachten ist, sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

Besondere Populationen

Pädiatrische Patienten

Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt.

Die pädiatrische Dosierung von Mitotan wurde noch nicht ausreichend bestimmt, es scheint jedoch, dass sie der von erwachsenen Patienten nach Korrektur für die Körperoberfläche entspricht.

Die Behandlung sollte bei Kindern und Jugendlichen mit 1,5 bis 3,5 g/m2/Tag begonnen werden und mit dem Ziel, 4 g/m²/Tag zu erreichen, angepasst werden. Der Mitotanspiegel im Plasma muss wie bei Erwachsenen überwacht werden. Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich, wenn der Plasmaspiegel 10 mg/l erreicht, da ein schneller Anstieg des Plasmaspiegels beobachtet werden kann. Die Dosis kann nach zwei oder drei Monaten entsprechend dem Mitotanspiegel im Plasma oder im Fall einer schwerwiegenden Toxizität verringert werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Da Mitotan hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass sich der Mitotanspiegel im Plasma erhöht, wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist. Mitotan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit einer leicht bis mässig eingeschränkten Leberfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen und die Leberfunktion muss überwacht werden. Die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Mitotan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion, und in Fällen einer leichten bis mässigen Einschränkung der Nierenfunktion sollte mit Vorsicht vorgegangen werden. Die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mitotan bei älteren Patienten, daher sind die Daten nicht ausreichend, um für diese Gruppe Dosierungsempfehlungen zu geben. Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden und eine häufige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird bei diesen Patienten besonders empfohlen.

Art der Anwendung

Die gesamte Tagesdosis kann entsprechend dem Bedarf des Patienten in zwei oder drei Dosen aufgeteilt werden. Die Tabletten sollten zu Mahlzeiten, die fettreiche Lebensmittel enthalten, mit einem Glas Wasser eingenommen werden (siehe «Interaktionen»). Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Tabletten zu verwenden, die Zeichen von Beschädigungen aufweisen, und Pflegepersonen sollten angewiesen werden, bei der Handhabung der Tabletten Einmalhandschuhe zu tragen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Gleichzeitige Anwendung von Spironolacton (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Beginn der Behandlung: Grosse metastatische Tumormassen müssen vor dem Beginn der Behandlung mit Mitotan soweit wie möglich chirurgisch entfernt werden, um das Risiko eines Tumorinfarkts oder einer Tumorblutung aufgrund der schnellen zytotoxischen Wirkung von Mitotan zu minimieren.

Risiko einer Nebenniereninsuffizienz: Alle Patienten mit einem nicht-funktionellen Tumor und 75% der Patienten mit einem funktionellen Tumor weisen Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz auf. Daher kann eine Steroidzufuhr bei diesen Patienten erforderlich sein. Da Mitotan den Plasmaspiegel steroid-bindender Proteine erhöht, sind Bestimmungen des freien Kortisols und Kortikotropins (ACTH) für die optimale Dosierung der Steroid-Substitution erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Schock, schweres Trauma oder Infektion: Mitotan sollte unmittelbar nach einen Schock, einem schweren Trauma oder einer Infektion vorübergehend abgesetzt werden, da die Hauptwirkung eine Nebennierensuppression ist. Unter solchen Umständen sollten exogene Steroide angewendet werden, da die supprimierte Nebenniere möglicherweise nicht sofort damit beginnt, Steroide auszuscheiden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz sind die Patienten darauf hinzuweisen, dass sie im Falle einer Verletzung, Infektion oder anderen gleichzeitigen Erkrankung sofort Kontakt zu ihrem Arzt aufnehmen müssen. Die Patienten sollten die der Packungsbeilage beiliegende Lysodren-Patientenkarte bei sich führen, auf der darauf hingewiesen wird, dass bei ihnen die Gefahr einer Nebenniereninsuffizienz besteht und dass im Notfall die entsprechenden Vorsichtsmassnahmen getroffen werden müssen.

