Leukeran Filmtabletten 2mg 25 Stück

Leukeran Filmtabletten 2mg 25 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Chlorambucilum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 2 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom, chronische lymphatische Leukämie und Morbus Waldenström.

Dosierung/Anwendung

Chlorambucilium darf nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Verabreichung von zytotoxischen Wirkstoffen verordnet werden.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sind einmal täglich oder verteilt auf mehrere Dosen auf nüchternen Magen einzunehmen (mindestens eine Stunde vor oder mindestens drei Stunden nach den Mahlzeiten). Die Filmtabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Dosierung

Für Einzelheiten der Dosierungspläne sollte die einschlägige Literatur konsultiert werden.

Die folgenden Angaben sind als Richtlinien zu bewerten:

Morbus Hodgkin

Bei der Palliativbehandlung der fortgeschrittenen Krankheit werden 0,2 mg/kg/d als Monotherapie während 4–8 Wochen empfohlen, wobei nach Vorbehandlungen (Chemotherapie oder Radiotherapie) die Dosis reduziert werden sollte. Leukeran wird gewöhnlich in Kombination mit anderen Zytostatika nach verschiedenen Schemata in entsprechend reduzierter Dosierung verwendet.

Non-Hodgkin-Lymphom

Die Initialdosis beträgt 0,1–0,2 mg/kg/d bei Monotherapie während zirka 4–8 Wochen. Zur Erhaltungstherapie wird die Dosis reduziert oder intermittierend verabreicht.

Als Monochemotherapie eignet sich Leukeran beim Non-Hodgkin-Lymphom von niedrigem Malignitätsgrad.

Chronische lymphatische Leukämie

Die Therapie mit Leukeran wird üblicherweise eingeleitet, wenn der Patient entweder Symptome einer eingeschränkten Knochenmarkfunktion zeigt oder eine durch das periphere Blutbild erkennbare eingeschränkte Knochenmarkfunktion (nicht aber bei einem Versagen des Knochenmarks) vorliegt. Patienten, bei denen ein Versagen des Knochenmarks vorliegt, sollten zuerst mit Prednisolon therapiert werden und eine Regeneration des Knochenmarks sollte nachweisbar sein, bevor die Therapie mit Leukeran eingeleitet wird. Liegt eine behandlungsbedürftige chronische lymphatische Leukämie vor, so kann sie entweder mit Leukeran allein oder in Kombination mit Steroiden behandelt werden. Leukeran kann entweder in einer täglichen oder intermittierenden Dosis gegeben werden. Die initiale Dosierung beträgt 0,15 mg/kg/d, bis die Leukozytenzahl unter 10'000/mm³ gesunken ist, danach Dosisreduktion auf 0,1 mg/kg/d. Bei intermittierender Therapie wird Leukeran entsprechend höher dosiert (siehe Literatur).

Morbus Waldenström

Als Initialdosis werden 6–12 mg/d empfohlen, bis sich eine Leukopenie einstellt, anschliessend 2–8 mg täglich für unbegrenzte Zeit.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz

Klinische Studien zur Dosisfindung bei Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Da <1% des aktiven Wirkstoffes und der Metaboliten PAAM über die Niere ausgeschieden werden und die Elimination unabhängig von der Nierenfunktion zu sein scheint, muss die Dosis bei Niereninsuffizienz nicht zwingend angepasst werden. Eine engmaschige Kontrolle auf Symptome der Toxizität ist notwendig.

Leberinsuffizienz

Für eine Dosierungsempfehlung liegt keine hinreichende Datenbasis vor.

Chlorambucil wird vorwiegend in der Leber metabolisiert, daher sollte bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden und eine engmaschige Kontrolle auf Symptome von Toxizität erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Chlorambucil kann bei Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin Lymphomen verwendet werden. Die Dosierungsempfehlungen entsprechen denen bei Erwachsenen.

Ältere Personen

Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Menschen durchgeführt. Die Überwachung der Nieren- und Leberfunktion wird empfohlen. Im Falle einer Einschränkung ist Vorsicht geboten. Obwohl sich in der klinischen Erfahrung keine altersbedingten Unterschiede des Ansprechens gezeigt haben, sollte die Dosierung bei älteren Patienten sorgfältig eingestellt werden und die Behandlung normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Chlorambucil oder einen der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung

Leukeran führt zu einer Myelosuppression und bedarf daher der entsprechenden Blutbildkontrollen und einer Dosisanpassung, eventuell sogar einer vorübergehenden Therapiepause. Zu beachten ist auch, dass die Myelosuppression kumulativer Natur sein kann und auch nach Absetzen der Therapie zunehmen kann.

