Elidel Creme 1% 60g

Elidel Creme 1% 60g

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pimecrolimus.

Hilfsstoffe: Propylenglycolum, Conserv.: Alcohol benzylicus; Excip ad ung.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Creme zu 10 mg/g.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kurzzeit- und intermittierende Langzeitbehandlung der leichten bis mittelschweren atopischen Dermatitis ab einem Alter von 2 Jahren als «second-line»-Therapie in Situationen, in denen eine konventionelle Therapie mit Emollientien und topischen Kortikosteroiden nicht angewendet werden kann.

Elidel 1% Creme ist für Kinder unter 2 Jahren nicht indiziert.

Dosierung/Anwendung

Anwendung bei Erwachsenen

Elidel 1% Creme sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der topischen Behandlung der atopischen Dermatitis eingesetzt werden.

Eine ununterbrochene Langzeitbehandlung sollte vermieden, und die Anwendung sollte nur auf die wirklich betroffenen Hautareale beschränkt werden (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine dünne Schicht Elidel 1% Creme zweimal täglich auf die betroffene Haut auftragen und leicht und vollständig einreiben. Betroffene Regionen sollten bis zur vollständigen Abheilung behandelt werden. Im schubfreien Intervall sollte Elidel 1% Creme durch eine wirkstofffreie Fettcreme oder -salbe ersetzt werden.

Falls innerhalb von 6 Wochen keine Besserung zu erkennen ist oder falls unter der Behandlung Exazerbationen auftreten, sollte die Behandlung mit Elidel 1% Creme abgebrochen und eine andere Therapieoption in Erwägung gezogen werden.

Der behandelnde Arzt sollte die Patienten auf angemessene Sonnenschutzmassnahmen hinweisen, wie eine Minimierung der Aufenthaltszeit in der Sonne, Benutzung von Sonnenschutzprodukten und Bedeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).

Elidel 1% Creme kann auf allen Hautstellen benutzt werden, einschliesslich Kopf, Gesicht, Hals (jedoch nicht auf Schleimhäuten). Elidel 1% Creme sollte nicht unter Okklusion verwendet werden.

Emollientien können unmittelbar nach Benutzung von Elidel 1% Creme aufgetragen werden. Nach dem Baden/Duschen sollten Emollientien jedoch vor Anwendung von Elidel 1% Creme benutzt werden.

Anwendung in der Pädiatrie

Elidel 1% Creme ist für Kinder unter 2 Jahren nicht indiziert. Die Langzeitwirkung und Sicherheit von Elidel 1% Creme auf das sich entwickelnde Immunsystem ist unbekannt.

Für Kinder (2-11 Jahre) und Jugendliche (12-17 Jahre) wird dasselbe Anwendungsschema empfohlen wie für Erwachsene.

Anwendung bei älteren Menschen

Atopische Dermatitis (Ekzem) wird selten bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber beobachtet. Bei klinischen Studien mit Elidel 1% Creme wurde keine genügende Anzahl von Patienten in diesem Altersbereich aufgenommen, um bestimmen zu können, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Pimecrolimus, Tacrolimus, anderen Makrolactamen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Länger andauernde systemische Anwendung von Calcineurinhemmern zur anhaltenden Immunsuppression in Tierstudien und bei Transplantationspatienten haben nach systemischer Verabreichung zu einem erhöhten Risiko von Infektionen, Lymphomen und malignen Hauterkrankungen geführt. Diese Risiken sind assoziiert mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression.

Aufgrund dieser Datenlage und des Wirkmechanismus bestehen Bedenken hinsichtlich eines potentiellen Risikos bei der Anwendung topischer Calcineurinhemmer einschliesslich Elidel 1% Creme. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht gesichert ist, wurden seltene Fälle von Malignomen (kutane und andere Lymphome, sowie maligne Melanome, Basalzellkarzinome und Plattenepithellkarzinome) nach der Anwendung von topischen Calcineurinhemmern einschliesslich Elidel 1% Creme berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden bei Patienten mit atopischen Ekzemen unter der Behandlung mit Elidel 1% Creme geringe systemische Pimecrolimus-Spiegel gemessen. Deshalb:

