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Dormicum Filmtabletten 7.5mg 30 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Midazolamum ut Midazolami maleas.

Hilfsstoffe:

Filmtabletten zu 7,5 mg: Exipiens pro compresso obducto cum lactoso.

Filmtabletten zu 15 mg: Color.: E 132 (Indigocarminum), exipiens pro compresso obducto cum lactoso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dormicum Filmtabletten, 7,5 mg: Länglich-ovale, weisse Filmtabletten mit Bruchrille, 7,5 mg Midazolam.

Dormicum Filmtabletten, 15 mg: Länglich-ovale, hellblaue Filmtabletten mit Bruchrille, 15 mg Midazolam.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dormicum wird für die Kurzzeittherapie von Schlafstörungen verwendet. Wie alle Hypnotika soll es nur bei Schlafstörungen von klinisch signifikantem Schweregrad eingesetzt werden.

Schlafrhythmusstörungen, Einschlafstörungen oder Schwierigkeiten beim Wiedereinschlafen nach vorzeitigem Erwachen.

Sedation in der Prämedikation vor operativen oder diagnostischen Eingriffen.

Dosierung/Anwendung

Generell wird immer die niedrigste wirksame Dosis und diese über einen möglichst kurzen Zeitraum verwendet. Die Behandlung darf nicht abrupt beendet werden.

Übliche Dosierung

Standarddosis: 7,5-15 mg stellen die übliche Erwachsenendosis dar. Die Formulierung als Filmtablette ist für Kinder nicht geeignet.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Für ältere und geschwächte Patienten beträgt die übliche Dosis 7,5 mg. Da bei älteren Patienten die sedative Wirkung stärker ausgeprägt ist, könnten diese Patienten ebenfalls ein höheres Risiko für eine Kreislauf- und Atemdepression aufweisen. Bei älteren Patienten sollte Dormicum daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Dormicum behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Leberfunktionsstörung sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»). Bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion kann Dormicum mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, möglicherweise bis hin zu einer klinisch relevanten Atem- und Kreislaufdepression, einhergehen. Dormicum sollte daher bei dieser Patientenpopulation sehr vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Es sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).

In der Prämedikation Erwachsener sind 7,5 bis 15 mg Dormicum per os 30 bis 60 Minuten vor dem geplanten Eingriff zu verabreichen, falls nicht die parenterale Gabe bevorzugt wird (siehe Dormicum Ampullen).

Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart)

Wegen des raschen Wirkungseintritts sollte Dormicum unmittelbar vor dem Schlafengehen mit Flüssigkeit unzerkaut eingenommen werden.

Dormicum kann zu jeder Tageszeit eingenommen werden, vorausgesetzt, dass danach eine ununterbrochene Schlafdauer von mindestens 7-8 Stunden gewährleistet ist. Das Risiko einer anterograden Amnesie ist in Betracht zu ziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Behandlung sollte immer mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden. Die empfohlene Maximaldosis sollte nicht überschritten werden, da dadurch die Gefahr des Auftretens zentralnervöser Nebenwirkungen einschliesslich einer klinisch möglichen relevanten respiratorischen und kardiovaskulären Depression erhöht wird.

Die Therapiedauer soll so kurz wie möglich sein und sollte in der Regel 2 Wochen nicht überschreiten; eine kürzer dauernde Behandlung kann ausreichend sein; eine länger dauernde Behandlung kann nötig sein, bedarf jedoch einer sorgfältigen Reevaluation.

Die Behandlung darf nicht abrupt beendet werden. Am Ende der Therapie empfiehlt sich ein ausschleichendes Absetzen von Dormicum. Die Modalitäten des Absetzens müssen dem Patienten angepasst werden.

Kontraindikationen

Dormicum darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:

  • Überempfindlichkeit gegenüber Benzodiazepinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
  • schwere respiratorische Insuffizienz;
  • Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre);
  • schwerer Leberfunktionsstörung (Benzodiazepine sind zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht indiziert, da sie eine Enzephalopathie verursachen können);
  • Myasthenia gravis;
  • Schlafapnoe-Syndrom.

Dormicum Filmtabletten sollten nicht an Patienten verabreicht werden, die gleichzeitig eine Therapie mit sehr starken CYP3A-Induktoren oder -Hemmern erhalten (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren einschliesslich Ritonavir-geboosteten Rezepturen: siehe auch «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sind über die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu informieren:

Dormicum ist nicht indiziert als alleinige Behandlung von Psychosen und Depressionen mit Insomnien (Suizidgefahr bei Vorliegen dieser Krankheiten). In diesen Fällen sollte vorerst die Grundkrankheit behandelt werden.

Wie mit anderen sedativ wirkenden Arzneimitteln ist bei Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und Patienten mit aussergewöhnlichen psychischen Stressbedingungen vorsichtig zu dosieren (erhöhte Arzneimittelempfindlichkeit).

Toleranz

Nach wiederholter Verabreichung kurzwirksamer Benzodiazepine während mehrerer Wochen kann es zu einem gewissen Wirkungsverlust bezüglich der hypnotischen Eigenschaften kommen.