In therapeutischen Dosen vermindert Leukeran die Lymphozytenzahl. Auf die Zahl neutrophiler Granulozyten und Plättchen und auf den Hämoglobin-Spiegel hat Leukeran einen geringeren Effekt.

Bei den ersten Anzeichen eines Absinkens der neutrophilen Granulozyten ist ein Absetzen von Leukeran nicht zwingend. Es ist aber zu beachten, dass sich das Absinken während 10 oder mehr Tagen nach der letzten Dosis fortsetzen kann.

Bei Hypoplasie oder Lymphozyten-Infiltration des Knochenmarks sollte die tägliche Dosis 0,1 mg/kg nicht überschreiten.

Kurze Zeit nach Radiotherapie oder nach Gabe von anderen zytotoxischen Substanzen sollte Leukeran nicht verabreicht werden.

Krampfanfälle

Kinder mit nephrotischem Syndrom, Patienten mit intermittierend verabreichtem hochdosiertem Leukeran und Patienten mit bestehenden Krampfanfällen oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte sollten streng überwacht werden, da sie ein erhöhtes Risiko eines Anfalls aufweisen.

Impfungen

Während einer Therapie mit Leukeran durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Mutagenität und Karzinogenität

Chlorambucil kann beim Menschen Chromosomen schädigen (vgl. auch «Präklinische Daten»). Es liegen Berichte über akute sekundäre hämatologische Malignitäten vor (insbesondere akute Leukämie und myelodysplastisches Syndrom), vor allem nach Langzeitbehandlung.

Ein Vergleich von zwei Patientinnengruppen mit Ovarialkarzinom zeigte, dass die Behandlung mit alkylierenden Zytostatika, inklusive Leukeran, eine signifikante Erhöhung der Häufigkeit von akuten Leukämien verursacht.

Nach Langzeitbehandlung von Mammakarzinom mit Leukeran als Adjuvanstherapie wurde in wenigen Fällen über ein Auftreten von akuten, myeloischen Leukämien berichtet. Die Behandlung mit Leukeran bei Ovarialkarzinom und Mammakarzinom ist nicht indiziert.

Allgemein sollte der Entscheid für eine Therapie mit Chlorambucil unter strenger Abwägung der Vorteile gegenüber dem möglichen Risiko von Malignomen erfolgen.

Fertilität

Leukeran kann die Ovarialfunktion unterdrücken und zu Amenorrhö führen.

Als Folge der Behandlung mit Chlorambucil wurde das Auftreten von Azoospermie beobachtet, wobei eine Gesamtdosis von 400 mg oder mehr notwendig zu sein scheint. Über eine Erholung der Spermienbildung unterschiedlichen Ausmasses wurde bei Patienten mit Lymphomen, die zuvor mit Gesamtdosen von 410 bis 2600 mg Chlorambucil behandelt wurden, berichtet.

Autologe Stammzelltransplantation

Patienten, die sich potenziell einer Stammzelltransplantation unterziehen werden, dürfen nicht längerfristig mit Chlorambucil behandelt werden.

Zuckerunverträglichkeit

Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

).

Purinnukleosid-Analoga (z.B. Fludarabin, Pentostatin und Cladribin) steigerten die Zytotoxizität von Chlorambucil in vitro; die klinische Relevanz dieses Befundes ist jedoch nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Chlorambucil ist potentiell teratogen. Leukeran ist deshalb bei schwangeren Frauen kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Wenn eine Behandlung mit Leukeran notwendig ist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da Chlorambucil mutagene Eigenschaften aufweist (vgl. «Präklinische Daten»), sollten geeignete Verhütungsmassnahmen auch bei einer Leukeran-Behandlung des Partners ergriffen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Chlorambucil und seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Leukeran ist deshalb in der Stillzeit kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen») und vor Beginn einer Leukeran-Behandlung sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung von Leukeran auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen sind keine Daten vorhanden. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Krampfanfällen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten und der Arzt und der Patient sollten gemeinsam einschätzen, ob solche Aktivitäten im spezifischen Fall angezeigt sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die wichtigste Nebenwirkung ist die Knochenmarksuppression. In therapeutischen Dosen vermindert Leukeran die Lymphozytenzahl. Auf die Zahl neutrophiler Granulozyten und Plättchen und auf den Hämoglobin-Spiegel hat Leukeran einen geringeren Effekt.