  • Die kontinuierliche Langzeitverwendung von topischen Calcineurinhemmern inkl. Elidel 1% Creme sollte in jeder Altersgruppe vermieden und die Anwendung auf die Hautflächen begrenzt werden, die von atopischer Dermatitis betroffen sind.
  • Elidel 1% Creme ist für Kinder unter 2 Jahren nicht indiziert.
  • Elidel 1% Creme sollte bei Patienten mit angeborener oder erworbener Abwehrschwäche oder bei Patienten, die immunsuppressive Therapie erhalten, nicht angewendet werden.
  • Falls nach 6 Wochen keine Besserung der Symptome eintritt oder sich der Zustand verschlechtert, sollte die Behandlung mit Elidel 1% Creme abgebrochen und der Patient neu beurteilt werden.
  • Elidel 1% Creme sollte nicht ununterbrochen gebraucht werden, die Langzeitbehandlung sollte intermittierend sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung bei Verschwinden der Symptome zu beenden und erst wieder beim Auftreten neuer Symptome damit zu beginnen. Die Sicherheit von Elidel 1% Creme bei der Langzeitanwendung über 12 Monate ist nicht nachgewiesen.

Wie jedes Arzneimittel, sollte Elidel 1% Creme in der kleinst möglichen Menge angewendet werden, welche es erlaubt, die Symptomatik zu kontrollieren.

Da der Langzeiteffekt auf die lokale Immunantwort der Haut und auf die Inzidenz von malignen Hautveränderungen nicht bekannt ist, darf Elidel 1% Creme nicht auf mögliche maligne oder prä-maligne Hautläsionen aufgetragen werden. Maligne oder prä-maligne Hautläsionen wie z.B. kutane T-Zell-Lymphome können mit den Symptomen einer Dermatitis auftreten.

Aus Sicherheitsgründen sollte im Falle von frischen EBV-Infektionen eine Therapie mit Elidel 1% Creme bis zum Abklingen des Infekts unterbrochen und die Patienten hinsichtlich einer lokalen Lymphoproliferation kontrolliert werden.

Elidel 1% Creme darf nicht auf Bereiche aufgetragen werden, die von akuten viralen Hautinfektionen betroffen sind (Herpes simplex, Windpocken).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung des klinisch infizierten atopischen Ekzems mit Elidel 1% Creme wurde nicht evaluiert. Bevor die Behandlung mit Elidel 1% Creme begonnen wird, sollten klinische Infektionen der betroffenen Stellen abgeklungen sein.

In klinischen Studien wurde über 14/1'544 (0.9%) Fälle von Lymphadenopathie (Lymphknotenerkrankung) unter der Anwendung von Elidel 1% Creme berichtet. Diese Fälle von Lymphadenopathie traten gewöhnlich im Zusammenhang mit Infektionen auf, und die Lymphknotenerkrankung heilte meistens nach angemessener Behandlung mit Antibiotika wieder ab. Von diesen 14 Fällen wies die Mehrheit entweder eine klare Ätiologie auf oder waren bereits in Abheilung. In 4 Fällen ist der genaue Ausgang nicht bekannt, da die Lymphadenopathie bis zum Studienende nicht abheilte. Bei Patienten, die Elidel 1% Creme erhalten und die eine Lymphadenopathie entwickeln, sollte die Ursache ihrer Lymphadenopathie abgeklärt werden. Bei Fehlen einer klaren Ätiologie der Lymphadenopathie oder bei akuter infektiöser Mononukleose sollte die Behandlung mit Elidel 1% Creme abgesetzt werden. Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, sollten überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Lymphadenopathie abheilt.

Patienten mit atopischem Ekzem sind anfällig gegenüber oberflächlichen Hautinfektionen wie Eczema herpeticum (Kaposi-varizellen-ähnliche Eruption). Eine Behandlung mit Elidel 1% Creme kann deshalb mit einem erhöhten Risiko für eine Herpes-simplex-Infektionein Eczema herpeticum (erkennbar an einer schnellen Ausbreitung von bläschenartigen und erosiven Läsionen) einhergehen. Bei Vorhandensein einer Herpes-simplex-Infektion sollte an der betroffenen Stelle die Behandlung mit Elidel 1% Creme nicht fortgesetzt werden, bis die virale Infektion abgeklungen ist.

In den klinischen Studien mit Elidel 1% Creme wurden bei 15 von 1544 (1%) Patienten im Alter zwischen 2 und 12 Jahre Hautpapillome (Warzen) beobachtet. Falls unter Behandlung mit Elidel 1% Creme Hautpapillome (Warzen) zunehmen bzw. nicht unter konventioneller Therapie abheilen, soll die Unterbrechung der Behandlung mit Elidel 1% Creme überlegt werden, bis eine Abheilung der Warzen erreicht wird.

Obwohl bei Patienten, die mit Elidel 1% Creme behandelt wurden, bakterielle Hautinfektionen seltener waren als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, kann bei Patienten mit schwerem atopischem Ekzem das Risiko für bakterielle Hautinfektionen (Impetigo) während der Behandlung mit Elidel 1% Creme erhöht sein.

