Unifyl Continus Retard Tabletten 200mg 60 Stück

Unifyl Continus Retard Tabletten 200mg 60 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: theophyllinum.

Hilfsstoffe: excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Unifyl Continus Tabletten retard 200 mg (teilbar): weisse, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette, mit einer Bruchrille auf einer Seite, enthält 200 mg Theophyllin wasserfrei.

Unifyl Continus Tabletten retard 400 mg (teilbar): weisse, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette, mit einer Bruchrille auf der einen Seite und der Prägung «UNIFYL» auf der anderen Seite, enthält 400 mg Theophyllin wasserfrei.

Unifyl Continus Tabletten retard 600 mg (teilbar): weisse, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette, mit einer Bruchrille auf beiden Seiten und der Prägung «UNI 600» auf einer Seite, enthält 600 mg Theophyllin wasserfrei.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen

Reversible Bronchialobstruktion bei Asthma bronchiale oder chronisch obstruktiver Pneumopathie (COPD).

Dosierung/Anwendung

Art der Anwendung

Unifyl Continus kann bei Erwachsenen 1× täglich – abends– oder 2× täglich – morgens und abends – angewendet werden. Der Einnahmerhythmus richtet sich nach dem Zeitpunkt des Auftretens der Asthmaprobleme. Bei Patienten mit Problemen, die dominierend nachts und in den frühen Morgenstunden auftreten, empfiehlt sich die 1× tägliche, abendliche Dosierung, unmittelbar vor dem Schlafengehen. Damit überschneidet sich der Zeitpunkt des grössten Bedarfs an bronchospasmolytischer Wirkung mit dem Zeitraum der höchsten Theophyllin-Blutspiegel. Bei Patienten mit keinem zeitlichen Schwerpunkt des Auftretens von Asthmaepisoden empfiehlt sich die 2× tägliche Verabreichung morgens und abends. Mit einer höheren Dosierung abends kann auch bei dieser Patientengruppe die Biorhythmik der Asthmasymptomatik berücksichtigt werden.

Unifyl Continus Tabletten retard sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit einzunehmen. Um die Einnahme zu erleichtern, können die Tabletten retard halbiert werden. Die Tabletten retard sind immer unter denselben Bedingungen einzunehmen, d.h. immer vor oder immer nach dem Essen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die drei Dosisgrössen sind bioäquivalent und lassen sich somit untereinander kombiniert anwenden.

Übliche Dosierung

Die Dosis, die benötigt wird um adäquate Spiegel zu erreichen, kann je nach Metabolizer-Typ um einen Faktor 4 variieren. Das Vorgehen für die Aufdosierung wird in den nachfolgenden Sektionen für Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahre und verschiedene Subgruppen beschrieben.

Wegen grosser interindividueller Schwankungen in der Pharmakokinetik ist bei allen Patientengruppen Unifyl Continus individuell nach Wirkung und mittels Bestimmung der Blut-Spitzen-Spiegel (Plasma- oder Serumspiegel je nach Labor) zu dosieren. Der therapeutische Bereich beträgt 10–15 µg/mL. Zur Messung der Spitzenspiegel sollte bei Unifyl Continus (Retard-Präparat) das Blut 4–6 Stunden nach der morgendlichen Gabe entnommen werden.

Dosisanpassung nach Spitzen-Spiegel:

Plasmakonzentration(µg/mL)

Dosisanpassung

<10

Falls Symptome nicht kontrolliert, Erhöhung um ca. 25%

10–15

Falls Symptome nicht kontrolliert und gut toleriert: Beibehaltung

15–20

Selbst bei guter Verträglichkeit Reduktion um 10%, um Sicherheitsabstand zu vergrössern

