Lemtrada Infusionskonzentrat 12mg Durchstechflasche 2ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alemtuzumab.

Alemtuzumab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellter humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das 21‑28-kD-Glykoprotein (CD52) auf der Zelloberfläche. Alemtuzumab ist ein IgG1-Kappa-Antikörper mit humanen variablen Gerüst- und konstanten Regionen sowie Antikörperbindungsstellen (CDR-Regionen für engl. «Complementary Determining Regions») eines murinen (Ratte) monoklonalen Antikörpers. Der Antikörper hat ein Molekulargewicht von etwa 150 kD. Alemtuzumab wird in einer Suspensionskultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) in einem Nährmedium hergestellt.

Hilfsstoffe: Dibasisches Natriumphosphat (E339), Natriumedetat-Dihydrat, Kaliumchlorid (E508), Kaliumdihydrogenphosphat (E340), Polysorbat 80 (E433), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche enthält 12 mg Alemtuzumab in 1,2 ml (10 mg/ml).

Vor der Verabreichung müssen 1,2 ml Alemtuzumab in Natriumchlorid- oder Glukose-Infusionslösung verdünnt werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lemtrada wird angewendet bei Erwachsenen mit aktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch mindestens zwei klinische Schubereignisse in den zwei Jahren vor Beginn der Therapie, davon mindestens ein Schub in dem Jahr vor Therapiebeginn.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Lemtrada muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.

Es sollten zudem Fachpersonal und Geräte zur Verfügung stehen, die geeignet sind, die häufigsten Nebenwirkungen, insbesondere Autoimmunerkrankungen und Infektionen, rechtzeitig zu erkennen und zu beherrschen. Medikamente und Ausrüstung zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktischen Reaktionen sollten verfügbar sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mit Lemtrada behandelten Patienten müssen die Patientenkarte und der Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden. Ausserdem müssen sie über die Risiken von Lemtrada aufgeklärt werden (siehe auch die Packungsbeilage).

Bei einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Lemtrada muss die Dauer und Art der Wirkung solcher Substanzen genau bedacht werden, um kumulative Effekte auf das Immunsystem zu vermeiden. Da ein Grossteil der Immunsuppressiva, die zur Behandlung von Multiple Sklerose eingesetzt werden, die Eigenschaft einer langen Halbwertszeit besitzen, ist die Gefahr einer gleichzeitigen Exposition gross. Daher ist bei der Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Lemtrada Vorsicht geboten. Vor Beginn der Lemtrada-Behandlung sollte in diesen Fällen die Immunkompetenz mit einem Differentialblutbild und einem Immunstatus (Lymphozyten-Phenotyping) dokumentiert werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Lemtrada sind 2 Behandlungszyklen mit 12 mg/Tag als intravenöse Infusion.

  • Erster Behandlungszyklus im ersten Behandlungsjahr: 12 mg/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 60 mg)
  • Zweiter Behandlungszyklus im zweiten Behandlungsjahr: 12 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 36 mg), verabreicht 12 Monate nach dem ersten Behandlungszyklus.

Lemtrada muss vor der Infusion wie im Abschnitt «Sonstige Hinweise» beschrieben verdünnt werden. Das verdünnte Lemtrada wird als etwa 4-stündige intravenöse Infusion verabreicht. Eine Überwachung der Patienten hinsichtlich infusionsbedingter Reaktionen wird während und bis mindestens zwei Stunden nach Beendigung der Lemtrada-Infusion empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ausgelassene Dosen dürfen nicht zusammen mit einer geplanten Dosis am gleichen Tag verabreicht werden.

Nachbeobachtung der Patienten

Es werden 2 Behandlungszyklen empfohlen (siehe Dosierung). Die Sicherheit der Patienten muss ab Behandlungsbeginn bis 48 Monate nach der letzten Infusion überwacht werden. Bitte beachten Sie für weitere Informationen Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Empfohlene Begleitmedikation

Die Patienten sollten an den ersten 3 Tagen jedes Behandlungszyklus unmittelbar vor der Verabreichung von Lemtrada eine Prämedikation mit Kortikosteroiden erhalten. In klinischen Studien erhielten die Patienten an den ersten 3 Tagen jedes Lemtrada-Behandlungszyklus eine Prämedikation mit 1'000 mg Methylprednisolon. Darüber hinaus kann auch die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika vor der Lemtrada-Infusion in Betracht gezogen werden.

Bei allen Patienten sollte beginnend mit dem ersten Tag jedes Behandlungszyklus eine orale Herpes-Prophylaxe verabreicht werden, die im Anschluss an die Behandlung mit Lemtrada über mindestens 1 Monat fortzusetzen ist (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» unter «Infektionen»). In klinischen Studien erhielten die Patienten Aciclovir 200 mg zweimal täglich oder eine äquivalente Prophylaxe.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Lemtrada wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht.

Ältere Patienten

An den klinischen Studien zu Lemtrada nahmen nicht ausreichend Patienten über 55 Jahre teil, so dass keine Aussagen dazu möglich sind, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Kindern mit MS im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Lemtrada ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Art der Anwendung

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung». Alle intravenösen Infusionen sollten über eine Dauer von etwa 4 Stunden verabreicht werden.

Kontraindikationen

  • Bekannte Typ-1-Überempfindlichkeit oder anaphylaktische Reaktionen auf Alemtuzumab oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
  • Infektion mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV).
  • Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie anhaltend immungeschwächte Patienten (einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder deren Immunsystem durch vorausgehende Therapien geschwächt ist.
  • Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).
  • Bestehende aktive maligne Erkrankungen, mit Ausnahme von Patienten mit kutanen Basalzellkarzinom.
  • Kinder und Jugendlichen unter 18 Jahre.
  • Therapiebeginn während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Lemtrada wird nicht empfohlen bei Patienten mit inaktiver Erkrankung oder bei stabilem Verlauf unter etablierter Therapie.

Patienten müssen vor Behandlungsbeginn über die Risiken einer Therapie sowie über die Notwendigkeit von engmaschigen monatlichen Verlaufsuntersuchungen während der Therapie und über insgesamt 48 Monate nach der letzten Infusion informiert und aufgeklärt werden und diesem Vorgehen zustimmen.

Bislang stehen keine ausreichenden Daten von mehr als 2 Behandlungszyklen mit Lemtrada zur Verfügung.

Das Sicherheitsprofil scheint bei zusätzlichen Behandlungsphasen nicht verändert zu sein. Der Zeitraum zu weiteren Behandlungsphasen muss mindestens 12 Monate betragen.

Mit Lemtrada behandelten Patienten müssen die Packungsbeilage, die Patientenkarte und der Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.

Autoimmunität

Die Behandlung mit Lemtrada kann zur Bildung von Autoantikörpern führen und das Risiko für Autoimmunerkrankungen wie immunthrombozytopenische Purpura (ITP), Schilddrüsenerkrankungen oder in seltenen Fällen Nephropathien (z.B. Anti-Glomerulusbasalmembran-Nephritis (Goodpasture-Syndrom)) erhöhen.

Bei Patienten mit anderen anamnestischen Autoimmunerkrankungen als MS ist besondere Vorsicht geboten, auch wenn verfügbare Daten nahe legen, dass nach einer Behandlung mit Alemtuzumab keine Verschlechterung von existierenden Autoimmunerkrankungen zu erwarten ist.