Die Anwendung von Elidel 1% Creme kann zu leichten und vorübergehenden Reaktionen am Anwendungsort, wie Wärmegefühl und/oder Brennen führen. Falls ausgeprägte Hautreaktionen an der AnwendungssteIle auftreten, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung neu abgeschätzt werden.

Der Kontakt mit Augen und Schleimhäuten sollte vermieden werden. Bei versehentlicher Anwendung an diesen Bereichen sollte die Creme sorgfältig abgewischt und/oder mit Wasser abgewaschen werden.

Die Anwendung von Elidel 1% Creme unter Okklusion wurde an Patienten nicht untersucht. Okklusionsverbände werden nicht empfohlen.

Die Sicherheit von Elidel 1% Creme wurde nicht bei Patienten mit Netherton-Syndrom und generalisierter Erythrodermie untersucht. Wegen einer möglicherweise verstärkten systemischen Resorption des Wirkstoffs wird Elidel 1% Creme bei Patienten mit Netherton-Syndrom oder stark entzündeter oder geschädigter Haut (z.B. Erythrodermie) nicht empfohlen.

Bei Patienten mit stark entzündeter und/oder beschädigter Haut können die systemischen Pimecrolimus Konzentrationen erhöht sein.

Die möglichen Veränderungen der Hautreaktion durch Elidel 1% Creme auf eine Schädigung durch UV-Strahlung sind nicht bekannt. Deshalb sollte der behandelnde Arzt die Patienten auf angemessene Sonnenschutzmassnahmen (die Benutzung von Sonnenschutzprodukten und Bedeckung der Haut mit entsprechender Kleidung) während der Dauer der Behandlung hinweisen. Patienten sollten natürliche oder künstliche Sonnenlichtexposition minimieren oder vermeiden, (s. «Interaktionen», «Präklinische Daten»); auch wenn kein Elidel 1% Creme auf der Haut aufgetragen ist.

Elidel 1% Creme enthält Cetylalkohol und Stearylalkohol, die örtliche Hautreaktionen hervorrufen können. Elidel 1% Creme enthält weiterhin Propylenglykol, das Hautirritationen hervorrufen kann.

Interaktionen

Mögliche Wechselwirkungen zwischen Elidel 1% Creme und anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht. Pimecrolimus wird überwiegend durch CYP450 3A4 metabolisiert. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von bekannten Hemmstoffen des CYP 3A4 Isoenzyms (wie z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Kalziumkanalblockern und Cimetidin) bei Patienten mit ausgedehnten betroffenen Hautarealen oder stärker entzündeter Haut mit Vorsicht erfolgen. Unter Berücksichtigung des minimalen Ausmasses der Resorption sind Wechselwirkungen von Elidel 1% Creme mit systemisch angewandten Arzneimitteln unwahrscheinlich aber nicht ausgeschlossen (vergleiche Reaktion mit oral eingenommenem Alkohol).

Die gegenwärtig vorliegenden Daten zeigen, dass Elidel 1% Creme gleichzeitig mit Antibiotika, Antihistaminika und Kortikosteroiden (oral/nasal/inhalativ) angewendet werden kann.

Aufgrund der minimalen Resorption ist bei einer Impfung eine mögliche systemische Interaktion unwahrscheinlich aber nicht ausgeschlossen. Diese Interaktion wurde jedoch nicht untersucht.

Solange lokale Impfreaktionen bestehen, wird die Anwendung von Pimecrolimus an diesen Impfstellen nicht empfohlen. Bei ausgedehnter Anwendung von Elidel 1% Creme sollten Impfungen nur im behandlungsfreien Intervall verabreicht werden.

Die gleichzeitige Applikation von anderen topischen anti-inflammatorischen Präparaten, einschliesslich Kortikosteroiden, wurde nicht untersucht. Deshalb sollte Elidel 1% Creme nicht gleichzeitig mit topischen Kortikosteroiden oder anderen topischen anti-inflammatorischen Produkten appliziert werden.

Es gibt keine Erfahrungen zur begleitenden Anwendung von anderen immunsuppressiven Therapien bei atopischer Dermatitis wie UVA, PUVA, UVB, Azathioprin und Ciclosporin.

Elidel 1% Creme zeigt bei Tieren kein photokarzinogenes Potenzial. Da die Relevanz dieser Daten für den Menschen nicht bekannt ist, sollten während der Behandlung mit Elidel 1% Creme ausgedehnte Bestrahlungen der Haut durch ultraviolettes Licht - wie z.B. in Solarien, oder die Therapie mit PUVA, UVA oder UVB vermieden werden.

