Cyclacur Dragees 3x 21 Stück

Cyclacur Dragees 3x 21 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradioli valeras, Norgestrelum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum 46 mg, excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

11 weisse Dragees à: Estradiolvalerat 2 mg.

10 braune Dragees à: Estradiolvalerat 2 mg, Norgestrel 0,5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Perimenopausensyndrom bei Patientinnen mit intaktem Uterus, primäre und sekundäre Amenorrhö, Regeltempostörungen, Ausfallerscheinungen nach Ovarektomie oder Strahlenkastration wegen nichtkarzinomatöser Krankheiten bei Patientinnen mit intaktem Uterus.

Dosierung/Anwendung

Beginn der Anwendung: Vom 5.–25. Zyklustag (1. Tag der Menstruation = 1. Zyklustag) täglich 1 Dragee. Daran anschliessend 7 einnahmefreie Tage, in denen es, ein paar Tage, nachdem das letzte Dragee genommen wurde, zu einer menstruationsähnlichen Blutung kommt.

Weitere Anwendung: Beginn jeweils nach der 7-tägigen Einnahmepause. Mit der Einnahme aus jeder neuen Packung wird somit immer am gleichen Wochentag begonnen.

Patientinnen, die amenorrhoisch sind oder sehr unregelmässig Blutungen haben, können nach Ausschluss einer Schwangerschaft Cyclacur sofort einnehmen, und zwar 1 weisses Dragee täglich über 11 Tage, gefolgt von 1 hellbraunen Dragee über 10 Tage.

Die Dragees werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Die Dragées sollten vorzugsweise jeden Tag zu derselben Zeit genommen werden.

Vergessene Einnahme

Wenn die Einnahme eines Dragees zur gewohnten Zeit vergessen wurde, sollte sie so rasch als möglich, nachdem sie bemerkt wurde, nachgeholt werden. Falls mehr als 24 Stunden vergangen sind, muss kein zusätzliches Dragee eingenommen werden. Wurden mehrere Dragees vergessen, kann es zu unregelmässigen Blutungen kommen.

Ausbleiben der Entzugsblutung

Kommt es ausnahmsweise nicht zu einer Entzugsblutung, muss vor Fortsetzung der Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Zwischenblutungen

Bei Frauen während und vor allem nach der Perimenopause ist jede Form von Zwischenblutungen diagnostisch abzuklären.

Treten Zwischenblutungen bei jüngeren Frauen auf, ist die Einnahme von Cyclacur unbedingt fortzusetzen.

Sollten Durchbruchblutungen nicht zum Stehen kommen oder sich wiederholen, ist zum Ausschluss eines organischen Leidens eine eingehende Untersuchung mit Abrasio uteri indiziert.

Das gleiche gilt bei Schmierblutungen, die mehrere Zyklen nacheinander in unregelmässigen Abständen oder erstmalig nach längerer Anwendung von Cyclacur auftreten.

Behandlungsdauer

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Cyclacur bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Daten vor.

Ältere Patientinnen

Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich ist.

Leberfunktionsstörungen

Cyclacur wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Frauen mit schwerer Lebererkrankung ist Cyclacur kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörungen

Cyclacur wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist wahrscheinlich nicht erforderlich.

Kontraindikationen

  • Bestehendes oder bei Verdacht auf ein Mammakarzinom,
  • bestehende oder bei Verdacht auf Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankung,
  • unbehandelte Endometriumhyperplasie,
  • nicht abgeklärte vaginale Blutung,
  • bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,
  • schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
  • bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie),
  • akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Hirninfarkt, Myokardinfarkt),
  • Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C),
  • schwere Hypertriglyzeridämie,
  • Porphyrie,
  • Schwangerschaft und Stillzeit,
  • bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Cyclacur.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie (HRT) soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss für jede Patientin individuell vor Therapiebeginn sorgfältig abgewogen werden und sollte auch während der Behandlung regelmässig überprüft werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Falls während einer HRT-Behandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt, oder bei einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden:

  • Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
    • erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
    • plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
    • plötzliche Hörstörungen
  • klinisch relevanter Blutdruckanstieg
  • Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Ikterus oder Hepatitis
  • erkennbares Wachstum von Myomen
  • Zunahme epileptischer Anfälle
  • Schwangerschaft

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Cyclacur wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:

  • Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
  • benigne Brustveränderungen
  • Endometriumhyperplasie (auch in der Anamnese)
  • Leiomyome oder Endometriose
  • Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt „thromboembolische Erkrankungen")
  • Migräne
  • Hypertonie
  • Diabetes mellitus
  • Hypertriglyzeridämie
  • Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
  • Asthma
  • Epilepsie
  • systemischer Lupus erythematodes
  • Chorea minor
  • Otosklerose.

Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% Konfidenz-Intervall (CI) 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.

Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre) im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).

Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (RR 2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: RR 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).

Eine HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in einigen Fällen beeinträchtigen kann.

Endometriumkarzinom

Die länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer endometrialen Hyperplasie oder eines Karzinoms. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens weitgehend reduziert wird.

Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle abnormaler Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen, einschliesslich Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.

Ovarialkarzinom

Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.

In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHl-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).

Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Cyclacur enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen Blutungen in der Bauchhöhle geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollten ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die WHI-Studie, zeigte bei postmenopausalen Frauen, welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).

Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).

Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).

Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.

Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.

Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für VTE (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden.

Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei Frauen, die früher eine HRT angewendet hatten. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 (95% CI 0,87–2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% CI 0,70–2,55).

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Zu den bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von VTE gehören eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese (das Auftreten von VTE bei einem nahen Verwandten in einem relativ frühen Alter kann auf eine genetische Veranlagung hindeuten), Rauchen, erhebliches Übergewicht, systemischer Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.

Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT erwogen werden, im Falle elektiver Eingriffe möglichst einige Wochen (4-6 Wochen) vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.

Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2,05 [95% Cl 1,21–3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.

Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Erkrankungen, welche sich dadurch verschlimmern können (wie Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Asthma, Epilepsie oder Migräne), sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Eine HRT kann zu einem Anstieg der Triglyceridwerte führen, was bei Patientinnen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie das Risiko für eine Pankreatitis erhöhen kann. Bei solchen Patienten sollten daher die Triglyceridwerte überwacht werden.

Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.

Bei Patientinnen, die neben Cyclacur gleichzeitig blutdrucksenkende Arzneimittel einnehmen, sollte der Blutdruck regelmässig kontrolliert werden.

Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom sind sorgfältig zu überwachen und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.

Nach dem Abklingen einer Virushepatitis sollten etwa 6 Monate vergehen, bevor man Präparate wie Cyclacur anwendet.

Östrogene können die Lithogenität der Gallenblase erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz oder mit metabolischen Knochenerkrankungen, die von einer Hyperkalziämie begleitet sind, sollte Cyclacur wie alle östrogenhaltigen Präparate nur nach sorgfältiger Abschätzung von Nutzen und Risiko angewendet werden.

Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wie ungewöhnlich starke Blutungen. Häufige und anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität und müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.

Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen die Therapie abzubrechen.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.

Cyclacur hat keine kontrazeptive Wirkung. Ggf. sind nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden einzusetzen.

Jedes Dragée von Cyclacur enthält 46 mg Laktose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, die eine laktosefreie Diät einhalten, sollten diese Menge beachten.

Interaktionen

Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Cyclacur

Enzyminduktoren

Eine erhöhte Clearance der Sexualhormone aufgrund einer Induktion hepatischer Enzyme kann zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen führen und dadurch die klinische Wirksamkeit vermindern sowie eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen nach wenigen Wochen.

Enzyminhibitoren

Starke und moderate CYP3A4 Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen oder beiden erhöhen.

Wirkstoffe mit unterschiedlichem Einfluss auf die Clearance von Sexualhormonen

Verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase können die Plasmakonzentrationen von Östrogen oder Gestagenen erhöhen oder erniedrigen, wenn sie gleichzeitig mit einer HRT angewendet werden. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.

