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Co-telmisartan Spirig HC Tabletten 80/12.5 28 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Telmisartan und Hydrochlorothiazid.

Hilfsstoffe

Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Povidone K29-32, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat, Kaliumhydroxid, Meglumin.

1 Tablette enthält 6.37 mg Kalium und 1.66 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette zu 80/12,5 mg enthält: Telmisartan 80 mg und Hydrochlorothiazid 12,5 mg.

1 Tablette zu 80/25 mg enthält: Telmisartan 80 mg und Hydrochlorothiazid 25 mg.

Aussehen der Tabletten:

80/12.5 mg: weiss, oval mit Aufdruck «TH 12.5» auf beiden Seiten.

80/25 mg: weiss, oval, mit Aufdruck «TH» auf einer Seite und «25» auf der anderen Seite

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Co-Telmisartan Spirig HC 80/12,5 mg ist indiziert zur Behandlung der leichten bis mittelschweren Hypertonie, wenn mittels Monotherapie mit Telmisartan oder Hydrochlorothiazid der Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert ist.

Co-Telmisartan Spirig HC 80/25 mg ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch Co-Telmisartan Spirig HC 80/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert ist, oder bei Patienten, die bereits mit Telmisartan behandelt sind und separat Hydrochlorothiazid erhalten.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Von Co-Telmisartan Spirig HC sollte einmal täglich eine Tablette eingenommen werden.

Vor der Umstellung auf Co-Telmisartan Spirig HC kann die Telmisartan-Dosis erhöht werden. Ein direkter Wechsel von der Monotherapie zu fixen Kombinationen kann in Betracht gezogen werden.

•Co-Telmisartan Spirig HC 80/12,5 mg kann bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit Telmisartan 80 mg alleine oder mit der Dosiskombination Telmisartan 40 mg plus Hydrochlorothiazid 12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert ist.

•Co-Telmisartan Spirig HC 80/25 mg kann bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit Co-Telmisartan Spirig HC 80/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert ist oder bei Patienten, die bereits mit Telmisartan behandelt sind und separat Hydrochlorothiazid erhalten.

Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen mit Co-Telmisartan Spirig HC 4-8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Falls erforderlich kann Co-Telmisartan Spirig HC zusammen mit einem anderen Antihypertonikum appliziert werden (siehe «Interaktionen»).

Co-Telmisartan Spirig HC kann mit dem Essen oder nüchtern eingenommen werden.

Falls der Patient vergessen hat, Co-Telmisartan Spirig HC einzunehmen, kann er die vergessene Dosis noch am gleichen Tag einnehmen. Ist dies nicht mehr möglich, nimmt er seine übliche Dosis am nächsten Tag (keine doppelte Dosis!).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosierung von Telmisartan 40 mg und Hydrochlorothiazid 12,5 mg die einmal tägliche Gabe nicht überschreiten. Co-Telmisartan Spirig HC ist bei Patienten mit schweren Leberschäden kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Thiazide sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund des Hydrochlorothiazid-Anteils darf Co-Telmisartan Spirig HC bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min, siehe «Kontraindikationen») nicht angewandt werden. Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Telmisartan vor. Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig. Mit fortgeschrittenem Alter (≥65 Jahren) muss auf eine mögliche Nierenfunktionsstörung geachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Co-Telmisartan Spirig HC wurden bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren nicht untersucht. Die Anwendung von Co-Telmisartan Spirig HC bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

•Schwangerschaft;

•Stillzeit;

•Starke Leberfunktionsstörung, Coma hepaticum, hepatisches Präkoma, obstruktive Gallenwegserkrankungen und Cholestase;

•Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min.) oder Serumkreatinin >1,8 mg/100 ml), Anurie oder akute Glomerulonephritis;

•Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Co-Telmisartan Spirig HC oder gegenüber Sulfonamidderivaten (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamidderivat ist);

•Wie bei allen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, wenn bei einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem aufgetreten ist;

•Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hyperkalzämie und symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese);

•Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren;

•Die gleichzeitige Anwendung von Co-Telmisartan Spirig HC mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten darf nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine andere blutdrucksenkende Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird als unverzichtbar angesehen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und falls erforderlich eine andere Therapie einzuleiten.

Patienten mit Natriummangel und/oder Volumenmangel

Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Volumenmangel (z.B. bei hochdosierter Diuretikatherapie, Durchfall und Erbrechen, salzarmer Diät) kann eine symptomatische Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems auftreten. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit sollte vor dem Beginn einer Behandlung mit Co-Telmisartan Spirig HC ausgeglichen werden. Wenn angebracht, sollte die diuretische Dosis zeitweilig reduziert werden.