20–25

Reduktion um 25%, Spiegel-Kontrolle in 3 Tagen

25–30

Nächste Dosis Auslassen und Reduktion um 25%, Spiegel-Kontrolle in 3 Tagen

Bei stabiler Einstellung und stabilen Bedingungen, guter Kontrolle der Bronchialobstruktion und Verträglichkeit ist eine Spiegelkontrolle alle 6–12 Monate ausreichend, Eine engmaschigere Überwachung der Theophyllin-Blutspiegel ist vorwiegend in folgenden Situationen angezeigt:

  • bei hohen Dosen (siehe Rubrik «Überdosierung»),
  • bei Komorbiditäten, die zu einer Verringerung der Theophyllin-Clearance führen können (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»),
  • bei Anwendung in Kombination mit Arzneimitteln, die die Theophyllin-Clearance verringern können, (siehe Rubrik «Interaktionen»),
  • bei unzureichender Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen (siehe Rubrik «Überdosierung»),
  • bei Kindern im Wachstum und älteren Patienten (>60 Jahre).

Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahre

Dosiseinstellung

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder einem anderen Präparat der Gruppe der Xanthine (Aminophyllin) zu berücksichtigen.

Die übliche Anfangsdosierung bei nicht vorbehandelten Patienten beträgt:

½ Tablette retard zu 200 mg abends, anschliessend bei guter Toleranz Erhöhung der Tagesdosis um ½ Tablette retard zu 200 mg in 2–3-tägigen Abständen bis zum Erreichen einer ausreichenden Wirksamkeit bzw. der Zieldosis (vgl. Tabelle unten).

Nach 3-tägiger Verabreichung der Zieldosis sollte der Theophyllin-Blut-Spitzenspiegel kontrolliert und die Erhaltungsdosis entsprechend bestimmt werden.

Zieldosis (vor der individuellen Anpassung nach Messung der Spitzenspiegel)

Für Erwachsene beträgt die übliche Zieldosis:

Körpergewicht(kg)

Tagesdosis(mg/kg Körpergewicht/Tag)

Einzeldosis (mg)1× täglich abends*

Einzeldosis (mg)2× täglich morgens/abends*

<50

9–13

200–500

100–300

50–70

9–13

400–900

200–500

>70

9–13

600–

300–

* Einnahme unmittelbar vor dem Schlafengehen.

Übertragbarkeit

Die Bioäquivalenz unterschiedlicher Präparate mit kontrollierter Theophyllin-Freisetzung ist nicht sichergestellt. Bei einem Präparatewechsel sollte eine Neueinstellung unter klinischer Beobachtung erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Raucher

Raucher haben im Durchschnitt einen um 30–50% höheren Wirkstoffbedarf (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt für Raucher:

Körpergewicht(kg)

Tagesdosis(mg/kg Körpergewicht/Tag)

Einzeldosis (mg)1× täglich abends*

Einzeldosis (mg)2× täglich morgens/abends*

<50

12–20

300–800

150–400

50–70

12–20

600–1400

300–700

>70

12–20

800–

400–

* Einnahme unmittelbar vor dem Schlafengehen.

Übergewichtige Patienten

Bei übergewichtigen Patienten ist das ideale Körpergewicht einzusetzen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche von 6–16 Jahren

Die bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen höhere Eliminationsrate nimmt mit zunehmendem Alter der pädiatrischen Patienten ab. Daher benötigen heranwachsende Patienten niedrigere Dosierungen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Maximaldosis ist abhängig vom Ansprechen des Kindes auf die Therapie.

Die übliche Erhaltungsdosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt:

Alter(Jahre)

Körpergewicht(kg)

Tagesdosis(mg/kg Körpergewicht/Tag)

Einzeldosis (mg)2× täglich morgens/abends*

6–9

22–28

16–24

200–300

9–16

28–55

12–20

200–500

* Einnahme unmittelbar vor dem Schlafengehen.