Immun thrombozytopenische Purpura (ITP)

In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei etwa 1% der mit Lemtrada behandelten Patienten schwerwiegende Fälle von ITP beobachtet. In einer kontrollierten klinischen Studie zu Patienten mit MS bildete 1 Patient vor Einführung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen eine ITP aus, die unerkannt blieb. Der Patient verstarb an einer intrazerebralen Hämorrhagie. Die Fälle von ITP traten im Allgemeinen 14 bis 36 Monate nach der ersten Exposition mit Lemtrada auf. Symptome einer ITP umfassen unter anderem (aber nicht ausschliesslich) eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Petechien, spontane Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Hämoptyse), stärkere oder unregelmässige Menstruationsblutungen. Hämoptyse kann auch ein Symptom des Goodpasture-Syndroms sein (siehe unten), weswegen eine entsprechende Differentialdiagnose erforderlich ist. Erinnern Sie den Patienten daran, auf mögliche Symptome zu achten und ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn Fragen bestehen.

Vor Behandlungsbeginn und danach monatlich bis 48 Monate nach der letzten Infusion muss ein grosses Blutbild mit Differentialblutbild angefertigt werden. Anschliessend sollten Untersuchungen durchgeführt werden, wenn die klinischen Befunde auf eine ITP hindeuten. Bei Verdacht auf ITP ist sofort ein grosses Blutbild zu erstellen.

Bestätigt sich die ITP, müssen unverzüglich geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden, wie unter anderem eine Überweisung an einen Spezialisten. Daten aus klinischen Studien zur MS zeigten, dass die Einhaltung der vorgeschriebenen monatlichen-Blutuntersuchungen und eine Aufklärung über die Anzeichen und Symptome einer ITP zu einer frühen Diagnosestellung und Behandlung der ITP führten, wobei die meisten Fälle auf den ersten medikamentösen Therapieversuch (Firstline-Therapie) ansprachen.

Das potenzielle Risiko einer erneuten Behandlung mit Lemtrada nach Auftreten einer ITP ist nicht bekannt.

Nephropathien

In klinischen Studien zur MS wurden bei 0,3% der Patienten Nephropathien beobachtet, darunter Fälle von Anti-Glomerulusbasalmembran- (Anti-GBM-) Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Die Nephropathien traten in der Regel innerhalb von 39 Monaten nach der letzten Verabreichung von Lemtrada auf. In klinischen Studien gab es 2 Fälle von Anti-GBM Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Beide Fälle waren schwerwiegend ausgeprägt, wurden früh durch klinische und Laborkontrollen festgestellt und nahmen nach einer Behandlung einen günstigen Verlauf.

Mögliche klinische Manifestationen einer Nephropathie sind Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration, Hämaturie und/oder Proteinurie. Obwohl in klinischen Studien nicht beobachtet, kann es im Zusammenhang mit einer Anti-GBM Nephritis (Goodpasture-Syndrom) zu alveolären Hämorrhagien kommen, die sich in Hämoptysen äussern.

Da Hämoptysen auch Symptom einer ITP sein können (siehe oben), ist eine entsprechende Differentialdiagnostik erforderlich. Der Patient sollte daran erinnert werden, auf mögliche Symptome zu achten und ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn Fragen bestehen. Anti-GBM Nephritis (Goodpasture-Syndrom) kann zu Nierenversagen führen, welches bei zu spät einsetzender Behandlung zu Dialysepflicht führt und/oder eine Transplantation erfordert und nicht behandelt lebensbedrohlich verlaufen kann.

Vor Behandlungsbeginn und danach monatlich bis 48 Monate nach der letzten Infusion müssen die Kreatinin-Serumkonzentration bestimmt werden und Urinanalysen einschliesslich Mikroskopie erfolgen

Bei Nachweis einer klinisch relevanten Veränderung der Kreatinin-Serumkonzentration gegenüber dem Ausgangswert, nicht erklärbaren Hämaturie und/oder Proteinurie muss unverzüglich eine weiterführende Abklärung auf eine mögliche Nephropathie erfolgen, einschliesslich einer sofortigen Überweisung an einen Facharzt. Eine frühe Diagnosestellung und Behandlung der Nephropathie kann das Risiko für einen ungünstigen Verlauf verringern. Nach diesem Zeitraum sollten Untersuchungen auf der Grundlage von klinischen Befunden, die eine Nephropathie nahelegen, durchgeführt werden.

Das potenzielle Risiko einer erneuten Behandlung mit Lemtrada nach Auftreten einer Nephropathie ist nicht bekannt.

Schilddrüsenerkrankungen

In klinischen Studien zur MS wurden bei schätzungsweisen 36% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten über den Zeitraum von bis zu 48 Monaten nach der ersten Lemtrada-Exposition autoimmune Schilddrüsenerkrankungen beobachtet. Bei Patienten mit anamnestischen Schilddrüsenerkrankungen war die Inzidenz von Schilddrüsenereignissen, sowohl in der mit Lemtrada behandelten Gruppe, als auch in der mit Interferon beta-1a (IFNB-1a) behandelten Gruppe, höher. Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung sollte Lemtrada nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.

Die beobachteten autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen umfassten Fälle von Hyper- und Hypothyreose. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Schwerwiegende Ereignisse wurden bei <1% der Patienten beobachtet, wobei Morbus Basedow, Hyperthyreose und Hypothyreose bei mehr als 1 Patient auftraten. Bei den meisten Schilddrüsenereignissen erfolgte eine konventionelle medikamentöse Therapie. Allerdings benötigten einige Patienten eine operative Intervention.

Etwa 6% der Patienten der gesamten Studienpopulation entwickelte eine Schilddrüsenerkrankung im Jahr nach der ersten Behandlung mit Alemtuzumab und wurde ein zweites Mal behandelt. Im Allgemeinen kam es bei erneut behandelten Patienten nicht zu einer Erhöhung des Schweregrads der Schilddrüsenerkrankung. Die Fortsetzung der Behandlung mit Lemtrada sollte deswegen in jedem einzelnen Fall unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten erwogen werden.

Vor Behandlungsbeginn und dann bis 48 Monate nach der letzten Infusion alle 3 Monate müssen Schilddrüsenfunktionstests wie eine Bestimmung des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) durchgeführt werden. Danach sollten diese bei entsprechenden klinischen Befunden veranlasst werden.

In klinischen Studien war der Anti-Thyreoperoxidase-(Anti-TPO)-Antikörper-Wert eines Patienten vor der Behandlung nicht indikativ für das Auftreten Schilddrüsen-assoziierter Nebenwirkungen. Bei der Hälfte der Patienten, die zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-positiv waren, und bei einem Viertel der Patienten, die zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-negativ waren, trat ein Schilddrüsen-Ereignis auf. Die grosse Mehrheit (etwa 80%) der Patienten, die nach der Behandlung mit einem Schilddrüsen-Ereignis vorstellig wurden, waren zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-negativ. Demzufolge können Schilddrüsen-Nebenwirkungen ungeachtet des Anti-TPO-Antikörper-Werts vor der Behandlung, auftreten, weswegen alle vorstehend beschriebenen Tests regelmässig durchzuführen sind.

Schilddrüsenerkrankungen sind bei schwangeren Frauen mit besonderen Risiken verbunden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Zytopenien

In klinischen Studien zur MS wurden selten Verdachtsfälle auf eine Autoimmunzytopenie wie eine Neutropenie, hämolytische Anämie oder Panzytopenie beschrieben. Die Ergebnisse des grossen Blutbilds (siehe oben unter ITP) sind auch für die Überwachung auf Zytopenien zu verwenden. Bestätigt sich eine Zytopenie, müssen unverzüglich geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden, wie unter anderem eine Überweisung an einen entsprechend spezialisierten Facharzt.

Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR)

In kontrollierten klinischen Studien waren Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) definiert als alle unerwünschten Ereignisse, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Lemtrada-Infusion auftraten. Die meisten dieser Ereignisse könnten auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen sein. In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei den meisten mit Lemtrada behandelten Patienten während und/oder bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von Lemtrada 12 mg leichte bis mittelschwere IAR beobachtet. Diese umfassten häufig Kopfschmerzen, Hautausschlag, Pyrexie, Übelkeit, Urtikaria, Pruritus, Insomnie, Schüttelfrost, Flushing, Erschöpfung, Dyspnoe, Veränderungen des Geschmacksempfindens, Beklemmungsgefühl im Brustbereich, generalisierten Hautausschlag, Tachykardie, Bradykardie, Dyspepsie, Benommenheit/Schwindel und Schmerzen. Schwerwiegende Reaktionen wurden bei 3% der Patienten beobachtet und umfassten Fälle von Pyrexie, Urtikaria, Vorhofflimmern, Übelkeit, Beklemmungsgefühl im Brustbereich und Hypotonie. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen über eine Anaphylaxie berichtet. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen können den klinischen Merkmalen von infusionsassoziierten Reaktionen ähneln, sind aber in der Regel schwerwiegender und potentiell lebensbedrohlich.

Die Patienten sollten an den ersten 3 Tagen jedes Behandlungszyklus unmittelbar vor Beginn der Lemtrada-Infusion eine Prämedikation mit Kortikosteroiden erhalten, um IAR abzuschwächen. In klinischen Studien erhielten die Patienten an den ersten 3 Tagen jedes Lemtrada-Behandlungszyklus eine Prämedikation mit 1'000 mg Methylprednisolon. Darüber hinaus kann auch die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika vor Infusion von Lemtrada in Betracht gezogen werden. In den kontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten vor mindestens 1 Lemtrada-Infusion Antihistaminika und/oder Antipyretika. Infusionsreaktionen können auch ungeachtet einer Prämedikation auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten während und über mindestens 2 Stunden nach der Lemtrada-Infusion auf IAR zu überwachen. Bei Auftreten von Infusionsreaktionen ist nach Bedarf eine geeignete symptomatische Therapie zu verabreichen. Werden die Infusionen nicht gut vertragen, kann die Infusionsdauer verlängert werden. Bei schweren IAR muss eine sofortige Beendigung der i.v. Infusion in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien waren anaphylaktische oder andere schwerwiegende Reaktionen, die einen Behandlungsabbruch erforderten, sehr selten. Behandelnde Ärzte sollten die kardiologische Anamnese des Patienten kennen, da auch kardiale Symptome wie Tachykardie zu den infusionsassoziierten Reaktionen gehören. Medikamente und Ausrüstung zur Behandlung anaphylaktischer und/oder schwerwiegender Reaktionen sollten verfügbar sein.

Infektionen

In kontrollierten klinischen Studien zur MS mit einer Dauer von bis zu 2 Jahren traten bei 71% der mit Lemtrada 12 mg im Vergleich zu 53% der mit Rebif® (Interferon beta-1a [IFNB-1a]) behandelten Patienten Infektionen auf. Die Infektionen waren vorwiegend leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Infektionen, die bei mit Lemtrada behandelten Patienten häufiger zu beobachten waren als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten, waren Nasopharyngitis, Harnwegsinfekte, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Herpes simplex, Influenza und Bronchitis. Schwerwiegende Infektionen traten in kontrollierten klinischen Studien zur MS bei 2,7% der mit Lemtrada im Vergleich zu 1,0% der mit IFNB-1a behandelten Patienten auf. Unter Lemtrada wurden die folgenden schwerwiegenden Infektionen beobachtet: Appendizitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Herpes zoster und Zahninfektionen. Die Dauer der Infektionen entsprach in der Regel ihrem typischen Verlauf und die Infektionen klangen nach konventioneller Therapie ab.

In klinischen Studien wurden schwerwiegende Varicella-Zoster-Virusinfektionen einschliesslich primären Varicella-Infektionen (Windpocken) und einer Varicella-Zoster-Reaktivierung bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten (0,4% vs. 0%). Bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patientinnen (2%) wurden ausserdem Infektionen der Zervix mit dem Humanen Papilloma-Virus (HPV) beschrieben, darunter Fälle von Zervixdysplasie. Bei Patientinnen wird einmal jährlich ein HPV-Screening empfohlen.

In kontrollierten klinischen Studien wurde bei mit Lemtrada und IFNB-1a behandelten Patienten über Tuberkulose-Fälle berichtet. Eine aktive oder latente Tuberkulose wurde bei 0,3% der mit Lemtrada behandelten Patienten beschrieben, häufig in Endemiegebieten. Vor Beginn einer Behandlung mit Lemtrada muss ein Screening sowohl auf aktive als auch auf inaktive (latente) Tuberkulose gemäss lokalen Leitlinien erfolgen.

Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Fälle von Listeriose durch Infektion mit Listeria meningitis berichtet, die im Allgemeinen im ersten Monat der Behandlung auftraten. Um dieses Risiko zu verringern, sollen Patienten, die Lemtrada erhalten, nach der letzten Lemtrada-Injektion mindestens einen Monat lang auf den Verzehr von rohem oder nicht durchgegartem Fleisch, Weichkäse und nicht-pasteurisierten Milchprodukten verzichten.

In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei mit Lemtrada behandelten Patienten häufiger oberflächliche Pilzinfektionen - insbesondere Mundsoor und vaginale Kandidosen - beschrieben als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten (12% vs. 3%).

Bei Patienten mit aktiver Infektion ist zu überlegen, den Beginn der Behandlung mit Lemtrada aufzuschieben, bis die Infektion vollständig unter Kontrolle ist.

Am ersten Tag der Lemtrada-Therapie sollte eine orale Herpes-Prophylaxe begonnen werden, die nach jedem Behandlungszyklus über mindestens 1 Monat fortzusetzen ist. In klinischen Studien erhielten die Patienten Aciclovir 200 mg zweimal täglich oder eine äquivalente Prophylaxe.

Lemtrada wurde nicht gemeinsam mit oder unmittelbar nach antineoplastischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln verabreicht. Die gleichzeitige Anwendung von Lemtrada mit derartigen Arzneimitteln könnte das Risiko im Zusammenhang mit einer Immunsuppression erhöhen

Es liegen keine Daten zu mit Lemtrada assoziierten Reaktivierungen von Hepatitis-B-(HBV-) oder Hepatitis-C-(HCV-)Virusinfektionen vor, da Patienten mit Zeichen einer aktiven oder chronischen Infektion von klinischen Studien ausgeschlossen waren. Vor Beginn einer Behandlung mit Lemtrada ist ein Screening von Patienten mit erhöhtem Risiko für eine HBV- und/oder HCV-Infektion zu erwägen. Bei Verordnung von Lemtrada an Patienten, die als Träger von HBV und/oder HCV identifiziert wurden, ist Vorsicht geboten, da diese Patienten als Folge ihres Trägerstatus ein erhöhtes Risiko für eine irreversible Leberschädigung im Zusammenhang mit einer potenziellen Virusreaktivierung haben können.

