Rebetol Kapseln 200mg 84 Stück

Rebetol Kapseln 200mg 84 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ribavirin.

Hilfsstoffe: Farbstoff: Indigotin (E 132), Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln mit 200 mg Ribavirin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rebetol ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus-(HCV‑)Infektion in Erwachsenen und darf nur in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, und nur in Ausnahmefällen, wenn keine andere Behandlungsmöglichkeit mit besserer Verträglichkeit verfügbar ist.

Die klinischen Richtlinien zur Behandlung von chronischer HCV-Infektion sollten in Betracht gezogen werden (z.B. AASLD-IDSA: http://www.hcvguidelines.org und European Association for the Study of the Liver EASL: http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines).

Eine Rebetol-Monotherapie darf nicht angewendet werden.

Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind für Informationen zur Verschreibung des jeweiligen Produktes ebenfalls zu beachten.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung darf nur durch einen auf dem Gebiet der Hepatitis C erfahrenen Arzt erfolgen.

Vor Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten standardmässige Blutuntersuchungen, Serumchemie (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) und ein Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übliche Dosierung

Die Rebetol Kapseln werden täglich aufgeteilt in zwei Dosen oral mit Nahrung eingenommen (morgens und abends).

Die Dosierung und Dauer der Gabe von Rebetol ist abhängig vom Gewicht des Patienten und von dem Arzneimittel, das in Kombination angewendet wird. Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind zu beachten.

Falls es keine spezifische Dosierungsempfehlung gibt, sollte die folgende Dosierung angewendet werden:

Patientengewicht: <75 kg = 1000 mg und >75 kg = 1200 mg.

Dosierungsanpassungen bei Nebenwirkungen

Die Dosisreduktion von Rebetol hängt von der initialen Dosierung von Rebetol ab, die sich nach dem Arzneimittel richtet, das in Kombination mit Rebetol angewendet wird.

Treten schwere Nebenwirkungen oder abnormale Laborwerte, die möglicherweise mit Rebetol in Zusammenhang stehen, auf, sollte die Rebetol-Dosis entsprechend angepasst oder abgesetzt werden, bis die Nebenwirkungen abklingen. Richtlinien zu Dosisänderungen wurden in klinischen Studien entwickelt (siehe Behandlung von Nebenwirkungen, Tabelle 1).

Tabelle 1 enthält Richtlinien zu Dosisänderungen und Absetzen des Arzneimittels, basierend auf der Hämoglobinkonzentration, den Zellzahlen, dem kardialen Zustand, den Konzentrationen von Bilirubin, Kreatinin und den Leberenzymen des Patienten.

Tabelle 1

Behandlung von Nebenwirkungen

Laborwerte

Rebetoldosis reduzieren (siehe 1), wenn:

Rebetol absetzen, wenn:

Hämoglobin

<10 g/dl

<8,5 g/dl

Hämoglobin bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung in der Anamnese

Abnahme des Hämoglobins ≥2 g/dl über einen beliebigen 4-wöchigen Zeitraum während der Behandlung (dauerhafte Dosisreduzierung)

<12 g/dl nach 4 Wochen mit reduzierter Dosis

Leukozyten

-

<1,0× 109/l

Neutrophile Granulozyten

-

<0,5× 109/l

Thrombozyten

-

<25× 109/l

Direktes Bilirubin

-

2,5× ONG*

Indirektes Bilirubin

>5 mg/dl

>4 mg/dl über >4 Wochen

Kreatinin

-

>2,0 mg/dl

GPT/GOT (ALT/AST)

-

2× Ausgangswert und >10× ONG*

* Obere Normgrenze.

1: Bei Patienten mit einer Dosis von 1000 mg (<75 kg) oder 1200 mg (>75 kg), sollte die Rebetol-Dosis auf 600 mg/Tag reduziert werden (verabreicht als eine 200 mg Kapsel morgens und zwei 200 mg Kapseln abends). Sobald sich der Wert normalisiert hat, kann nach Ermessen des behandelnden Arztes die Therapie mit Rebetol mit einer Tagesdosis von 600 mg wiederaufgenommen und die Dosis auf 800 mg täglich erhöht werden. Eine Rückkehr zu höheren Dosen wird jedoch nicht empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Parameter von Ribavirin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind aufgrund einer deutlichen Verminderung der Clearance verändert (siehe unter «Pharmakokinetik»). Daher wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor der Anwendung von Rebetol zu bestimmen. Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/Minute dürfen nicht mit Rebetol behandelt werden. Wenn der Serumkreatinin-Spiegel auf >2 mg/dl steigt (siehe Tabelle 1), muss Rebetol abgesetzt werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Patienten älter als 50 Jahre müssen wegen der möglichen Entwicklung einer Anämie besonders gut beobachtet werden.

Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Es besteht keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ribavirin und der Leberfunktion (siehe unter «Pharmakokinetik»). Daher ist keine Dosierungsanpassung von Rebetol bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nötig. Jedoch sind die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, für zusätzliche Dosierungsrichtlinien zu beachten.

Anwendung in der Geriatrie (65 Jahre)

Es bestehen keine offensichtlichen, altersbezogenen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ribavirin. Wie auch bei jüngeren Patienten muss die Nierenfunktion vor Beginn einer Therapie mit Rebetol untersucht werden.

Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren

Die Anwendung von Rebetol wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Erfahrungen vorliegen.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Ribavirin oder einem der Hilfsstoffe;
  • Schwangerschaft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»), geplante oder mögliche Schwangerschaft bei weiblichen Patienten und bei weiblichen Partnern von männlichen Patienten; eine Behandlung mit Rebetol darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest kurz vor Beginn der Therapie vorliegt;
  • Stillende Frauen;
  • Anamnestisch bekannte bestehende schwere Herzerkrankung, einschliesslich instabile oder nicht beherrschte Herzerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
  • Chronische Niereninsuffizienz oder eine Kreatinin-Clearance <50 ml/min (einschliesslich Patienten unter Haemodialyse);
  • Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie, Sichelzellenanämie);
  • Patienten ≤18 Jahre (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind für Kontraindikationen spezifisch zu diesen Arzneimitteln zu beachten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit Ribavirin ist mit einem Risiko für verschiedene schwerwiegende unerwünschte Ereignisse assoziiert. Rebetol sollte gemäss den klinischen Richtlinien angewendet werden.

Die Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind ebenfalls zu beachten.

In den klinischen Studien zur Hepatitis C wurde bei allen Patienten vor Einschluss in die Studie eine Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmten Fällen (d.h. bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3) könnte eine Behandlung jedoch auch ohne histologische Bestätigung möglich sein. Für die Frage der Notwendigkeit einer Leberbiopsie sollten vor Beginn der Behandlung aktuelle Behandlungsrichtlinien zu Rate gezogen werden.

Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge ist Ribavirin als Monotherapie nicht wirksam und Rebetol darf daher nicht alleine angewendet werden.

Mehrere schwerwiegende Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Kombinationstherapie von Rebetol mit (Peg)Interferon alfa. Dazu gehören:

  • Schwere psychiatrische und zentralnervöse Erscheinungen (wie Depressionen, Suizidgedanken, Suizidversuche und aggressives Verhalten usw.)
  • Zahn- und Zahnfleischerkrankungen

Teratogenes Risiko

Präklinische Daten zur Sicherheit: Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein signifikantes teratogenes und/oder embryotoxisches Potential, das bei Dosen auftrat, die ein Zwanzigstel der empfohlenen Dosis beim Menschen betrug. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmassen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden festgestellt. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit Steigerung der Ribavirin-Dosis zu. Das Überleben der Feten und der Nachkommenschaft war reduziert.

Frauen im gebärfähigen Alter: Weibliche Patienten müssen sich während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach Abschluss der Behandlung routinemässig monatlich einem Schwangerschaftstest unterziehen. Partnerinnen von männlichen Patienten müssen sich während der Behandlung und bis zu sechs Monate nach Abschluss der Behandlung routinemässig monatlich einem Schwangerschaftstest unterziehen.