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und Hydrochlorothiazid können Veränderungen der Nierenfunktion bei hierfür anfälligen Personen erwartet werden. Die periodische Kontrolle der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Serumspiegel wird empfohlen. Bisher liegen keine Erfahrungen mit Telmisartan bei der Behandlung von nierentransplantierten Patienten vor.

Thiaziddiuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid verlieren ihren diuretischen Effekt, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min beträgt (oder bei Kreatininspiegeln im Serum über 2,5 mg/100 ml). In einem solchen Fall ist ein Schleifendiuretikum vorzuziehen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, einschliesslich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Co-Telmisartan Spirig HC nicht empfohlen.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glukose-Toleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern kann eine Dosisanpassung des Insulins oder oraler Antidiabetika erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich unter der Behandlung mit Thiaziden manifestieren.

Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurde mit der diuretischen Thiazid-Therapie in Zusammenhang gebracht; jedoch wurden nur geringe oder keine Wirkungen bei der in Co-Telmisartan Spirig HC enthaltenen Dosis von 12,5 mg berichtet.

Bei einigen Patienten kann es unter Thiazid-Therapie zu einer Hyperurikämie kommen oder Gicht ausgelöst werden.

Elektrolytstörungen

Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte in regelmässigen Abständen die Bestimmung der Serumelektrolyte erfolgen.

Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen verursachen (einschliesslich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Warnende Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolytstörung sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hypokaliämie

Obwohl es bei der Einnahme von Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, kann die gleichzeitige Behandlung mit Telmisartan die Diuretika bedingte Hypokaliämie verringern. Ein grösseres Risiko einer Hypokaliämie besteht bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unter forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter einer begleitenden Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe auch «Interaktionen»).

Hyperkaliämie

Während der Behandlung mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz. Eine adäquate Kontrolle des Serumkaliumspiegels wird bei Risikopatienten empfohlen.

Auf Erfahrung mit Arzneimitteln beruhend, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, kann die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Kalium enthaltenden Salzersatzpräparaten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Kaliumspiegels verursachen können (Heparin, etc.), zu einem Anstieg des Serumkaliums führen und soll deswegen nur mit Vorsicht zusammen mit Co-Telmisartan Spirig HC erfolgen (siehe «Interaktionen»).

Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose

Es gibt keine Hinweise dafür, dass Co-Telmisartan Spirig HC eine durch Diuretika hervorgerufene Hyponatriämie verringern oder verhindern könnte. Der Chloridmangel ist meist gering und bedarf keiner Behandlung.

Hyperkalzämie

Thiazide können die Ausscheidung von Kalzium mit dem Urin verringern und zu einer zeitweise auftretenden leichten Erhöhung des Serumkalziums führen, auch wenn keine anderen Störungen des Kalziumstoffwechsels bekannt sind. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyroidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung einer Funktionsprüfung der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Hypomagnesiämie

Thiazide erhöhen nachweislich die Magnesiumausscheidung im Urin, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann (siehe auch «Interaktionen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Telmisartan wird überwiegend über die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Bei Patienten mit obstruktiver Gallenfunktionsstörung, Cholestase oder schwerwiegender Leberinsuffizienz kann von einer reduzierten Clearance ausgegangen werden. Co-Telmisartan Spirig HC sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung soll Co-Telmisartan Spirig HC nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Thiaziddiuretika sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder progressiver Lebererkrankung mit Vorsicht angewandt werden, da bereits geringfügige Änderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein Leberkoma auslösen können.

Diabetes mellitus

Wie Post-hoc-Analysen von zwei Placebo-kontrollierten Telmisartan-Studien gezeigt haben, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus, bei welchen in der Vorgeschichte weder eine koronare Herzkrankheit noch einen Myokardinfarkt bekannt ist und die keine Acetylsalicylsäure, keinen Beta-Blocker und keine Nitrate einnehmen, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Telmisartan das Risiko für fatale Myokardinfarkte und unerwartete kardiovaskuläre Todesfälle (Todesfälle, bei denen eine ischämische kardiovaskuläre Ursache vermutet aber nicht bestätigt wurde, die innerhalb 24 Stunden nach den ersten Symptomen auftraten und bei denen keine andere Ätiologie nachgewiesen wurde) erhöht (Hazard Ratio 3,25; 95%-Konfidenzintervall 1,38-7,65). Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann die koronare Herzkrankheit asymptomatisch verlaufen und demzufolge nicht diagnostiziert sein. Daher sollten die Patienten mit Diabetes mellitus diesbezüglich diagnostisch untersucht und entsprechend behandelt werden, bevor eine Therapie mit Co-Telmisartan Spirig HC begonnen wird.