Bösartige Neubildungen

Wie bei anderen immunmodulierenden Therapien ist auch bei Aufnahme einer Lemtrada-Therapie bei Patienten mit bösartigen Neubildungen in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Alemtuzumab das Risiko für die Entwicklung von bösartigen Schilddrüsenneubildungen erhöht, da eine Schilddrüsen-Autoimmunität selbst ein Risikofaktor für bösartige Schilddrüsenneubildungen sein kann. Patienten mit bekannten aktiven Malignomen, mit Ausnahme von Patienten mit kutanen Basalzellkarzinom, dürfen nicht mit Lemtrada behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Kontrazeption

Bei Mäusen wurden in der Tragezeit und nach der Geburt eine Plazentapassage und potenzielle pharmakologische Wirkungen von Lemtrada beobachtet. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und 4 Monate nach einem Lemtrada-Behandlungszyklus eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Impfungen

Die Patienten sollten mindestens 6 Wochen vor der Behandlung mit Lemtrada die regional notwendigen Impfungen abgeschlossen haben. Es wurde nicht untersucht, ob nach der Behandlung mit Lemtrada eine Immunantwort auf eine Impfung ausgebildet werden kann.

Die Sicherheit von Immunisierungen mit viralen Lebendimpfstoffen im Anschluss an einen Lemtrada-Behandlungszyklus wurde in kontrollierten klinischen Studien zur MS nicht formal untersucht und virale Lebendimpfstoffe sollten Patienten mit MS kurz nach einem Lemtrada-Behandlungszyklus nicht verabreicht werden.

Untersuchung auf Varicella-Zoster-Virus-Antikörper/Impfung

Wie bei allen immunmodulierenden Arzneimitteln sollte bei Patienten ohne Windpockenerkrankung in der Anamnese und ohne Impfung gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) in der Vorgeschichte vor Beginn eines Lemtrada-Behandlungszyklus eine Untersuchung auf VZV-Antikörper erfolgen. Bei Patienten, die negativ auf Antikörper getestet werden, ist vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada eine VZV-Impfung in Betracht zu ziehen. Damit die VZV-Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann, muss die Behandlung mit Lemtrada auf einen Zeitpunkt 6 Wochen nach der Impfung verschoben werden.

Empfohlene Laboruntersuchungen für die Überwachung der Patienten

Um Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung frühzeitig zu erkennen, müssen über einen Zeitraum von 48 Monaten nach dem letzten Lemtrada-Behandlungszyklus in regelmässigen Abständen Laboruntersuchungen vorgenommen werden.

  • Grosses Blutbild mit Differentialblutbild (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
  • Kreatinin-Serumkonzentration (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
  • Urinanalyse und Bestimmung der Zellzahlen im Urin (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
  • Schilddrüsenfunktionstest wie eine Bestimmung der TSH-Konzentration (vor der Behandlung und anschliessend alle 3 Monate).

Nach diesem Zeitraum sind bei jedem klinischen Befund, der Nephropathien oder Schilddrüsenerkrankungen nahelegt, weitere Untersuchungen erforderlich.

Begleitende oder frühere Behandlung mit Immunsuppressiva

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada in Kombination mit anderen Immunsuppressiva und antineoplastischen Therapien sind nicht belegt. Bei der Einstellung der Lemtrada Behandlung muss das Risiko einer doppelten Exposition des Immunsystems und deren Auswirkungen einkalkuliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die begleitende Anwendung dieser Substanzen neben Lemtrada kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und stellt daher eine Kontraindikation dar (siehe «Kontraindikationen»).

Neben der empfohlenen Prämedikation mit Kortikosteroiden an den ersten drei Tagen eines jeden Behandlungszyklus können auch kurzzeitige Steroidgaben während der Lemtrada-Therapie zur Behandlung von Schubereignissen verabreicht werden.

Absetzen der Therapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit anderer MS-Medikamente, die das Immunsystem beeinflussen, sind nach Behandlung mit Lemtrada nicht belegt. Bei der Umstellung von Lemtrada auf andere Medikamente zur MS-Behandlung muss die Möglichkeit einer gleichzeitigen Exposition und deren Auswirkungen auf das Immunsystem in Betracht gezogen werden. Es muss ein aktueller kompletter Immunstatus inklusive Differentialblutbild vorliegen.

Daten zur Anwendung von Alemtuzumab vor der Zulassung von Lemtrada ausserhalb von durch Unternehmen finanzierten Studien

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden vor der Zulassung von Lemtrada im Rahmen der Anwendung von Alemtuzumab bei der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL) und anderer Erkrankungen beobachtet, in der Regel unter höheren Dosen (z.B. 30 mg) und häufigerer Verabreichung als es bei der Behandlung der MS empfohlen wird. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Alemtuzumab-Exposition herzustellen.

Autoimmunerkrankungen

Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten beschriebene autoimmune Ereignisse umfassten Neutropenie, hämolytische Anämie (einschliesslich eines Falls mit tödlichem Ausgang), erworbene Hämophilie, Anti-GBM Nephropathie (Goodpasture-Syndrom) und Schilddrüsenerkrankungen. Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten ohne MS wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Autoimmunphänomene beobachtet, wie zum Beispiel autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie, aplastische Anämie, Guillain-Barré-Syndrom und chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie. Bei einem mit Alemtuzumab behandelten onkologischen Patienten wurde ein positiver Coombs-Test berichtet. Ein mit Alemtuzumab behandelter onkologischer Patient verstarb an einer transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung.

Infusionsassoziierte Reaktionen

Bei Patienten ohne MS, die Alemtuzumab in höheren Dosen und mit häufigerer Verabreichung erhielten als bei der Behandlung der MS, wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Infusionsreaktionen beschrieben wie Bronchospasmus, Hypoxie, Synkopen, Lungeninfiltrate, akutes Atemnotsyndrom, Atemstillstand, Myokardinfarkt, Arrhythmien, akute Herzinsuffizienz und Herzstillstand. Darüber hinaus wurde über Fälle von schwerer Anaphylaxie und andere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich von anaphylaktischem Schock und Angioödem berichtet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Bei Patienten ohne MS, die Alemtuzumab in höheren Dosen und mit häufigerer Verabreichung erhielten als bei der Behandlung der MS, wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Infektionen mit Viren, Bakterien, Protozoen und Pilzen beschrieben, darunter Fälle mit Reaktivierung latenter Infektionen. Bei Patienten mit B-CLL wurden mit und ohne Alemtuzumab-Therapie Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) beschrieben. Die Häufigkeit einer PML ist bei Patienten mit B-CLL unter Alemtuzumab nicht höher als in der Gesamtpopulation der Patienten mit B-CLL.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Bei Patienten ohne MS wurden schwere Blutungsereignisse beschrieben.

Herzerkrankungen

Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten ohne MS, die zuvor potenziell kardiotoxische Substanzen erhalten hatten, wurden über Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie und verringerter Ejektionsfraktion berichtet.

Epstein-Barr-Virus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen

Ausserhalb von durch Unternehmen finanzierten Studien wurden Epstein-Barr-Virus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen beobachtet.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Lemtrada

Dieses Arzneimittel enthält Natrium und Kalium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium und weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium je Durchstechflasche.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Lemtrada in der bei Patienten mit MS empfohlenen Dosierung durchgeführt. In einer kontrollierten klinischen Studie zur MS mussten Patienten, die wenig zuvor Beta-Interferon und Glatirameracetat erhalten hatten, die Behandlung 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada beenden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Die Serumkonzentrationen lagen ca. 30 Tage nach dem jeweiligen Behandlungszyklus leicht über bzw. unter der Nachweisgrenze. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während eines Lemtrada-Behandlungszyklus und 4 Monate nach dem Behandlungszyklus eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lemtrada bei Schwangeren vor. Es wurden keine formellen Studien durchgeführt. Lemtrada darf nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf hingegen nicht erfolgen (siehe «Kontraindikatonen»).

Es ist bekannt, dass humanes IgG die Plazentaschranke passiert; auch Alemtuzumab kann die Plazentaschranke passieren und stellt damit potenziell ein Risiko für den Feten dar. In Toxizitätsstudien an Tieren wurde Reproduktionstoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Alemtuzumab bei Verabreichung an Schwangere den Feten schädigen kann oder ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann.