Überwachung des Plasmaspiegels: Der Mitotanspiegel im Plasma muss überwacht werden, um die Mitotandosis anzupassen, insbesondere, wenn hohe Anfangsdosen für erforderlich gehalten werden. Eine Anpassung der Dosis ist möglicherweise erforderlich, um den korrekten therapeutischen Spiegel im Fenster zwischen 14 und 20 mg/l zu erhalten und bestimmte Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Mitotan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion zu unterstützen. Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen werden und die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird besonders empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, konnte Hepatotoxizität festgestellt werden. Fälle von Leberschädigungen (hepatozellulär, cholestatisch und gemischt) und autoimmune Hepatitis konnten beobachtet werden. Leberfunktionstests (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat Aminotransferase [AST], Bilirubinspiegel) sollten regelmässig überwacht werden, besonders während der ersten Monate der Behandlung oder wenn eine Erhöhung der Dosis notwendig ist.

Mitotanakkumulation im Gewebe: Fettgewebe kann Mitotan speichern, was zu einer verlängerten Halbwertzeit und der möglichen Akkumulation von Mitotan führt. Infolgedessen können die Mitotanspiegel trotz einer konstanten Dosis ansteigen. Deshalb ist eine Überwachung der Mitotanspiegel im Plasma (z.B. alle zwei Monate) auch nach einer Unterbrechung der Behandlung erforderlich, da es zu einer verlängerten Freisetzung von Mitotan kommen kann. Bei der Behandlung übergewichtiger Patienten sollte mit Vorsicht vorgegangen werden und eine häufige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird dringend empfohlen.

Erkrankungen des Zentralnervensystems: Die langfristige, kontinuierliche Anwendung hoher Dosen von Mitotan kann zu reversiblen Hirnschäden und Funktionsbeeinträchtigungen führen. Verhaltens- und neurologische Beurteilungen sollten in regelmässigen Abständen vorgenommen werden, insbesondere dann, wenn der Mitotanspiegel im Plasma 20 mg/l übersteigt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Blutungszeit: Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, wurde über eine verlängerte Blutungszeit berichtet; dies muss berücksichtigt werden, wenn ein chirurgischer Eingriff in Erwägung gezogen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Bei einer Behandlung mit Mitotan können alle Blutzellen betroffen sein. Leukopenie (einschliesslich Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie wurden während einer Behandlung mit Mitotan häufig berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anzahl der roten Blutkörperchen, der weissen Blutkörperchen und der Blutplättchen sollte während der Behandlung mit Mitotan überwacht werden.

Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Wenn Mitotan bei Patienten angewendet wird, die Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen, müssen die Patienten sehr genau im Hinblick auf eine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen und insbesondere Cytochrom 3A4: Mitotan ist ein Leberenzym-Induktor und sollte bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die durch den Leberstoffwechsel beeinflusst werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Frauen im gebärfähigen Alter: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Mitotan eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Prämenopausale Frauen: In dieser Population wurde eine höhere Inzidenz von Makrozysten in den Eierstöcken beobachtet. Es wurden Einzelfälle von komplizierten Zysten gemeldet (Adnextorsion und Zystenruptur mit Blutung). Nach dem Absetzen von Mitotan wurde eine Besserung beobachtet. Frauen sollte dringend angeraten werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn bei ihnen gynäkologische Symptome wie z.B. Blutungen und/oder Beckenschmerzen auftreten.

Pädiatrische Patienten: Bei Kindern und Jugendlichen kann während der Behandlung mit Mitotan eine neuro-psychologische Retardierung beobachtet werden. In derartigen Fällen muss die Schilddrüsenfunktion überprüft werden, um eine mögliche, mit der Mitotan-Behandlung in Zusammenhang stehende Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion zu erkennen.

Interaktionen

Spironolacton: Mitotan darf nicht in Kombination mit Spironolacton angewendet werden, da dieser Wirkstoff die Wirkung von Mitotan blockieren kann (siehe «Kontraindikationen»).

Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Es ist berichtet worden, dass Mitotan den Metabolismus von Warfarin über den Mechanismus der mikrosomalen Leberenzym-Induktion beschleunigt, was zu einem erhöhten Dosisbedarf von Warfarin führt. Daher muss der Arzt die Patienten sehr genau im Hinblick auf eine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwachen, wenn Mitotan bei Patienten angewendet wird, die Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen.

Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen: Eine induktive Wirkung von Mitotan auf Cytochrom P450 Enzyme ist beobachtet worden. Daher können sich die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, ändern. Da keine Informationen über die betroffenen speziellen P450 Isoenzyme vorliegen, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Wirkstoffe, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, gleichzeitig verordnet werden, wie zum Beispiel Antikonvulsiva, Rifabutin, Rifampicin, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Insbesondere ist für Mitotan eine induktive Wirkung auf Cytochrom 3A4 beobachtet worden. Daher können sich die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom 3A4 verstoffwechselt werden, ändern. Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Wirkstoffe, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, gleichzeitig verordnet werden, wie zum Beispiel Sunitinib und Midazolam.

Auf das Zentralnervensystem wirkende Arzneimittel: Bei hohen Konzentrationen kann Mitotan Nebenwirkungen im Zentralnervensystem auslösen (siehe «Interaktionen»). Obwohl keine speziellen Informationen über pharmakodynamische Wechselwirkungen im Zentralnervensystem zur Verfügung stehen, sollte dies berücksichtigt werden, wenn gleichzeitig Arzneimittel verordnet werden, die eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem haben.

Hormonbindungsprotein: Es ist bekannt, dass Mitotan den Plasmaspiegel von Hormonbindungsproteinen erhöht (z.B. Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG)). Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Hormon-Assays berücksichtigt werden und kann zu Gynäkomastie führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen auf Anomalitäten an den Nebennieren des Fetus nach Mitotan-Exposition schliessen. Reproduktionsstudien mit Tieren sind mit Mitotan nicht durchgeführt worden. Tierexperimentelle Studien mit ähnlichen Substanzen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Lysodren darf bei schwangeren Frauen nur dann angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist, und der klinische Nutzen deutlich jegliches potentielle Risiko für den Fetus überwiegt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Mitotan und nach dem Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, solange Mitotanspiegel im Plasma nachweisbar sind. Die verzögerte Elimination von Mitotan aus dem Körper nach dem Absetzen von Lysodren muss berücksichtigt werden.

Stillzeit

Aufgrund der lipophilen Beschaffenheit von Mitotan ist es wahrscheinlich, dass das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Während der Einnahme von Mitotan (siehe «Kontraindikationen») und nach dem Absetzen der Behandlung ist Stillen kontraindiziert, solange Mitotanspiegel im Plasma nachweisbar sind.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lysodren hat grossen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ambulant behandelte Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen dürfen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Daten zur Sicherheit basieren auf Literatur (hauptsächlich retrospektive Studien). Mehr als 80% der mit Mitotan behandelten Patienten wiesen mindestens eine Art der Nebenwirkungen auf. Die nachstehend aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse geordnet. Die Gruppierungen nach Häufigkeit sind gemäss der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Gruppierung nach Häufigkeit werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhte Leberenzymwerte, erhöhte Plasmacholesterinwerte, erhöhte Plasmatriglyceridwerte.

Einzelfälle: Verringerte Harnsäurewerte im Blut, Androstendion im Blut erniedrigt (bei Frauen), Testosteron im Blut erniedrigt (bei Frauen), Sexualhormonbindendes Globulin erhöht, Freies Testosteron im Blut erniedrigt (bei Männern).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemes

Sehr häufig: Leukopenie, verlängerte Blutungszeit.

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Ataxie, Parästhesie, Vertigo, Schläfrigkeit.

Häufig: Mentale Beeinträchtigung, Polyneuropathie, Bewegungsstörungen, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.

Einzelfälle: Gleichgewichtsstörungen, Enzephalopathie.

Augenerkrankungen

Einzelfälle: Makulopathie, Netzhauttoxizität, Diplopie, Linsentrübung, Sehstörungen, verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Mukositis, Erbrechen, Diarrhöe, Übelkeit, Oberbauchschmerzen.

Einzelfälle: Speichelhypersekretion, Geschmacksstörung, Dyspepsie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Einzelfälle: Hämorrhagische Zystitis, Hämaturie, Proteinurie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschläge.

Skelettmuskel-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myasthenie.

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Nebenniereninsuffizienz.

Einzelfälle: Eingeschränkte Schilddrüsenfunktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie.

Einzelfälle: Hypourikämie.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Einzelfälle: Opportunistische Mykosen.

Gefässerkrankungen

Einzelfälle: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hitzewallungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie.

Einzelfälle: Hyperpyrexie, allgemeine Schmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Autoimmunhepatitis.

Einzelfälle: Leberschädigung (hepatozellulär/cholestatisch/gemischt).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Gynäkomastie.