Rebound-Schlafstörungen

Nach dem Absetzen einer Behandlung mit Dormicum können Schlafstörungen erneut auftreten, eventuell sogar stärker als vor Therapiebeginn («Rebound-Schlafstörungen»). Rebound-Schlafstörungen treten meist nur vorübergehend auf, können jedoch mit anderen Reaktionen wie Stimmungsschwankungen, Angst und Ruhelosigkeit einhergehen. Das Risiko für das Auftreten von Rebound-Schlafstörungen ist grösser, wenn die Behandlung abrupt beendet wird. Aus diesem Grund wird empfohlen, die Dosierung von Dormicum langsam zu reduzieren.

Amnesie

Dormicum kann eine anterograde Amnesie auslösen, welche meistens in den ersten Stunden nach Einnahme des Arzneimittels auftritt. Um das Risiko für das Auftreten einer solchen Amnesie zu verringern, sollten Patienten sicherstellen, dass nach der Einnahme eine ununterbrochene Schlafdauer von 7-8 Stunden gewährleistet ist.

Residuelle Effekte

Wenn die oral verabreichte Dosis von Dormicum nicht mehr als 15 mg pro Tag beträgt und nach der Einnahme eine ununterbrochene Schlafdauer von 7-8 Stunden gewährleistet ist, werden nach oral verabreichter Gabe von Dormicum bei normalen Patienten keine residuellen Effekte beobachtet. Dies wird durch klinische Beobachtungen mittels sensitiver pharmakologischer Methoden bestätigt.

Psychiatrische und paradoxe Reaktionen

Bei der Behandlung mit Benzodiazepinen können paradoxe Reaktionen auftreten. Zu diesen gehören unter anderem Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aggressivität und Angst, seltener auch Wahnvorstellungen, Wut, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen. Falls solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung sistiert werden. Bei älteren Patienten und Kindern können diese Reaktionen vermehrt auftreten.

Spezielle Patientengruppen

Für ältere und/oder geschwächte Patienten sowie für Patienten mit respiratorischer oder kardiovaskulärer Beeinträchtigung beträgt die übliche Dosis 7,5 mg. Bei diesen Patienten können Nebenwirkungen des Midazolams, wie Atem- und Kreislaufdepressionen, mit höherer Wahrscheinlichkeit auftreten. Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.

Die Formulierung als Tablette ist für Kinder nicht geeignet.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen aufgrund der veränderten Pharmakokinetik (verlängerte Eliminationshalbwertszeit, erhöhte Bioverfügbarkeit) mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht.

Patienten mit Übergewicht

Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam was zu einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit führt. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Überwachung dieser Patientengruppe nach der Operation.

Gleichzeitige Einnahme von Alkohol/ZNS-dämpfenden Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Dormicum mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen soll vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung verstärkt potenziell die klinische Wirkung von Dormicum, möglicherweise einschliesslich einer schweren Sedierung welche zum Koma oder zum Tod führen kann, klinisch bedeutender, respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression (siehe auch «Interaktionen»).

Anamnestischer Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch

Dormicum darf nur mit grösster Vorsicht bei Patienten mit vorangegangener Diagnose eines Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenmissbrauches angewendet werden.

Gleichzeitige Einnahme von Substanzen, welche die CYP3A4-Aktivität beeinflussen

Die Pharmakokinetik von Midazolam wird durch die gleichzeitige Einnahme von Substanzen, welche CYP3A4 inhibieren oder induzieren, verändert. Aus diesem Grund können die klinischen und unerwünschten Wirkungen verstärkt oder abgeschwächt werden und die Dosierung von Midazolam muss ggfs. angepasst werden (siehe «Interaktionen»).

Abhängigkeit

Die Einnahme von Dormicum kann zu einer physischen und psychischen Abhängigkeit führen. Dieses Risiko ist erhöht bei längerer Einnahme, hoher Dosierung und bei prädisponierten Patienten mit bekanntem Alkohol- und/oder Arzneimittelmissbrauch.

Das Einsetzen von Entzugserscheinungen schwankt, je nach Wirkungsdauer der Substanz, zwischen ein paar Stunden und einer Woche oder mehr nach Absetzen der Therapie.

Um das Risiko einer Abhängigkeit auf ein Minimum zu reduzieren, sollten Benzodiazepine nur nach sorgfältiger Prüfung der Indikation verschrieben und über möglichst kurze Dauer (als Hypnotikum zum Beispiel in der Regel nicht länger als zwei Wochen) eingenommen werden. Ob eine Weiterführung der Behandlung notwendig ist, muss periodisch überprüft werden. Eine längere Behandlung ist nur bei bestimmten Patienten (zum Beispiel mit Panikzuständen) indiziert, wobei der Nutzen im Vergleich zu den Risiken weniger klar ist.

Zur Vermeidung von Entzugserscheinungen empfiehlt sich in jedem Falle ein ausschleichendes Absetzen, indem die Dosis stufenweise reduziert wird. Bei Auftreten von Entzugserscheinungen ist eine engmaschige ärztliche Überwachung und Unterstützung des Patienten erforderlich.

Entzugserscheinungen

Die Entzugssymptomatik kann Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Anspannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit und Reizbarkeit beinhalten. In schweren Fällen kann es auch zu Derealisations- und Depersonalisationserlebnissen, Hyperakusis, Kribbeln und Taubheitsgefühl der Extremitäten, Licht-, Lärm- und Berührungsüberempfindlichkeit, Halluzinationen sowie Krampfanfällen kommen.