Schilddrüsenerkrankungen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Schilddrüsenerkrankungen») sind bei schwangeren Frauen mit besonderen Risiken verbunden. Eine unbehandelte Hypothyreose geht in der Schwangerschaft mit einem erhöhten Fehlgeburts-Risiko einher und kann beim Feten unter anderem zu geistiger Retardierung und Zwergwuchs führen. Schwangere mit Morbus Basedow können Antikörper gegen den Rezeptor des Thyroidea-stimulierenden Hormons auf den sich entwickelnden Feten übertragen, was bei diesem einen vorübergehenden neonatalen Morbus Basedow hervorrufen kann.

Behandlungsbeginn mit Lemtrada während einer Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Lemtrada wurde bei säugenden Mäusen, die nach der Geburt über 5 aufeinanderfolgende Tage 10 mg/kg erhielten, in der Milch und bei den Nachkommen nachgewiesen.

Es ist nicht bekannt, ob Lemtrada in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während eines Behandlungszyklus mit Lemtrada und über 4 Monate nach der letzten Infusion eines Behandlungszyklus unterbrochen werden. Es liegen keine Daten zu einem Nachweis von Lemtrada in der Muttermilch nach einem Behandlungszyklus mit Lemtrada vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Bei den meisten Patienten treten während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit Lemtrada infusionsassoziierte Reaktionen auf. Bestimmte Infusionsreaktionen (z.B. Benommenheit/Schwindel) können die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinträchtigen. Daher ist Vorsicht geboten, bis diese Reaktionen abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die gepoolte Analyse von kontrollierten klinischen Studien ergab eine Sicherheitspopulation von insgesamt 1'188 mit Lemtrada (12 mg oder 24 mg) behandelten Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS), entsprechend einer Beobachtungsdauer von 2'363 Patientenjahren und einer medianen Beobachtungszeit von 24 Monaten.

Die wichtigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Autoimmunität (ITP, Schilddrüsenerkrankungen, Nephropathien, Zytopenien), infusionsassoziierte Reaktionen und Infektionen. Diese sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Die häufigsten (bei ≥20% der Patienten) unter Lemtrada beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Ausschlag, Kopfschmerzen, Pyrexie und Atemwegsinfektionen.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die folgende Tabelle basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten bis Monat 24 von Patienten mit RRMS, die Lemtrada 12 mg/Tag bei Studienbeginn an 5 aufeinanderfolgenden Tagen und nach 12 Monaten an 3 aufeinanderfolgenden Tagen erhielten. Es sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥0,5% der Patienten auftraten, nach MedDRA-SOC (Systemorganklasse gemäss Medical Dictionary of Regulatory Activities) und bevorzugter Bezeichnung (Preferred Term) aufgelistet.

Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus den Studien 1, 2 und 3, die bei ≥0,5% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten beobachtet wurden

SystemorganklasseSehr häufig(≥1/10)Häufig (≥1/100, <1/10)Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
Infektionen und parasitäre ErkrankungenInfektionen der oberen Atemwege, Harnwegs­infekteInfektionen der unteren Atemwege, Herpes zoster, Gastroenteritis, oraler Herpes, orale Kandidose vulvovaginale Kandidose, Influenza, OhrinfektionZahninfektion, genitaler Herpes, Onychomykose,
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsLymphopenie, LeukopenieLymphadenopathieImmunthrombozytopenische Purpura, Thrombozytopenie, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme des Hämatokrits
Erkrankungen des ImmunsystemsZytokin-Freisetzungs-Syndrom
Endokrine ErkrankungenMorbus Basedow, Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmunthyreoiditis, Struma, positiver Schilddrüsenantikörper­test
Psychiatrische ErkrankungenInsomnie*, AngstDepression
Erkrankungen des NervensystemsKopfschmerz*MS-Schub, Schwindelgefühl*, Hypoästhesie, Parästhesie, Tremor, Störung des GeschmacksempfindensHyperästhesie, sensorische Störungen
AugenerkrankungenVerschwommenes SehenKonjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des LabyrinthsSchwindel
HerzerkrankungenTachykardie*, Bradykardie, Palpitationen
GefässerkrankungenFlushing*Hypotonie*, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsDyspnoe*, Husten, Epistaxis, oropharyngeale SchmerzenEngegefühl im Rachen, Schluckauf, Rachenreizung
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsÜbelkeit*Abdominelle Schmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie*, StomatitisObstipation, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischbluten, Dysphagie
Leber- und GallenerkrankungenAnstieg der Aspartat- aminotransferase Werte
Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesAusschlag*, Urtikaria*, Pruritus*Generalisierter Ausschlag*, Erythem, Ekchymose, Alopezie, Hyperhidrose, AkneBlasen, Nachtschweiss
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenMyalgien, Muskelschwäche, Arthralgien, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen, Nackenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und HarnwegeProteinurie, Hämaturie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseMenorrhagie, unregelmässige MenstruationZervixdysplasie, Amenorrhoe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortPyrexie*, Erschöpfung*Beklemmungsgefühl im Brustbereich*, Schüttelfrost*, Schmerzen*, periphere Ödeme, Asthenie, grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Schmerzen an der Infusionsstelle
UntersuchungenGewichtsabnahme
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte KomplikationenKontusionen

Die mit einem Stern (*) gekennzeichneten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden als Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) genannt. Als IAR wurden darüber hinaus Vorhofflimmern und Anaphylaxie beschrieben, die unterhalb der Häufigkeitsgrenze von 0,5% für behandlungsabhängige Ereignisse lagen. (Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

In kontrollierten klinischen Studien erhielten 2 MS-Patienten versehentlich bei einer einzelnen Infusion bis zu 60 mg Lemtrada (d.h. die Gesamtdosis für den ersten Behandlungszyklus) und zeigten schwerwiegende Reaktionen (Kopfschmerz, Ausschlag und entweder Hypotonie oder Sinustachykardie). Bei Dosen oberhalb der in klinischen Studien untersuchten Dosierung können Intensität und/oder Dauer von infusionsassoziierte Reaktionen oder die Wirkungen auf das Immunsystem zunehmen.

Es ist kein Antidot für eine Alemtuzumab-Überdosierung bekannt. Die Behandlung besteht im Absetzen des Arzneimittels und supportiven Massnahmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA34

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Immunosuppressiva.

Wirkungsmechanismus

Lemtrada ist ein rekombinanter, aus DNS abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der sich gegen das 21- bis 28-kD-Glykoprotein CD52 auf der Zelloberfläche richtet. Lemtrada ist ein IgG1-Kappa-Antikörper mit human variablem Gerüst und konstanten Regionen und komplementär-determinierenden Regionen eines murinen (Ratte) monoklonalen Antikörpers. Der Antikörper hat ein ungefähres Molekulargewicht von 150 kD.

Lemtrada bindet an CD52, ein Oberflächenantigen, das auf T-(CD3+-) und B-(CD19+-) Lymphozyten in hohen Konzentrationen und auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen in niedrigeren Konzentrationen vorhanden ist. Auf neutrophilen Granulozyten, Plasmazellen und Knochenmarkstammzellen ist CD52 in geringen Konzentrationen oder nicht nachweisbar. Lemtrada übt seine Wirkung nach Bindung an die Oberfläche von T- und B-Lymphozyten über eine Antikörper-abhängige Zellzytolyse und Komplement-vermittelte Lyse aus.