Einzelfälle: Makrozysten in Eierstöcken.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Verwirrung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Am häufigsten werden Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes gemeldet (10 bis 100% der Patienten); diese Erkrankungen sind reversibel, wenn die Dosis reduziert wird. Einige dieser Wirkungen (Anorexie) können Anzeichen für den Beginn einer Schädigung des Zentralnervensystems sein.

Nebenwirkungen, von denen das Nervensystem betroffen ist, treten bei ca. 40% der Patienten auf. In der Literatur ist über andere Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem berichtet worden, wie zum Beispiel Gedächtnislücken, Aggressivität, zentrales vestibuläres Syndrom, Dysarthrie oder Parkinson-Syndrom. Schwerwiegende Nebenwirkungen scheinen mit der kumulativen Aufnahme von Mitotan in Verbindung zu stehen und treten meist auf, wenn der Mitotanspiegel im Plasma 20 mg/l oder mehr beträgt. Bei hohen Dosen und nach einer längeren Anwendung kann es zu einer Beeinträchtigung der Gehirnfunktion kommen. Die Nebenwirkungen auf das Nervensystem scheinen reversibel zu sein, wenn die Mitotanbehandlung abgesetzt wird und es zu einer Verringerung des Plasmaspiegels kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hautausschläge, die bei 5 bis 25% der Patienten gemeldet wurden, scheinen nicht dosisbezogen zu sein.

Über Leukopenie wurde bei 8 bis 12% der Patienten berichtet. Eine verlängerte Blutungszeit scheint häufig aufzutreten (90%): Obwohl der genaue Mechanismus dieser Wirkung nicht bekannt und sein Zusammenhang mit Mitotan oder der zugrundeliegenden Krankheit nicht gesichert ist, sollte dies berücksichtigt werden, wenn ein chirurgischer Eingriff in Erwägung gezogen wird.

Die Aktivität der Leberenzyme (Gamma-GT, Aminotransferase, alkalische Phosphatase) ist häufig erhöht. Bei 7% der Patienten kam es zu einer Autoimmunhepatitis, wobei keine weiteren Informationen über den Mechanismus vorliegen. Die Leberenzyme normalisieren sich, wenn die Mitotandosis verringert wird. Es wurde ein Fall einer cholestatischen Hepatitis berichtet. Daher kann die Möglichkeit einer Mitotan-induzierten Leberschädigung nicht ausgeschlossen werden.

Pädiatrische Patienten

Während der Behandlung mit Mitotan kann eine neuro-psychologische Retardierung beobachtet werden. In derartigen Fällen muss die Schilddrüsenfunktion überprüft werden, um eine mögliche Schilddrüsenerkrankung in Verbindung mit der Mitotan-Behandlung zu erkennen. Auch eine Schilddrüsenunterfunktion und Wachstumsverzögerung können beobachtet werden. Ein Fall von Enzephalopathie wurde bei einem pädiatrischen Patienten fünf Monate nach Beginn der Behandlung beobachtet, dieser Fall wurde als mit einem erhöhten Mitotan-Plasmaspiegel von 34,5 mg/l zusammenhängend angesehen. Nach sechs Monaten waren die Mitotan-Plasmaspiegel nicht nachweisbar und der Patient erholte sich klinisch.

Prämenopausale Frauen:

Es wurden nicht bösartige Makrozysten in den Eierstöcken (mit Symptomen wie Beckenschmerzen, Blutungen) beschrieben.

Überdosierung

Eine Mitotan-Überdosierung kann zu Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems führen, insbesondere dann, wenn die Mitotanspiegel im Plasma über 20 mg/l liegen. Es sind keine Gegenmittel bei einer Mitotanüberdosis bekannt. Der Patient muss sehr genau überwacht werden, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Beeinträchtigung zwar reversibel ist, es jedoch in Anbetracht der langen Halbwertzeit und der lipophilen Beschaffenheit von Mitotan Wochen dauern kann, bis der Normalzustand wiederhergestellt ist. Andere Nebenwirkungen sollten symptomatisch behandelt werden. Aufgrund seiner lipophilen Beschaffenheit ist Mitotan wahrscheinlich nicht dialysierbar.