Enterohepatischer Kreislauf

Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier nicht auszuschliessen.

Einfluss von Cyclacur auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Sexualhormone können auch die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder reduziert (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.

Eine lnteraktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 μg Ethinylestradiol/150 μg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Piasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.

Andere hormonale Kontrazeptiva und HRT wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares lnteraktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Cyclacur neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Beim Absetzen von Cyclacur können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.

Sexualhormone können ausserdem die Wirkung oraler Antikoagulantien beeinflussen.

Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus

In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Cyclacur ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Sollte unter der Anwendung eine Schwangerschaft eintreten oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Es gibt Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Während der Stillzeit hat Cyclacur keine Indikation.

Das Arzneimittel darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann, und auch geringe Konzentrationen der Substanz in der Milch gemessen werden können.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass Cyclacur einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat, vgl. jedoch mit der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche unter HRT-Präparaten beobachtet wurden. Ein Zusammenhang mit Cyclacur kann weder bestätigt noch ausgeschlossen werden.

Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1'000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Mammakarzinom.

Nicht bekannt: Endometriumkarzinom.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Nicht bekannt: Gewichtsabnahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Stimmungsschwankungen, Depressionen.

Gelegentlich: Veränderungen der Libido*, Nervosität.

Selten: Ängstlichkeit.

* Es wurde sowohl über eine Abnahme als auch über eine Zunahme der Libido berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schlafstörungen, Schwindel, Migräne.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Blutdruckanstieg, venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Apoplex).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Blähungen, Bauchschmerzen, Nausea, Dyspepsie.

Gelegentlich: Erbrechen.

Affektion der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: abnormale Leberfunktionstests.

Sehr selten: cholestatischer Ikterus.

Nicht bekannt: Cholelithiasis (und andere Gallenblasenerkrankungen).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschläge, Pruritus.

Gelegentlich: Akne, Hirsutismus, Alopezie, Urtikaria.

Nicht bekannt: Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten, Brustschmerzen, Blutungsanomalien (Menorrhagien, Metrorrhagien, Schmierblutungen, etc.).

Häufig: Unterleibsschmerzen, Fluor vaginalis, Grössenzunahme uteriner Myome, Vergrösserung der Brüste.

Selten: Dysmenorrhoe, prämenstruelles Syndrom.

Nicht bekannt: Endometriumhyperplasie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: periphere Ödeme, Asthenie.

Überdosierung

Wegen der geringen akuten Toxizität der Wirkstoffe Estradiolvalerat und Norgestrel ist auch bei versehentlicher einmaliger Einnahme eines Vielfachen der therapeutisch erforderlichen Dosierung nicht mit einem akuten Vergiftungsrisiko zu rechnen.

Eine akute Überdosierung kann mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Spannungsgefühl in den Brüsten und uterinen Blutungen einhergehen.

Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.

Es existiert kein spezifisches Antidot, die Behandlung muss ggf. symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03FB01

Wirkungsmechanismus

Cyclacur ist ein Zweiphasenpräparat zur Hormonsubstitution nach der Menopause und zur Zyklusregulierung bei jüngeren Frauen.

Estradiol

Nach oraler Einnahme von Estradiolvalerat wird der Wirkstoff Estradiol rasch freigesetzt. Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist auf Rezeptorebene (z.B. Uterus, Vagina, Urethra, Brust, Hypothalamus, Hypophyse, Osteoblasten und Leber) das wirksamste Östrogen.

Der Ausfall des ovariellen Östrogens führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen, depressiven Verstimmungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch eine Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden. Depressive Verstimmungen werden durch Cyclacur jedoch nur günstig beeinflusst, wenn sie im Zusammenhang mit vasomotorischen Symptomen auftreten.

Eine Östrogensubstitution in Dosierungen, die eine Besserung der menopausalen Beschwerden bewirkt, übt auch eine stark anregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Eine Östrogenmonotherapie erhöht die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. In Cyclacur ist Estradiolvalerat zyklisch mit Norgestrel kombiniert, wodurch diesem Risiko weitgehend vorgebeugt wird.

