Estalis Matrixpfl 50/250 24 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradiolhemihydrat und Norethisteronacetat (NETA).

Hilfsstoffe: Excipiens ad praeparationem pro 9 cm2 oder 16 cm2.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Transdermales Pflaster

Estalis ist ein transparentes, flaches, rundes Matrix-Pflaster als transdermales therapeutisches System, das aus mehreren dünnen Schichten besteht. Nach Aufkleben auf eine intakte Hautstelle erfolgt eine kontinuierliche Abgabe von Estradiol und Norethisteronacetat (NETA) durch die Haftschicht an die Haut. Die Wirkstoffe dringen durch die Haut und gelangen direkt in die Blutbahn.

Estalis gibt es in 2 verschiedenen Grössen. Sie geben Estradiol und NETA in den folgenden Mengen und in den folgenden Verhältnissen über eine Zeitdauer von 3 bis 4 Tagen ab:

Name

Estalis 50/140

Estalis 50/250

Estradiol-Gehalt*

0.620 mg

0.512 mg

NETA-Gehalt

2.70 mg

4.80 mg

Nominelle Estradiol-Abgaberate

50 µg/d

50 µg/d

Nominelle NETA-Abgaberate

140 µg/d

250 µg/d

Abgabefläche

9 cm2

16 cm2

* 1 mg Estradiolhemihydrat Ph.Eur. entspricht 0.968 mg Estradiol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Klimakterische Beschwerden

Estalis 50/140 und 50/250

Behandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause bei nicht-hysterektomierten Frauen.

Osteoporoseprophylaxe

Estalis 50/250

Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.

Dosierung/Anwendung

Estalis gibt es in zwei Dosisstärken: 50/140 und 50/250. Die Anwendung erfolgt kontinuierlich (d.h. ohne Unterbruch 2 Applikationen pro Woche).

Sowohl für die Anfangsdosierung als auch für Erhaltungstherapie sollte immer die niedrigste wirksame Dosierung verwendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Die Patientin sollte darüber informiert werden, dass v.a. während der ersten Behandlungsmonate unregelmässige Blutungen auftreten können, üblicherweise bevor eine Amenorrhoe eintritt.

Beginn der Behandlung

Postmenopausale Frauen, welche zurzeit keine Östrogen-/Gestagen-Therapie erhalten sowie Frauen unter kontinuierlicher Hormonersatztherapie können mit der Anwendung von Estalis jederzeit beginnen.

Frauen, welche schon eine zyklische oder sequentielle Östrogen-/Gestagen-Therapie erhalten, sollten den laufenden Behandlungszyklus zum Abschluss bringen, bevor mit Estalis begonnen wird.

Am Ende eines Zyklus treten üblicherweise Blutungen auf. Der erste Tag einer solchen Blutung wäre ein geeigneter Zeitpunkt, die Behandlung mit Estalis zu beginnen.

Vergessene oder abgelöste Pflaster

Wurde die Applikation eines Pflasters vergessen, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden.

Der nächste Wechsel sollte dann wieder am nächsten üblichen Pflasterwechseltag erfolgen (auch wenn dies dazu führt, dass ein Pflaster weniger als 3 Tage in situ war). Ein Behandlungsunterbruch könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens unregelmässiger Durchbruch- und Schmierblutungen erhöhen.

Falls sich das Pflaster lösen sollte (z.B. infolge anstrengender körperlicher Aktivität, übermässigem Schwitzen oder Reibung durch enge Kleidung), kann es an einer anderen Stelle wieder aufgeklebt werden.

Falls notwendig, kann ein neues Pflaster appliziert werden. In diesem Fall sollte trotzdem beim nächsten Wechsel der übliche Pflasterwechseltag eingehalten werden (auch wenn dies dazu führt, dass ein Pflaster weniger als 3 Tage in situ war).