Es wird empfohlen, die Häufigkeit der Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma bei Patienten zu erhöhen (z.B. alle zwei Wochen), bei denen das Risiko einer Überdosierung besteht (z.B. bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, übergewichtigen Patienten oder Patienten, die vor Kurzem Gewicht verloren).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX23

Pharmakotherapeutische Gruppe: weitere Antineoplastika

Wirkmechanismus

Mitotan ist eine Substanz, die zytotoxisch auf die Nebennieren wirkt, auch wenn sie offenbar auch eine Nebenniereninhibition ohne Zellzerstörung verursachen kann. Sein biochemischer Wirkmechanismus ist nicht bekannt. Die zur Verfügung stehenden Daten lassen darauf schliessen, dass Mitotan den Stoffwechsel von Steroiden modifiziert und auch die Nebennierenrinde direkt unterdrückt. Durch die Anwendung von Mitotan wird der extra-adrenale Stoffwechsel des Kortisols beim Menschen verändert, was zu einer Reduzierung der messbaren 17-Hydroxy-Kortikosteroide führt, auch wenn der Plasmaspiegel der Kortikosteroide nicht sinkt. Mitotan erhöht offenbar die Bildung des 6-beta-Hydroxycholesterins.

Klinische Wirksamkeit

Mitotan wurde noch nicht in einem umfassenden klinischen Entwicklungsprogramm untersucht. Die verfügbaren klinischen Informationen stammen hauptsächlich aus veröffentlichten Daten von Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Nebennierenkarzinom. In Bezug auf die Gesamtüberlebensrate kommen vier Studien zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Mitotan die Überlebensrate nicht erhöht, wohingegen in fünf weiteren Studien festgestellt wird, dass es zu einem Anstieg der Überlebensrate kommt. Unter den Letzteren stellten drei Studien einen solchen Anstieg nur bei Patienten fest, bei denen der Mitotanspiegel im Plasma über 14 mg/l lag.

Die Mitotanspiegel im Plasma und der mögliche Zusammenhang mit seiner Wirksamkeit wurden in der FIRM ACT-Studie untersucht, einer randomisierten, prospektiven, kontrollierten, offenen, multizentrischen Parallelgruppen-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin plus Mitotan (EDP/M) mit derjenigen von Streptozotocin plus Mitotan (Sz/M) als Erstlinientherapie bei 304 Patienten. Die Analyse von Patienten, die mindestens einmal innerhalb von sechs Monaten Mitotanspiegel im Plasma ≥14 mg/l erreichten, gegenüber Patienten, deren Mitotanspiegel <14 mg/l waren, könnte darauf hinweisen, dass Patienten mit Mitotanspiegeln im Plasma ≥14 mg/l eine Verbesserung der Krankheitskontrolle erreichen könnten (62,9% gegenüber 33,5%; p<0.0001). Dieses Ergebnis muss jedoch mit Vorsicht betrachtet werden, da die Untersuchung der Mitotanwirkungen nicht den primären Endpunkt der Studie darstellte.

Ausserdem löst Mitotan eine Nebenniereninsuffizienz aus, die bei Patienten mit sekretierendem Nebennierenkarzinom zum Verschwinden des Cushing-Syndroms führt und eine Hormonsubstitutionstherapie erforderlich macht.

Pädiatrische Patienten

Die klinischen Informationen stammen zum grössten Teil aus einer prospektiven Studie (n=24) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 Monaten bis 16 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose (Median: 4 Jahre), die einen nicht reserzierbaren Primärtumor aufwiesen oder bei denen ein Wiederauftreten des Tumors oder eine Metastasierung vorlag; die meisten der Kinder (75%) wiesen endokrine Symptome auf. Mitotan wurde allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie mit verschiedenen Wirkstoffen angewendet. Insgesamt betrug das erkrankungsfreie Intervall 7 Monate (2 bis 16 Monate). Bei 40% der Kinder kam es zu einem Wiederauftreten der Krankheit; die Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 49%.

Pharmakokinetik

Resorption

Die orale Bioverfügbarkeit von Mitotan beträgt ca. 40%.