Weibliche Patienten: Rebetol darf nicht von schwangeren Frauen angewendet werden (siehe unter «Kontraindikationen»). Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu vermeiden. Mit Rebetol darf so lange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest kurz vor Beginn der Therapie vorliegt. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen jeweils eine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung während und bis zu sechs Monate nach Beendigung der Therapie anwenden; regelmässige monatliche Schwangerschaftstests müssen während dieser Zeit durchgeführt werden. Sollte eine Schwangerschaft während der Behandlung oder innerhalb von sechs Monaten nach Therapieende auftreten, ist der Patient über das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin für den Fötus aufzuklären.

Männliche Patienten und deren Partnerinnen: Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Rebetol einnehmen, zu vermeiden. Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. In tierexperimentellen Studien führte Ribavirin in Dosierungen, die unter der klinischen Dosis lagen, zu Veränderung der Spermien. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine bekannte teratogene Wirkung bei der Befruchtung der Eizelle ausübt. Männlichen Patienten und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter muss daher zu einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Rebetol und bis zu sechs Monaten nach Behandlungsende geraten werden.

Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angehalten werden, ein Kondom zu verwenden, um eine Übertragung von Ribavirin auf die Partnerin möglichst gering zu halten.

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen

Tritt eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) während der Behandlung mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b oder einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Virostatika (direct-acting antiviral, DAA) auf, muss die Behandlung sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Kardiovaskuläres System

Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, müssen eng überwacht werden.

Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Begleiterkrankungen vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm durchgeführt wird. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemassnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der Behandlung zwingen.

HCV/HIV Co-Infektion

Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit dem Humanen Immunodefizienz-Virus (HIV) co-infiziert sind und eine Behandlung mit einem nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) in Verbindung mit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin erhalten, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer mitochondrialen Toxizität, einer Laktatazidose und einer Leberdekompensation auf. Die Informationen über relevante Arzneimittel sind zu berücksichtigen.

Patienten, die eine andere hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ebenfalls ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen aufweisen (z.B. Laktatazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis, Leberdekompensation bei Patienten mit HCV/HIV und Zirrhose, die zum Tod führen können). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Rebetol zusätzlich zu einer HAART-Therapie verabreicht wird (siehe «Interaktionen»).

Dabei ist zu beachten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin im Vergleich zu der gleichzeitigen Gabe von Ribavirin und anderen NRTIs mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen verbunden zu sein scheint.

Begrenzte Daten (n=25) zur Wirksamkeit und Sicherheit liegen für HCV/HIV co-infizierte Patienten mit CD4 Zahlen unter 200 Zellen/μl vor. Bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4 Zahlen ist daher Vorsicht angebracht.

Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV-Therapie angewendet werden, sind hinsichtlich der Toxizität jedes einzelnen Arzneimittels sowie des Potentials überlappender Toxizitäten mit der Kombinationstherapie mit Rebetol zu beachten.

Didanosin: Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Hämolyse

In klinischen Studien wurde ein Absinken der Hämoglobinwerte auf <10 g/dl bei bis zu 14% der Patienten, die mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelt wurden, beobachtet. Obwohl Ribavirin keine direkte kardiovaskuläre Wirkung aufweist, kann eine mit Rebetol in Verbindung gebrachte Anämie zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder einer Exazerbation der Symptome einer Koronarerkrankung oder beidem führen. Rebetol muss deshalb bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen (siehe «Kontraindikationen») mit Vorsicht angewendet werden. Der kardiale Zustand ist vor Therapiebeginn zu bestimmen und während der Behandlung klinisch zu überwachen. Tritt eine Verschlechterung ein, ist die Therapie abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktion

Jeder Patient, der während der Behandlung Leberfunktionsstörungen entwickelt, muss engmaschig kontrolliert werden. Die Behandlung ist bei Patienten abzubrechen, die eine Verlängerung der Gerinnungsmarker entwickeln, da dies auf eine Leberdekompensation hinweisen könnte. Patienten mit Lebererkrankungen müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden, da es zu einer Verschlechterung der Leberfunktion kommen könnte. In diesem Fall ist ein Behandlungsabbruch zu erwägen.

Labortests

Vor Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten standardmässige Blutuntersuchungenund eine Serumchemie (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) durchzuführen. Folgende Ausgangswerte können als Richtlinie vor Beginn der Rebetoltherapie als akzeptabel betrachtet werden:

Hämoglobin: ≥12 g/dl (Frauen); ≥13 g/dl (Männer).

Die Laboruntersuchungen sind in der 2. und 4. Behandlungswoche zu wiederholen, dann alle 4 Wochen während der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen durchzuführen.

Die Harnsäure-Werte können unter Rebetol aufgrund von Hämolyse ansteigen, daher müssen Patienten mit einer Prädisposition für Gicht sorgfältig überwacht werden.

Interaktionen

Jegliche mögliche Wechselwirkung kann bis zu zwei Monate (fünf Halbwertszeiten von Ribavirin) nach Absetzen der Therapie mit Rebetol aufgrund der langen Halbwertszeit anhalten (siehe unter «Pharmakokinetik»).

Ergebnisse von in vitro-Studien, bei denen Leber-Mikrosomen-Präparationen von Ratte und Mensch verwendet wurden, zeigten keinen Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus von Ribavirin. Ribavirin hemmt nicht die Cytochrom P450-Enzyme. Toxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis, dass Ribavirin Leberenzyme induziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für P450-Enzymvermittelte Wechselwirkungen sehr gering.

Ausser mit Peginterferon alfa-2b, Interferon alfa-2b und Antazida wurden keine Interaktionsstudien zwischen Rebetol und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Die entsprechenden Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind für Interaktionen, die speziell auf diese Arzneimittel zutreffen, zu beachten.

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rebetol, Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b in einer pharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie beobachtet.

Antazida: Die Bioverfügbarkeit von Ribavirin 600 mg wurde durch die gleichzeitige Anwendung eines Magnesium-, Aluminium- und Simethicon-haltigen Antazidums vermindert. AUCtf nahm um 14% ab. Möglicherweise war die verminderte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Wechselwirkung wird jedoch als klinisch nicht relevant angesehen.

Nukleosid-Analoga: Ribavirin hemmt nachweislich die Phosphorylierung von Zidovudin und Stavudin zu ihren aktiven Triphosphaten. Für Zidovudin ist erwiesen, dass dieser Phosphorylierungsvorgang mit einer verringerten antiviralen Wirksamkeit in vitro verbunden ist.

Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Diese in vitro Befunde deuten jedoch darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Rebetol und Zidovudin, resp. Stavudin, möglicherweise zu einer Erhöhung der HIV-RNA-Plasmaspiegel führt. Es wird deshalb empfohlen, die HIV-RNA-Plasmaspiegel von Patienten, die gleichzeitig mit Rebetol und mit einem dieser beiden Arzneistoffe behandelt werden, streng zu überwachen. Falls die HIV-RNA-Spiegel ansteigen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Rebetol und Reverse-Transkriptase-Hemmern erneut zu überprüfen.

Anhand publizierter Daten wird davon ausgegangen, dass bei HIV/HCV-Koinfektionen der Einsatz von Interferon/Ribavirin potentielle Toxizitäten von Anti-HIV-Nukleosidanaloga insbesondere Laktatazidose erhöhen kann.

Didanosin (ddI): Ribavirin potenziert die antiretrovirale Wirkung von Didanosin (ddI) sowohl in vitro als auch im Tierversuch, indem die Bildung des aktiven Triphosphat-Anaboliten (ddATP) verstärkt wird. Dies erhöht auch das Risiko, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und ddI allfällige schwerwiegende unerwünschte Wirkungen verursachen könnte. In klinischen Studien sind Fälle mit letalem Leberversagen sowie periphere Neuropathie, Pankreatitis und symptomatische Hyperlaktatämie/Laktatazidose bei der Anwendung von Ribavirin in Kombination mit ddI gemeldet worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen.