Die Anwendung von Unifyl Continus bei Kindern unter 22 kg bzw. 6 Jahre wird nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist die Theophyllin-Clearance reduziert (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Dosis sollte mittels Bestimmung der Blutspiegel mit Vorsicht auftitriert werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Theophyllin-Clearance stark reduziert (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Dosis sollte reduziert und mittels Bestimmung der Blutspiegel mit Vorsicht auftitriert werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Theophyllin, Aminophyllin bzw. anderen Xanthinderivaten oder einem der Hilfsstoffe,
  • akuter Myokardinfarkt (akuter Koronarverschluss),
  • akute tachykarde Arrhythmien.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Folgende Situationen können die Theophyllin-Clearance verringern und eine Dosisreduktion sowie eine Überwachung der Theophyllin-Blutspiegel erfordern (siehe auch Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»):

  • höheres Alter,
  • Herzerkrankung,
  • Lebererkrankung,
  • Exazerbationen von Lungenkrankheiten,
  • Hypothyreose (und bei Beginn der akuten Behandlung einer Hypothyreose),
  • anhaltend hohes Fieber.

Aufgrund einer möglicherweise erhöhten Theophyllin-Clearance sind eine Dosiserhöhung und eine Überwachung der Theophyllin-Blutspiegel bei Patienten mit folgenden Erkrankungen angezeigt (siehe auch Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»):

  • Hyperthyreose (und bei Beginn der akuten Behandlung einer Hyperthyreose),
  • Mukoviszidose.

Bei Patienten mit peptischem Ulkus ist Vorsicht geboten, da Theophyllin zu Reizungen des Gastrointestinaltrakts und zu einer gesteigerten Magensekretion führen kann.

Bei Patienten mit Herzerkrankungen ist Vorsicht geboten, da Theophyllin Arrhythmien begünstigen kann.

Bei Patienten mit epileptischen Anfällen in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten, da Theophyllin die Häufigkeit und Dauer von Anfällen erhöhen kann.

Bei älteren männlichen Patienten mit vorbestehender partieller Abflussbehinderung, zum Beispiel einer Prostatahyperplasie, ist Vorsicht geboten, da eine Harnretention auftreten kann.

Besondere Vorsicht muss bei Patienten mit schwerem Asthma erfolgen, die eine akute Verabreichung von Theophyllin benötigen. Es wird empfohlen, in solchen Situationen die Theophyllin-Blutspiegel zu kontrollieren.

Bei Patienten mit Porphyrie ist Vorsicht geboten.

Bei Kindern kann in seltenen Fällen eine coffeinähnliche Theophyllin-Unverträglichkeit festgestellt werden, die sich in Veränderungen des Verhaltens und Abnahme der schulischen Leistungen äussert. Es wird dem behandelnden Arzt empfohlen, sich bei Patient und Eltern über das Auftreten solcher Symptome zu orientieren. Ein Absetzen von Unifyl Continus ist in solchen Fällen in Erwägung zu ziehen.

Patienten mit migräneartigen Kopfschmerzen können erhöhte Frequenzen von Kopfschmerzattacken haben.

Interaktionen

Theophyllin wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem, insbesondere das CYP1A2-Isoenzym, metabolisiert. Zahlreiche Interaktionen mit Arzneimitteln bzw. Substanzen, die diese Enzyme induzieren bzw. hemmen, sind möglich.

Folgende Arzneimittel bzw. Substanzen können die Theophyllin-Clearance erhöhen: Alkohol, aromatische Verbindungen aus dem Tabakrauch, Barbiturate, Carbamazepin, Coffein und andere Xanthinderivate, Isoprenalin und andere β‑adrenergen Agonisten, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenytoin, Rifampicin, Ritonavir. Bei gleichzeitiger Einnahme kann eine Erhöhung der Dosis von Unifyl Continus erforderlich sein, um die therapeutische Wirkung zu gewährleisten.