Da das Risiko für Entzugserscheinungen und Rebound-Schlafstörungen nach abruptem Absetzen erhöht ist, empfiehlt es sich, die Dosis langsam zu reduzieren.

Beim Absetzen des Präparates können, auch nach kurzfristigem Gebrauch, vorübergehend für einige Nächte die Schlafstörungen wieder auftreten. Dies kann durch schrittweises Absetzen meist vermindert werden.

Laktoseintoleranz

Dormicum Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen einer Galaktoseunverträglichkeit (Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption) sollten die Tabletten nicht nehmen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktionen (DDI)

Midazolam wird fast ausschliesslich über das Isoenzym CYP3A4 und CYP3A5 des Zytochroms P450 metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren haben das Potenzial, die Plasmakonzentrationen, und folglich die pharmakodynamischen Effekte, von Midazolam zu steigern oder zu reduzieren. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität konnte keine andere Quelle für eine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktion mit Midazolam nachgewiesen werden. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.

Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Hemmers kann die klinische Wirkung von oral verabreichtem Midazolam verstärkt und verlängert werden, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung abgeschwächt und verkürzt sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A4-Induktor eingenommen wird, so dass eine höhere Dosis benötigt wird.

Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis mehrere Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele für mechanismusbasierte CYP3A-Hemmer sind antibakterielle Arzneimittel (unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil und Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen.

Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden führte nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam..

Arzneimittel, die CYP3A hemmen

Klassifikation der CYP3A4-Inhibitoren

CYP3A4-Inhibitoren können nach der Stärke ihres Hemmeffektes und nach der Wichtigkeit der klinischen Wirkungsveränderung bei gleichzeitiger Einnahme von oral verabreichtem Midazolam klassifiziert werden.

Die folgende Tabelle führt Beispiele für klinische pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen von oral verabreichtem Midazolam mit CYP3A-Inhibitoren auf. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren

Wirkstoff

Wirkung auf das Arznei­mittel

Cmax (Verhältnis der Mittel­werte)

AUC(Verhältnis der Mittel­werte)

Halbwertszeit (t½), sonstige Parameter(Verhältnis der Mittelwerte)

Klinische Anmerkungen/potenzieller Wechsel­wirkungs­mechanismus

Sehr starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam >10-fach erhöht Die Kombination mit sehr starken CYP3A-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Azol-Antimykotika

Ketoconazol

Oral 200–400 mg einmal täglich, 400 mg zweimal täglich über mehrere Tage

  • gesunde Probanden (n = 28)

↑ Midazolam

↑ 3,7–4,2a

↑ 8,72–16,0a

t½ ↑ 2,61–3,10a

Itraconazol

Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage

  • gesunde Probanden (n = 33)

↑ Midazolam

↑ 2,5–3,4a

↑ 5,75-10,8a

t½ ↑ 1,92–3,60a

Voriconazol

(oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag,

200 mg zweimal täglich am zweiten Tag)

  • gesunde Probanden (n = 10)

↑ Midazolam

↑ 3,6d(2,9–4,4)e

↑ 9,85d(8,23–11,8)e

t½ ↑ 3,57d(3,09–4,12)e

1'-OH-Midazolam

↔ 0,89d (0,64–1,2) e

↑ 2,39d (2,09–2,73) e

AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis ↓ 0,24d (0,20–0,30)e

HIV-Protease-Inhibitoren (inkl. mit Ritanovir geboosterte PIs)

Lopinavir/Ritonavir (LPV/R)

(oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage)

  • gesunde Probanden (n = 14)

↑ Midazolam

CL/F↓ 0,08d(0,07–0,11)f

Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R)

(oral SAQ 1000 mg/ R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage)

  • gesunde Probanden (n = 18)

↑ Midazolam

↑ 4,3d(3,6-5,0)e

↑ 12,4d (10,8–14,4)e

t½ ↑ 3,19d

1'-OH-Midazolam

↓ 0,15d(0,12–0,18)e

↓ 0,49d(0,43-0,56)e

Gepoolte Daten:

Danoprevir/Ritonavir (DAN/R)

oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage

  • behandlungsnaïve Patienten (n = 25)

↑ Midazolam

↑ 2,6a

↑ 9,41d(8,11-10,9)e

↓ 1'-OH-Midazolam

↓ 0,097a

↓0,111a

AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis↓0,012d (0,008–0,016)e

Starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam um das 5- bis 10-Fache erhöht

Dosierungs-Empfehlung: Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A Inhibitoren und Midazolam sollte vermieden werden. Sofern möglich sind andere Arzneimittel zu verwenden, die weniger empfindlich gegenüber CYP3A4-Hemmung sind.

Makrolid-Antibiotika

Clarithromycin 500 mg zweimal täglich

Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage

  • gesunde Probanden (inkl. Ältere >65 J.) (n = 32)

↑ Midazolam

↑2,8a

↑ 7,00a(↑ 9,61a Frauen)

CL/F ↓0,14a

(↓ 0.09a Frauen)

Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern.

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Idelalisib

(oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe)

  • gesunde Probanden (n = 11)

↑ Midazolam

↑ 2,4d(2,00-2,83)e

↑ 5,37d(4,56–6,32)e

Mittelstarke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 2- bis 5-fach erhöht

Patienten sollen eng überwacht werden und eine Reduktion der Midazolamdosis in Betracht gezogen werden

Azol-Antimykotika

Fluconazol

Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis;

Intravenös 400 mg über 60 Min.