Es liegen keine Daten über Interaktionen zwischen Ribavirin und nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren oder Protease-Inhibitoren vor. Bei HIV-positiven Patienten mit einer Hepatitis C-Virus-Infektion, die mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren oder Protease-Inhibitoren behandelt werden, sollten während der Behandlung mit Rebetol die HIV-RNA Spiegel kontrolliert werden. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Situation sind ungenügend.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Rebetol während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen» sowie Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten: Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein signifikantes teratogenes und/oder embryotoxisches Potential, das bei Dosen auftrat, die ein Zwanzigstel der empfohlenen Dosis beim Menschen betrug. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmassen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden festgestellt. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit Steigerung der Ribavirin-Dosis zu. Das Überleben der Feten und der Nachkommenschaft war reduziert.

Weibliche Patienten: Rebetol darf nicht von schwangeren Frauen angewendet werden (siehe unter «Kontraindikationen» und «Vorsichtsmassnahmen»). Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu vermeiden. Mit Rebetol darf so lange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest kurz vor Beginn der Therapie vorliegt. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen jeweils eine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung während und bis zu sechs Monate nach Beendigung der Therapie anwenden; regelmässige monatliche Schwangerschaftstests müssen während dieser Zeit durchgeführt werden. Sollte eine Schwangerschaft während der Behandlung oder innerhalb von sechs Monaten nach Therapieende auftreten, ist der Patient über das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin für den Feten aufzuklären.

Männliche Patienten und deren Partnerinnen: Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Rebetol einnehmen, zu vermeiden. Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. In tierexperimentellen Studien führte Ribavirin in Dosierungen, die unter der klinischen Dosis lagen, zur Veränderung der Spermien. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine bekannte teratogene Wirkung bei der Befruchtung der Eizelle ausübt. Männlichen Patienten und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter muss daher zu einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Rebetol und bis zu sechs Monaten nach Behandlungsende geraten werden.

Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angehalten werden, ein Kondom zu verwenden, um eine Übertragung von Ribavirin auf die Partnerin möglichst gering zu halten.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Muttermilch übertritt. Im Hinblick auf das Nebenwirkungspotential ist vor Beginn der Behandlung abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen während der Behandlung mit einer Kombinationstherapie mit Rebetol Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, müssen vorsichtig sein und das Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen, die in dieser Rubrik aufgeführt sind, stammen insbesondere aus klinischen Studien und/oder aus Spontanberichten über Nebenwirkungen bei einer Anwendung von Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b.

Die Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Rebetol angewendet werden, sind für zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln gemeldet wurden, zu beachten.

Die Sicherheit von Rebetol wurde anhand von Daten aus vier klinischen Studien an Patienten ohne vorherige Interferonbehandlung (Interferon-naive Patienten) ermittelt: Zwei Studien untersuchten Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b (C95-132 und I95-143), zwei Studien untersuchten Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b (C/I98-580 und P03471). In C95-132 wurden 912 Interferon-naive Patienten 24 oder 48 Wochen lang mit Rebetol 1000 oder 1200 mg/Tag + Interferon alfa-2b oder Placebo + Interferon alfa-2b behandelt. In I95-143 wurden 277 Interferon-naive Patienten 24 Wochen lang mit Rebetol 1000 oder 1200 mg/Tag + Interferon alfa-2b behandelt; und 555 Interferon-naive Patienten wurden 48 Wochen lang entweder mit Rebetol 1000 oder 1200 mg/Tag + Interferon alfa-2b oder Placebo + Interferon alfa-2b behandelt. In C/I98-580 wurden 1530 Interferon-naive Patienten ein Jahr lang mit einer der folgenden Kombinationstherapien behandelt: Rebetol 800 mg/Tag + Peginterferon alfa-2b 1,5 ug/kg/Woche (n=511), Rebetol 1000 oder 1200 mg/Tag + Peginterferon alfa-2b 1,5 ug/kg/Woche für einen Monat, gefolgt von 0,5 ug/kg/Woche für 11 Monate (n=514), und Rebetol 1000 oder 1200 mg/Tag + Interferon alfa-2b 3 Mio. I.E. dreimal die Woche (n=505). In P03471 wurden 3070 Interferon-naive Patienten 48 Wochen lang mit einer der folgenden Kombinationstherapien behandelt: Rebetol 800 bis 1400 mg/Tag (in zwei geteilten Dosen) + Peginterferon alfa-2b 1,5 ug/kg/Woche (n=1019) oder Peginterferon alfa-2b 1,0 ug/kg/Woche (n=1016), und Rebetol 1000 bis 1200 mg/Tag (in zwei geteilten Dosen) + Peginterferon alfa-2b 180 ug/Woche (n=1035).

Die aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus klinischen Studien und aus der Anwendung nach Markteinführung. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt.

Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien oder nach Markteinführung mit Rebetol und pegyliertem Interferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b berichtet wurden.

% Häufigkeitsangabe aus klinischer Studie mit Rebetol + Peginterferon alfa-2b Therapie

(%) Häufigkeitsangabe aus klinischen Studien mit Rebetol + Interferon alfa-2b Therapie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Virusinfektionen 10% (5%), Pharyngitis 10% (7%)

Häufig:

Herpes simplex, Pilzinfektionen, Otitis media

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Thrombozytopenie, Lymphadenopathie

Sehr selten:

Aplastische Anämie, Pure Red Cell Aplasia/Erythroblastopenie, thrombotische thrombopenische Purpura

Endokrine Erkrankungen

Häufig:

Hypothyreoidismus, Hyperthyreoidismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Anorexie 35% (26%)

Häufig:

Durstgefühl

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig:

Depression 34% (32%), Schlaflosigkeit 37% (41%), Angst 14% (14%), Gefühlsschwankungen 11% (10%)

Häufig:

Agitiertheit, Nervosität, Verwirrtheit, verminderte Libido, aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet), lebensbedrohliche psychiatrische Nebenwirkungen inklusive Suizidabsichten und Suizidversuch

Unbekannt:

Mordgedanken

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen 58% (57%), Konzentrationsschwäche 18% (21%), Schwindel 17% (16%), Mundtrockenheit 10% (8%)

Häufig:

Parästhesie, Geschmacksveränderungen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Tremor, Somnolenz, Migräne

Augenerkrankungen

Häufig:

Verschwommenes Sehen, Störungen an der Tränendrüse, Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig:

Hörstörungen/Hörverlust, Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig:

Tachykardie, Palpitation

Gefässerkrankungen

Häufig:

Flush, Hypotonie, Hypertonie, Synkope

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig:

Husten 14% (11%), Dyspnoe 26% (22%)

Häufig:

Reizhusten, Rhinitis, Bronchitis, verstopfte Nase, Atmungsstörungen, Rhinorrhoe, Sinusitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Übelkeit 43% (31%), Diarrhö 20% (13%), Abdominalschmerzen 12% (9%), Erbrechen 16% (10%)

Häufig:

Schmerz rechter oberer Quadrant (ROQ), Verstopfung, Dyspepsie, Flatulenz, Zahnfleischbluten, Glossitis, dünnflüssiger Stuhl, Stomatitis, ulzerative Stomatitis

Unbekannt:

Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig:

Alopezie 45% (32%), Pruritus 27% (27%), Hauttrockenheit 23% (21%), Ausschlag 29% (21%)

Häufig:

Vermehrtes Schwitzen, Erythem, Ekzem, abnormale Haarstruktur, Photosensibilitätsreaktionen, erythemartiger Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag

Sehr selten:

Erythema multiforme, Stevens Johnson Syndrom, Epidermolysis acuta toxica (Lyell Syndrom)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig:

Myalgie 49% (49%), Arthralgie 31% (26%), Muskel-/Skelettschmerzen 15% (11%)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig:

Menorrhagie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe, Prostatitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Ermüdung 67% (59%), Schüttelfrost 42% (40%), Fieber 39% (32%), grippeartige Symptome 21% (23%), Asthenie 28% (17%), Reizbarkeit 32% (34%), Gewichtsabnahme 30% (19%)

Häufig:

Schmerzen im Brustkorb, Malaise, Vertigo

Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration von >4 g/dl wurde bei 30% der Patienten beobachtet, die mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b behandelt wurden bzw. bei 37% der Patienten, die mit Rebetol und Interferon alfa-2b behandelt wurden. Die Hämoglobinwerte fielen unter 10 g/dl bei bis zu 14% der Patienten, die mit Rebetol entweder in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder in Kombination mit Interferon alfa-2b behandelt wurden.