Häufigkeitsangaben: sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100 und <1/10, gelegentlich: ≥1/1000 und <1/100, selten: ≥1/10'000 und <1/1000, sehr selten: <1/10'000.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Häufig: Akute sekundäre hämatologische Malignitäten (insbesondere Leukämien und myelodysplastisches Syndrom), insbesondere nach Langzeitbehandlung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie oder Knochenmarkdepression1

Häufig: Anämie

Sehr selten: Irreversibles Knochenmarksversagen

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit wie Urtikaria und angioneurotisches Ödem nach Beginn oder im weiteren Verlauf der Behandlung

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Konvulsionen bei Kindern und Jugendlichen mit einem nephrotischen Syndrom

Selten: Konvulsionen, partiell und/oder generalisiert; bei Kindern und Erwachsenen

Sehr selten: Tremor, Muskelzucken und Myoklonus, periphere Neuropathie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Interstitielle Lungenerkrankung2

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö und Mundulzeration

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatotoxizität, Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse3

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Interstitielle Zystitis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Amenorrhoe, Azoospermie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Pyrexie

1. Wenngleich die Knochenmarkdepression häufig auftritt, ist sie gewöhnlich reversibel, wenn Chlorambucil frühzeitig genug abgesetzt wird.

2. Eine schwere interstitielle Lungenerkrankung wurde gelegentlich bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach Langzeitbehandlung beobachtet. Die Lungenerkrankung kann sich nach dem Absetzen von Chlorambucil wieder zurückbilden.

3. Es wurde über das Fortschreiten von Hautausschlägen bis hin zu schweren Reaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.

Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Nach versehentlichen Überdosierungen von Chlorambucil waren reversible Panzytopenien die häufigste Nebenwirkung. Es wurden auch neurologische Symptome, von Agitation und Ataxie bis zum Grand-mal-Anfall, beobachtet.

Behandlung

Da kein Antidot zu Chlorambucil existiert, sollten allgemeine Massnahmen, evtl. mit Bluttransfusionen unter häufiger Kontrolle des Blutbildes, eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01AA02

Wirkmechanismus

Chlorambucil ist ein aromatisches Stickstofflost-Derivat, das als bifunktionelles alkylierendes Zytostatikum wirkt. Neben dem Eingriff in die DNA-Replikation bewirkt Chlorambucil über die Akkumulation von zytosolischem p53 mit nachfolgender Aktivierung eines Apoptose-Promotors (Bax) eine Apoptoseinduktion. Damit wird die Proliferation speziell rasch wachsender Gewebe beeinträchtigt.

Pharmakodynamik

Der zytotoxische Effekt von Chlorambucil beruht sowohl auf Chlorambucil selbst als auch auf seinem wichtigsten Metaboliten, der 4-(Bis[2-chloroethyl]aminophenyl)essigsäure (Phenylessigsäure-Stickstofflost, PAAM) (vgl. «Pharmakokinetik»).

Resistenzmechanismus

Chlorambucil ist ein aromatisches Stickstofflost-Derivat und es wurde berichtet, dass die Resistenzen gegenüber Stickstofflosten auf Folgendes zurückzuführen sind: Änderungen des Transportes dieser Substanzen und ihrer Metaboliten durch verschiedene mehrfachresitente Proteine, Änderungen in der Kinetik der durch diese Substanzen verursachten Verknüpfung der DNA-Stränge (Cross-Links) und Änderungen in der Apoptose und veränderter DNA-Reparaturaktivitäten.

Chlorambucil ist kein Substrat des Multidrug-Resistance-Related Proteins 1 (MRP1 bzw. ABCC1), seine Glutathionkonjugate sind dagegen Substrate von MRP1 (ABCC1) und MRP2 (ABCC2).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Chlorambucil rasch und fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt durch passive Diffusion resorbiert und ist innerhalb von 15–30 Minuten nach Verabreichung messbar. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken interindividuellen Schwankungen; ungefähr 70% bis 100% nach oraler Verabreichung von Chlorambucil als Einzeldosen von 10–200 mg. In einer Studie an 12 Patienten, denen ungefähr 0,2 mg/kg Chlorambucil oral verabreicht wurde, trat die mittlere, dosiskorrigierte maximale Plasmakonzentration (492 ± 160 ng/ml) zwischen 0,25 und 2 Stunden nach Verabreichung auf.

In Übereinstimmung mit der raschen, vorhersagbaren Resorption von Chlorambucil konnte gezeigt werden, dass die inter-individuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Chlorambucil im Plasma nach oralen Dosen zwischen 15 und 70 mg (2-fache Intra-Patient-Variabilität und eine 2 bis 4-fache Inter-Patient-Variabilität in der AUC) relativ gering ist.