In seltenen Fällen wurden bei Patienten während der Anwendung von Pimecrolimus Creme kurz nach der oralen Aufnahme von Alkohol Hautsymptome wie Rötung, Exanthem, Brennen, Juckreiz, Schwellung oder Hitzegefühl beobachtet. Diese traten vor allem im Gesichtsbereich auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien, bei denen eine Anwendung auf der Haut erfolgte, zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/foetale Entwicklung, Geburtsvorgang oder postnatale Entwicklung. Tierversuche haben eine toxische Wirkung von Pimecrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nach systemischer Verabreichung bei eindeutig toxischen Dosen nachgewiesen, insbesondere traten verzögerte oder unvollständige Verknöcherungen auf.

Die Anwendung von Elidel 1% Creme während der Schwangerschaft ist nicht untersucht worden. Das potentielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Elidel 1% Creme während der Schwangerschaft nicht verschrieben werden.

Stillzeit

Tierstudien der Exkretion über die Milch nach topischer Anwendung wurden nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Pimecrolimus nach topischer Anwendung in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Das Präparat sollte deshalb bei stillenden Frauen nur in Ausnahmefällen verschrieben werden. Eine Anwendung an der Brust sollte vermieden werden, um eine versehentliche orale Aufnahme durch den Säugling zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Elidel 1% Creme auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Anwendungsstelle, die von ca. 19% der mit Elidel 1% Creme behandelten Patienten und 16% der Patienten aus der Kontrollgruppe gemeldet wurden. Diese Reaktionen traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung auf, hatten einen schwachen/mässigen Schweregrad und waren von kurzer Dauer.

Häufigkeitsangaben (CIOMS): «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Molluscum contagiosum.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich schwerer Formen mit Kreislaufzusammenbruch, Dyspnoe oder Erythrodermie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Alkoholintoleranz (Es traten v.a. im GesichtsbereichHautsymptome wie Rötung, Exanthem, Brennen, Juckreiz, Schwellung oder Hitzegefühl kurz nach oraler Aufnahme von Alkohol auf; s. «Interaktionen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautinfektionen (Follikulitis).

Gelegentlich: Furunkel, Impetigo, Herpes simplex, Herpes zoster, Herpes simplex dermatitis (Eczema herpeticum), Hautpapillome und ein sich verschlechterndes Krankheitsbild.

Selten: Allergische Reaktionen (z.B. Ausschlag, Urtikaria, Angioödem), Hautverfärbungen (z.B. Hypopigmentation, Hyperpigmentation).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Brennen an der Anwendungsstelle (19%).

Häufig: Hautreaktionen an der Anwendungsstelle (Reizungen, Juckreiz und Erytheme).

Gelegentlich: Reaktionen an der Applikationsstelle (Hautausschlag, Schmerz, Parästhesie, Schuppenbildung der Haut, Austrocknung, Ödeme).

Erfahrungen nach Markteinführung: Während der Anwendung von Pimecrolimus-Creme wurde bei Patienten über Fälle von Malignität berichtet, wie z.B. kutane und andere Lymphome sowie maligne Melanome, Basalzellkarzinome, und Plattenepithelkarzinome (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei der Anwendung nach Markteinführung und in klinischen Studien wurde über Fälle von Lymphadenopathie berichtet; ein kausaler Zusammenhang zur Elidel 1% Creme-Behandlung konnte nicht festgestellt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es wurden keine Erfahrungen bezüglich der Überdosierung mit Elidel 1% Creme gemacht.

Es wurden keine Fälle von versehentlicher Einnahme gemeldet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: D11AH02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Pimecrolimus ist ein lipophiles Macrolactam-Derivat von Ascomycin mit anti-inflammatorischen Eigenschaften. Es ist ein zellselektiver Inhibitor der Produktion und Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen.

Pimecrolimus bindet mit hoher Affinität an Macrophilin-12 und inhibiert die Kalzium-abhängige Phosphatase Calcineurin. Als Folge wird die Synthese von inflammatorischen Zytokinen in T-Zellen blockiert.

Pimecrolimus zeigt im Tiermodell an entzündeter Haut hohe anti-inflammatorische Aktivität nach topischer und systemischer Anwendung. Im Gegensatz zu Kortikosteroiden verursacht Pimecrolimus keine Hautatrophie bei Schweinen.