In einer Studie, die mit 8 Patienten mit einem Nebennierenkarzinom durchgeführt wurde, die täglich mit 2 bis 3 g Mitotan behandelt wurden, war eine hoch signifikante Korrelation zwischen der Mitotankonzentration im Plasma und der Mitotan-Gesamtdosis festzustellen. Die Zielkonzentration von Mitotan im Plasma (14 mg/l) wurde bei allen Patienten innerhalb von 3 bis 5 Monaten erreicht und die Mitotan-Gesamtdosis betrug zwischen 283 und 387 g (Median: 363 g). Der Schwellenwert von 20 mg/l wurde bei kumulativen Mengen von ca. 500 g Mitotan erreicht. In einer anderen Studie erhielten drei Patienten mit einem Nebennierenkarzinom Lysodren gemäss einem speziellen Protokoll, welches die schnelle Gabe einer hohen Dosis erlaubte, wenn das Arzneimittel gut toleriert wurde: 3 g (in Form von 3 Einnahmen) an Tag 1, 4,5 g an Tag 2, 6 g an Tag 3, 7,5 g an Tag 4 und 9 g an Tag 5. Diese Lysodren-Dosis wurde abhängig von den Nebenwirkungen und dem Mitotanspiegel im Plasma entweder beibehalten oder verringert. Es gab einen positiven linearen Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis von Lysodren und dem Mitotanspiegel im Plasma. Bei zwei von drei Patienten wurde ein Plasmaspiegel von mehr als 14 mg/l innerhalb von 15 Tagen und bei einem von ihnen ein Spiegel von 20 mg/l innerhalb von ca. 30 Tagen erreicht. Ausserdem stieg in beiden Studien bei einigen Patienten der Mitotanspiegel im Plasma weiterhin an, obwohl die tägliche Mitotandosis beibehalten oder verringert wurde.

Fettreiche Nahrungsmittel: Daten für verschiedene Mitotan-Formulierungen lassen darauf schliessen, dass durch die Einnahme mit fettreichen Nahrungsmitteln die Resorption von Mitotan erhöht wird.

Distribution

Autopsiedaten von Patienten zeigen, dass Mitotan in den meisten Geweben des Körpers zu finden ist, wobei Fett der Hauptspeicherungsort ist.

Metabolismus

Stoffwechselstudien am Menschen haben die entsprechende Säure, 1,1-(o,p'-Dichlordiphenyl-) Essigsäure (o,p'-DDA), als den wesentlichen zirkulierenden Metaboliten identifiziert, zusammen mit kleineren Mengen des 1,1-(o,p'-Dichlordiphenyl-)-2,2 Dichlorethen- (o,p'-DDE) Analogons von Mitotan. Es wurde kein unverändertes Mitotan in der Galle oder im Urin gefunden, wo o,p'-DDA vorherrschend ist, zusammen mit einigen seiner hydroxylierten Metaboliten. Angaben über die Induktion mit Cytochrom P450 siehe «Interaktionen».

Elimination

Nach intravenöser Anwendung wurden 25% der Dosis als Metabolite innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden. Nach dem Absetzen der Mitotanbehandlung wird dieses langsam aus den Speichern im Fett freigesetzt, was zu terminalen Plasma-Halbwertzeiten zwischen 18 und 159 Tagen führt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz liegen nicht vor.

Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten zur allgemeinen Toxizität von Mitotan sind nur eingeschränkt vorhanden.

Reproduktionstoxizitätsstudien sind mit Mitotan nicht durchgeführt worden. Es ist jedoch bekannt, dass Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT) und andere Polychlorbiphenyl-analoge Substanzen schädliche Auswirkungen auf Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Entwicklung haben, und es ist zu erwarten, dass Mitotan die gleichen Eigenschaften aufweist.

Die Gentoxizität und das kanzerogene Potential von Mitotan sind nicht untersucht worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Tabletten im Originalbehältnis bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nach dem Öffnen der Flasche sind die Tabletten 1 Jahr, jedoch maximal bis zum aufgedruckten Verfalldatum haltbar.

Hinweise für die Handhabung

Die Handhabung dieses Arzneimittels darf nicht durch andere Personen als den Patienten und seine Pflegepersonen und insbesondere nicht durch schwangere Frauen erfolgen. Pflegepersonen müssen bei der Handhabung der Tabletten Einmalhandschuhe verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind entsprechend den Vorschriften für Zytostatika zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57346 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

HRA-Pharma Switzerland Sàrl, 1260 Nyon.

Stand der Information

Februar 2017.

Verwendung dieser Informationen

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