Art der Anwendung

Estalis Pflaster sollten sehr sorgfältig aufgeklebt werden. Das Pflaster sollte auf eine saubere, trockene, nicht irritierte, intakte, nicht ölige Hautstelle geklebt werden (keine Lotion oder Hautöl verwenden).

Das Pflaster soll auf einer glatten (faltenfreien) Stelle der Haut, wenn immer möglich in der Bauchregion, aufgeklebt werden. Dabei soll die Hüftlinie vermieden werden, damit das Pflaster nicht durch enge Kleidung entfernt wird.

Estalis darf keinesfalls in der Nähe der Brüste oder auf den Brüsten aufgeklebt werden.

Einmal appliziert, sollte das Pflaster nicht längere Zeit dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.

Nach Öffnen des Beutels kann ein Teil der Schutzfolie entfernt werden, ohne die klebende Seite des Pflasters zu berühren. Danach wird das Pflaster sofort auf die Haut aufgeklebt. Anschliessend wird der zweite Teil der Schutzfolie entfernt und das Pflaster mit den Handflachen während mindestens 10 Sekunden fest auf die Haut angedrückt. Dabei soll besonders der Rand fest angedruckt werden.

Das Pflaster sollte alle 3 bis 4 Tage gewechselt werden. Dieselbe Hautstelle sollte während mindestens einer Woche nicht zum Aufkleben eines neuen Pflasters benutzt werden.

Das Pflaster sollte vorsichtig und langsam entfernt werden, um Hautirritationen zu vermeiden. Wenn Reste des Pflasters auf der Haut verbleiben, wird die Hautstelle für ca. 15 min. getrocknet. Die Reste können durch sanftes Abreiben der Hautstelle mit einer ölhaltigen Crème oder Lotion entfernt werden.

Nach Gebrauch soll das Estalis Pflaster gefaltet (klebende Oberfläche gegeneinander aufdrücken) und entsorgt werden.

Das Pflaster sollte nicht verschoben werden, daher ist beim Baden und anderen Aktivitäten besondere Vorsicht geboten.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder/Jugendliche: Estalis besitzt bei Kindern und Jugendlichen keine Indikation.

Niereninsuffizienz: Estalis wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Leberinsuffizienz: Estalis wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Wie alle Östrogenpräparate ist Estalis bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) kontraindiziert. Bei leicht- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) sollte die Behandlung unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen

  • bestehendes, vermutetes oder früheres Mammakarzinon;
  • bestehende, vermutete oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne oder prämaligne Neoplasien, (z.B. Endometriumkarzinom);
  • nicht abgeklärte Vaginalblutungen;
  • schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht vollständig normalisiert haben;
  • bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
  • akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt);
  • Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin , Protein S oder Protein C);
  • Porphyrie;
  • bekannte oder vermutete Schwangerschaft;
  • Stillzeit;
  • bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Östrogenen, Gestagenen oder einem der anderen Bestandteile von Estalis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Diese Untersuchungen schliessen eine allgemeine Untersuchung (einschliesslich Blutdruckmessung und ggf. relevanter Laboruntersuchungen) und eine gynäkologische Untersuchung (Untersuchung der Mammae und der Beckenorgane einschliesslich Zervixzytologie) ein. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose

HRT-Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.

Gründe zum sofortigen Absetzen der Therapie

Falls während der Behandlung eine Kontraindikation auftritt oder eine der nachfolgend genannten Situationen eintritt, muss die HRT sofort abgesetzt werden:

  • Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (einschliesslich retinaler Thrombosen) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
    • erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
    • plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
    • plötzliche Hörstörungen.
  • klinisch relevanter Blutdruckanstieg;
  • lkterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion;
  • erkennbares Wachstum von Myomen;
  • Zunahme epileptischer Anfälle;
  • Schwangerschaft.

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Falls eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen besteht, früher aufgetreten ist und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormonbehandlung verschlechtert hat, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden.

Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit Estalis erneut auftreten oder sich verschlechtern könnten.

  • Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
  • Endometriumshyperplasie in der Anamnese
  • benigne Brustveränderungen
  • Leiomyome oder Endometriose
  • Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische Erkrankungen» unten)
  • Migräne
  • Hypertonie
  • Diabetes mellitus
  • Fettstoffwechselstörungen
  • Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
  • schwangerschaftsbedingter Ikterus
  • Asthma
  • Epilepsie
  • systemischer Lupus erythematodes
  • Otosklerose

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und eventuell zusätzlich vorliegenden Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten. Die «Women's Health Initiative» (WHI)-Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).

Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).

Endometriumkarzinom

Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei nicht-hysterektomierten Frauen ist unter Monotherapie mit Östrogenen höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das höchste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Nach Absetzen der HRT könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.

Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Bei anhaltenden oder rezidivierenden Blutungen (einschliesslich Spotting) sollten angemessene diagnostische Methoden (ggf. einschliesslich einer Endometriumsbiopsie) eingesetzt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.

Ovarialkarzinom

Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.

ln der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).

Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die WHI-Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (RR 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, RR 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Ebenso war in der WHI-Studie das cerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (RR 1.31 [95% CI 1.02-1.68]).

Im Östrogen-Monotherapie-Arm einer der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]). Hingegen war das Risiko für einen cerebrovaskulären Insult erhöht (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]).

Die Heart and Östrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).

Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.

Obwohl noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein konnte als in der in den o.g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.

Venöse thromboembolische Erkrankungen

Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) verbunden, zum Beispiel tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten.

Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50 - 59 Jahren und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60 -69 Jahren geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1'000 Frauen 2-6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (BMI: >30 kg/m²), systemischen Lupus erythematodes (SLE) und maligne Erkrankungen.. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.

Über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien gibt es keinen Konsens.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin vollständig mobilisiert ist.

Bei Patientinnen, die bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte eine HRT nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und MPA behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter 65-79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und MPA noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.

Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Flüssigkeitsretention: Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb müssen Frauen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.

Hypertriglyzeridämie: Patientinnen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere hereditären Formen) sollten während einer Behandlung mit Östrogenen engmaschig überwacht werden, da bei solchen Patientinnen in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie über einen starken Anstieg der Plasmatriglyzeride berichtet wurde, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.

Blutdruck: Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinisch relevanten Hypertonie. Obwohl unter der Anwendung einer HRT über Fälle eines geringfügigen Blutdruckanstieges berichtet wurde, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte die Therapie abgesetzt werden.

Diabetes: Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen sollten aber, insbesondere zu Beginn der Therapie, die Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden.

Leberfunktionsstörung: Die Leberfunktion sollte regelmässig überwacht werden. Im Falle einer Verschlechterung der Leberparameter sollte die HRT abgebrochen werden. Falls sich ein lkterus oder ein generalisierter Pruritus entwickelt, muss Estalis sofort abgesetzt werden.

Galle: Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht. Patientinnen mit Cholestase oder Gallensteinen müssen sorgfältig überwacht werden.

Prolaktinome: Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Myome: Myome können unter dem Einfluss von Östrogenen an Grösse zunehmen. Wenn dies der Fall ist, sollte die HRT abgebrochen werden.

Endometriose: Sollte unter einer HRT eine Endemetriose reaktiviert werden, so wird der Abbruch der Therapie empfohlen.

Schilddrüsenfunktion: Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Estalis) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Lokale Verträglichkeit: Basierend auf Patientenberichten war die lokale Verträglichkeit bei den meisten Patientinnen gut. Häufigste unerwünschte Wirkung war ein Erythem, während andere Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Rash, Schuppung, Papeln, Pruritus, Vesikel oder Ödeme) seltener beobachtet wurden. Ein mildes Erythem wurde üblicherweise an der Applikationsstelle selbst beobachtet, während milder Juckreiz und Rash am häufigsten um die Applikationsstelle herum auftraten.