Ethnische Unterschiede

Wie bei Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern beobachtet, sind Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten einschliesslich Telmisartan offensichtlich weniger wirksam bei Patienten mit dunkler Hautfarbe als bei weissen Patienten. Dies beruht möglicherweise auf einer höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel bei hypertensiven Patienten aus dieser Bevölkerungsgruppe.

Andere

Wie bei jedem Antihypertensivum kann ein übermässiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Allgemeines

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne anamnestisch bekannte Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit einer solchen Anamnese.

Exazerbationen oder Aktivierung eines Lupus erythematodes wurden bei Gabe von Thiaziddiuretika berichtet.

Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom

Hydrochlorothiazidhaltige Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu choroidal effusion mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretende Visusreduktion oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut

In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.

Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Natrium

Co-Telmisartan Spirig HC enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Kalium

Co-Telmisartan Spirig HC enthält weniger als 1 mmol Kalium (39 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».

Interaktionen

Telmisartan

Keine klinisch relevante Interaktion wurde bei einer gleichzeitigen Anwendung von Telmisartan mit folgenden Substanzen festgestellt:

Hydrochlorothiazid, Glibenclamid, Ibuprofen, Paracetamol, Warfarin, Amlodipin und Simvastatin.

Ramipril

In einer Studie führte die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril zu einem Anstieg um bis zum 2,5fachen in der AUC0-24 und der Cmax von Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt, aber diese Kombination ist aus Sicherheitsgründen nur mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Telmisartan und Hydrochlorothiazid

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere Antihypertensiva

Telmisartan und Hydrochlorothiazid können die blutdrucksenkende Wirkung von anderen Antihypertensiva verstärken.

Digitalisglycoside

Unter Telmisartan und Digoxin wurde ein 20%iger Anstieg (in einem Einzelfall ein 39%iger Anstieg) der niedrigsten mittleren Digoxinkonzentration im Plasma beobachtet. Zusätzlich kann Hydrochlorothiazid über eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie das Auftreten von Digitalis-bedingten Herzrhythmusstörungen begünstigen. Deshalb ist die Überwachung der Digoxin- und Kaliumplasmaspiegel zu erwägen.

Lithium

Ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentration und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. Einige Fälle wurden unter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschliesslich Telmisartan, berichtet. Ferner verringern Thiazide die renale Clearance von Lithium, so dass ein erhöhtes Risiko einer Lithiumtoxizität durch Co-Telmisartan Spirig HC entstehen könnte. Die gleichzeitige Verabreichung von Lithium und Co-Telmisartan Spirig HC sollte nur unter strenger medizinischer Überwachung erlaubt werden und wird demzufolge nicht empfohlen. Wenn sich diese Kombination als notwendig erweist, wird die sorgfältige Kontrolle des Serumlithium-Spiegels bei gleichzeitiger Anwendung empfohlen.

Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen oder eine Hyperkaliämie auslösen können (z.B. ACE-Hemmer, kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzpräparate oder andere Arzneimittel wie Heparin).

Die gleichzeitige Verabreichung Kaliumspiegel anhebender Substanzen mit Co-Telmisartan Spirig HC kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Arzneimittel, die durch eine Störung des Serumkaliums beeinflusst werden

Eine regelmässige Überwachung des Serumkaliums und EKG's wird empfohlen, wenn Co-Telmisartan Spirig HC zusammen mit Arzneimitteln angewandt wird, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusst werden (z.B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika) und den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln, die Torsades de Pointes auslösen können (einschliesslich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor ist.

•Klasse Ia Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramid)

•Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid)

•Einige Antipsychotika (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Sulpirid, Amisulprid, Tiaprid, Haloperidol)

•Andere (z.B. Cisaprid, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Vincamin intravenös)

Hydrochlorothiazid (HCT)

Die blutdrucksenkende Wirkung von HCT kann durch andere Diuretika, Antihypertensiva, Guanethidin, Methyldopa, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, ARB, DRI, Betarezeptorenblocker, Nitrate, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren oder durch Alkoholkonsum verstärkt werden.

Salicylate und andere nichtsteroidale Antirheumatika (z.B. Indomethacin) können die blutdrucksenkende und entwässernde Wirkung von HCT mindern. Bei Patienten, die mit hoch dosierten Salicylaten behandelt werden, kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit HCT eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika akutes Nierenversagen auslösen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziden (einschliesslich Hydrochlorothiazid) und Allopurinol kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol möglicherweise erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziden und Amantadin kann das Risiko für unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit Amantadin möglicherweise erhöhen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von HCT und Betarezeptorenblockern besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hyperglykämie.