Folgende Arzneimittel bzw. Substanzen können die Theophyllin-Clearance verringern: Aciclovir, Allopurinol, Alpha-Interferon, Carbimazol, Chinolone (z.B. Ciprofloxacin), Disulfiram, Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Calcium-Antagonisten (z.B. Diltiazem, Verapamil), Fluconazol, Fluvoxamin, Isoniazid, Methotrexat, orale Kontrazeptiva, Pentoxifyllin, Propafenon, Propranolol. Bei gleichzeitiger Einnahme kann eine Reduktion der Dosis von Unifyl Continus erforderlich sein, um unerwünschte Wirkungen zu vermeiden.

Es liegen widersprüchliche Berichte über eine vorübergehende Hemmung der Theophyllin-Clearance durch Grippeimpfstoffe mit der Folge einer erhöhten Plasmahalbwertszeit und erhöhten Blutspiegeln vor.

Theophyllin und Fluvoxamin sollten grundsätzlich nicht gemeinsam angewendet werden. Falls eine gleichzeitige Anwendung unverzichtbar ist, sollte die Theophyllindosis reduziert und der Theophyllin-Blutspiegel engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Theophyllin kann

  • die Wirkung von Adenosinrezeptoragonisten (Adenosin, Dipyridamol) hemmen und ihre Toxizität während einer Herzperfusionsuntersuchung reduzieren,
  • der sedativen Wirkung von Benzodiazepinen entgegenwirken,
  • die Lithiumausscheidung im Urin steigern.

Diese Arzneimittel sollten daher mit besonderer Vorsicht verwendet werden.

In einer Studie von Theophyllin in Kombination mit Ephedrin an Kindern mit chronischem Asthma traten signifikant vermehrt toxische Effekte wie Schlaflosigkeit, Nervosität und Gastrointestinalbeschwerden auf. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Ephedrin bei Kindern ist kontraindiziert.

Theophyllin kann eine Hypokaliämie infolge einer Hypoxie oder einer Behandlung mit β2-Agonisten, Kortikosteroiden oder Diuretika verstärken. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit schwerem Asthma, die hospitalisiert werden müssen, anzuraten. In solchen Situationen wird eine Kontrolle des Kalium-Serumspiegels empfohlen.

Theophyllin kann die Steady-State-Spiegel von Phenytoin senken.

Furosemid kann die Plasmakonzentration von Theophyllin erhöhen.

Antazida vermindern die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität nachgewiesen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Unifyl Continus sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Theophyllin in dieser Zeit vermieden werden.

Während des 2. und 3. Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene sind sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen zu überwachen.

Stillzeit

Theophyllin geht in die Muttermilch über. Unifyl Continus darf daher während der Stillzeit nur bei dringender Indikation für die Mutter gegeben werden. Gestillte Kinder von Müttern, die mit Theophyllin behandelt werden, sind sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen zu überwachen, da therapeutisch wirksame Blutspiegel erreicht werden können. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe von Unifyl Continus erfolgen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unifyl Continus hat einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn sowie bei Zusammenwirken mit Alkohol, Beruhigungs- oder Schlafmitteln. Die Reaktionen sind individuell unterschiedlich.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «häufig» (≥1/100, <1/10) und «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100). Viele der folgend genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf Literatur- und Spontanberichten, weshalb eine genaue Häufigkeitsangabe nicht möglich ist.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, und andere Hypersensitivitätsreaktionen.

In einem Fall wurde ein Stevens-Johnson-Syndrom beschrieben.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufigkeit nicht bekannt: Hyperurikämie, Hypokaliämie, Anstieg der Kalzämie, leichte Hyperglykämie, Erhöhung der Blutfette und transiente leichte Senkung von T3 (Triiodothyronin).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Agitation, Angst, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.

Häufigkeit nicht bekannt: Lern- und Verhaltensstörungen.

Erkrankung des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Konvulsionen, Schwindelgefühl, Tremor.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Atrialtachykardie, Arrhythmien, Palpitationen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Abdominalschmerzen, Diarrhö, Magenreizung, gastroösophagealer Reflux, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Rash.