Tabelle 2

Ausgewählte hämatologische Laborwerte bei Behandlungsende

Anzahl (%) an Patienten

Peginterferon alfa-2b 1,5/Rebetol(N=511)

Interferon alfa-2b/Rebetol(N=505)

Hämoglobin(g/dl)

(N=505)

(N=497)

9,5-<11 (Grad 1)a

130 (26)

134 (27)

8,0-<9,5 (Grad 2)

16 (3)

13 (3)

6,5-<8,0 (Grad 3)

1 (0,2)

1 (0,2)

<6,5 (Grad 4)

0

0

Leukozyten (G/l)

(N=505)

(N=497)

2,0-<3,0 (Grad 1)

234 (46)

204 (41)

1,5-<2,0 (Grad 2)

120 (24)

41 (8)

1,0-<1,5 (Grad 3)

23 (5)

5 (1)

<1,0 (Grad 4)

0

0

Neutrophile (G/l)

(N=505)

(N=497)

1,0-<1,5 (Grad 1)

168 (33)

185 (37)

0,75-<1,0 (Grad 2)

126 (25)

66 (33)

0,5-<0,75 (Grad 3)

92 (18)

37 (7)

<0,5 (Grad 4)

22 (4)

10 (2)

Thrombozyten (G/l)

(N=504)

(N=496)

70-<100 (Grad 1)

78 (15)

25 (5)

50-<70 (Grad 2)

13 (3)

4 (0,8)

25-<50 (Grad 3)

1 (0,2)

1 (0,2)

<25 (Grad 4)

0

0

Gesamtbilirubin (µmol/l)

(N=505)

(N=497)

25,7- 51,3 (Grad 1)

48 (10)

64 (13)

>51,3- 102,6 (Grad 2)

3 (0,6)

1 (0,2)

>102,6-205,2 (Grad 3)

0

1 (0,2)

>205,2 (Grad 4)

0

0

ALT (SGPT)

(N=505)

(N=497)

2× Baseline (Grad 1)

3 (0,6)

1 (0,2)

2,1- 5× Baseline(Grad 2)

13 (3)

7 (1)

5,1-10× Baseline (Grad 3)

0

0

>10× Baseline (Grad 4)

0

0

a WHO Kriterien,

Grad 1 = leicht,

Grad 2 = mittelschwer,

Grad 3 = schwer,

Grad 4 = lebensbedrohlich.

G/l = 109/l.

Die meisten Fälle von Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie waren mässig (WHO-Grad 1 oder 2) ausgeprägt. Es gab einige schwerere Fälle von Neutropenie bei Patienten, die mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden (WHO-Grad 3: 39 von 186 [21%] und WHO-Grad 4: 13 von 186 [7%]).

Eine Erhöhung des Harnsäurespiegels und des indirekten Bilirubins verbunden mit Hämolyse wurde bei einigen Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelt wurden. Die Werte gingen jedoch vier Wochen nach Behandlungsende auf den Ausgangswert zurück. Unter diesen Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten entwickelten nur sehr wenige, mit der Kombination von Rebetol und Peginterferon alfa-2b behandelte Patienten eine klinische Gicht, von denen wiederum keiner eine Dosierungsänderung benötigte oder aus den klinischen Studien ausgeschlossen werden musste.

HCV/HIV co-infizierte Patienten

Die Behandlung mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b war mit einem Abfall der absoluten CD4+ Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen assoziiert, wobei keine Reduktion des prozentualen Anteils der CD4+ Zellen stattfand. Der Abfall der CD4+ Zellzahl war bei Dosisreduktion oder Therapieabbruch reversibel. Die Verwendung von Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b hatte keinen offensichtlichen negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV Viraemie während der Therapie oder des Follow-up. Limitierte Sicherheitsdaten (n=25) sind für co-infizierte Patienten mit CD4+ Zellzahlen <200/µl verfügbar (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 3 fasst die Sicherheitsdaten von Rebetol in Kombination mit (Peg)Interferon alfa-2b für HCV/HIV co-infizierte Patienten zusammen.

Tabelle 3

Übersicht über die Sicherheitsdaten aus klinischen Studien an HCV/HIV co-infizierten Patienten, die mit Rebetol in Kombination mit (Peg)Interferon alfa-2b behandelt wurden

Studie 1

Studie 2

Peginterferon alfa-2b/Rebetoln=194

Interferon alfa-2b/Rebetoln=189

Peginterferonalfa-2b/Rebetoln=52

Interferon alfa-2b/Rebetoln=43

Therapieabbruch

Gesamt

76 (39%)

73 (39%)

21 (40%)

27 (63%)

Unerwünschte Ereignisse (alle)

33 (17%)

29 (15%)

9 (17%)

5 (12%)

Dosisanpassung

Unerwünschte Ereignisse (alle)

54 (28%)

23 (12%)

25 (48%)

23 (53%)

Anaemie

19 (10%)

8 (4%)

4 (8%)

7 (16%)

Neutropenie

14 (7%)

5 (3%)

7 (13%)

3 (7%)

Thrombozytopenie

9 (5%)

1 (<1%)

2 (4%)

2 (5%)

Bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, waren weitere unerwünschte Wirkungen (über die nicht bei mono-infizierten Patienten berichtet wurde), über die in den Studien mit einer Häufigkeit >5% berichtet wurde: Neutropenie (26%), orale Candidose (14%), erworbene Lipodystrophie (13%), Abfall der CD4 Lymphozyten (8%), verminderter Appetit (8%), Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase (9%), Rückenschmerzen (5%), Rhinitis (5%), Erhöhung der Amylase im Blut (6%), Erhöhung der Milchsäure im Blut (5%), zytolytische Hepatitis (6%), Paraesthesie (5%), Erhöhung der Lipase (6%).

Laborwerte für HCV/HIV co-infizierte Patienten

Obwohl hämatologische Toxizität in Form von Neutropenie, Thrombozytopenie und Anaemie häufiger bei HCV/HIV co-infizierten Patienten auftraten, konnte man die Mehrzahl der Fälle durch Dosierungsanpassung handhaben; selten war ein vorzeitiger Therapieabbruch erforderlich. In der grösseren Studie (Studie 1) wurde unter Kombinationstherapie von Rebetol mit Peginterferon alfa-2b bei 4% (8/194) der Patienten eine Abnahme in der Absolutzahl der Neutrophilen unter 500 Zellen/mm3 und bei 4% (8/194) der Patienten eine Verringerung der Thrombozytenzahl unter 50'000/mm3 beobachtet. Über Anaemie (Hämoglobin <9,4 g/dl) wurde in 12% (23/194) der Patienten berichtet, die mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden.

Die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV-Therapie angewendet werden, sind hinsichtlich der Toxizität jedes einzelnen Arzneimittels sowie des Potentials überlappender Toxizitäten mit der Kombinationstherapie mit Rebetol zu beachten.

Überdosierung

In klinischen Studien mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b stellte die höchste Überdosis 10 g Rebetol (50× 200 mg-Kapseln) und 39 Mio. I.E. Interferon alfa-2b (13 subkutane Injektionen von jeweils 3 Mio. I.E.) dar, die in suizidaler Absicht an einem Tag von einem Patienten angewendet worden war. Der Patient wurde für zwei Tage in der Notaufnahme beobachtet, ohne dass ein unerwünschtes Ereignis infolge der Überdosis auftrat.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB04

Wirkungsmechanismus

Bei Ribavirin (Rebetol) handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Nukleosid-Analogon, das in-vitro Wirksamkeit gegen einige RNA- und DNA-Viren zeigte. Der Mechanismus, durch den Rebetol in Kombination mit anderen Arzneimitteln seine Wirkung gegen HCV entfaltet, ist unbekannt. Zubereitungen zur peroralen Einnahme von Rebetol als Monotherapie wurden im Rahmen mehrerer klinischer Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis C geprüft. Die Ergebnisse dieser Studien zeigten, dass die Rebetol-Monotherapie nach 6 bis 12 Monaten Therapie und 6monatiger Beobachtungszeit keine Wirkung hinsichtlich der Eliminierung des Hepatitisvirus (HCV-RNA) oder der Besserung des leberhistologischen Befundes aufwies.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien mit Rebetol

Rebetol in Kombination mit direkt wirkenden Virostatika (DAA):

Die Fachinformationen der entsprechenden DAAs sind bezüglich der ausführlichen Beschreibung der klinischen Daten in einer solchen Kombination zu beachten.