Bei topischer Verabreichung wurde eine bis 50%-ige Reduktion der Oxazolon-induzierten Hyperplasie in den lokalen drainierenden Lymphknoten in Mäusen beobachtet. Topisch angewendet penetriert Pimecrolimus ähnlich in die menschliche Haut wie Kortikosteroide, permeiert diese aber in geringerem Masse, was auf ein geringes Potenzial zur systemischen Resorption hinweist.

Eine Studie mit Einmalverabreichungen von Pimecrolimus auf die Haut von Mäusen hat gezeigt, dass die Konzentration von Pimecrolimus in den primär drainierenden Lymphknoten höher liegen kann als im Blut (s. «Pharmakokinetik», «Ergebnisse aus Tierstudien»).

Angaben zur Wirkung nach oraler Applikation s. «Präklinische Daten».

Zusammenfassend besitzt Pimecrolimus ein hautselektives Profil, das sich von dem der Kortikosteroide unterscheidet.

Klinische Daten

Kurzzeit - (akute) Behandlung bei pädiatrischen Patienten 2-17 Jahre:

Elidel 1% Creme darf bei Kindern <2 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zwei 6-wöchige, vehikelkontrollierte Studien wurden durchgeführt, in die insgesamt 403 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren einbezogen waren. Die Patienten wurden zweimal täglich mit Elidel 1% Creme behandelt. Die Daten beider Studien wurden zusammengefasst.

Bei diesen zwei 6-wöchigen Studien wurden im Hinblick auf den Endpunkt folgende Wirksamkeitsergebnisse erzielt:

Kinder und Jugendliche

Endpunkt

Kriterien

Elidel 1%(N=267)

Vehikel(N=136)

p-Wert

IGA*:

Keine oder fast keine Symptome1

34.8%

18.4%

<0.001

IGA*#:

Verbesserung2

59.9%

33%

Nicht ermittelt

Pruritus#:

Nicht vorhanden oder schwach

56.6%

33.8%

<0.001

EASI°#:

Insgesamt (mittlere prozentuale Veränderung)3

-43.6

-0.7

<0.001

EASI°#:

Kopf/Nacken (mittlere prozentuale Veränderung)3

-61.1

+0.6

<0.001

* Investigators Global Assessment (Gesamteinschätzung der Prüfärzte)

° Eczema Area Severity Index (EASI): mittlere prozentuale Veränderung der klinischen Anzeichen (Erythem, Infiltration, Abschürfung, Lichenifikation) und betroffenes Areal der Körperoberfläche

# Sekundärer Endpunkt

1: p-Wert auf der Basis des CMH-Tests, gegliedert nach Zentrum

2: Verbesserung = niedrigeres IGA als zu Beginn (Baseline)

3: p-Wert auf der Basis von EASI am Endpunkt «Tag 43» nach dem ANCOVA-Modell, mit Zentrum und Behandlung als Faktoren und EASI-Baseline (Tag 1) als Kovariable

Eine signifikante Verbesserung des Pruritus wurde innerhalb der ersten Behandlungswoche bei 44% der Kinder und Jugendlichen beobachtet.

Langzeitbehandlung bei pädiatrischen Patienten 2-17 Jahre:

Eine doppel blinde Studie zum Langzeitmanagement der atopischen Dermatitis wurden an 713 Kindern und Jugendlichen (2-17 Jahre) durchgeführt. Der Einsatz von Elidel 1% Creme als pharmakologisch wirksame Basistherapie wurde untersucht.

Die Studienmedikation (Elidel 1% Creme oder Vehikel) wurde bei den ersten Anzeichen von Juckreiz und Rötung angewendet, um die mit der atopischen Dermatits verbundenen akuten Ekzemschübe zu verhindern. Nur bei starken Ekzemschüben, die mit der Studienmedikation nicht ausreichend unter Kontrolle zu halten waren, wurde eine Behandlung mit einem mässig potenten Kortikosteroid eingeleitet. Sobald die Kortikosteroid-Therapie begonnen wurde, wurde die Therapie mit der Studienmedikation unterbrochen.

Die Studie zeigte eine signifikante Reduktion der Krankheitsschübe (p<0.001) bei Behandlung mit Elidel 1% Creme; die Behandlung mit Elidel 1% Creme zeigte zudem eine bessere Wirksamkeit bei allen sekundären Zielparametern (Index für Intensität und Ausmass des Ekzems, Gesamtbewertung durch Prüfarzt, Bewertung durch Patienten); der Juckreiz war durch Elidel 1% Creme innerhalb einer Woche unter Kontrolle. Eine grössere Zahl von Patienten, die mit Elidel 1% Creme behandelt wurden, war über 6 Monate (Kinder 61% mit Elidel 1% Creme gegenüber 34% in der Kontrollgruppe), bzw. über 12 Monate (Kinder 51% mit Elidel 1% Creme gegenüber 28% in der Kontrollgruppe), frei von akuten Ekzemschüben.