Der Mechanismus der therapeutischen Wirkung von Lemtrada bei der MS ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Allerdings weisen wissenschaftliche Untersuchungen auf immunmodulierende Wirkungen im Zusammenhang mit einer Depletion und Repopulation von Lymphozyten hin, wie zum Beispiel:

  • Änderungen von Anzahl, prozentualem Anteil und Eigenschaften einiger Lymphozyten-Subpopulationen nach der Behandlung
  • Vermehrtes Auftreten von regulatorischen T-Zellpopulationen
  • Vermehrtes Auftreten von T- und B-Gedächtniszellen
  • Vorübergehende Wirkungen auf Komponenten des angeborenen Immunsystems (d.h. neutrophile Granulozyten, Makrophagen, NK-Zellen)

Die durch Lemtrada bewirkte Reduktion der zirkulierenden B- und T-Zellen und die nachfolgende Repopulation können das Schubpotenzial verringern und damit schliesslich das Fortschreiten der Erkrankung hinauszögern.

Pharmakodynamische Wirkungen

Lemtrada bewirkt im Anschluss an jeden Behandlungszyklus eine Depletion von zirkulierenden T- und B-Lymphozyten, wobei der niedrigste Wert etwa 1 Monat nach dem Behandlungszyklus gemessen wird (dem frühesten Zeitpunkt nach der Behandlung in Phase-3-Studien). Mit der Zeit kommt es zu einer Repopulation der Lymphozyten und die B-Zell-Zahlen sind normalerweise innerhalb von 6 Monaten wieder hergestellt. Die Zahlen der T-Lymphozyten kehren langsamer auf den Normwert zurück und in der Regel sind die Ausgangswerte 12 Monate nach der Behandlung noch nicht wieder erreicht. Sechs Monate nach einem Behandlungszyklus wiesen etwa 40% der Patienten und 12 Monate nach einem Behandlungszyklus etwa 80% der Patienten Gesamtlymphozytenzahlen im Bereich der Untergrenze des Normbereichs auf.

Lemtrada hat nur vorübergehenden Einfluss auf neutrophile Granulozyten, Monozyten, eosinophile Granulozyten, basophile Granulozyten und natürliche Killerzellen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS wurde in 3 randomisierten, Bewerter-verblindeten klinischen Studien mit aktiver Vergleichsgruppe beurteilt.

Die Studien 1 und 2 (CAMMS323/CARE-MS I bei nicht vorbehandelten Patienten und CAMMS32400507/CARE-MS II bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf die vorherige Behandlung) schlossen Patienten mit aktiver schubförmig-remittierender MS ein, die in den vorangegangenen 2 Jahren mindestens 2 klinische Schubereignisse hatten. Neurologische Untersuchungen erfolgten alle 12 Wochen sowie bei Verdacht auf einen Schub. Einmal jährlich erfolgte eine Beurteilung mittels MRT. Die Beobachtungsdauer betrug 2 Jahre. In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert einer Behandlung mit Lemtrada 12 mg/Tag als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12 (die 12-mg-Gruppe) oder IFNB-1a 44 µg als dreimal wöchentliche s.c. Injektion zugeteilt. Studie 2 umfasste darüber hinaus einen explorativen Behandlungsarm mit Lemtrada 24 mg/Tag als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12 (die 24-mg-Gruppe). Primäre Endpunkt der Studien 1 und 2 waren die über 2 Jahre berechnete jährliche Schubrate (ARR) und die Zeit bis zum Beginn einer anhaltenden Akkumulation von Behinderungen (SAD für engl. «Sustained Accumulation of Disability»), die definiert war als 6 Monate andauernder Anstieg des Punktwerts auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) von einem Ausgangswert von ≥1,0 um mindestens 1 Punkt (bzw. bei Patienten mit einem EDSS-Ausgangswert von 0 um 1,5 Punkte).

Studie 1 (CAMMS323) schloss Patienten mit aktiver RRMS (mindestens 2 Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren) und einem EDSS von 0‑3,0 ein (n=376 für Lemtrada 12 mg und n=187 für IFNB-1a). Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 33 Jahre, die mittlere Erkrankungsdauer 2 Jahre und der mittlere EDSS-Score 2,0. Die Patienten hatten vor ihrem Einschluss in die Studie noch keine Therapie für ihre MS erhalten.

Nach 2 Jahren war die ARR bei den mit Lemtrada behandelten Patienten im Vergleich zu den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant um 55% verringert. Die über 6 Monate anhaltende Akkumulation von Behinderungen unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen: 8% der mit Lemtrada und 11% der mit IFNB-1a behandelten Patienten wiesen einen anhaltenden Anstieg des EDSS-Scores auf. Der Einfluss der Behandlung auf klinische Endpunkte wurde durch einen signifikanten Effekt auf MRT-Parameter der Entzündung und Krankheitsprogression unterstützt, wie unter anderem das Gehirnvolumen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Wichtige klinische und MRT-Endpunkte aus Studie 1

EndpunktLemtrada(n=376)IFNB-1a s.c.(n=187)

Klinische Endpunkte

Schubrate (koprimärer Endpunkt)1

Patienten mit Ereignis (Anzahl der Ereignisse)82 (119)75 (122)
ARR (95%-KI)0,18(0,13; 0,23)0,39(0,29; 0,53)
Relatives Risiko (95%-KI)0,45(0,32; 0,63)
Risikoreduktion54,88
p-Wert<0,0001

Behinderung (SAD ≥6 Monate; koprimärer Endpunkt)2

Schätzer für Patienten mit einer 6-monatigen SAD (95%-KI)8,00(5,66; 11,24)11,12(7,32; 16,71)
Hazard Ratio (95%-KI)0,70(0,40; 1,23)
p-Wert0,2173

Anteil der nach 2 Jahren schubfreien Patienten (%)

Schätzer (95%-KI)77,59(72,87; 81,60)58,69(51,12; 65,50)
p-Wert<0,0001

Änderung des EDSS gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahren

Schätzer (95%-KI)-0,14(-0,25; -0,02)-0,14(-0,29; 0,01)
p-Wert0,4188

MRT-Endpunkte

Änderung des T2-Läsionsvolumens im MRT gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahren (%)-9,3(-19,6; -0,2)-6,5(-20,7; 2,5)
p-Wert0,3080
Patienten mit neuen oder sich vergrössernden T2-Läsionen bis Jahr 2 (%)48,5 (23,1)57,6 (40,6)
p-Wert0,0352
Patienten mit Gadolinium-anreichernden Läsionen bis Jahr 2 (%)15,427,0
p-Wert0,0008
Patienten mit neuen hypointensen T1-Läsionen bis Jahr 2 (%)24,031,4
p-Wert0,0545
Änderung der Hirnatrophie zwischen Studienbeginn und Jahr 2 (%)-0,867-1,488
p-Wert<0,0001

Beim EDSS-Score ist die mittlere Änderung angegeben. Beim T2-Läsionsvolumen in der MRT und bei der Brain Parenchymal Fraction sind die medianen Änderungen angegeben.

1 Koprimärer Endpunkt: ARR und SAD. Die Studie wurde als erfolgreich bewertet, wenn wenigstens einer der beiden koprimären Endpunkte erreicht wurde.

2 Die Zeit bis zum Auftreten von SAD war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥1.0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über 6 Monate anhaltend.

Supportive Analysen zeigten, dass Lemtrada 12 mg/Tag im Einklang mit seiner Wirkung auf die Schubrate auch zu einer signifikanten Reduktion der Patienten mit schwerem Schub (Reduktion um 61%; p=0,0056) und der mit Kortikosteroiden behandelten Schübe (Reduktion um 58%, p<0,0001) im Vergleich zu IFNB-1a führte.