Nur die Beschreibung der Anwendung von Rebetol mit Peginterferon alfa-2b und Interferon alfa-2b aus dem ursprünglichen Entwicklungsprogramm ist in dieser Fachinformation detailliert dargestellt.

Bitherapie mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b:

Die Anwendung von Rebetol als Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b wurde in mehreren klinischen Studien bewertet. Die für diese Studien ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (>100 Kopien/ml), eine Leberbiopsie, die übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen ALT (GPT)-Serum-Spiegel.

Naive Patienten

Vier klinische Studien untersuchten die Anwendung von Interferon an naiven Patienten, zwei mit Rebetol + Interferon alfa-2b (C95-132 und I95-143) und zwei mit Rebetol + Peginterferon alfa-2b (C/I98-580 und P03471). In allen Fällen betrug die Behandlung ein Jahr mit einer Nachbeobachtungsphase von sechs Monaten. Das anhaltende Ansprechen am Ende der Nachbeobachtungsphase war signifikant erhöht durch den Zusatz von Rebetol zu Interferon alfa-2b (41% vs. 16%, p<0,001).

In den klinischen Studien C95-132 und I95-143 erwies sich die Kombinationstherapie bestehend aus Rebetol + Interferon alfa-2b als signifikant wirksamer als die Interferon alfa-2b-Monotherapie (Verdoppelung des anhaltenden Ansprechens). Die Kombinationstherapie reduzierte auch die Rückfallrate. Dies galt für alle HCV-Genotypen, insbesondere Genotyp 1, bei dem die Rückfallrate um 30% reduziert wurde verglichen mit der Interferon alfa-2b-Monotherapie.

In der Kombinations-Studie Rebetol mit Peginterferon alfa-2b (C/I98-580) wurden 1530 vorher unbehandelte Patienten über ein Jahr mit einem der folgenden Kombinations-Dosierungsschemata behandelt:

  • Rebetol (800 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/Woche), (n=511).
  • Rebetol (1000/1200 mg/Tag) + Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/Woche über einen Monat, gefolgt von 0,5 µg/kg/Woche für 11 Monate), (n=514).
  • Rebetol (1000/1200 mg/Tag) + Interferon alfa-2b (3 Mio. I.E. dreimal in der Woche), (n=504).

In dieser Studie war die Kombination von Rebetol und Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/Woche) signifikant wirksamer als die Kombination von Rebetol und Interferon alfa-2b (Tabelle 4), insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten (Tabelle 5). Das Langzeitansprechen wurde festgelegt durch die Ansprechrate 6 Monate nach Therapieende.

Tabelle 4

% an HCV-negativen Patienten bei Behandlungsende (12 Monate) und 6 Monate danach

Peginterferon alfa-2b + Rebetol

Interferon alfa-2b + Rebetol

Behandlungschemata

P1,5/R

P0,5/R

I/R

Anzahl Patienten

511

514

504

Ansprechraten nach Behandlungsende (12 Monate)

62%

51%

52%

Langzeitansprechen (6 Monate nach Behandlungsende

54%*

47%*

47%

P 1,5/R: Rebetol (800 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg).

P 0,5/R: Rebetol (1000/1200 mg) + Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg 4 Wochen, dann 44 Wochen 0,5 µg/kg) (nicht empfohlenes Therapieschema).

I/R: Rebetol (1000/1200 mg) + Interferon alfa-2b (3 Mio. I.E.).

*p=0,0143 P 1,5/R vs. I/R.

Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. In dieser Studie wurde ausserdem gezeigt, dass die Ansprechrate auch von der verabreichten Rebetol-Dosis in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b abhängt. Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast >10,6 mg/kg Rebetol (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, waren die Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die ≤10,6 mg/kg Rebetol erhielten (Tabelle 5), während die Ansprechraten bei Patienten, die >13,2 mg/kg Rebetol erhielten, noch höher waren.

Tabelle 5

Langzeitansprechen in Abhängigkeit von der Ribavirin-Dosis: Carry Forward Analysis

Peginterferon alfa-2b/Rebetol*

Interferon alfa-2b/Rebetol**

800 mg

≤10,6 mg/kg

>10,6 mg/kg

1000/1200 mg

≤10,6 mg/kg

>10,6 mg/kg

Alle Genotypen

54% (274/511)

50% (160/323)

61%1 (114/188)

47% (235/505)

27% (6/22)

47% (229/483)

Genotyp 1

42% (145/348)

38% (87/226)

48% (58/122)

33% (114/343)

20% (3/15)

34% (111/328)

Genotypen 2&3

82% (121/147)

79% (70/89)

88% (51/58)

79% (115/146)

50% (3/6)

80% (112/140)

Nach Genotyp und Viruslast

Genotyp 1≤2 Millionen

73% (67/92)

74% (40/54)

71% (27/38)

45% (43/96)

33% (1/3)

45% (42/93)

Genotyp 1>2 Millionen

30% (78/256)

27% (47/172)

37% (31/84)

29% (71/247)

17% (2/12)

29% (69/235)

Genotyp 2&3≤2 Millionen

91% (53/58)

89% (24/27)

94% (29/31)

77% (41/53)

50% (1/2)

78% (40/51)

Genotyp 2&3>2 Millionen

76% (68/89)

74% (46/62)

81% (22/27)

80% (74/93)

50% (2/4)

81% (72/89)

Nach Fibrosegrad (Knodell)

Keine/Milde Fibrosierung

57% (189/333)

54% (113/209)

61% (76/124)

49% (164/336)

22% (2/9)

50% (162/327)

Bridging Fibrose/ Zirrhose

44% (60/136)

39% (36/92)

55% (24/44)

41% (54/132)

25% (3/12)

43% (51/120)

1 p<0,01 für den Vergleich von P 1,5/R >10,6 mg/kg vs. I/R >10,6 mg/kg.

* Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/Woche.

** Interferon alfa-2b 3 Mio. I.E. dreimal in der Woche.

Der Nutzen der Kombination von Rebetol und Peginterferon alfa-2b konnte auch für Patienten mit Bridging Fibrose oder mit Zirrhose nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Bridging Fibrose oder mit Zirrhose war die anhaltende virologische Ansprechrate mit der Kombination von Rebetol (>10,6 mg/kg) und Peginterferon alfa-2b höher als mit der Kombination von Rebetol (>10,6 mg/kg) und Interferon alfa-2b (55% vs. 43%).

Die Ansprechraten in dieser Studie erhöhten sich, wenn die Patienten die Einnahme konsequent fortsetzten. Ungeachtet des Genotyps hatten Patienten, die das empfohlene Kombinations-Dosierungsschema und ≥80% ihrer Behandlung mit Rebetol (>10,6 mg/kg) und Peginterferon alfa-2b erhielten, ein höheres Langzeitansprechen 6 Monate nach der 1 jährigen Behandlung als die, die <80% ihrer Behandlung erhielten (72% vs. 46%).

Eine grosse randomisierte Studie (P03471) verglich in 3070 behandlungs-naiven erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 die Sicherheit und die Wirksamkeit von zwei Peginterferon alfa-2b/Rebetol Dosierungen, Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg und 1 µg/kg subkutan einmal pro Woche in Kombination mit Rebetol 800-1400 mg täglich (unterteilt in zwei Dosen) und Peginterferon alfa-2a 180 µg subkutan einmal pro Woche in Kombination mit Ribavirin 1000-1200 mg täglich (unterteilt in zwei Dosen). Die Behandlung erstreckte sich über 48 Wochen. Das Ansprechen auf die Therapie wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach Therapieende definiert (Tabelle 6).