  • gesunde Probanden

↑ Midazolam

↑ 1,7–2,3a

↑ 3,44-3,73a

t½ ↑ 2,10-2-23a

Mittelstarke CYP3A-Hemmung. Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen.

1'-OH-Midazolam

↔ 0,81–0,90b

↑ 1,50–1,56b

AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis ↓0,436–0,462b

Posaconazol

Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage

  • gesunde Probanden (n = 57)

↑ Midazolam

↑ 2,0–2,7d

↑ 3,04-6,00d

t½ ↑ 1,66–2,63 a

Kalziumkanalblocker

Diltiazem

(oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage)

  • gesunde Probanden (n = 9)

↑ Midazolam

↑ 2,0b

↑ 3,75b

t½ ↑ 1,49b

Mittelstarke CYP3A-Hemmung

* Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm.

Die Änderungen in der Pharma­kokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminations-halbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismus­basierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem- bzw. Verapamil-behandlung nur langsam ab.

Verapamil

(oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage)

  • gesunde Probanden (n = 9)

↑ Midazolam

2,0b

↑ 2,92b

t½ ↑ 1,41b

Makrolid-Antibiotika

Erythromycin

(oral 500 mg dreimal täglich)

  • gesunde Probanden (n = 12)

↑ Midazolam

↑ 2,7b

↑ 4,42b

t½ ↑ 2,38b

Mittelstarker CYP3A-Inhibitor. Erythromycin sollte nicht für mit Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.

Telithromycin

↑ Midazolam

-

↑ 6,1kA

t½ ↑ 2,5kA

Mittelstarker CYP3A-Inhibitor

Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte Midazolamwirkung.

∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.

NKI-Rezeptor-Antagonisten

Aprepitant

Oral 125 mg an Tag 1, 80 mg einmal täglich über 4 Tage)

  • gesunde Probanden (n = 8)

↑ Midazolam

↑ 1,94d(1,35–2,78)f(C1h-Wert)

↑ 3,30d(2,39–4,56)f

t½ ↑ 1,96h

Mittelstarke CYP3A-Hemmung

Bei 25 mg einmal täglich über 4 Tage kam es zu keiner Wechselwirkung.

Netupitant

(oral 300 mg Einzeldosis)

  • gesunde Probanden (n = 10)

↑ Midazolam

↑ 1,36a(1,16–1,59)e

↑ 2,26a(1,89-2,70)e

t½ ↑ 1,64a

MittelstarkeCYP3A-Hemmung

∗ Netupitant ist ein mittelstarker Inhibitor von CYP3A4. Bei einer Dosierung, wie sie zur Behandlung chemotherapiebedingter Übelkeit und Emesis eingesetzt wird, verändert es die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten wie Midazolam. Die gleichzeitige Gabe von Netupitant mit anderen Wirkstoffen, die Substrate von CYP3A4 sind, kann eine Dosisanpassung erfordern.

Schwache CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 1,25- bis <2-fach erhöht

Die gleichzeitige Gabe von Midazolam mit schwachen CYP3A-Inhibitoren führt in der Regel nicht zu einer relevanten Änderung der klinischen Wirkung von Midazolam

Krebsmedikamente und Antiandrogene

Bicalutamid

(oral 150 mg einmal täglich über mindestens 3 Monate)

  • Patienten mit Prostata-Ca im Frühstadium (n = 10)

↑ Midazolam

↔ 1,13d(0,84–1,51)f

↑ 1,27d(0,85-1,92)f

-

Antidepressiva

Fluvoxamin

(oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage)

  • gesunde Probanden (n = 10)

↑ Midazolam

↑ 1,63a

↑ 1,66a

t½ ↑ 2,48a

Antineoplastische Wirkstoffe

Everolimus

(oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage)

  • gesunde Probanden (n = 23)

Midazolam

↑ 1,25d(1,14–1,37)e

↑ 1,30d(1,22-1,39)e

t½↔ 1,03d(0,97–1,10)e

1'-OH-Midazolam

↑ 1,20d(1,07-1,34)e

↑ 1,25d(1,16-1,34)e

AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis0,96d (0,89–1,03)e

Hepatitis-C-Virus- (HCV-)Protease-Inhibitoren

Simeprevir

(oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage)

  • gesunde Probanden (n = kA)

↑ Midazolam

↑ 1,31d(1,19-1,45)e

↑ 1,45d(1,35-1,57)e

-

Pflanzliche Produkte und Nahrungsmittel

Grapefruitsaft

(oral 2× 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis)

  • gesunde Probanden (n = 8)

↑ Midazolam

↑ 1,56b

↑ 1,52b

t½ ↔ 0,979b

1'-OH-Midazolam

↔ 1,0b

↑ 1,30b

AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis↓0,805b

Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt

(oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage)

  • gesunde Probanden (n = 12)

↔ Midazolam(5 mg Einzeldosis)

↔ 1,04d(0,89-1,2)e

↔ 1,00d(0,81-1,20)e

t½ ↔ 0,81d(0,58–1,05)e

1'-OH-Midazolam

Fraktion der Dosis im Urin als 1'-OH-Mid ↔1,01d (0,90–1,13)e

Berberin

(oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen)

  • gesunde Probanden (n = 17)