Elidel 1% Creme reduzierte den Gebrauch von topischen Kortikosteroiden: Eine grössere Zahl von Patienten, die mit Elidel 1% Creme behandelt wurden, benutzten in den 12 Monaten keine Kortikosteroide (Kinder 57% mit Elidel 1% Creme gegenüber 32% in der Kontrollgruppe). Die Wirksamkeit von Elidel 1% Creme blieb über die gesamte Behandlungszeit unverändert.

Die klinische Langzeitstudie erstreckte sich über die Dauer von 1 Jahr.

Eine häufigere Applikation als zweimal täglich wurde nicht untersucht.

Im Weiteren zeigten Verträglichkeitsstudien, dass Elidel 1% Creme frei von Photoirritation, Kontaktallergisierung, phototoxischem oder photosensibilisierendem Potenzial jeglicher Art ist.

Das atrophogene Potenzial von Elidel 1% Creme beim Menschen wurde im Vergleich zu topischen Kortikosteroiden mittlerer und hoher Potenz (Betamethason-17-valerat 0.1% Creme, Triamcinolonacetonid 0.1% Creme) und im Vergleich zu Vehikel bei 16 gesunden Probanden im Verlauf einer vierwöchigen Behandlung getestet. Beide topisch verabreichten Kortikosteroide verursachten eine signifikante Verringerung der über Echografie gemessenen Hautdicke im Vergleich zu Elidel 1% Creme und Vehikel, welche nicht zu einer Verringerung der Hautdicke führten.

Pharmakokinetik

Absorption bei Erwachsenen

Die systemische Exposition gegenüber Pimecrolimus wurde an zwölf erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis untersucht, die 3 Wochen lang zweimal täglich mit Elidel 1% Creme behandelt wurden. Die von der Krankheit betroffene Körperoberfläche (BSA: body surface area) dieser Patienten schwankte zwischen 15-59%. 77.5% der gemessenen Blutkonzentrationen an Pimecrolimus lagen unter 0.5 ng/ml und 99.8% der gesamten Proben lagen unter 1 ng/ml. Die höchste Konzentration an Pimecrolimus im Blut lag bei 1.4 ng/ml bei einem Patienten.

In lokal involvierten Lymphknoten erreichte Konzentrationen wurden bei Patienten nie gemessen.

Bei 40 erwachsenen Patienten, deren betroffene Körperoberfläche anfangs bei 14-62% lag und die über 1 Jahr mit Elidel 1% Creme behandelt wurden, waren 98% der Blutspiegel von Pimecrolimus niedriger als 0.5 ng/ml. Nur bei 2 Patienten wurde in der 6. Behandlungswoche ein maximaler Blutspiegel von 0.8 ng/ml gemessen. Während der 12-monatigen Behandlung wurde bei keinem Patienten ein Anstieg der Blutspiegel über die Zeit beobachtet. Bei 8 erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis, bei denen die AUC quantifizierbar war, lag die AUC(0-12 h) im Bereich von 2.5 bis 11.4 ng·h/ml.

Distribution

In vitro Studien zur Plasma-Protein Bindung haben gezeigt, dass 99.6% des Pimecrolimus im Plasma an Proteine gebunden ist. Der Grossteil des Pimecrolimus ist hierbei an verschiedene Lipoproteine gebunden.

Metabolismus

Die Blutspiegel von Pimecrolimus nach topischer Anwendung sind sehr niedrig. Der Metabolismus von Pimecrolimus nach topischer Anwendung konnte daher nicht untersucht werden.

Nach oraler Gabe einer Einzel-Dosis von radioaktiv markiertem Pimecrolimus an gesunde Probanden war nicht-verstoffwechseltes Pimecrolimus, die hauptsächlich im Blut vorkommende und vom Wirkstoff herrührende Substanz. Es fanden sich zahlreiche unbedeutende Metaboliten mit mässiger Polarität, die O-Demethylierungs- und Oxygenierungsprodukten zugeordnet wurden. Die Metabolisierung findet überwiegend unter Beteiligung von Cytochrom P450 3A4 statt.

In der menschlichen Haut wurde in vitro kein Metabolismus von Elidel 1% Creme festgestellt.