Studie 2 (CAMMS32400507) schloss Patienten mit aktiver RRMS (mindestens 2 Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren) und einem EDSS von 0-5 ein (n=426 für Lemtrada 12 mg und n=202 für IFNB-1a). Die Patienten hatten vor ihrem Einschluss in die Studie mindestens 1 Schub unter einer Behandlung mit Beta-Interferon oder Glatirameracetat erlitten, nachdem sie das Arzneimittel zuvor mindestens 6 Monate erhalten hatten (unzureichendes Ansprechen auf vorherige Therapie). Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 35 Jahre, die mittlere Erkrankungsdauer 4,5 Jahre und der mittlere EDSS-Score 2,7. Bei Studienbeginn betrug die mittlere Expositionsdauer mit vorherigen MS-Therapien (≥1 Arzneimittel) in der 12-mg-Lemtrada-Gruppe 35 Monate und 29% hatten ≥2 vorherige MS-Therapien erhalten.

Die ARR war bei den mit 12 mg Lemtrada behandelten Patienten über den Zeitraum von 2 Jahren im Vergleich zu den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant um 49% reduziert. Darüber hinaus erzielte die Behandlung mit Lemtrada im Vergleich zu IFNB-1a über 2 Jahre eine signifikante Reduktion des Risikos für eine 6 Monate anhaltende SAD um 42%. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Änderung des EDSS-Scores gegenüber dem Ausgangswert und MRT-Parameter. Bei den mit Lemtrada behandelten Patienten kam es über den Zeitraum von 2 Jahren zu einer signifikanten Reduktion des mittleren EDSS-Scores, während der mittlere EDSS-Score bei den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant gegenüber dem Ausgangswert anstieg. Die mit Lemtrada behandelten Patienten hatten eine 2,6mal höhere Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende Reduktion von Behinderungen (SRD für engl. «Sustained Reduction in Disability») als die mit IFNB-1a behandelten Patienten. Der Einfluss der Behandlung auf klinische Endpunkte wurde durch einen signifikanten Effekt auf MRT-Parameter der Entzündung und Krankheitsprogression unterstützt, wie unter anderem das Gehirnvolumen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 3: Wichtige klinische und MRT-Endpunkte aus Studie 2

EndpunktLemtrada(n=426)IFNB-1a s.c.(n=202)

Klinische Endpunkte

Schubrate (koprimärer Endpunkt)1

Patienten mit irgendeinem Ereignis (Anzahl der Ereignisse)147 (236)104 (201)
ARR (95%-KI)0,26(0,21; 0,33)0,52(0,41; 0,66)
Relatives Risiko (95%-KI)0,51(0,39; 0,65)
Risikoreduktion49,40
p-Wert<0,0001

Behinderung (SAD ≥6 Monate; koprimärer Endpunkt)2

Schätzer für Patienten mit einer 6-monatigen SAD (95%-KI)12,71(9,89; 16,27)21,13(15,95; 27,68)
Hazard Ratio (95%-KI)0,58(0,38; 0,87)
p-Wert0,0084

Anteil der nach 2 Jahren schubfreien Patienten (%)

Schätzer (95%-KI)65,38(60,65; 69,70)46,70(39,53; 53,54)
p-Wert<0,0001

Änderung des EDSS gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahren

Schätzer (95%-KI)-0,17(-0,29; -0,05)0,24(0,07; 0,41)
p-Wert<0,0001

Anhaltende Reduktion von Behinderungen (SRD)

Schätzer für Patienten mit einer 6-monatigen SRD (95%-KI)28,82(24,18; 34,13)12,93(8,34; 19,77)
Hazard Ratio (95%-KI)2,57(1,57; 4,20)
p-Wert0,0002

MRT-Endpunkte

Änderung des T2-Läsionsvolumens im MRT gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahren (%)-1,27-1,23
p-Wert0,1371
Patienten mit neuen oder sich vergrössernden T2-Läsionen bis Jahr 2 (%)46,267,9
p-Wert<0,0001
Patienten mit Gadolinium-anreichernden Läsionen bis Jahr 2 (%)18,534,2
p-Wert<0,0001
Patienten mit neuen hypointensen T1-Läsionen bis Jahr 2 (%)19,938,0
p-Wert<0,0001
Änderung der Hirnatrophie zwischen Studienbeginn und Jahr 2 (%)-0,615-0,810
p-Wert0,0121

Beim EDSS-Score ist die mittlere Änderung angegeben. Beim T2-Läsionsvolumen in der MRT und bei der Hirnatrophie sind die medianen Änderungen angegeben.

1 Koprimärer Endpunkt: ARR und SAD. Die Studie wurde als erfolgreich bewertet, wenn wenigstens einer der beiden koprimären Endpunkte erreicht wurde.

2 Die Zeit bis zum Auftreten von SAD war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥1.0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über 6 Monate anhaltend.

Abbildung 1: Zeit bis zu einer über 6 Monate anhaltenden Akkumulation von Behinderungen in Studie 2

16186.png

Supportive Analysen zeigten, dass Lemtrada 12 mg/Tag im Einklang mit seiner Wirkung auf die Schubrate im Vergleich zu IFNB-1a auch zu einer signifikanten Reduktion der Patienten mit schwerem Schub (Reduktion um 48%; p=0,0121) und der mit Kortikosteroiden (Reduktion um 56%; p<0,0001) oder stationär behandelten Schübe (Reduktion um 55%; p=0,0045) führte.

Die Zeit bis zum Einsetzen einer anhaltenden Reduktion des Behinderungsgrades (Sustained Reduction of Disability, SRD) war definiert als Rückgang um mindestens einen Punkt auf der EDSS ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥2, der über mindestens 6 Monate anhielt. SRD ist eine Messgrösse für eine anhaltende Verbesserung von Behinderungen. Insgesamt 29% der mit Lemtrada behandelten Patienten erreichten einen SRD in Studie 2, während 13% der mit subkutan verabreichtem IFNB-1a behandelten Patienten diesen Endpunkt erreichten. Der Unterschied war statistisch signifikant (p=0,0002).

Studie 3 (Phase-2-Studie CAMMS223) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS über einen Zeitraum von 5 Jahren. Die Patienten wiesen bei ihrem Einschluss in die Studie einen EDSS-Score von 0‑3,0, mindestens 2 klinische MS-Episoden in den vorangegangenen 2 Jahren und ≥1 Gadolinium-anreichernde Läsion auf. Sie hatten vor ihrem Einschluss in die Studie noch keine Therapie für ihre MS erhalten. Die Patienten erhielten eine Behandlung mit Lemtrada 12 mg/Tag (n=108) oder 24 mg/Tag (n=108), jeweils als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12, oder s.c. IFNB-1a 44 µg (n=107) dreimal wöchentlich über 3 Jahre. Sechsundvierzig Patienten erhielten nach 24 Monaten einen dritten 3-tägigen Behandlungszyklus mit Lemtrada 12 mg/Tag oder 24 mg/Tag.

Nach 3 Jahren hatte Lemtrada das Risiko für eine 6-monatige SAD im Vergleich zu IFNB‑1a um 76% (Hazard Ratio: 0,24 [95%-KI: 0,110; 0,545]; p<0,0006) und die ARR um 67% verringert (relatives Risiko: 0,33 [95%-KI: 0,196; 0,552]; p<0,0001). Alemtuzumab 12 mg/Tag war über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren mit signifikant niedrigeren Punktwerten im EDSS-Score (Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert) verbunden als IFNB-1a (p<0,0001).