Die Wirkung von Insulin oder oralen Antidiabetika, harnsäuresenkenden Mitteln sowie von Noradrenalin und Adrenalin bei gleichzeitiger Gabe von HCT kann abgeschwächt werden. Eine Dosisanpassung des Insulins oder der oralen Antidiabetika kann daher erforderlich sein.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden muss bedacht werden, dass die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber herzwirksamen Glykosiden durch eine während der HCT-Therapie entstehende Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie erhöht wird, so dass sich die erwünschten und unerwünschten Wirkungen der Herzglykoside verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von HCT mit kaliuretischen Diuretika (z B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylaten, Amphotericin B, Antiarrhythmika oder Laxativa kann zu verstärktem Kaliumverlust führen. Die gleichzeitige Anwendung von natriuretischen Diuretika und Antidepressiva, Antipsychotika oder Antiepileptika kann zu verstärktem Natriumverlust führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika und zytotoxischen Wirkstoffen (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) kann zu einer verminderten renalen Ausscheidung der zytotoxischen Wirkstoffe führen. Eine erhöhte Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) ist zu erwarten.

Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann durch Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden. Dies ist wahrscheinlich auf eine Abnahme der gastrointestinalen Motilität und Magenentleerungsrate zurückzuführen. Dagegen können prokinetische Arzneimittel wie Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika mindern.

Diuretika erhöhen den Lithiumspiegel im Plasma. Da die gleichzeitige Gabe von HCT und Lithium aufgrund der verminderten Lithiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Effekte von Lithium führt, muss der Lithiumspiegel bei Patienten mit kombinierter HCT- und Lithiumbehandlung überwacht werden. Bei Patienten, bei denen Lithium zu Polyurie führt, können Diuretika einen paradoxen antidiuretischen Effekt haben.

Die Wirkung von Curare-ähnlichen Muskelrelaxantien kann durch HCT verstärkt oder verlängert werden. Falls HCT vor der Anwendung von Curare-ähnlichen Muskelrelaxantien nicht abgesetzt werden kann, muss der Anästhesist über die HCT-Behandlung in Kenntnis gesetzt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Cholestyramin oder Colestipol verringert die Resorption von HCT. Die Wechselwirkung kann jedoch möglicherweise durch eine versetzte Gabe von Hydrochlorothiazid und des Resinats minimiert werden, bei der Hydrochlorothiazid mindestens 4 Stunden vor oder 4−6 Stunden nach der Verabreichung des Resinats eingenommen wird.

Die gleichzeitige Anwendung mit Vitamin D kann die Ausscheidung von Kalzium über den Urin verringern und die Erhöhung des Kalziumspiegels im Serum noch verstärken.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Kalziumsalzen kann aufgrund der Erhöhung der tubulären Wiederaufnahme von Kalzium eine Hyperkalzämie auftreten.

Die gleichzeitige Anwendung mit Ciclosporin kann das Risiko für Hyperurikämie und gichtähnliche Komplikationen erhöhen.

Thiazide können die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid erhöhen.

Bei Anwendung in Kombination mit Methyldopa wurde gelegentlich über Hämolyse berichtet, die durch die Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid verursacht wurde.

Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf adrenerge Amine, wie z.B. Noradrenalin, mindern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Co-Telmisartan Spirig HC ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

In nichtklinischen Studien mit Telmisartan gibt es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Sie haben jedoch eine Fetotoxizität ergeben. Es liegen keine ausreichenden Angaben über die Gabe von Telmisartan bei Schwangeren vor.

Es ist bekannt, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel für den menschlichen Fetus (Abnahme der Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Schädelverknöcherung) und das Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) toxisch sind.

Sofern ein Fortsetzen der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht als zwingend notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch auf eine andere blutdrucksenkende Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und falls erforderlich eine andere Therapie einzuleiten.

Im Fall einer Exposition gegenüber Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, sollten engmaschig auf eine Hypotonie überwacht werden.

Hydochlorothiazid

Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke.

In Tierversuchen wurden keine reprotoxischen Wirkungen beobachtet. Die Anwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft ist mit einem Risiko für fetalen oder neonatalen Ikterus oder Thrombozytopenie verbunden.

Hydrochlorothiazid sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Hydrochlorothiazid kann zudem - wie auch andere Diuretika - die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präeklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln.