Häufigkeit nicht bekannt: makulopapulöses Exanthem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: verstärkte Diurese, Harnretention.

Da das Auftreten unerwünschter Wirkungen meist durch eine individuelle Überdosierung verursacht wird, führt in diesen Fällen eine Herabsetzung der Dosis zu einer besseren Verträglichkeit. In gewissen Fällen ist es angezeigt, die Theophyllin-Blutspiegel zu bestimmen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).

Überdosierung

Symptome

Theophyllin hat eine enge therapeutische Breite. Toxische Wirkungen entstehen insbesondere bei Blutspiegeln über 20 µg/mL und treten mit steigender Häufigkeit und Intensität bei höheren Blutspiegeln auf.

Akute Symptome umfassen: Übelkeit, Erbrechen (Hämatemesis möglich), Durchfall, Unruhe, Tremor, Hypertonie, Hyperventilation, supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien, Hypotonie, Konvulsionen, in schweren Fällen Koma. Stoffwechselstörungen wie Hypokaliämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hyperkalzämie, metabolische Azidose und respiratorische Alkalose sind häufig.

Weitere gemeldete toxische Effekte sind Demenz, toxische Psychose, Symptome einer akuten Pankreatitis, Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit einer Niereninsuffizienz.

Behandlung

Folgende Einzelmassnahmen sollten in Betracht gezogen werden: wiederholte Gabe von Aktivkohle, Kontrolle der Vitalfunktionen mit EKG-Monitoring, Stabilisierung des Blutdrucks und der Atmung, ausreichende Hydrierung des Patienten, Kontrolle und bei Bedarf Korrektur des Elektrolythaushalts. Wiederholte Bestimmung der Theophyllin-Blutspiegel (alle 2–4 h) nach Einnahme relevanter Mengen.

Bei zwingend therapiebedürftiger nicht selbstlimitierender kreislaufrelevanter Tachykardie bzw. bedrohlichen Herzrhythmusstörungen i.v.-Gabe eines Betablockers (z.B. Esmolol niedrig dosiert (25–50 µg/kg/min)) oder Gabe von Verapamil (Vorsicht Asthma/COPD). Bei Unruhe und Konvulsionen Diazepam i.v. (0,1–0,3 mg/kg KG bis zu 15 mg). Es sollte berücksichtigt werden, dass Theophyllin die Wirksamkeit von Antikonvulsiva wie Benzodiazepine durch vermutete pharmakodynamische Interaktionen verringern kann (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Bei besonders schweren Intoxikationen (Theophyllin-Blutspiegel >100 mg/L) Hämodialyse erwägen.

Es ist zu bedenken, dass die Tabletten retard den Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt noch über Stunden abgeben, eventuell begünstigt durch eine Bezoarbildung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03DA04

Theophyllin wird zur Behandlung und Prophylaxe von Asthma, nächtlichem Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen eingesetzt.

Unifyl Continus hat eine bronchodilatierende Wirkung. Mehrere Wirkungsmechanismen werden diskutiert:

  • Erhöhung des cAMP durch Hemmung der Phosphodiesterase,
  • Blockierung der Wirkung von Adenosin,
  • Beeinflussung der zellulären Calciumverteilung.

In letzter Zeit wird für Theophyllin auch eine entzündungshemmende Wirkung postuliert.

Theophyllin hat neben der glatten Muskulatur der Bronchien weitere Angriffspunkte wie die glatte Muskulatur der Gefässe, die Zilien, den Herzmuskel, die Nieren, das Diaphragma und das ZNS.

Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit den Blutspiegeln. Wirksame Blutspiegel (Plasma- oder Serumspiegel je nach Labor): 8–20 µg/ml.

Pharmakokinetik

Absorption

Theophyllin, der Wirkstoff von Unifyl Continus, wird vollständig resorbiert. Die Resorption kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme beschleunigt werden, was zu höheren maximalen Konzentrationen und zu einer geringeren Retardierung führen kann.