Nach 5 Jahren hatte Lemtrada das SAD-Risiko im Vergleich zu SC IFNB-1a um 69% (Hazard Ratio: 0,31 [95%-KI: 0,161; 0,598]; p=0,0005) und die ARR um 66% (relatives Risiko: 0,34 [95%-KI: 0,202; 0,569]; p<0,0001) verringert.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutisch verabreichten Proteinen besteht ein Potential für immunogene Wirkungen. Die Daten spiegeln den prozentualen Anteil der Patienten wider, deren Untersuchungsergebnisse als positiv für Anti-Alemtuzumab-Antikörper bewertet wurden (gemessen mittels Enzyme-linked-immumosorbent-Assay [ELISA] und bestätigt mittels kompetitivem Bindungsassay). Positiv getestete Proben wurden mittels Durchflusszytometrie weiter auf Anzeichen einer In-vitro-Hemmung untersucht. In den kontrollierten klinischen Studien zur MS erfolgten Blutentnahmen für die Bestimmung von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern im Serum 1, 3 und 12 Monate nach jedem Behandlungszyklus. Etwa 85% der mit Lemtrada behandelten Patienten wurden im Verlauf der Studie positiv auf Anti-Alemtuzumab-Antikörper getestet und 92% dieser Patienten wurden auch positiv auf Antikörper getestet, die in vitro die Bindung von Lemtrada hemmten. Wenn Anti-Alemtuzumab-Antikörper nachweisbar waren, so bildeten sich diese bis 15 Monate nach der ersten Exposition aus. Es bestand kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern bzw. hemmenden Anti-Alemtuzumab-Antikörpern und einer verminderten Wirksamkeit, oder dem Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen einschliesslich von infusionsassoziierter Reaktionen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Kindern mit MS im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Lemtrada ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Lemtrada wurde bei insgesamt 216 Patienten mit RRMS untersucht, die über 5 aufeinanderfolgende Tage i.v. Infusionen mit entweder 12 mg/Tag oder 24 mg/Tag erhielten, gefolgt von einer Verabreichung über 3 aufeinanderfolgende Tage 12 Monate nach dem ersten Behandlungszyklus. Die Serumkonzentrationen stiegen innerhalb eines Behandlungszyklus mit jeder konsekutiven Dosis an und erreichten ihren höchsten Wert nach der letzten Infusion des jeweiligen Behandlungszyklus. Die Serumkonzentrationen lagen ca. 30 Tage nach dem jeweiligen Behandlungszyklus leicht über bzw. unter der Nachweisgrenze.

Schlussfolgerungen bezüglich der Wirkung von Ethnizität oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Lemtrada sind anhand der verfügbaren Daten nicht möglich. Die Pharmakokinetik von Lemtrada bei Patienten im Alter über 55 Jahre wurde nicht untersucht.

Der erwartete Metabolisierungsweg des Proteins Alemtuzumab ist der Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch im Körper weit verbreitete proteolytische Proteine. Es wurden keine klassischen Biotransformationsstudien durchgeführt.

Präklinische Daten

Kanzerogenese und Mutagenese

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen und mutagenen Potential von Alemtuzumab durchgeführt.

Fertilität und Reproduktion

Die Behandlung mit Lemtrada in i.v. Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 7,1fachen der unter der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen erzielten Exposition) hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und Reproduktionsleistung männlicher Mäuse. Jedoch, war die Anzahl normaler Spermien im Vergleich zu den Kontrollen signifikant reduziert (<10%) und der prozentuale Anteil anormaler Spermien (schwanz- oder kopflos) war signifikant erhöht (bis zu 3%). Allerdings beeinträchtigten diese Veränderungen die Fertilität nicht.

Bei weiblichen Mäusen, die vor einer Kohabitation mit männlichen Wildtyp-Mäusen Lemtrada in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag i.v. über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 4,7fachen der unter der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen erzielten Exposition) erhielten, war die durchschnittliche Anzahl der Copora lutea und Implantationsstellen je Maus gegenüber mit dem Vehikel behandelten Tieren signifikant reduziert. Bei trächtigen Mäusen, die 10 mg/kg/Tag erhielten, wurde im Vergleich zu mit dem Vehikel behandelten Kontrollen eine Verringerung der Gewichtszunahme in der Tragezeit beobachtet. Lemtrada hatte in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf andere Parameter der Paarung und Fertilität.

Eine Studie zur Reproduktionstoxizität an trächtigen Mäusen, die Lemtrada in der Tragzeit über 5 aufeinanderfolgende Tage in i.v. Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (AUC in Höhe des 2,4fachen der unter der empfohlenen Dosis von 12 mg/Tag beim Menschen erzielten Exposition) erhielten, hatte eine signifikante Zunahme von Weibchen, bei denen alle Embryonen tot oder resorbiert waren, und eine parallele Reduktion der Anzahl der Weibchen mit lebensfähigen Feten zur Folge. Unter Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag wurden keine äusserlichen oder Weichgewebe oder Skelett betreffenden Missbildungen/Variationen beobachtet.

Bei Mäusen wurden in der Tragezeit und nach der Geburt eine Plazentapassage und potenzielle pharmakologische Wirkungen von Lemtrada beobachtet. In Studien an Mäusen wurden bei Jungen, die in der Tragezeit mit Lemtrada in Dosen von 3 mg/kg/Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 0,6fachen der beim Menschen unter der empfohlenen Dosis von 12 mg/Tag erzielten Exposition) exponiert worden waren, Veränderungen der Lymphozytenzahlen beobachtet. Lemtrada hatte in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die kognitive, körperliche oder sexuelle Entwicklung von in der Säugezeit exponierten Jungen.

Es ist nicht bekannt, welche Relevanz die bei transgenen Mäusen beobachteten Befunde zur Reproduktionstoxizität für den Menschen haben.

Sonstige Hinweise

Lemtrada ist ein steriles, durchsichtiges, farbloses bis leicht gelbliches Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und hat einen pH-Wert von 7,0‑7,4.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Der Lemtrada-Infusion sollten keine anderen Arzneimittel hinzugefügt werden und Lemtrada sollte nicht gemeinsam mit anderen Arzneimitteln über den gleichen Infusionsschlauch verabreicht werden.

Das Arzneimittel darf ausschliesslich mit den im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» genannten Lösungen verdünnt werden.

Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Alemtuzumab und Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC), Infusionsbestecken aus PVC oder Polyethylen-beschichtetem PVC und Filtern mit geringer Proteinbindung bekannt.

Haltbarkeit

Konzentrat

3 Jahre.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Verdünnte Lösung

Das verdünnte Präparat soll nach der Verdünnung innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden.

Verdünntes Alemtuzumab kann bei Raumtemperatur (15 °C - 25 °C) oder im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) aufbewahrt werden.

Das verdünnte Präparat vor Licht schützen.

Besondere Lagerungshinweise

Konzentrat

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren oder schütteln.

Vor Licht schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Die Durchstechflasche vor der Verabreichung auf Partikel oder eine Verfärbung prüfen. Nicht verwenden, wenn das Konzentrat Partikel oder eine Verfärbung aufweist.

Die Durchstechflasche vor der Anwendung nicht einfrieren oder schütteln. Das Konzentrat und das verdünnte Präparat vor Licht schützen.

Zur intravenösen Verabreichung mittels aseptischer Technik 1,2 ml Lemtrada aus der Durchstechflasche in eine Spritze aufziehen. Das entnommene Volumen in 100 ml 0,9%ige (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung oder 5%ige Glukose-Infusionslösung injizieren. Den Beutel vorsichtig wenden, um die Lösung zu mischen.

Da Lemtrada keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält, muss die Sterilität der fertigen Lösung gewährleistet werden. Jede Durchstechflasche darf nur einmalig für einen Patienten verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

63025 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

März 2017.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.