Kontaktsensibilisierung: Wie bei jeder topischen Anwendung kann es unter Estalis in sehr seltenen Fällen zu einer Kontaktsensibilisierung kommen. In einem solchen Fall sollte die betroffene Patientin darauf hingewiesen werden, dass es bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommen kann.

Schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Angioödeme: Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.

Chloasma: Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Entsprechend prädisponierte Patientinnen sollten sich daher während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Hysterektomierte Frauen, die für eine postmenopausale Hormontherapie in Frage kommen, sollten eine Estrogen-Monotherapie erhalten, sofern keine andere Indikation für ein Gestagen (z.B. Endometriose) besteht.

Estalis besitzt keine kontrazeptive Wirkung.

Interaktionen

Estradiol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.

Die nachfolgend beschriebenen Interaktionen wurden unter der Anwendung von Sexualsteroiden beobachtet. Bei transdermaler Applikation wird jedoch der First pass-Metabolismus umgangen. Transdermal applizierte Östrogene und Gestagene werden daher möglicherweise durch Interaktionen weniger beeinflusst als oral verabreichte Hormone.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen Enzyminduktoren: Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen erhöht werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxacarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Ritonavir und Nelfinavir zeigten bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls induzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Inhibitoren bekannt sind.

Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene und Gestagene zu einer verminderten Wirkung sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.

Enzyminhibitoren: Inhibitoren von CYP3A4 wie ltraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin oder Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.

Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Umgekehrt können Sexualhormone auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder vermindert (z.B. Lamotrigin) werden.

Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.

Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Estalis neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Beim Absetzen von Estalis können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.

Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus

In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Estalis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt/eine Ärztin zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Stillzeit

Die Anwendung des Arzneimittels während der Stillzeit ist kontraindiziert, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Estalis beobachtet wurden.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100<1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000<1/100), «selten» (≥1/10'000<1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen

Häufig: vaginale Infektionen.

Neoplasmen

Gelegentlich: Brustkrebs.

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nicht bekannt: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Nervosität, Affektlabilität, Niedergeschlagenheit, Depression.

Selten: Libidoveränderungen.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (23%).

Häufig: Schwindel, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Migräne.

Selten: Parästhesien.

Herz/Gefässe

Gelegentlich: Blutdruckanstieg.

Selten: venöse Thromboembolien.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit, Flatulenz, Diarrhoe, Dyspepsie, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Erbrechen.

Leber/Galle

Gelegentlich: erhöhte Transaminasen.

Selten: Cholelithiasis (und andere Erkrankungen der Gallenblase).

Sehr selten: cholestatischer Ikterus.

Haut- und subkutanes Gewebe

Häufig: trockene Haut, Hautausschlag, Pruritus, Akne.

Gelegentlich: Hautverfärbung.

Nicht bekannt: Urtikaria, Alopezie, Chloasma, Kontaktdermatitis.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Selten: Schmerzen in den Extremitäten.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Spannungsgefühl und/oder Schmerzen in den Brüsten (zwischen 18 und 37%), Dysmenorrhoe (zwischen 14 und 17%).

Häufig: uterine Blutungen, Fluor vaginalis, Uterusspasmen, Brustvergrösserung, Endometriumhyperplasie.Selten: uterine Leiomyomata, Eileiterzysten, endozervikale Polypen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Irritationen an der Applikationsstelle (19%; z.B. Erythema, Rash, Schuppung, Papeln, Pruritus, Vesikel).

Häufig: Schmerzen, Asthenie, periphere Ödeme.

Die folgenden anderen unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Östrogen-Gestagen-Substitutionstherapien berichtet: maligne und benigne östrogenabhängige Neoplasmen (z.B. Endometriumkarzinom), Demenz, Veränderung der Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit, trockene Augen, Schlaganfall, Myokardinfarkt.