Durch das Matrix-Retardprinzip (Continus), welches eine pH-unabhängige Freisetzung des Wirkstoffes bewirkt, bleiben die Blutspiegel im steady state, bei einer 1–2× täglichen Gabe 24 Stunden lang meist innerhalb des therapeutischen Bereiches (8–20 µg/ml). Das Maximum des Blutspiegels wird 7–10 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Damit werden nach der abendlichen Einnahme die kritischen Morgenstunden optimal überbrückt.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich ca. 60%, bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberinsuffizienz ca. 40%. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,5 l/kg Körpergewicht. Aus der Blutbahn verteilt sich Theophyllin in alle Kompartimente mit Ausnahme des Fettgewebes.

Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften von Theophyllin ist eine Penetration der Blut-Hirn-Schranke zu erwarten.

Theophyllin ist plazentagängig.

Theophyllin geht verzögert in die Muttermilch über. Der Milch/Plasma-Quotient variiert zwischen 0,6 und 0,9. Da die Halbwertszeit beim Säugling länger ist als beim Erwachsenen (siehe Abschnitt «Kinetik spezieller Patientengruppen» weiter unten), ist eine Theophyllinkumulation in Abhängigkeit von der Stillfrequenz möglich.

Metabolismus

Theophyllin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Über das Cytochrom-P450-Enzymsystem CYP1A2 erfolgt eine Demethylierung zu 1‑Methylxanthin und 3‑Methylxanthin, über CYP2E1 und CYP3A4) eine Hydroxylation zu 1,3‑Dimethylharnsäure. 1‑Methylxanthin kann über die Xanthinoxidase zu 1‑Methylharnsäure metabolisiert werden. Etwa 6% der Theophyllin-Dosis wird zu Coffein metabolisiert.

Coffein und 3‑Methylxanthin sind die einzigen Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3‑Methylxanthin besitzt zirka 20–50% der Wirksamkeit von Theophyllin.

Beträchtliche interindividuelle Unterschiede in der Metabolisierung von Theophyllin führen zu grossen Schwankungen in Clearance, Blutspiegel und Halbwertszeit. Die Metabolisierung wird zudem von Faktoren wie Alter, Rauchgewohnheiten, Erkrankungen und Ko-Medikationen beeinflusst.

Elimination

Theophyllin und seine Metaboliten, beim Erwachsenen ca. 8% unverändert als Theophyllin, 40% als 1,3‑Dimethylharnsäure, 36% als 3‑Methylxanthin und 16% als 1‑Methylharnsäure, werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden.

Die Theophyllin-Halbwertszeit beträgt beim nicht-rauchenden Erwachsenen 7–9 h.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zudem konzentrationsabhängig. Bei Theophyllin-Blutspiegeln im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllinserumspiegels verursachen.

Die Gesamtkörperclearance beträgt bei jungen Erwachsenen 30–50 ml/kg/h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren

Kinder ab 1 Jahr bis zur Adoleszenz weisen eine schnelle Theophyllin-Clearance auf. Frühgeborene und Kinder unter 1 Jahr zeigen eine langsamere Clearance aufgrund unreifer metabolischer Wege. Neugeborene können Theophyllin zu Coffein metabolisieren. Beim Neugeborenen werden ca. 50% der Theophyllindosis unverändert und ca. 30% in Form von Coffein im Urin ausgeschieden.

Die Theophyllin-Halbwertszeit ist altersabhängig. Sie beträgt für Kinder unter 12 Jahren ca. 3–5 h. Bei Neugeborenen liegt sie wesentlich höher bei ca. 30 h.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist die Theophyllin-Halbwertszeit erhöht (11 ± 7 h) und die Clearance bei Nichtrauchern um 15–30% und bei Rauchern um 16–20% verringert.

Schwangerschaft

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen.