Norgestrel

Norgestrel ist ein Gestagen, das im Wesentlichen die biologischen Wirkungen des endogen gebildeten Gestagens Progesteron nachahmt: Progesteron wirkt auf alle Gewebe, die auch Östrogenrezeptoren enthalten, es induziert die Proteinsynthese und reduziert zugleich die Anzahl der Östrogen- und Progesteronrezeptoren, wodurch eine durch Östrogen hervorgerufene exzessive Stimulation des Wachstums in den Zielgeweben eingeschränkt wird.

Zu den wichtigsten Zielorganen der Gestagene gehört der Uterus, in welchem durch ihre Wirkung die sekretorische Transformation des unter Östrogeneinfluss proliferierten Endometriums induziert wird. Sinkt die Gestagenkonzentration, wird das durch Östrogenwirkung aufgebaute Endometrium abgestossen.

Die zusätzliche Verabreichung eines Gestagens an 10–14 (vorzugsweise 12) Tagen eines jeden Zyklus einer kontinuierlichen Östrogentherapie verhindert die Überstimulierung des Endometriums weitgehend, zu der es bei Östrogenmonotherapie kommen würde. Dadurch wird die Häufigkeit von Hyperplasien, die zu unregelmässigen Blutungen und zu Endometriumkarzinomen führen können, deutlich herabgesetzt.

Cyclacur ist vor allem für Frauen in der Perimenopause geeignet: Es behebt die typischen subjektiven Beschwerden und reguliert den Zyklus.

In der Dosierung von 2 mg hat Estradiolvalerat eine nur sehr geringe zentrale Hemmwirkung. Dadurch kommt es während der Einnahme von Cyclacur im Allgemeinen zu keiner Ovulationshemmung, und die körpereigene Hormonproduktion wird kaum beeinflusst. Deshalb kann das Präparat unter bestimmten Voraussetzungen («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») auch zum Zyklusaufbau und zur Zyklusregulierung bei jüngeren Frauen eingesetzt werden.

Pharmakokinetik

Estradiolvalerat

Absorption

Estradiolvalerat wird nach oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert. Bereits in der Darmwand sowie während der ersten Leberpassage erfolgt eine Spaltung des Steroidesters in Estradiol und Valeriansäure. Aufgrund des First pass-Metabolismus beträgt die Bioverfügbarkeit von Estradiol nur etwa 3%.

In der Regel werden die maximalen Estradiolkonzentrationen (ca. 30 pg/ml) im Plasma 4-9 Stunden nach Einnahme einer Tablette erreicht.

Zwischen der Behandlungsphase mit Estradiolvalerat alleine und jener in Kombination mit Norgestrel weisen die Östrogenspiegel keine relevanten Unterschiede auf.

Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat im Vergleich zur Einnahme auf leeren Magen keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Estradiol.

Steady State

Bei Mehrfach-Applikation wurden im Vergleich zur Einnahme einer Einzeldosis ungefähr zweimal höhere Estradiol-Serumspiegel beobachtet. Im Durchschnitt liegt im Steady State die Cmin bei 30 pg/ml, die Cmax bei 60 pg/ml.

Distribution

Im Plasma sind rund 60% des Estradiols an Albumin und knapp 40% an SHBG gebunden. Nur 1–1,5% des Estradiols liegt im Plasma als freie Substanz vor.

Das apparente Verteilungsvolumen von Estradiol nach einmaliger intravenöser Verabreichung beträgt etwa 1 l/kg.

Estradiol ist placentagängig.

Estradiol und seine Metaboliten treten nur zu einem geringen Anteil in die Muttermilch über.

Metabolismus

Nach der Ester-Spaltung von Estradiolvalerat erfolgt, unter Beteiligung von CYP3A4, ein ausgedehnter Metabolismus des Estradiols vor allem zu Estron, Estriol und Estronsulfat, welcher den Biotransformationswegen des endogenen Estradiols folgt. Der aktive Hauptmetabolit Estron erreicht etwa 8-mal, Estronsulfat etwa 150-mal höhere Plasmakonzentrationen als Estradiol. Die metabolische Clearance von Estradiol liegt bei etwa 10-30 ml/min/kg.