Da Hydrochlorothiazid in die Muttermilch übertritt und die Laktation unterdrücken kann, sollten stillende Mütter auf seine Anwendung verzichten.

Stillzeit

Co-Telmisartan Spirig HC ist in der Stillzeit kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Telmisartan beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Tierstudien wurde eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt. Thiazide treten in die Muttermilch über und können die Laktation hemmen.

Fertilität

In präklinischen Studien hatte Telmisartan/Hydrochlorothiazid keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Telmisartan und Co-Telmisartan Spirig HC auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass Schwindel oder Müdigkeit bei einer Behandlung mit Antihypertensiva auftreten kann und daher das Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann.

Die gleiche Vorsicht gilt für Hydrochlorothiazid, besonders zu Beginn der Behandlung.

Unerwünschte Wirkungen

Fixe Dosiskombination

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen war nicht dosisbezogen und korrelierte nicht mit Geschlecht, Alter oder Rasse der Patienten. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse unter Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg war vergleichbar mit der unter Telmisartan-Monotherapie in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 1471 Patienten, von denen 835 Patienten Telmisartan plus Hydrochlorothiazid und 636 Patienten Telmisartan-Monotherapie erhalten hatten.

Die Häufigkeit und Art der unerwünschten Ereignisse waren unter Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80/25 mg vergleichbar mit Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg.

In der nachfolgenden Liste werden die unerwünschten Wirkungen, die in allen klinischen Studien und häufiger (p ≤0,05) unter Telmisartan plus Hydrochlorothiazid als unter Placebo auftraten, zusammengefasst.

Definition der verwendeten Häufigkeiten: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: Bronchitis, Pharyngitis, Sinusitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Lupus erythematodes*.

* auf Grundlage der Erfahrungen seit der Markteinführung

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypokaliämie.

Selten: Hyponaträmie, Hyperurikämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angstgefühle.

Selten: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl.

Gelegentlich: Synkope/Ohnmachtsanfall, Parästhesien.

Selten: Schlafstörungen und Schlaflosigkeit.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen, vorübergehendes verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Arrhythmie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Sehr selten: Atemnot, Pneumonitis und Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Diarrhoe, Blähungen, Mundtrockenheit.

Selten: Abdominale Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Erbrechen, Gastritis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: abnorme Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Angioödem (mit tödlichem Ausgang), Erythem, Pruritus, Rash, Hyperhidrosis, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelkrämpfe (Wadenkrämpfe).

Selten: Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten (Schmerzen im Bein).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenbeeinträchtigung (einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Brustschmerzen.

Selten: Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhter Harnsäurespiegel im Blut.

Selten: Erhöhter Kreatininspiegel im Blut, erhöhte Leberenzymwerte, erhöhter Kreatinphosphokinasespiegel im Blut.

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen

Unerwünschte Wirkungen, die bereits bei einem der Einzelbestandteile berichtet worden sind, können auch als unerwünschte Wirkungen unter Co-Telmisartan Spirig HC auftreten, selbst wenn sie nicht in klinischen Prüfungen beobachtet wurden.

Unerwünschte Wirkungen unter Telmisartan-Monotherapie die oben nicht bereits gelistet sind:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Zystitis.

Selten: Sepsis (einschliesslich mit tödlichem Ausgang).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Thrombozytopenie, Eosinophilie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit, Anaphylaktische Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperkaliämie.

Selten: Hypoglykämie (bei Patienten mit Diabetes).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Abdominelle Beschwerden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Ekzem, Arzneimittelexanthem, toxisches Hautexanthem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Sehnenschmerz (Tendionitis-ähnliche Symptome).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie (Schwäche).

Untersuchungen

Selten: Vermindertes Hämoglobin.

Unerwünschte Wirkungen unter Hydrochlorothiazid-Monotherapie, die oben nicht bereits gelistet sind:

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Lippe.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Thrombozytopenische Purpura, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarksinsuffizienz, Leukopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Anaphylaktische Reaktion.

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Diabetes mellitus unzureichende Kontrolle.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hypovolämie, Elektrolytenungleichgewicht, reduzierter Appetit, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, hypochlorämische Alkalose, Glykosurie.

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Rastlosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Engwinkelglaukom, Aderhauterguss (choroidal effusion).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Sehr selten: Pankreatitis.

Nicht bekannt: Abdominelle Beschwerden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Gelbsucht (intrahepatischer cholestatischer-Ikterus)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Photosensibilität.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Lupus-ähnliches Syndrom (medikamenteninduzierter Lupus erythematodes).