↑ Midazolam

↑1,38d(1,07–1,77)e

↑1,40d(1,17-1,68)e

t1/2 ↔1,19d(1,01-1,39)e

1'-OH-Midazolam

Mid/1'-OH-Mid nach 1 Std. im Plasma1,59d (1,30–1,94)e

Histaminrezeptor-2-Antagonisten

Cimetidin

(oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen)

  • gesunde Probanden (n = 8)

↑ Midazolam

-

↑ 1,35a

t½ ↔ 1,07a

Ranitidin

(oral 150 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen)

  • gesunde Probanden (n = 8)

↑ Midazolam

-

↑ 1,23a

t½ ↑ 1,21a

Immunsuppressivum

Cyclosporin

(oral, mittlere Dosis 203 ± 49 mg/Tag, Dauertherapie)

  • 20 Patienten (im Mittel 23 Monate nach Transplantation);

Vergleichsgruppe20 entsprechende Patienten unter Tacrolimus (im Mittel 23 Monate nach Transplantation)

↑ Midazolam

↑1,15a

↑1,37a

Makrolid-Antibiotika

Roxithromycin

(oral 300 mg einmal täglich über 6 Tage)

  • gesunde Probanden (n = 10)

↑ Midazolam

↑ 1,37b

↑ 1,46b

t½ ↑ 1,29b

Arzneimittel zur Behandlung von Miktionsfrequenz und Inkontinenz

Propiverin

(oral 15 mg zweimal täglich über 7 Tage)

  • gesunde Probanden (n = 16)

↑ Midazolam

↑ 1,35d

↑ 1,46d(1,36-1,57)e

t½ ↔ 1,01d

1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations‑Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t½ Halbwertzeit;

kA keine Angabe

a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)

b Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SEM)

c geometrisches Mittel

d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)

e 90%-KI

f 95%-KI

g Verhältnis der Mediane

h Verhältnis der harmonischen Mittelwerte

CYP3A4-Induktoren

Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Midazolam Dosen benötigen, insbesondere bei Ko-administration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Die nachfolgende Tabelle gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach oraler Verabreichung von CYP3A Induktoren. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren

Wirkstoff

Wirkung auf das Arznei­mittel

Cmax

(Verhältnis der Mittelwerte)

AUC

(Verhältnis der Mittelwerte)

Halbwertszeit (t½), sonstige Parameter

(Verhältnis der Mittelwerte)

Klinische Anmerkungen/potenzieller Wechselwirkungs­mechanismus

Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80% verkleinert

Dosierungs-Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann wahrscheinlich reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Antiandrogene

Enzalutamide

(oral 160 mg zweimal täglich)

↓ Midazolam(NS)

↓ 0,14NS

Antibiotika

Rifampicin

Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage

  • gesunde Probanden, (n=62)

↓ Midazolam

↓0,064-0,10a

↓ 0,0412-0,103a

t½ ↓ 0,419-0,429a

CL/F ↑ 22,1a

Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.

Antikonvulsiva

Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT)

(oral CBZ (700-900 mg zweimal täglich) und PHT (150-300 mg zweimal täglich entweder getrennt oder beide Arzneimittel zusammen)

  • epileptische Patienten (n=6) unter begleitender CBZ oderr PHT Therapie im Verglich zu 7 gesunden Kontroll-Probanden.

↓ Midazolam

↓ 0,07b

↓ 0,057b

t½ ↓ 0,42b

Antineoplastische Arzneimittel

Mitotane

(oral verschiedene Dosen (3.5 g dreimal täglich; 1.0 g dreimal täglich gestoppt; 0.5 g dreimal täglich.;1-2 x 0.5 g jeder zweite Tag))

  • Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom, n=4
  • andere Patienten ohne Mitotan, n=7 (Kontrollgruppe)

↓ Midazolam

-

↓ 0,055a

-

Der induzierende Effekt von Mitotan auf CYP3A4 ist extem potent und dauert sogar über Monate nach Mitotan-Therapieende hinaus.

1'-OH-Midazolam

↑ 11,7a

Mittelstarke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um 50% bis <80% verkleinert

Eine reduzierte therapeutische Aktivität von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden während einer Langzeit Behandlung mit mittelstarken CYP3A-Induktoren

Pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsmittel

Johanniskraut

  • Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12)

↓ Midazolam

↓ 0,57a

0.48a

CL/F ↑ 2,09a

Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extrakten sind erheblich, was zu einer bedeutende Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungs-mittel führen kann.

1'-OH-Midazolam

Fraction of dose in urine as 1'OH-mid↔ 0,93a

Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um 20% bis <50% verkleinert

Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Antineoplastische Arzneimittel

Vemurafenib

(oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage)

  • gesunde Probanden (n=20)

↓ Midazolam

1'-OH-Midazolam

↓ 0,65d(0,54-0,78)e

↑ 1,23d(1,04-1,44)e

↓ 0,61d(0,50-0,74)e

↑ 1,34d(1,17-1,54)e

AUCmid/AUC1'OH ratio ↑ 2,22d (1,86-2,65)e

Antithrombotika

Ticagrelor

Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage

  • gesunde Probanden (n=52)