Tabelle 6

Virologische Ansprechrate am Therapieende, virologische Langzeitansprechrate und Rückfall-Rate*

Behandlungsgruppe

% (Anzahl) Patienten

Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/Rebetol

Peginterferon alfa-2b 1 µg/kg/Rebetol

Peginterferon alfa-2a 180 µg/Ribavirin

Ansprechrate am Therapieende

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

Rückfall

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

Virologisches Langzeitansprechen

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

* HCV-RNA PCR Assay, mit unterer Nachweisgrenze von 27 IE/ml

Die virologische Langzeitansprechrate war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich. Die Mehrheit der Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren erreichte unter der Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg)/Rebetol Kombinationstherapie eine höhere virologische Langzeitansprechrate als mit Peginterferon alfa-2b 1 µg/kg. In der Behandlungsgruppe Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg plus Rebetol erreichten Patienten mit Zirrhose, mit normalem ALT, mit Ausgangsviruslast >600000 IE/ml und Patienten älter als 40 Jahre eine tiefere virologische Langzeitansprechrate. Kaukasier hatten im Vergleich zu Afroamerikanern eine höhere virologische Langzeitansprechrate. Unter den Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA nach Therapieende betrug die Rückfallrate 24%. In dieser Studie war fehlendes frühes virologisches Ansprechen bei Behandlungswoche 12 (nicht nachweisbare HCV-RNA oder ≥2 log10 Reduktion gegenüber Ausgangswert) ein Kriterium für Therapieabbruch. Bei Patienten der Behandlungsgruppe Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg)/Rebetol Kombinationstherapie mit nicht nachweisbarer HCV-RNA an Behandlungswoche 12 betrug die virologische Langzeitansprechrate 81% (328/407).

Vorhersagbarkeit des virologischen Langzeitansprechens bei Interferon naiven Patienten

Das frühe virologische Ansprechen in Woche 12, definiert als 2-fache logarithmische Abnahme der Viruslast (>2log) oder nicht detektierbarer HCV-RNA-Spiegel («early virological response»), hat sich als prognostisches Merkmal für ein virologisches Langzeitansprechen erwiesen (siehe Tabelle 7)

Tabelle 7

Vorhersehbarkeit des virologischen Langzeitansprechens auf Basis des frühen virologischen Ansprechens in Woche 12 und Genotyp

Behandlung

Genotyp

Virologisches Ansprechen in Woche 12

Virologisches Langzeit-ansprechen

Vorhersagewert («negative predictive value»)

Rebetol 800-1400 mg + Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg48 Behandlungswochen

Genotyp 1

Ja 77% (709/915)

57% (402/709)

---

Nein 23% (206/915)

0,5% (1/206)

100% (205/206)

Rebetol 800-1400 mg + Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg24 Behandlungswochen

Genotyp 2 und 3

Ja 99% (213/215)

83% (177/213)

---

Nein 1% (2/215)

50% (1/2)

50%

Der Vorhersagewert («negative predictive value») für ein virologisches Langzeitansprechen bei Patienten, die mit Peginterferon alfa-2b-Monotherapie behandelt wurden, lag bei 98%.

Patienten mit vorhergehendem Therapieversagen (Non-Responder bzw. Relapser)

Wiederbehandlung bei vorhergehenden Therapieversagern (Relapser und Non-responder) mit Peginterferon alfa-2b in Kombination mit Rebetol

In einer nicht vergleichenden Studie wurden 2293 Patienten mit mässiger bis schwerer Fibrose, die auf eine vorangegangene Kombinationstherapie mit alfa Interferon/Ribavirin nicht angesprochen hatten, 1,5 μg/kg Peginterferon alfa-2b subkutan einmal in der Woche und mit gewichtsadaptierten Dosen von Rebetol einer Wiederbehandlung unterzogen. Das Versagen auf eine vorangegangene Therapie wurde als Rückfall (Relapse) oder als Nicht-Ansprechen (Non-Response) definiert (HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12-wöchigen Therapiephase).

Patienten, die in Behandlungswoche 12 HCV-RNA negativ waren, setzten die Therapie bis Wochen 48 fort und wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen nach Therapieende nachbeobachtet. Das Ansprechen in Woche 12 wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA nach 12 Wochen Behandlung definiert. Anhaltendes virologisches Ansprechen auf die Therapie (Sustained Virologic Response, SVR) wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA in Wochen 24 nach Therapieende definiert (Tabelle 8).

Tabelle 8

Ansprechrate auf Wiederbehandlung nach vorherigem Therapieversagen

Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in Behandlungswoche 12 und SVR nach Wiederbehandlung

Interferon alfa/Rebetol

Peginterferon alfa/Rebetol

Gesamtpopulation*

Ansprechen Woche 12% (n/N)

SVR % (n/N)99% CI

Ansprechen Woche 12 % (n/N)

SVR % (n/N)99% CI

SVR % (n/N)99% CI

Gesamt

38,6 (549/1423)

59,4 (326/549)54,0; 64,8

31,5 (272/863)

50,4 (137/272)42,6; 58,2

21,7 (497/2293)19,5; 23,9

Vorangegangenes Ansprechen

Relapse

67,7 (203/300)

59,6 (121/203) 50,7; 68,5

58,1 (200/344)

52,5 (105/200)43,4; 61,6

37,7 (243/645) 32,8; 42,6

Genotyp 1/4

59,7 (129/216)

51,2 (66/129) 39,8; 62,5

48,6 (122/251)

44,3 (54/122)32,7; 55,8

28,6 (134/468)23,3; 34,0

Genotyp 2/3

88,9 (72/81)

73,6 (53/72)60,2; 87,0

83,7 (77/92)

64,9 (50/77)50,9; 78,9

61,3 (106/173)51,7; 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0 (147/258) 49,0; 64,9

12,4 (59/476)

44,1 (26/59)27,4; 60,7

13,6 (188/1385)11,2; 15,9

Genotyp 1/4

23,0 (182/790)

51,6 (94/182) 42,1; 61,2

9,9 (44/446)

38,6 (17/44)19,7; 57,5

9,9 (123/1242)7,7; 12,1

Genotyp 2/3

67,9 (74/109)

70,3 (52/74)56,6; 84,0

53,6 (15/28)

60,0 (9/15)27,4; 92,6

46,0 (63/137)35,0; 57,0

Genotyp

1

30,2 (343/1135)

51,3 (176/343)44,4; 58,3

23,0 (162/704)

42,6 (69/162)32,6; 52,6

14,6 (270/1846)12,5; 16,7

2/3

77,1 (185/240)

73,0 (135/185)64,6; 81,4

75,6 (96/127)

63,5 (61/96)50,9; 76,2

55,3 (203/367)48,6; 62,0

4

42,5 (17/40)

70,6 (12/17)42,1; 99,1

44,4 (12/27)

50,0 (6/12)12,8; 87,2

28,4 (19/67)14,2; 42,5

METAVIR Fibrosis score

F2

46,0 (193/420)

66,8 (129/193)58,1; 75,6

33,6 (78/232)

57,7 (45/78)43,3; 72,1

29,2 (191/653)24,7; 33,8

F3

38,0 (163/429)

62,6 (102/163)52,8; 72,3

32,4 (78/241)

51,3 (40/78)36,7; 65,9

21,9 (147/672)7,8; 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5 (95/192)40,2; 58,8

29,7 (116/390)

44,8 (52/116)32,9; 56,7

16,5 (159/966)13,4; 19,5

Baseline Viruslast

HVL (>600'000 IE/ml)

32,4 (280/864)

56,1 (157/280)48,4; 63,7

26,5 (152/573)

41,4 (63/152)31,2; 51,7

16,6 (239/1441)14,1; 19,1

LVL (≤600'000 IE/ml)

48,3 (269/557)

62,8 (169/269)55,2; 70,4

41,0 (118/288)

61,0 (72/118)49,5; 72,6

30,2 (256/848)26,1; 34,2

NR: Non-Responder – definiert als Serum/Plasma HCV-RNA-positiv am Ende einer Behandlungsdauer von mindestens 12 Wochen.