Nicht bekannt: Erythema multiforme.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt: Pyrexie.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC)

Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Zur Überdosierung von Telmisartan allein oder zusammen mit Hydrochlorothiazid liegen begrenzte Erfahrungen vor. Bei einer Telmisartan-Überdosierung waren die wichtigsten Ereignisse Hypotonie und Tachykardie; Bradykardie kam ebenfalls vor.

Symptome einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid können sein: Schwindel, Übelkeit, Somnolenz, Hypotonie, Hypovolämie, Elektrolytstörungen verbunden mit Herzrhythmusstörungen und Muskelspasmen.

Behandlung

Die Therapiemassnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte. Allgemeine Entgiftungsmassnahmen sind zu erwägen.

Serumelektrolyte und Kreatinin sind zu überwachen. Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert und es sollten rasch Salz- und Plasmaersatzmittel verabreicht werden.

Telmisartan kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Es ist nicht bekannt in welchem Ausmass Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C09DA07

Wirkungsmechanismus

Co-Telmisartan Spirig HC ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Telmisartan, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additive antihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne Komponente allein. Die einmal tägliche Gabe von Co-Telmisartan Spirig HC führt zu einer wirksamen und gleichmässigen Blutdrucksenkung über den therapeutischen Dosisbereich.

Pharmakodynamik

Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Telmisartan verdrängt Angiotensin-II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin-II verantwortlich ist.

Telmisartan zeigt keine partiell-agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen Rezeptoren. Telmisartan hemmt weder humanes Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan hemmt nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (Kininase-II), das Enzym, das auch Bradykinin abbaut.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytreabsorption, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmass erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt das Serumkalium. Vermutlich durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Telmisartan dem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht.

Klinische Wirksamkeit

In 2 Studien (gleiche Prüfanlage) wurde die Zusatzwirkung von 12,5 mg Hydrochlorothiazid bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie untersucht, die nicht genügend auf die 4-wöchige Monotherapie mit Telmisartan einmal täglich 40 mg (Studie A) oder 8-wöchige Titration von 40 auf 80 mg einmal täglich (Studie B) angesprochen hatten (diastolischer Blutdruck 24 Stunden nach letzter Dosis ≥90 mmHg = Basalwert). Diese Non-Responder wurden randomisiert und doppelblind mit gleicher Telmisartan Dosis von 40 resp. 80 mg wie initial oder zusätzlich mit Hydrochlorothiazid über 8 Wochen weiter behandelt. Die Blutdruckmessungen erfolgten immer sitzend 24 Stunden nach letzter Einnahme und die Gruppenvergleiche mittels Mittelwerten der ITT Populationen. Definition: «diastolischer Response» <90 mmHg, «normalisierter Blutdruck» <140 und <90 mmHg. Studie A: Telmisartan 40 mg (N= 162) resp. Telmisartan 40 mg und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (N= 159). Bei diesen Non-Respondern bewirkte die Kombination im Vergleich zur verlängerten Monotherapie eine zusätzliche Senkung des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von 7,4 bzw. 3,5 mmHg und einen weiteren Therapieresponse von 24,7% resp. 28,1% (diastolischer Response resp. Normalisierung). Studie B: Telmisartan 80 mg (N= 245) resp. Telmisartan 80 mg und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (N= 246). Bei diesen Non-Respondern bewirkte die Kombination im Vergleich zur verlängerten Monotherapie eine zusätzliche Senkung des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von 5,7 bzw. 3,1 mmHg und einen weiteren Therapieresponse von 16,9% resp. 15,1% (diastolischer Response resp. Normalisierung).

Hydrochlorothiazid führt Dosis-abhängig zu Kaliumverlust. Unter Kombination mit Telmisartan zeigt sich im Vergleich zu einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid kein Einfluss auf die Kaliumkonzentration.

Telmisartan: Beim Menschen hemmt eine Dosis von 80 mg Telmisartan fast vollständig den durch Angiotensin-II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über 24 Stunden aufrechterhalten und ist auch nach 48 Stunden noch messbar.

Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von 3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten.

Wie durch Langzeit-Blutdruckmessungen festgestellt wurde, hält die antihypertensive Wirkung konstant über 24 Stunden an und schliesst auch die letzten 4 Stunden vor der nächsten Verabreichung ein. In placebo-kontrollierten klinischen Studien wird das durch Through to Peak Ratios von einheitlich über 80% nach Gabe von 40 und 80 mg Telmisartan bestätigt.