Bei Einnahme nach einer Mahlzeit ist die Absorption von Chlorambucil vermindert. Die Mediane Zeit bis zur Cmax ist um mehr als 100% erhöht, die Plasmahöchstkonzentration um mehr als 50% reduziert und die durchschnittliche AUC (0–unendlich) um ca. 27% vermindert (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Chlorambucil weist ein Verteilungsvolumen von ungefähr 0,14–0,24 l/ kg auf. Es bindet an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin (98%). Des Weiteren findet eine Adsorption an und Aufnahme in Erythrozyten statt. Die Liquorgängigkeit wurde beim Menschen nicht untersucht. Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Chlorambucil an Ratten wurden die höchsten Konzentrationen des radioaktiven Materials im Plasma, in der Leber und den Nieren gefunden. Nur geringe Konzentrationen wurden nach intravenöser Gabe von Chlorambucil in Gehirngewebe von Ratten gemessen. n. Leukeran ist wahrscheinlich plazentagängig, da es Anhaltspunkte über Teratogenität gibt. Es ist nicht bekannt, ob Chlorambucil und seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten.

Metabolismus

Chlorambucil wird extensiv in der Leber metabolisiert und durch Monodichlorethylierung und β-Oxidation zu seinem aktiven Hauptmetaboliten, Bis-2-chlorethyl-2(4-aminophenyl)essigsäure (Phenylessigsäure-Stickstofflost, PAAM) umgewandelt. Chlorambucil und PAAM werden in vivo unter Bildung von Monohydroxy- und Dihydroxyderivaten abgebaut. Chlorambucil reagiert ausserdem mit Glutathion zu den Mono- und Diglutathionylkonjugaten von Chlorambucil.

Nach oraler Verabreichung von ca. 0,2 mg/kg Chlorambucil war PAAM im Plasma mancher Patienten bereits nach 15 Minuten nachweisbar; die durchschnittliche dosiskorrigierte Plasmakonzentration (Cmax) von 306 ± 73 Nanogramms/ml wurde innerhalb von 1 bis 3 Stunden erreicht.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit für Chlorambucil liegt zwischen 1,3 und 1,5 h und für den Hauptmetaboliten PAAM beträgt sie 1,8 h. Die Elimination von Chlorambucil erfolgt fast vollständig in Form von Metaboliten über den Urin. Weniger als 1% einer Dosis werden als unverändertes Chlorambucil und PAAM im Urin ausgeschieden. Die restliche Dosis wird hauptsächlich in Form der Monohydroxy- und Dihydroxyderivate eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz sind keine Daten vorhanden (vgl. auch «Dosierung/Anwendung»).

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel ist Chlorambucil genotoxisch und mutagen in in vitro und in vivo Tests, und Chromosomenveränderungen wurden bei mit Chlorambucil behandelten Patienten beobachtet. Chlorambucil wirkt kanzerogen bei Tieren und Menschen.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurde gezeigt, dass Chlorambucil die Spermatogenese schädigt und eine testikuläre Atrophie verursacht.

In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen wurde gezeigt, dass Chlorambucil bei Mäusen und Ratten Abnormalitäten in der fötalen Entwicklung verursacht wie Verkürzung und Krümmung des Schwanzes, Mikrozephalie und Anenzephalie, Abnormalitäten der Finger und Zehen einschliesslich Ektro-Brachy-, Syn- und Polydaktylie und Abnormalitäten der langen Knochen wie Verkürzung, Fehlen ein oder mehrerer Glieder sowie völliges Fehlen der Knochenbildungsanlage verursacht. Bei Ratten verursachte Chlorambucil auch renale Abnormalitäten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unerreichbar, in der Originalverpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Beim Umgang mit Leukeran und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen (vgl. auch «Dosierungen/Anwendung»).

Chlorambucil-Tabletten dürfen nicht geteilt, zerbrochen, zerstossen oder gekaut werden. Nach Berührung der Tabletten sind die Hände unmittelbar zu waschen. Es ist darauf zu achten, dass keine kleinen Tablettenpartikel (z.B. aus beschädigten Filmtabletten) eingeatmet werden und Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten vermieden wird. Falls es dennoch zu einem Hautkontakt kommt, muss der betroffene Bereich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei einem Augenkontakt müssen diese gründlich mit Wasser gespült werden.

Zulassungsnummer

23426 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

September 2017

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