Daklinza Filmtabletten 60mg 28 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Daclatasvirum ut daclatasviri dihydrochloridum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Lactosum anhydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Silicii dioxidum (E551), Magnesii stearas.

Filmüberzug: Hypromellosum, Macrogolum 400, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigocarminum (E132), Ferrum oxydatum flavum (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 60 mg und 30 mg Daclatasvir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Daklinza wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) Genotyp 1, 3 oder 4 bei Erwachsenen angewendet (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen HCV-Genotypen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Daklinza sollte durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der chronischen Hepatitis C erfahren ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Daklinza beträgt 60 mg 1× täglich zur oralen Einnahme, mit oder ohne Mahlzeit. Die Filmtablette soll nicht zerbrochen werden.

Daklinza muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C angewendet werden. Vor Beginn der Therapie mit Daklinza soll auch die Fachinformation des Kombinations-Arzneimittels bzw. der Kombinations-Arzneimittel konsultiert werden.

Die empfohlenen Behandlungsschemata für die Kombinationstherapie mit Daklinza sowie die entsprechende Behandlungsdauer sind in Tabelle 1 enthalten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).

Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsschemata und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie mit Daklinza

Patientenpopulation

Regimen und Behandlungsdauer

Patienten mit HCV Genotyp 1* #

Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose (Child Pugh A)

Daklinza + Sofosbuvir für 12 Wochen

Patienten mit dekompensierter Zirrhose

(Child Pugh B)

Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen

Patienten mit HCV Genotyp 3*

Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose (Child Pugh A)† §

Daklinza + Sofosbuvir für 12 Wochen

Patienten mit HCV Genotyp 1 oder 3*

Patienten mit einer rezidivierenden HCV-Infektion nach einer Lebertransplantation

Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen

Patienten mit HCV Genotype 4

Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose (Child Pugh A)

Daklinza + Peginterferon alfa + Ribavirin

24 Wochen Daklinza in Kombination mit 24-48 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin:

Wenn der Patient keine nachweisbaren HCV-RNA-Titer sowohl in Woche 4 als auch in Woche 12 hat, sollten alle 3 Arzneimittel insgesamt 24 Wochen angewendet werden. Wenn der Patient keine nachweisbaren HCV-RNA-Titer erreicht, jedoch nicht in Woche 4 und in Woche 12, sollte Daklinza nach 24 Wochen abgesetzt werden, aber die Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin für eine Gesamtdauer von 48 Wochen weitergeführt werden.

# Bitte beachten Sie auch den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Lebererkrankung».

* Einschliesslich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Zu Dosierungsempfehlungen zusammen mit antiviralen Arzneimitteln gegen HIV siehe Abschnitt «Interaktionen».

Siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Sicherheit».

§ Begrenzte Daten sind verfügbar für Patienten mit einer Zirrhose, mit Genotyp 3, welche mit Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin über 12 Wochen behandelt wurden, siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Sicherheit».

Dosierungsempfehlungen für Begleitmedikationen

Für Dosierungsempfehlungen mit Begleitmedikationen: siehe Kapitel «Interaktionen».

Ribavirin Dosierungsrichtlinien

Für Patienten mit HCV Genotyp 4, welche mit Daklinza + Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt werden, ist die tägliche Dosis von Ribavirin abhängig vom Körpergewicht (1000 mg pro Tag bei <75 kg bzw. 1200 mg pro Tag bei ≥75 kg) und sollte in zwei Teildosen aufgeteilt werden (morgens und abends); Einnahme jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit. Bitte beachten Sie auch die Fachinformation von Ribavirin.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auftritt, die möglicherweise mit Ribavirin in Zusammenhang steht, sollte die Ribavirin-Dosis angepasst oder, sofern angemessen, das Präparat ganz abgesetzt werden, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist bzw. sich abgeschwächt hat. Tabelle 2 enthält Richtlinien für Dosisänderungen und das Absetzen der Behandlung auf der Grundlage der Hämoglobinwerte und des kardialen Status des Patienten.