↓ Midazolam

↓ 0,73-0,76d

↓ 0,68-0,70d

t½↔ 0,898-1,06c

CL/F ↑ 1,39-1,46c

1'-OH-Midazolam

4-OH-Midazolam

↔ 0,90-1,02d

↓ 0,60-0,65d

↔ 0,91-1,00d

↓ 0,53-0,58d

AUC1'OH/AUCmid ratio ↔ 1,18-1,48c

AUC4OH/AUCmid ratio ↔ 0,786-0,815c

Benzodiazepin Derivate

Clobazam

(oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage)

  • gesunde Probanden (n=18)

↓ Midazolam

↓ 0,76d(0,67-0,88)e

↓ 0,73d(0,65-0,80)e

t½ ↔ 0,878a

1'-OH-Midazolam

↑ 2,32d(1,91-2,82)e

↑ 4,32d(3,78-4,94)e

AUC1'OH/AUCmid ratio ↑ 5,51a

Pflanzliche Arzneimittel

Quercetin

(oral 500 mg einmal täglich über 13 Tage)

  • gesunde Probanden (n=18)

↓ Midazolam

↑ 1,2a

↓ 0,781a

t½↓ 0,75a

Panax Ginseng

(oral 500 mg (5% Ginsenoside) zweimal täglich über 28 Tage)

  • gesunde Probanden (n=12)

↓ Midazolam

↓ 0,74d(0,56-0,93)e

↓ 0,66d(0,55-0,78)e

t½↓ 0,71d (0,53-0,90)eCL/F ↑1,51d (1,17-1,86)e

Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Efavirenz

(oral 400 mg Einzeldosis)

  • gesunde Probanden (n=12)

↓ Midazolam

↓ 0,591d

CL/F ↑ 1,70d

1'-OH-Midazolam

AUC1'OH/AUCmid ratio ↑ 1,64d

1'-OH: 1'-OH-Midazolam; 4'-OH: 4'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations‑Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t½ Halbwertzeit;

NS Nicht Spezifiziert

a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)

b Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SEM)

c geometrisches Mittel

dVerhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)

e 90%-KI

Pharmakodynamische Arzneimittel-Interaktionen (DDI)

Die gleichzeitige Einnahme von Midazolam und anderen Sedativa/Hypnotika, einschliesslich Alkohol, führt erwartungsgemäss zu einer Verstärkung der sedierenden und hypnotischen Wirkung. Beispiele sind u.a. Opiate/Opioide (bei Gebrauch als Analgetika, Antitussiva oder in der Substitutionsbehandlung), Antipsychotika, andere Benzodiazepine bei Gebrauch als Anxiolytika oder Hypnotika, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat; ferner sedierende Antidepressiva, Antihistaminika, Antiepileptika und zentral wirkende Antihypertensiva. Diese Wirkungsverstärkung ist gegebenenfalls therapeutisch nutzbar. Der Wirkungsverstärkung ist bei Risikopatienten besondere Beachtung zu schenken. Die gegenseitige Potenzierung von Alkohol und Dormicum kann im Einzelfall unvorhersehbare Reaktionen bewirken.

Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration (MAC) von Inhalationsanästhetika.

Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung und kardiorespiratorische Depression können bei der Kombination von Midazolam mit jeglichen zentral dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol ebenfalls auftreten. Patienten, die Midazolam erhalten, sollten Alkohol meiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Siehe auch «Überdosierung» zu Warnungen betreffend anderer zentral dämpfender Substanzen einschliesslich Alkohol.

Arzneimittel, welche wie der AchE-Hemmer Physostigmin Wachheit und Erinnerungsvermögen verstärken, können die hypnotischen Effekte von Midazolam aufheben. In ähnlicher Weise hob die Gabe von Koffein in einer Dosis von 250 mg den sedativen Effekt von Midazolam partiell auf.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus in Verbindung mit Benzodiazepin-Einnahme während der Schwangerschaft.

Benzodiazepine sollten deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Benzodiazepine im letzten Trimester der Schwangerschaft oder in hohen Dosen während der Geburt eingenommen werden, da sie beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.

Es wurde ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Benzodiazepinen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft vermutet.

Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Diese Kinder zeigen Entzugssymptome in der Postpartalphase.

Stillzeit

Da Midazolam in die Muttermilch übertritt, darf Midazolam bei stillenden Müttern nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dormicum hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Die Patienten sind deshalb davor zu warnen, ein Auto zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, solange normale Aufmerksamkeit und Reaktionsbereitschaft nicht sichergestellt sind. Der behandelnde Arzt sollte entscheiden, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden dürfen.

Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit einer reduzierten Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).

Unerwünschte Wirkungen

Unter Behandlung mit Midazolam ist im Allgemeinen mit Müdigkeit zu rechnen: Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Normalfall wieder.

Bei Patienten, die Benzodiazepine einnehmen, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.

Nach Einnahme von Dormicum Tabletten wurde sehr selten über das Auftreten der folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet.

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem.

Psychiatrische Störungen

Verwirrungszustand, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.

Gelegentlich wurde über Veränderungen bei der Libido berichtet.

Eine vorbestehende Depression kann während der Behandlung mit Benzodiazepinen erkennbar werden.

Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Hyperaktivität, Nervosität, Angst, Aggressivität, Wutausbrüche, Albträume, auffällige Träume, Halluzinationen, Euphorie, unangemessenes Verhalten oder andere Verhaltensstörungen. Sollten solche paradoxen Reaktionen auftreten, ist das Arzneimittel abzusetzen. Bei älteren Patienten sind solche Reaktionen wahrscheinlicher.