Elimination

Die durch den Wirkstoff eingebrachte Radioaktivität wurde in erster Linie über die Fäzes (78.4%) ausgeschieden und nur ein kleiner Teil (2.5%) wurde im Urin wiedergefunden. Die Wiederfindungsrate der Radioaktivität lag bei 80.9%. Nicht-verstoffwechselter Wirkstoff wurde im Urin nicht nachgewiesen und weniger als 1% der Radioaktivität in den Fäzes wurde durch nicht-verstoffwechseltes Pimecrolimus hervorgerufen.

Kinetik spezieller Patientengruppen: Kinder und Jugendliche

Die systemische Exposition gegenüber Pimecrolimus wurde an 23 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 14 Jahren untersucht. Die betroffene Körperoberfläche variierte zwischen 20-69%. Diese Kinder wurden über 3 Wochen zweimal täglich mit Elidel 1% Creme behandelt.

Die Blutspiegel waren durchweg niedrig - unabhängig vom Ausmass der Hautläsionen oder der Therapiedauer. Sie lagen in der gleichen Grössenordnung wie bei erwachsenen Patienten. Ca. 60% der Pimecrolimus-Blutspiegel waren niedriger als 0.5 ng/ml und 97% aller Proben lagen unter 2 ng/ml. Der höchste Blutspiegel, der an einem pädiatrischen Patienten im Alter von 14 Jahren gemessen wurde, lag bei 2 ng/ml.

In lokal involvierten Lymphknoten erreichte Konzentrationen wurden bei Kindern nicht gemessen.

Bei 8 pädiatrischen Patienten im Alter von 2-14 Jahren lagen die Werte der AUC(0-12 h) im Bereich von 5.4 bis 18.8 ng·h/ml. Die Grössenordnung der AUC zwischen Patienten mit ursprünglich <40% betroffener Körperoberfläche (BSA) und Patienten mit ursprünglich ≥ 40% betroffener Körperoberfläche war vergleichbar.

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien nach dermaler Applikation

Mit Pimecrolimus als Creme-Zubereitung wurden diverse präklinische Sicherheitsstudien an mehreren Tierspezies durchgeführt. Es zeigte sich weder eine Reizung, Photosensibilisierung oder Sensibilisierung der Haut, noch lokale oder systemische Toxizität.

In einer 2 Jahre dauernden dermalen Karzinogenitätsstudie bei der Ratte mit Elidel 1% Creme beobachtete man auch mit der höchsten realisierbaren Dosis von 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d keine kutanen oder systemischen karzinogenen Wirkungen. Die Höchstdosis entspricht einer mittleren AUC0-24 h von 125 ng⋅h/ml, was der 3.3-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.

In einer 104-Wochenstudie an der Maus zur dermalen Karzinogenität mit Pimecrolimus in ethanolischer Lösung beobachtete man bis zur Höchstdosis von 200 µg/Maus oder 12 mg/m2/d keine Zunahme der Inzidenz von Neoplasien der Haut oder anderer Organe.

In einer ähnlichen 52-Wochenstudie an der Maus zur dermalen Karzinogenität mit Pimecrolimus in ethanolischer Lösung beobachtete man keine Zunahme der Inzidenz von Neoplasien. In mesenterialen Lymphknoten lag die Pimecrolimus-Konzentration um den Faktor 2-6 höher als im Blut. Die Konzentration in den primär drainierenden Lymphknoten wurde in dieser Studie nicht untersucht.

Bei Mäusen wurden bei topischer Langzeitanwendung von Pimecrolimus in ethanolischer Lösung, welche zu hoher systemischer Exposition führte, vermehrt lymphoproliferative Erkrankungen beobachtet, wie sie auch unter anderen Calcineurinhemmern sowohl im Tierversuch als auch beim Menschen nach systemischer Langzeitanwendung aufgetreten sind.

In einer dermalen Photokarzinogenitätsstudie an haarlosen Mäusen mit Elidel 1% Creme trat im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren bis zur Höchstdosis von 10 mg/kg/d oder 30 mg/m2/d kein photokarzinogener Effekt auf. Die Behandlung der Tiere mit dem Vehikel führte im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen zu einer Verkürzung der Latenzzeit bis zum Auftreten von Hauttumoren um 30%.

In dermalen Reproduktionsstudien zeigte sich keine maternale oder foetale Toxizität bis zu den höchsten realisierbaren Dosierungen, nämlich 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d bei Ratten und 10 mg/kg/d oder 36 mg/m2/d bei Kaninchen. Bei den Kaninchen betrug die entsprechende mittlere AUC0-24 h 24.8 ng⋅h/ml; bei den Ratten konnte die AUC nicht berechnet werden.