Es besteht offensichtlich eine Tendenz zu einem Zusammenhang zwischen der Dosis und der Zeit bis zur Rückkehr des systolischen Blutdrucks zu den Ausgangswerten. Die Daten zum diastolischen Blutdruck sind diesbezüglich inkonsistent.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Telmisartan wird mit Antihypertonika wie Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid, Losartan, Lisinopril, Ramipril und Valsartan verglichen.

Bei abruptem Absetzen der Behandlung mit Telmisartan kehrt der Blutdruck im Verlauf mehrerer Tage allmählich zu den Ausgangswerten zurück, ohne dass Hinweise auf ein Rebound-Hypertension vorliegen.

In klinischen Studien führte die Therapie mit Telmisartan zu einer statistisch signifikanten Reduktion der linksventrikulären Masse und des LV-Massenindex bei Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie.

In klinischen Studien führt Telmisartan (einschliesslich Vergleichspräparate wie Losartan, Ramipril und Valsartan) zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Proteinurie (einschliesslich Mikroalbuminurie und Makroalbuminurie) bei Patienten mit Hypertonie und diabetischer Nephropathie.

In klinischen Studien zum direkten Vergleich zweier antihypertensiver Therapien war die Inzidenz von trockenem Husten bei mit Telmisartan behandelten Patienten signifikant niedriger als bei Patienten, die ACE-(Angiotensin Converting Enzyme-)Hemmer erhielten.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid hemmt die Natriumwiederaufnahme primär in den distalen Tubuli, wobei maximal etwa 15 % des von den Glomeruli gefilterten Natriums ausgeschieden werden kann. Der Umfang der Chloridausscheidung entspricht annähernd dem Umfang der Natriumausscheidung. Die Kaliumausscheidung wird durch Hydrochlorothiazid ebenfalls erhöht und wird im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion in den distalen Tubuli und im Sammelkanal bestimmt (erhöhter Austausch von Natrium- und Kaliumionen). Die Bikarbonatausscheidung kann durch hohe Dosen Hydrochlorothiazid infolge der Hemmung der A-Carboanhydrasen erhöht werden, was zu einer Alkalisierung des Urins führt.

Die saluretische/diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch Azidose oder Alkalose nicht wesentlich beeinflusst.

Anfangs ist die glomeruläre Filtrationsrate geringfügig reduziert.

Bei einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid ist die Natriumausscheidung über die Nieren reduziert, was zu Hyperkalzämie führen kann.

Bei hypertonischen Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der zugehörige Mechanismus ist jedoch noch nicht ausreichend geklärt. Es wird beispielsweise argumentiert, dass der Effekt von Thiaziddiuretika in Bezug auf eine Reduktion des Gefässtonus auf die Abnahme der Natriumkonzentration in der Gefässwand und damit auf das reduzierte Ansprechen auf Noradrenalin zurückzuführen ist.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min. und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml) hat Hydrochlorothiazid praktisch keinen Effekt.

Bei Patienten mit renalem und ADH-sensitivem Diabetes insipidus hat Hydrochlorothiazid eine antidiuretische Wirkung.

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC Entwicklung beobachtet.

Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68-4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet.

Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2, 1 (95-%-KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (95-%KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Applikation von Hydrochlorothiazid und Telmisartan beeinflusst die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe nicht.

Absorption

Telmisartan wird mit einem medianen tmax von 1 Stunde resorbiert. Die resorbierte Menge variiert inter- und intraindividuell. Nach einer Dosis von 80 mg werden Plasmaspitzen von 160 μg/ml bei Männern und 440 μg/ml bei Frauen erreicht (Cmax). Obwohl die Plasmakonzentrationen bei den Frauen 2-3-mal höher lagen als bei den Männern, wurde weder die Wirksamkeit noch die Sicherheit relevant beeinflusst. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan beträgt nach 40 mg 42% und nach 160 mg 57% (95% Vertrauensintervall 32-57, resp. 51-65%). Wird Telmisartan zusammen mit Nahrung eingenommen, so verringert sich die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-unendlich) von Telmisartan leicht zwischen etwa 6% (Dosis 40 mg) und etwa 19% (Dosis 160 mg). Drei Stunden nach Verabreichung sind die Plasmakonzentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartan nüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde. Diese geringe Abnahme der AUC beeinflusst die therapeutische Wirksamkeit nicht.

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und, weniger ausgeprägt, die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) steigen nicht proportional mit der Dosis an. Für eine klinisch relevante Kumulation von Telmisartan in einer Dosierung bis zu 160 mg/Tag gibt es keinen Hinweis.