Überdosierung

Infolge der Anwendungsart ist eine Überdosierung von Estradiol oder NETA unwahrscheinlich. Die häufigsten Symptome einer Überdosierung bei der klinischen Anwendung sind Spannungsgefühl in den Brüsten und/oder Vaginalblutungen. Treten derartige Symptome auf, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die Wirkungen einer Überdosierung können durch Entfernen des Pflasters rasch behoben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03FA01

Estradiol

Wie alle Steroidhormone üben die Östrogene ihre metabolischen Effekte intrazellulär aus. Östrogen-Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen wie z.B. Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.

Estradiol, das vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist das wirksamste Östrogen. Es ist weitgehend für die Entwicklung und Funktion des weiblichen Urogenitalsystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale verantwortlich. Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol gebildet durch Aromatisierung von Androstendion und in geringerem Ausmass von Testosteron durch das Enzym Aromatase, wobei Estron und Estradiol entstehen. Durch einen Subtyp des Enzyms 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase wird Estron dann weiter in Estradiol umgewandelt. Beide Enzyme kommen im Fettgewebe, in der Leber und im Muskelgewebe vor.

Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischen Symptomen (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie zu einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch eine Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden.

Durch eine frühzeitige Östrogensubstitution in geeigneter Dosierung kann dem postmenopausalen Verlust an Knochenmasse vorgebeugt werden.

Norethisteronacetat

NETA ist ein stark wirkendes Gestagen, das im Wesentlichen die biologischen Effekte des endogen gebildeten Progesterons nachahmt. Es wird in der Haut zu Norethisteron (NET) hydrolysiert, welches das wirksame Hormon im Kreislauf ist.

Progesteron verringert die Anzahl der Estradiolrezeptoren in den Zielorganen und induziert das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, durch das die lokale Oxydation von Estradiol zu Estron, einem Metaboliten mit geringerer Östrogenwirkung, erfolgt.

Eines der Hauptzielorgane der Gestagene ist der Uterus. Gestagene induzieren eine sekretorische Transformation und Abstossung des unter Östrogeneinfluss proliferierten Endometriums.

Bei transdermaler Applikation von NETA werden aufgrund der Umgehung des First pass-Metabolismus niedrigere Dosen benötigt als bei oraler Gabe.

Kombination von Estradiol und NETA

Estalis, als kontinuierlich-kombinierte Estradiol-Gestagen-Substitution, führt zu einer Atrophie des Endometriums und häufig zu einer Amenorrhoe.

Klinische Studien

In klinischen Studien an postmenopausalen Frauen, welche zwischen 3 Monaten und einem Jahr dauerten, verminderte Estalis rasch Anzahl und Intensität von Hitzewallungen und Schweissausbrüchen. Auch Parameter der Lebensqualität, wie z.B. Schlafstörungen, wurden durch Estalis positiv beeinflusst.

Pharmakokinetik

Estradiol und NETA werden über das Dosierungsintervall konstant aus dem Pflaster abgegeben.

Estradiol

Absorption

Nach Applikation eines Estalis transdermalen Pflasters liegen die Estradiol-Serumkonzentrationen sowie die Estron-/Estradiolverhältnisse im selben Bereich wie bei prämenopausalen Frauen in der früh- (Estradiol >40 pg/ml) bis mittelfollikulären Phase. Diese Konzentrationen werden während einer durchgehenden Applikationsdauer von 84-96 h aufrechterhalten.

Nach wiederholter Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) betrugen die durchschnittlichen Estradiol-Serumkonzentrationen im Steady state 52 pg/ml resp. 46 pg/ml. Während der Applikationsdauer lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen bei 46 pg/ml resp. 30 pg/ml.

Distribution

Estradiol liegt im Serum überwiegend gebunden an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Albumin vor.