Rauchen

Bei starken Rauchern ist die Theophyllin-Halbwertszeit mit 4–5 h wesentlich kürzer, die Clearance um 60–70% erhöht.

Übergewicht

Bei übergewichtigen Patienten ist das Distributionsvolumen unter Berücksichtigung des Gesamtkörpergewichts nicht signifikant verändert, die Clearance unter Berücksichtigung des Gesamtkörpergewichts um 40–50% verringert bzw. unter Berücksichtigung des idealen Körpergewichts nicht signifikant verändert.

Leberfunktionsstörung

Einschränkungen der Leberfunktion haben einen erheblichen Einfluss auf die Elimination von Theophyllin. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose weisen eine auf 40% reduzierte Plasmaproteinbindung, eine bis zu 30 h verlängerte Halbwertszeit und eine um 40% verringerte Clearance von Theophyllin.

Nierenfunktionsstörung

Theophyllin wird in der Leber abgebaut und überwiegend als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, weshalb eine Nierenfunktionsstörung keine signifikante Auswirkung auf die Clearance und Halbwertszeit hat. Bei Hämodialyse-Patienten ist die Clearance erhöht und die Halbwertszeit verringert. Hämodialyse entfernt bis 40% von Theophyllin. Eine Peritonealdialyse hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Theophyllin.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Die Theophyllin-Clearance kann bei Patienten mit folgenden Erkrankungen verringert sein:

  • Herzinsuffizienz (-50 bis 70%),
  • Lungenödem (-50%), Cor Pulmonale und COPD mit akuten Exazerbationen (-30%),
  • Hypothyreose (Theophyllin-Clearance abhängig von den Serum-Thyroxin-Konzentrationen) oder
  • anhaltend hohem Fieber (-20%).

Die Theophyllin-Clearance kann bei Patienten mit folgenden Erkrankungen erhöht sein:

  • Hyperthyreose (Theophyllin-Clearance abhängig von den Serum-Thyroxin-Konzentrationen) oder
  • Mukoviszidose (+100%).

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

In-vitro- und in-vivo-Tests haben sowohl positive als auch negative genotoxische Ergebnisse für Theophyllin gezeigt. Die tägliche orale Verabreichung von bis 75 mg/kg/Tag Theophyllin über 2 Jahre hinweg zeigte bei Ratten und Mäusen jedoch keine Karzinogenität.

Reproduktionstoxizität

In Tierstudien wurden Wirkungen von Theophyllin auf das männliche Reproduktionssystem festgestellt. Bei Mäusen verursachte Theophyllin bei einer Tagesdosis von 500 mg/kg Körpergewicht eine Verringerung des relativen Gewichts der Samenblase und der Anzahl von Spermien in den Nebenhoden.

In Dosierungen von 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Mäusen und von 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Ratten führte Theophyllin zu einem niedrigeren absoluten Hodengewicht. Dosierungen von 400 und 800 mg/kg Körpergewicht pro Tag bewirkten bei Mäusen eine Zunahme des Gewichts der Nebenhoden. Diese Befunde waren von einer Reduktion des Körpergewichts begleitet.

In einer weiteren Studie an Ratten wurde das absolute Gewicht der Cauda epididymis reduziert. Abnorme Spermien wurden bei einer Tagesdosis von 260 mg/kg Körpergewicht beobachtet, ohne dass eine Wachstumsverlangsamung auftrat.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Mäusen wurde nach oraler Verabreichung von Theophyllin in Dosierungen von 124 bis 500 mg/kg/Tag eine Embryotoxizität nachgewiesen. In einer Studie bei Kaninchen nach intravenöser Verabreichung von 60 mg/kg Körpergewicht täglich, entsprechend einer mütterlichen Plasmakonzentration von 106 µg/mL, induzierte Theophyllin sowohl Gaumenspalten als auch erhöhte Inzidenz der 13. Rippe.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

45007 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.

Stand der Information

März 2017.

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