Abhängigkeit: Die Anwendung von Midazolam – auch in therapeutischer Dosierung – kann nach längerer Gabe zur Entwicklung einer physischen Abhängigkeit führen, ein abruptes Absetzen des Arzneimittels kann von Entzugserscheinungen oder Reboundphänomenen wie Rebound-Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen, Angst, Ruhelosigkeit bis hin zu Entzugskrämpfen begleitet sein. Eine psychische Arzneimittelabhängigkeit kann auftreten. Ein Abusus kann im Rahmen einer Polytoxikomanie vorkommen.

Nervensystem

Länger dauernde Sedierung, Krämpfe (mit grösserer Häufigkeit bei frühgeborenen Säuglingen und Neugeborenen, deren Mutter während der Schwangerschaft Midazolam eingenommen hat), Schläfrigkeit während des Tages, Kopfschmerzen, Schwindel, verminderte Aufmerksamkeit, Ataxie, Tremor, Stupor, psychomotorische Hyperaktivität. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.

Als Prämedikation kann Midazolam zu einer postoperativen Sedation beitragen.

Anterograde Amnesie, auch bei therapeutischer Dosierung möglich. Das Risiko steigt mit höherer Dosierung. Die amnestische Wirkung kann möglicherweise mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.

Die anterograde Amnesie kann auch am Ende des Eingriffs noch vorliegen, in Einzelfällen wurde über eine noch längere Dauer berichtet.

Augen

Diplopie. Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.

Herz

Herzversagen einschliesslich Herzstillstand, erhöhte Herzfrequenz.

Gefässe

Hypotonie.

Atmungsorgane

Atemdepression, Atemnot, Atemstillstand, Laryngospasmus.

Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens lebensbedrohlicher Ereignisse ist bei Erwachsenen über einem Alter von 60 Jahren und bei Patienten mit vorbestehender Atemwegsinsuffizienz oder beeinträchtigter Herzfunktion höher, vor allem bei zu rasch durchgeführter Injektion oder hoher Dosis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Störungen

Gastrointestinale Störungen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Mundtrockenheit, Schluckauf.

Haut

Hautreaktionen wie Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus.

Muskelskelettsystem

Muskelschwäche. Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.

Überdosierung

Symptome

Die Symptome einer Überdosierung von Dormicum bestehen im Wesentlichen in einer Verstärkung der therapeutischen Wirkung (Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus). Eine Überdosis von Dormicum ist selten lebensgefährlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wurde, kann aber zu Areflexie, Apnoe, Hypotension, kardiorespiratorischer Depression und zum Koma führen. Tritt ein Koma ein, dauert dieses im Allgemeinen nur wenige Stunden, es kann aber auch langwieriger und zyklisch sein, insbesondere bei älteren Patienten. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit Atemwegserkrankungen schwerwiegender.

Benzodiazepine erhöhen die Wirkungen anderer zentral dämpfender Substanzen, einschliesslich Alkohol.

Behandlung

Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und die je nach klinischem Zustand des Patienten angezeigten unterstützenden Massnahmen einleiten. Bei den Patienten kann insbesondere eine symptomatische Behandlung von kardiorespiratorischen oder zentralnervösen Wirkungen erforderlich sein.

Nach oraler Einnahme sollte eine weitere Resorption mit geeigneten Methoden verhindert werden, z.B. durch Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden. Bei benommenen Patienten ist unbedingt ein Atemwegsschutz erforderlich, falls Aktivkohle verwendet wird. Im Falle einer gemischten Einnahme kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden, allerdings nicht als Routinemassnahme.

Falls die ZNS-Dämpfung schwerwiegend ist, sollte die Verabreichung von Flumazenil (Anexate®), einem Benzodiazepinantagonisten, erwogen werden. Die Verabreichung sollte jedoch unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Das Präparat besitzt eine kurze Halbwertzeit (rund eine Stunde), deshalb müssen Patienten, denen Flumazenil verabreicht worden ist, nach Ausklingen der Wirkungen überwacht werden. Flumazenil ist nach der Einnahme von Arzneimitteln, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken (z.B. trizyklische Antidepressiva), mit grösster Vorsicht anzuwenden. Für weitere Informationen über die korrekte Anwendung von Flumazenil (Anexate®) soll die Fachinformation des Präparats konsultiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05CD08

Wirkungsmechanismus

Dormicum hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Im Allgemeinen beträgt die Einschlafzeit nach Einnahme von Dormicum weniger als 20 Minuten, die Schlafdauer wird meistens dem Alter entsprechend normalisiert. Dormicum hat ausserdem anxiolytische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Effekte. Es beeinträchtigt psychomotorische Funktionen nach einmaliger und/oder wiederholter Gabe, verursacht jedoch nur minimale hämodynamische Veränderungen. Nach angemessener Dosierung und Schlafzeit ist in der Regel keine Beeinträchtigung der Leistungs- oder der Reaktionsfähigkeit beobachtet worden.

Pharmakodynamik

Midazolam, der Wirkstoff von Dormicum, ist ein Derivat aus der Reihe der Benzodiazepine. Die freie Base ist eine lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit.

Dank dem basischen Stickstoff in Stellung 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems vermag der Wirkstoff von Dormicum mit Säuren wasserlösliche Salze zu bilden.