Tabelle 2: Richtlinien zur Änderung der Ribavirin-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung mit Daklinza basierend auf den Hämoglobin-Werten und dem kardialen Status

Laborwerte

Ribavirin-Dosis auf 600 mg/Tag reduzieren, wenn:

Ribavirin absetzen, wenn:

Hämoglobin bei Patienten ohne Herzerkrankung

<10 g/dl

<8,5 g/dl

Hämoglobin bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung in der Anamnese

Verringerung des Hämoglobins um ≥2 g/dl innerhalb von 4 Wochen während der Behandlung

<12 g/dl, trotz 4-wöchiger Gabe der reduzierten Dosis

Wenn die Anwendung von Ribavirin aufgrund der Laborwerte oder klinischer Manifestationen ausgesetzt worden ist, kann versucht werden, die Behandlung mit 600 mg Ribavirin pro Tag wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg pro Tag zu erhöhen. Es wird jedoch nicht empfohlen, die Ribavirin-Gabe wieder bis auf die ursprünglich verordnete Dosis (1'000 mg bis 1'200 mg täglich) zu erhöhen. Für weitere Informationen konsultieren Sie bitte auch die Fachinformation von Ribavirin.

Bei Patienten mit einer Zirrhose oder Patienten, die nach einer Lebertransplantation ein Rezidiv der HCV-Infektion erlitten, liegt die empfohlene Dosis von Ribavirin bei 600 mg täglich mit einer Mahlzeit (siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Sicherheit» – Studie ALLY1). Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis schrittweise bis zu einem Maximum von 1'000-1'200 mg pro Tag erhöht werden (1'000 mg pro Tag bei Patienten <75 kg und 1'200 mg pro Tag bei Patienten ≥75 kg). Wenn die Anfangsdosis nicht gut vertragen wird, sollte die Dosis reduziert werden wie klinisch indiziert, basierend auf den Hämoglobin- und Kreatinin-Clearance-Werten (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Dosierungsrichtlinien für Ribavirin bei Koadministration mit Daklinza-Regimen bei Patienten mit einer Zirrhose oder nach einer Lebertransplantation

Laborwerte/Klinische Kriterien

Ribavirin Dosierungsrichtlinie

Hämoglobin

>12 g/dl

600 mg täglich

>10 bis ≤12 g/dl

400 mg täglich

>8,5 bis ≤10 g/dl

200 mg täglich

≤8,5 g/dl

Absetzen von Ribavirin

Kreatinin Clearance

>50 ml/min

entsprechend den oben in dieser Tabelle genannten Empfehlungen für Hämoglobin

>30 bis ≤50 ml/min

200 mg jeden zweiten Tag

≤30 ml/min oder Hämodialyse

Absetzen von Ribavirin

Dosierungsanpassung, Unterbrechung und Abbruch der Behandlung

Eine Dosierungsanpassung von Daklinza zum Management von unerwünschten Wirkungen wird nicht empfohlen.

Wenn eine der Komponenten des Behandlungsschemas aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt werden muss, darf Daklinza nicht als Monotherapie oder allein in Kombination mit Ribavirin angewendet werden.

Es existieren keine Regeln betreffend Abbruch der antiviralen Behandlung (Stopp-Regeln) mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir.

Wird Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit Peginterferon alfa steht, sollte die Peginterferon-alfa-Dosis reduziert oder Daklinza, Ribavirin und Peginterferon alfa abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder zum Absetzen von Peginterferon alfa sind der Fachinformation von Peginterferon alfa zu entnehmen.