Hydrochlorothiazid: Nach oraler Gabe von Telmisartan/Hydrochlorothiazid werden maximale Hydrochlorothiazid-Konzentrationen etwa 1-3 Stunden nach der Applikation erreicht. Ausgehend von der kumulativen renalen Ausscheidung von Hydrochlorothiazid lag die absolute Bioverfügbarkeit bei etwa 60%.

Distribution

Telmisartan wird stark an Plasmaproteine, vor allem an Albumin und an saures Alpha-1-Glykoprotein, gebunden (> 99,5%). Das Verteilungsvolumen von Telmisartan im Steady-State beträgt etwa 500 Liter.

Hydrochlorothiazid ist im Plasma zu 68% an Protein gebunden mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 0,83-1,14 l/kg.

Metabolismus

Telmisartan: Telmisartan wird glucuroniert. Für den Metaboliten ist keine pharmakologische Wirkung gezeigt worden.

Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid wird vom Menschen nicht metabolisiert und wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden.

Elimination

Telmisartan ist durch eine biexponentielle Abbaukinetik charakterisiert, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von >20 Stunden (t½ term.).

Telmisartan wird nach oraler (und intravenöser) Gabe fast ausschliesslich mit den Faeces ausgeschieden, vorwiegend als unveränderte Verbindung. Die kumulative Ausscheidung mit dem Harn beträgt weniger als 1% der Dosis. Verglichen mit der Leberdurchblutung (etwa 1500 ml/Min.) ist die Plasma-Clearance (CLtot) (etwa 1000 ml/Min.) hoch.

Hydrochlorothiazid: Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250-300 ml/Min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10-15 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es bestehen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telmisartan zwischen jüngeren und älteren Patienten. Bei Patienten in fortgeschrittenerem Alter muss eine mögliche Nierenfunktionsstörung in Betracht gezogen werden.

Geschlecht

Hydrochlorothiazid: Es kam zu einer tendenziell höheren Plasmakonzentration von Hydrochlorothiazid bei Frauen im Vergleich zu Männern. Dieses Ergebnis wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet.

Leberfunktionsstörungen

Telmisartan: Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurden geringere Plasmakonzentrationen beobachtet. Die Plasmaproteinbindung von Telmisartan bei niereninsuffizienten Patienten ist unverändert hoch und die Substanz kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden.

Hydrochlorothiazid: Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion ist die Eliminationsrate von Hydrochlorothiazid herabgesetzt. In einer typischen klinischen Studie an Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 90 ml/Min. war die Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid erhöht. Bei funktionell anephrischen Patienten beträgt die Eliminationshalbwertzeit etwa 34 Stunden.

Nierenfunktionsstörungen

Telmisartan: Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit bis nahezu 100% (Cmax + AUC erhöht), (siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»). Dagegen ist die Eliminationshalbwertszeit nahezu unverändert.

Hydrochlorothiazid: Lebererkrankungen verändern die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht wesentlich und machen gewöhnlich keine Dosisreduktion erforderlich.

Präklinische Daten

In präklinischen Studien zur Sicherheit mit gleichzeitiger Gabe von Telmisartan und Hydrochlorothiazid wurden keine toxikologischen Befunde beobachtet, die für die humantherapeutische Anwendung von Bedeutung sind.

Es gibt keine klaren Hinweise eines teratogenen oder embryotoxischen Potenzials für Telmisartan oder Hydrochlorothiazid. In toxischen Dosen deuten jedoch tierexperimentelle Untersuchungen auf ein gewisses Risikopotenzial von Telmisartan für die fötale Entwicklung (erhöhte Anzahl von Spätresorptionen in Kaninchen) und für die postnatale Entwicklung der Nachkommen hin: niedrigeres Körpergewicht, verzögertes Öffnen der Augen, höhere Mortalität.

Für Telmisartan gibt es keine Hinweise auf Mutagenität und relevante clastogene Aktivität in in-vitro Untersuchungen und keinen Hinweis auf Kanzerogenität an Ratten und Mäusen.

Untersuchungen mit Hydrochlorothiazid erbrachten in einigen Versuchsmodellen keine eindeutigen Hinweise auf eine genotoxische oder kanzerogene Wirkung. Ausgedehnte Erfahrungen mit Hydrochlorothiazid beim Menschen haben jedoch keinen Zusammenhang zwischen seiner Anwendung und der Zunahme an Neoplasmen aufgezeigt.

In Tierstudien wurde eine Ausscheidung von Telmisartan in die Muttermilch festgestellt.

Thiazide treten in die Muttermilch über und können die Laktation hemmen.

In präklinischen Studien hatte Telmisartan/Hydrochlorothiazid keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65885 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, Egerkingen

Stand der Information

September 2021.

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