Toxizitätsstudien nach oraler Applikation

Bestimmte unerwünschte Wirkungen wurden nicht in klinischen Prüfungen, aber im Tierversuch bei Wirkstoffexpositionen beobachtet, die deutlich über der maximal üblichen Exposition beim Menschen lagen; sie dürften daher für die klinische Anwendung kaum relevant sein. Es handelte sich um folgende Effekte: geringe maternale Toxizität, Störungen des Brunstzyklus, Fruchtverlust nach der Implantation und Abnahme der Wurfgrösse in Reproduktionsstudien an der Ratte mit einer oralen Dosis bis 45 mg/kg/d oder 490 mg/m2/d, was einer extrapolierten mittleren AUC0-24 h von 1448 ng⋅h/ml oder der mindestens 63-fachen maximalen beobachteten Exposition bei erwachsenen Patienten entspricht.

Kein Einfluss auf die reproduktiven Funktionen zeigte sich bei 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d, was einer extrapolierten mittleren AUC0-24 h von 465 ng⋅h/ml oder der mindestens 20-fachen maximalen beobachteten Exposition bei erwachsenen Patienten entspricht. In einer oralen Reproduktionsstudie an Kaninchen beobachtete man aufgrund maternaler Toxizität embryotoxische Effekte wie verzögerte oder unvollständige Ossifikation, bei Pimecrolimus in Blutkonzentrationen, die 40-mal höher resp. bei einer AUC0-24 h, die 21-mal höher waren als die höchsten Werte in klinischen Studien bei atopischen Patienten nach topischer Applikation.

In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Maus mit 45 mg/kg/d oder 135 mg/m2/d, was einer mittleren AUC0-24 h von 9821 ng⋅h/ml oder der mindestens 258-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht, war im Vergleich zu Kontrolltieren die Inzidenz von Lymphomen mit Zeichen der Immunsuppression um 13% erhöht. Keine erhöhte Lymphom-Inzidenz oder erkennbare Wirkungen auf das Immunsystem zeigte sich mit 15 mg/kg/d oder 45 mg/m2/d, was einer mittleren AUC0-24 h von 5059 ng⋅h/ml oder der 133-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht. In einer oralen Karzinogenitätsstudie an der Ratte sah man kein karzinogenes Potential bei einer Dosierung bis 10 mg/kg/d oder 110 mg/m2/d, was über der maximal tolerierten Dosis liegt, und einer AUC0-24 h von 1550 ng⋅h/ml oder der 41-fachen maximalen beobachteten Exposition bei Kindern in klinischen Studien entspricht.

In einer oralen Toxizitätsstudie bei Affen über 39 Wochen wurde eine dosisabhängige, immunsuppressionsbedingte lymphoproliferative Störung in Verbindung mit dem Lymphocryptovirus und anderen opportunistischen Infektionen bei Dosen von 15-120 mg/kg/d beobachtet. Die Dosis von 15 mg/kg/d entspricht einer mittleren AUC(0-24) von 1193 ng⋅h/ml (entspricht der 31-fachen maximalen Exposition, welche bei pädiatrischen Patienten in klinischen Studien beobachtet wurde). Ein Risiko für den Menschen kann nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden, da das Potenzial einer lokalen Immunsuppression bei Langzeitanwendung von Pimecrolimus-Creme nicht bekannt ist. Bei 45 mg/kg/d war diese Iymphoproliferative Störung verbunden mit Mortalität, verminderter Nahrungsaufnahme, Gewichtsreduktion und pathologischen Veränderungen infolge substanzbedingter Immunsuppression.

In der Dosisgruppe 120 mg/kg/d kam es nach Absetzen der Behandlung zum teilweisen bis vollständigen Rückgang der Befunde.

Die begrenzten Daten dieser Studie zeigen höhere Pimecrolimuskonzentrationen in gewissen Geweben als im Blut Dies entspricht den Beobachtungen bei Nagetieren und den bekannten physikalisch-chemischen Eigenschaften von Pimecrolimus.

Eine Serie von Genotoxizität-Tests in vitro- und in vivo, einschliesslich Ames-Test, Mauslymphom L5178Y -Test, Chromosomenaberrationstest an V79-Zellen des chinesischen Hamsters sowie dem Mikronukleus-Test an der Maus ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes oder klastogenes Potential des untersuchten Wirkstoffs.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Anbruch ist der Inhalt der Tube innerhalb von 12 Monaten zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel nicht über 25 °C und für Kinder unzugänglich lagern.

Nicht einfrieren.

Zulassungsnummer

55965 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharma GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

Oktober 2016.

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