Elimination

Die Estradiol-Metaboliten werden zu etwa 90% mit Glucuronid oder Sulfat konjugiert und mit einer Halbwertszeit von etwa einem Tag über den Urin ausgeschieden. Nur etwa 10% der Metaboliten werden über die Faeces eliminiert und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

Nach Beendigung der Therapie werden innerhalb von 2–3 Tagen Estradiolspiegel erreicht, welche jenen vor der Therapie entsprechen.

Norgestrel

Absorption

Nach oraler Gabe wird Norgestrel schnell und vollständig resorbiert. Die aktive Komponente des Racemats Norgestrel ist Levonorgestrel, welches vollständig bioverfügbar ist. In der Regel beträgt die maximale Plasmakonzentration von Levonorgestrel 7–8 ng/ml und wird bereits 1–1,5 Stunden nach einer Einzeldosis von Cyclacur erreicht.

Steady state

Nach Mehrfachapplikation wurden erhöhte Talspiegel von ca. 1 ng/ml gemessen. Bei Applikation der Östrogen-Gestagen-Kombination unterscheidet sich die Exposition (AUC) jedoch nicht relevant zwischen dem Steady State und einer Einzeldosis.

Distribution

Nur etwa 1,3% der Gesamtkonzentration von Levonorgestrel im Serum liegen als freies Steroid vor, etwa 64% sind spezifisch an SHBG und ca. 35% unspezifisch an Albumin gebunden. Die relativen Anteile von freiem, an Albumin und an SHBG gebundenem Levonorgestrel hängen stark von der SHBG-Konzentration im Plasma ab. Am Ende der Östrogen-Monophase des Cyclacur-Therapiezyklus erreicht die Konzentration von SHBG ihr Maximum und fällt dann bis zum Ende der Kombinationsphase auf die minimalen Spiegel ab. Durch die Estradiol-induzierte Zunahme der SHBG-Konzentration kommt es zu einem Anstieg des an SHGB gebundenen Anteils und zu einer Abnahme der freien Fraktion.

Etwa 0,1% der applizierten Dosis treten in die Muttermilch über.

Metabolismus

Norgestrel wird vollständig metabolisiert. Die Biotransformation von Levonorgestrel folgt den bekannten Wegen des Steroidmetabolismus unter Beteiligung von CYP3A4. Es sind keine pharmakologisch aktiven Metabolite bekannt.

Elimination

Die Elimination von Levonorgestrel erfolgt biphasisch. Die Clearance beträgt etwa 1 ml/min/kg.

Die Metaboliten werden mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Tag zu etwa gleichen Anteilen mit Urin und Galle ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche: Zur Pharmakokinetik von Estradiolvalerat oder Norgestrel bei Jugendlichen nach der Menarche liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Cyclacur wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von Cyclacur wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der metabolische Abbau von Östrogenen und Gestagenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Karzinogenität

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol und Kombinationen aus Estradiol und Gestagenen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Embryotoxizität/Teratogenität

Reproduktionstoxikologische Studien mit Levonorgestrel wiesen weder auf ein teratogenes Potential noch auf ein Risiko der Virilisierung weiblicher Föten hin, das mit dem teilweise androgenen Effekt von Levonorgestrel in therapeutischen Dosen zusammenhängt. Schwangerschaft ist jedoch eine Kontraindikation bei der Anwendung von Cyclacur.

Die bei der Anwendung von Estradiolvalerat erreichten Estradiol-Serum-Konzentrationen liegen im physiologischen Bereich.

Mutagenität

In vitro und in vivo Studien mit 17β-Estradiol oder mit Levonorgestrel (d.h. dem pharmakologisch aktiven Enantiomer von Norgestrel) ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse. Die Veränderungen bleiben im Allgemeinen innerhalb des Referenzbereichs.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.

Zulassungsnummer

37987 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Mai 2017.

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