Serum HCV-RNA wird mittels einer quantitativen Polymerase Kettenreaktion in einem Zentrallabor bestimmt.

* Die Intent to treat-Population beinhaltet 7 Patienten, für die eine mindestens 12wöchige, vorangegangene Therapie nicht bestätigt werden konnte.

Insgesamt hatten annähernd 36% (821/2286) der Patienten nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA-Spiegel in Behandlungswoche 12 (Detektionsgrenze im Testsystem 125 IE/ml). In dieser Untergruppe gab es eine 56%ige (463/823) anhaltende virologische Ansprechrate (SVR). Bei Patienten mit vorausgegangener erfolgloser Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon oder pegyliertem Interferon, die unter der erneuten Behandlung in Woche 12 HCV-RNA negativ wurden, betrugen die anhaltenden Ansprechraten (SVR) 59% bzw. 50%. Von 480 Patienten mit einem Abfall der Viruslast von mehr als 2 log Stufen, jedoch nachweisbarem Virus in Woche 12, setzten insgesamt 188 Patienten die Therapie fort. Bei diesen Patienten betrug die SVR 12%.

Bei Non-Respondern auf eine mit pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin vorangegangene Therapie war es weniger wahrscheinlich, dass sie in Woche 12 auf eine erneute Therapie ansprachen als bei Non-Respondern auf eine mit nicht-pegyliertem Interferon alfa /Ribavirin vorangegangene Therapie (12,4% vs. 28,6%). Wenn jedoch ein Ansprechen in Woche 12 erreicht wurde, bestand nur ein geringer Unterschied in der SVR, unabhängig von der vorangegangen Therapie oder vorangegangenem Ansprechen.

Wiederbehandlung von Relapsern unter Kombinationsbehandlung mit Rebetol und Interferon alfa-2b

Zwei klinische Studien untersuchten die Anwendung der Kombinationsbehandlung bestehend aus Rebetol + Interferon alfa-2b an Rückfall-Patienten (C95-144 und I95-145); 345 Patienten mit chronischer Hepatitis, die nach einer Interferon-Behandlung einen Rückfall erlitten hatten, wurden über sechs Monate behandelt, mit einer 6 monatigen Nachbeobachtungsphase. Die Kombinationstherapie mit Rebetol + Interferon alfa-2b führte zu einem anhaltenden virologischen Ansprechen, das 10mal so gut war wie das mit Interferon alfa-2b alleine (49% vs. 5%, p<0,0001). Dieser Nutzen wurde aufrechterhalten ohne Berücksichtigung der Standardindikatoren für ein Ansprechen auf Interferon alfa-2b wie Viruslast, HCV-Genotyp und histologisches Stadium.

Langfristige Wirksamkeitsdaten

Zwei grosse Langzeit-Follow-Up-Studien schlossen 1071 Patienten bzw. 567 Patienten ein, die in vorhergehenden Studien mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) bzw. mit pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) behandelt worden waren. Der Zweck der Studien war, die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) zu untersuchen und die klinische Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen. 462 Patienten bzw. 327 Patienten wurden nach der Behandlung mindestens 5 Jahre nachbeobachtet. Während dieser Studien erlitten 12 von 492 Patienten bzw. nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen einen Rückfall.

Die Kaplan-Meier Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt 97% (95% CI: 95-99%) bei Patienten, die nicht-pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) erhielten, und 99% (95% CI: 98-100%) bei Patienten, die pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Rebetol) erhielten.

Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa-2b (pegyliert und nicht-pegyliert, mit oder ohne Rebetol) führt zu einer anhaltenden Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer «Heilung» der chronischen Hepatitis C. Dies schliesst jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschliesslich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

HCV/HIV Co-infizierte Patienten

Zwei Studien wurden bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert waren. Das Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien wird in Tabelle 9 präsentiert. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) war eine randomisierte Multicenter-Studie, an der 412 unbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C (HCV) teilnahmen, die gleichzeitig mit HIV infiziert waren. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 48 Wochen mit einer Follow-up Periode von 6 Monaten entweder Peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/Woche) plus Rebetol (800 mg/Tag) oder Interferon alfa-2b (3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich) plus Rebetol (800 mg/Tag). Studie 2 (P02080) war eine randomisierte Singlecenter-Studie, an der 95 unbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C (HCV) teilnahmen, die gleichzeitig mit HIV infiziert waren. Die Patienten erhielten entweder Peginterferon alfa-2b (100 oder 150 μg/Woche, gewichtsadaptiert) plus Rebetol (800-1200 mg/Tag, gewichtsadaptiert) oder Interferon alfa-2b (3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich) plus Rebetol (800-1200 mg/Tag, gewichtsadaptiert). Die Behandlung erstreckte sich über einen Zeitraum von 48 Wochen mit einer Follow-up Periode von 6 Monaten, ausser für Patienten mit Genotyp 2 oder 3, und einer Viruslast <800'000 I.E./ml (Amplicor), die über 24 Wochen mit einer Follow-up Periode von 6 Monaten therapiert wurden.

Tabelle 9

Virologisches Langzeitansprechen in Abhängigkeit vom Genotyp nach Anwendung von Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b bei HCV/HIV co-infizierten Patienten

Studie 1

Studie 2

Peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/Woche) + Rebetol (800 mg/Tag)

Interferon alfa-2b (3 MIU TIW) + Rebetol (800 mg/Tag)

p Werta

Peginterferon alfa-2b (100 oder 150c µg/Woche) + Rebetol (800-1200 mg/Tag)d

Interferon alfa-2b (3 MIU TIW) + Rebetol (800-1200 mg/Tag)d

p Wertb

Alle

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotyp 1, 4

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

Genotyp 2, 3

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

MIU = Million Internationale Einheiten; TIW = Dreimal wöchentlich.

a p Wert basierend auf dem Cochran-Mantel Haenszel Chi-Quadrat Test.

b p Wert basierend auf dem Chi-Quadrat Test.

c Patienten <75 kg erhielten 100 µg/Woche Peginterferon alfa-2b und Patienten ≥75 kg erhielten 150 µg/Woche Peginterferon alfa-2b

d Die Ribavirin Dosis betrug 800 mg für Patienten <60 kg, 1000 mg für Patienten 60-75 kg, und 1200 mg für Patienten >75 kg.

Histologisches Ansprechen

Leberbiopsien wurden in Studie 1 vor und nach der Behandlung durchgeführt und waren für 210 der 412 Patienten (51%) verfügbar. Sowohl der Metavir Score als auch der Ishak-Grad nahmen bei den Patienten ab, die mit Rebetol in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden. Diese Abnahme war bei den Respondern signifikant (-0,3 für Metavir und -1,2 für Ishak), und stabil (-0,1 für Metavir und -0,2 für Ishak) bei den Non-Respondern. Bezüglich der Aktivität zeigte sich bei ungefähr einem Drittel der Patienten mit anhaltendem Ansprechen eine Verbesserung, bei keinem kam es zu einer Verschlechterung. Keine Verbesserung wurde in dieser Studie bei der Fibrose beobachtet. Bei Patienten, die mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, war die Steatosis signifikant verbessert.

Pharmakokinetik

Absorption

Ribavirin wird nach peroraler Einnahme einer Einzeldosis rasch resorbiert (mittlere Tmax = 1,5 Stunden), gefolgt von einer raschen Verteilungs- und einer verlängerten Eliminationsphase (die Halbwertszeiten für die Einzeldosis betragen für die Resorption 0,05 Stunden, für die Verteilung 3,73 Stunden und für die Elimination 79 Stunden). Ribavirin wird umfassend resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch ca. 45-65%. Dies scheint auf einen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen zu sein. Das Verhältnis zwischen der Dosis und AUCtf nach Einzeldosen von 200-1200 mg Ribavirin ist linear.