Metabolismus

Transdermal verabreichtes Estradiol unterliegt denselben Stoffwechselwegen wie endogenes Estradiol. Es wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron sowie deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate); sie sind wesentlich weniger aktiv als Estradiol. Die Cytochrom 450-Isoformen CYP3A4 und CYP1A2 katalysieren die Hydroxylierung von Estradiol zu Estriol. Estriol wird beim Menschen glukuroniert durch UGT1A1 und UGT2B7. Transdermal appliziertes Estradiol wird nur zu einem geringen Teil in der Haut metabolisiert und umgeht den First-Pass-Effekt.

Elimination

Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Estradiol weist eine Eliminationshalbwertszeit von 2-3 h auf. Die Östrogenmetaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

Norethisteronacetat

Absorption

Wiederholte Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) ergab durchschnittliche Norethisteron-Serumkonzentrationen im Steady-state von 832 pg/ml resp. 492 pg/ml.

Am Ende der Applikationsdauer betrugen die mittleren Norethisteron-Serumkonzentrationen 681 pg/ml resp. 393 pg/ml. NETA weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Absorptionskinetik auf. Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Norethisteron-Serumkonzentrationen rasch ab und liegen nach 48 h unter 50 pg/ml.

Distribution

Norethisteronacetat ist im Plasma zu ca. 90% an SHBG und Albumin gebunden.. Nach mehrmaliger Applikation erfolgte keine nennenswerte Kumulation von Estradiol und Norethisteron im systemischen Kreislauf.

Metabolismus

NETA wird primär in der Leber metabolisiert durch eine Reduktion der Alpha, Beta-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydroxysteroiden ist das 5Beta, 3Alpha-Hydroxyderivat der Hauptmetabolit im Plasma. Diese Verbindungen werden weiter metabolisiert zu Konjugaten (Glukuronide, Sulfate).

Elimination

Norethisteronacetat wird in konjugierter Form über Urin und Fäzes mit einer Halbwertszeit von 6-8 Stunden ausgeschieden.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Langfristig andauernde Gaben von natürlichen und synthetischen Östrogenen bei bestimmten Tierspezies erhöhte die Häufigkeit von Mamma-, Uterus-, Cervix-, Vaginal-, Testis- und Hepatozellulärkarzinomen. Langfristig andauernde Gaben von Norethisteron bei bestimmten Tierspezies erhöhten die Häufigkeit von Hypophysen- und Ovarialkarzinomen bei weiblichen Tieren und die Häufigkeit von Mamma- und Hepatozellulärkarzinomen bei männlichen Tieren. Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen s. «Schwangerschaft/Stillzeit».

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ultraviolettes Licht (d.h. Sonnenbestrahlung)

Der Wirkstoff Estradiol wird unter Einwirkung von ultraviolettem Licht abgebaut. Die Pflaster sind daher nicht dem Sonnenlicht auszusetzen, sondern unmittelbar nach Entnahme aus dem versiegelten Beutel an einer Hautstelle anzubringen, die von der Kleidung bedeckt ist.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Carrier-) Proteinen und Lipid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normbereichs.

Besondere Lagerungshinweise

Estalis transdermale Pflaster sind bis zur Abgabe an die Patientin im Kühlschrank bei 2-8 °C aufzubewahren. Estalis darf nicht tiefgekühlt werden. Vor der Verwendung kann die Packung oder die einzeln verpackten Pflaster während maximal 6 Monaten – aber nicht über das auf der Verpackung mit «EXP» angegebene Verfalldatum hinaus – ausserhalb des Kühlschranks unterhalb 25 °C aufbewahrt werden. Die Pflaster sollten zum Aufbewahren nicht aus dem Beutel entnommen werden, um sie vor Licht zu schützen. Falls die Pflaster direkt aus dem Kühlschrank entnommen wurden, sollten diese vor dem Aufkleben auf Raumtemperatur gebracht werden, damit sie gut haften.

Gebrauchte wie ungebrauchte Estalis Pflaster sind ausserhalb der Reichweite und Sicht von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

54704 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2017.

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