Pharmakologisch zeichnet sich Dormicum durch einen raschen Wirkungseintritt und wegen schneller metabolischer Umwandlung durch eine kurze Wirkungsdauer aus. Dormicum weist eine geringe Toxizität und dadurch eine grosse therapeutische Breite auf.

Die zentralnervösen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischen transmembranalen Flux von Chloridionen kommt.

Dormicum hat eine sehr schnelle sedierende und schlafanstossende Wirkung. Ebenfalls vorhanden sind ein anxiolytischer, ein antikonvulsiver und ein muskelrelaxierender Effekt.

Klinische Wirksamkeit

In kontrollierten klinischen Studien wie im Schlaflabor wurde nachgewiesen, dass Dormicum die Einschlafzeit verkürzt und die Schlafdauer verlängert, ohne den REM-Schlaf quantitativ zu beeinträchtigen. Die Wachphasen werden vermindert, die Schlafeffizienz wird verbessert.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Dormicum wird der Wirkstoff Midazolam rasch und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten liegt zwischen 30-50%. Die Pharmakokinetik von Midazolam ist bei oral verabreichter Dosen im Bereich von 7,5–20 mg linear. Nach einmaliger Verabreichung von 15 mg Midazolam in Tablettenform wird innerhalb einer Stunde eine maximale Plasmakonzentration von 70-120 ng/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert sich das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um eine Stunde (tmax = 1.7 Stunden mit dem Essen; tmax = 1 Stunde nüchtern), was auf eine verminderte Absorptionsrate von Midazolam hindeutet. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt 5-20 Minuten.

Distribution

Midazolam verteilt sich rasch im Gewebe: nach oraler Applikation ist die Verteilungsphase innerhalb von 1-2 Stunden abgeschlossen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) für Midazolam beträgt nach i.v. Verabreichung 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.

Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6-1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam bei Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.

Metabolismus

Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert.

Midazolam wird durch das Cytochrom P450, die CYP3A Isoenzyme hydroxyliert. Beide Isoenzyme, CYP3A4 und auch CYP3A5, sind aktiv an den beiden Hauptstoffwechselwegen bei der hepatischen oxidativen Metabolisierung von Midazolam beteiligt. Die Metabolisierung von Midazolam nach oraler Gabe beruht in vergleichbarem Ausmass auf dem intestinalen CYP3A und dem hepatischen CYP3A.

Die beiden oxidierten Hauptmetaboliten sind 1'-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und 4'-Hydroxymidazolam. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1'-Hydroxymidazolam. Die Plasmakonzentration von 1'-Hydroxymidazolam kann 30-50% derjenigen der Muttersubstanz erreichen. 1'-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv und trägt signifikant (etwa 34%) zur Wirkung von oral verabreichtem Midazolam bei.

Elimination

Bei jungen, gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit von 1'-Hydroxymidazolam beträgt weniger als eine Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. 60-80% der Dosis werden glukuronidiert und im Urin in Form von 1'-Hydroxymidazolam-Konjugat ausgeschieden.

Bei einmal täglicher Verabreichung kumuliert Midazolam nicht. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam führt nicht zur Induktion spezifischer metabolisierender Enzyme.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren männlichen Probanden über 60 Jahre war die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam im Vergleich zu jüngeren männlichen Probanden signifikant um den Faktor 2,5 verlängert. Die totale Midazolam-Clearance war bei älteren männlichen Probanden deutlich erniedrigt, und die Bioverfügbarkeit der oral verabreichten Dosis in Tablettenform war signifikant erhöht.

Bei älteren weiblichen Probanden wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede gegenüber jüngeren weiblichen Probanden festgestellt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Midazolam änderte sich bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen einschliesslich fortgeschrittener Leberzirrhose signifikant. Insbesondere war bei zirrhotischen Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe wegen der reduzierten Clearance durch die Leber die Eliminationshalbwertzeit verlängert und die totale Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam signifikant erhöht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ändert sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht. Bei schwerer eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer Akkumulation des durch die Niere ausgeschiedenen pharmakologisch gering wirksamen Hauptmetaboliten 1'-Hydroxymidazolam-Glucuronid. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedierung. Oral verabreichtes Midazolam sollte daher vorsichtig angewendet werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Patienten mit Übergewicht

Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam. Aus diesem Grund ist die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam bei übergewichtigen Patienten im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten verlängert (5,9 gegenüber 2,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam-Tabletten war bei übergewichtigen und normalgewichtigen Patienten gleich. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Überwachung der Patienten nach der Operation. Diese sind darauf aufmerksam zu machen, dass die Wirkung des Midazolam verlängert sein kann.

Präklinische Daten

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

In Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten traten Leber- bzw. Schilddrüsentumore auf. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit der Befunde auf den Menschen nicht gegeben.

Die Ergebnisse der In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass mutagene, klastogene oder aneugene Effekte bei der vorgesehenen klinischen Anwendung von Midazolam nicht zu erwarten sind.

Reproduktionstoxikologie

Midazolam passiert wie alle Benzodiazepine die Plazenta.

Teratogenität

Midazolam zeigte bei Untersuchungen an Ratte und Maus keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.

Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von benzodiazepinexponierten Muttertieren.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Dormicum Filmtabletten zu 7,5 mg: Nicht über 30 °C lagern.

Dormicum Filmtabletten zu 15 mg: Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen und nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

45163 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Juli 2018.

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