Nach oralen Einzeldosen wiesen die pharmakokinetischen Grössen von Ribavirin eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität (intraindividuelle Variabilität von etwa 30% bei AUC und Cmax) auf, die ihre Ursache in dem extensiven First-Pass-Metabolismus und dem Transfer innerhalb und ausserhalb des Blutkompartimentes haben können.

Bei Mehrfachdosierung kumuliert Ribavirin ausgiebig im Plasma wobei AUC12h der Mehrfachdosis das 6fache der Einzeldosis beträgt. Nach peroraler Einnahme von 2× 600 mg/Tag wurde der Steady State nach ca. vier Wochen erreicht, wobei die mittleren Plasmakonzentrationen im Steady State ungefähr 2200 ng/ml betrugen. Nach Absetzen der Therapie betrug die Halbwertszeit ungefähr 298 Stunden (ca. 12 Tage), was wahrscheinlich die langsame Elimination aus den Nicht-Plasma-Kompartimenten widerspiegelt.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 5000 l. Ribavirin bindet nicht an Plasmaproteine.

Der Transport von Ribavirin in Nicht-Plasma-Kompartimenten wurde sehr ausgiebig an Erythrozyten untersucht. Es wurde nachgewiesen, dass er primär über einen äquilibrierenden Nucleosid-Transporter des es-Typs erfolgt. Dieser Transportertyp ist auf praktisch allen Zelltypen vorhanden und könnte für das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das Verhältnis zwischen Vollblut- und Plasma-Ribavirin-Konzentration beträgt annähernd 60:1. Der überwiegende Anteil des gesamten Ribavirins im Blut liegt in Form von Ribavirin-Nukleotiden in Erythrozyten vor.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt über zwei Wege: 1) durch reversible Phosphorylierung; 2) durch einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, so dass ein Triazolcarbonsäure-Metabolit entsteht. Ribavirin sowie seine Triazolcarbamid- und Triazolcarbonsäure-Metaboliten werden ebenfalls über die Nieren ausgeschieden.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit nach einer Einmaldosis beträgt 79 Stunden. Ca. 10% einer radioaktiv markierten Dosis werden mit den Fäzes ausgeschieden. Für Mehrfachdosierung siehe Abschnitt «Absorption».

Wechselwirkungen mit Nahrung

Die Bioverfügbarkeit einer peroral eingenommenen Einzeldosis von Ribavirin wurde durch eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit erhöht (AUCtf und Cmax nahmen beide um 70% zu). Die erhöhte Bioverfügbarkeit in dieser Studie ist möglicherweise auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Einzeldosisstudie ist nicht bekannt. In der klinischen pivotalen Studie zur Verträglichkeit wurden die Patienten angehalten, Ribavirin mit der Nahrung einzunehmen, um die maximale Plasmakonzentration von Ribavirin zu erreichen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine populationskinetische Auswertung für Ribavirin wurde anhand von wenigen erhobenen Serumkonzentrationswerten aus vier kontrollierten klinischen Studien vorgenommen. Das Clearance-Modell zeigte, dass Körpergewicht, Geschlecht, Alter und Serumkreatinin die wichtigsten Kovariablen waren. Bei Männern lag die Clearance um 20% höher als bei Frauen. Die Clearance nahm mit dem Körpergewicht zu und ging bei Patienten über 40 Jahren zurück. Die Auswirkung dieser Kovariablen auf die Ribavirin-Clearance scheint aufgrund der erheblichen Restvariabilität, die bei diesem Modell ausser Acht gelassen wurde, von begrenzter klinischer Bedeutung zu sein.

Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis von 400 mg war bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung verändert (AUCtf und Cmax erhöht), verglichen mit Kontrollpatienten (Kreatinin-Clearance >90 ml/Minute) (siehe Tabelle 10). Dies ist auf die Verminderung der scheinbaren Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen.

Tabelle 10

Cmax und AUCtf bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

CLcr>90 ml/min

CLcr61-90 ml/min

CLcr31-60 ml/min

CLcr10-31 ml/min

Cmax

630 (64)

821 (48)

732 (63)

1161 (29)

AUCtf

9646 (57)

17451 (44)

20413 (54)

31687 (19)

Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder einer Kreatininclearance <50 ml/Minute dürfen nicht mit Rebetol und Peginterferon alfa-2b behandelt werden.

Leberfunktion

Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis von 600 mg entsprach bei Patienten mit leichter, mässiggradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der Pharmakokinetik bei gesunden Probanden.

Ältere Patienten ≥65 Jahre

Es wurden bislang keine spezifischen pharmakokinetischen Daten an geriatrischen Patienten erhoben. In einer pharmakokinetischen Studie an verschiedenen Populationen war das Alter jedoch kein Schlüsselfaktor für die Kinetik von Ribavirin. Der entscheidende Faktor ist die Nierenfunktion.

Patienten unter 18 Jahren

Spezielle pharmakokinetische Auswertungen wurden bei dieser Patientengruppe nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Kanzerogenität/Mutagenität: In einigen in vivo und in vitro genotoxischen Untersuchungen erwies sich Ribavirin als mutagen. Eine potentielle kanzerogene Wirkung von Ribavirin kann nicht ausgeschlossen werden (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»).

Präklinische Daten zur Sicherheit

Ribavirin hat sich bei allen Tierspezies, bei welchen Studien durchgeführt wurden, bei Dosierungen, die weit unter der empfohlenen Dosis für die Anwendung beim Menschen liegen, als embryotoxisch oder teratogen oder beides erwiesen. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Effekte stiegen mit Dosiserhöhung an.

Die Haupttoxizität von Ribavirin in tierexperimentellen Studien betrifft die Erythrozyten. Eine Anämie tritt kurz nach Einleitung der Therapie auf, ist aber bei Absetzen der Therapie rasch reversibel.

Im Rahmen von 3- und 6-monatigen Untersuchungen an Mäusen, in denen die Wirkung von Ribavirin auf die Hoden und Spermien geprüft werden sollte, traten Veränderungen der Spermien bei einer Dosierung von 15 mg/kg und darüber auf. Diese Dosen ergeben bei den Tieren systemische Expositionen, die weit unter denen liegen, die beim Menschen mit therapeutischen Dosen auftreten. Eine vollständige Erholung trat nach Absetzen der Therapie ein.

Ribavirin zeigte eine gewisse genotoxische Aktivität und ergab positive Resultate bei folgenden Tests: Balb/3T3-in-vitro-Transformations-Assays, Maus-Lymphoma- und Maus-Mikronukleus-Assays. Ribavirin zeigte negative Resultate bei bakteriellen Mutagenizitäts-Assays und einem dominant letalen Assay bei Ratten.

Ribavirin zeigte in Studien keine kanzerogene Aktivität an Mäusen in Dosen bis zu 75 mg/kg/Tag bzw. an Ratten in Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag bei oraler Gabe über die Schlundsonde. Diese Dosen führten zu niedrigen Blutspiegeln im Vergleich zur systemischen Exposition bei der Behandlung von Menschen (annähernd 1× bei Mäusen, 0,1× bei Ratten).

Auch in einer 26 Wochen dauernden Kanzerogenitätsstudie mit dem heterozygotem p53(+/-) Mausmodel mit der maximal tolerierten Dosis von 300 mg/kg (Plasmaexposition mit annähernd 2,5-fachem Faktor einer Humandosis) wurden keine Tumoren erzeugt. Diese Studien legen nahe, dass ein karzinogenes Potential von Ribavirin beim Menschen unwahrscheinlich ist.

Rebetol/Peginterferon alfa-2b Kombinationsbehandlung

Die häufigste, behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, schwach bis mässig ausgeprägte Anämie, deren Schweregrad im Vergleich zu den Einzelsubstanzen grösser war.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Faltschachtel mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Rebetol ist ausserhalb der Reichweite von Kindern und bei Raumtemperatur (15-25 °C) zu lagern.

Zulassungsnummer

55856 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Juni 2017.

S-CCDS-MK8908-MTL-082014/MK8908-CHE-2017-014969

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