Abbruch der Behandlung bei Patienten mit ungenügendem virologischen Ansprechen unter Therapie mit Daklinza, Peginterferon alfa und Ribavirin: Bei Patienten mit ungenügendem virologischen Ansprechen wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen. Die Schwellenwerte der HCV RNA für das Absetzen der Behandlung sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Regeln betreffend Abbruch der Behandlung (Stopp-Regeln) von Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit ungenügendem virologischen Ansprechen

HCV RNA

Massnahme

Behandlungswoche 4:

>1000 IE/ml

Daklinza, Peginterferon alfa und Ribavirin absetzen

Behandlungswoche 12:

≥25 IE/ml

Daklinza, Peginterferon alfa und Ribavirin absetzen

Behandlungswoche 24:

≥25 IE/ml

Peginterferon alfa und Ribavirin absetzen (die Behandlung mit Daklinza ist in Woche 24 beendet)

Versäumte Einnahme

Eine versäumte Dosis Daklinza sollte sobald wie möglich innerhalb von 20 Stunden eingenommen werden. Später als 20 Stunden nach dem geplanten Einnahmezeitpunkt sollte die versäumte Dosis jedoch ausgelassen werden, und die nächste Einnahme sollte zum geplanten Zeitpunkt erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung von Daklinza erforderlich bei Patienten ≥65 Jahre (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche: Daklinza wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Patientengruppe ist bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nierenfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung von Daklinza erforderlich bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (siehe auch «Pharmakokinetik»). Aufgrund erhöhter Daclatasvir-Spiegel mit unbekannter klinischer Relevanz wird aber eine vorsichtige Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung empfohlen.

Konsultieren Sie auch die Fachinformationen für Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin zur Verwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.

Leberfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung von Daklinza erforderlich für Patienten mit HCV Genotyp 1 mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung (Child Pugh A oder B). Es liegen nicht genügend klinische Daten vor, um die Anwendung von Daklinza bei Patienten mit HCV Genotyp 1 und dekompensierter Zirrhose (Child Pugh C) zu unterstützen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Bei Patienten mit HCV Genotyp 3 und kompensierter Zirrhose (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit HCV Genotyp 3 und mit moderater (Child-Pugh B, Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh C, Score ≥10) Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit aus kontrollierten klinischen Studien vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»). Es liegen nicht genügend klinische Daten vor, um die Anwendung von Daklinza bei Patienten mit HCV Genotyp 4 und dekompensierter Zirrhose (Child Pugh B und C) zu unterstützen.

Konsultieren Sie die Fachinformation zu Peginterferon alfa und Ribavirin. Peginterferon alfa ist bei Patienten mit nicht kompensierter Zirrhose (Child-Pugh-Klasse-B oder -C) kontraindiziert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Daclatasvir oder einen der Hilfsstoffe.

Koadministration mit starken Induktoren von CYP 3A4 und P-gp (P-Glykoprotein-Transporter), da dies zu einer geringeren Exposition und Wirksamkeitsverlust von Daklinza führen kann. Solche Wirkstoffe sind u.a. Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, systemisches Dexamethason und das pflanzliche Mittel Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Daklinza darf nicht als Monotherapie angewendet werden, sondern muss stets in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen HCV-Infektion verabreicht werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Behandlung von Patienten mit den HCV-Genotypen 2, 5, 6

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir bei Patienten mit anderen HCV-Genotypen als Genotyp 1 oder 3 sind nicht nachgewiesen. Es können keine Behandlungsempfehlungen gegeben werden.

Die Anwendung von Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit anderen HCV-Genotypen als Genotyp 4 ist nicht empfohlen.

Faktoren, welche das Ansprechen beeinträchtigen

In einer klinischen Studie mit Daklinza und Sofosbuvir bei Patienten mit einer HCV Genotyp 3 Infektion, welche 12 Wochen ohne Ribavirin behandelt wurden, wurden geringere SVR-Raten bei Patienten mit kompensierter Zirrhose oder mit einem NS5A-Y93H Polymorphismus zu Behandlungsbeginn (Baseline) beobachtet als bei Patienten ohne Zirrhose oder ohne NS5A-Y93H Polymorphismus (Baseline); siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Für HCV Genotyp 1b Patienten mit einem NS5A-Y93H Polymorphismus (Baseline), welche mit einer Kombination von Daklinza und Asunaprevir (ein in der Schweiz nicht zugelassener HCV Proteaseinhibitor) behandelt wurden, wurde ein vermindertes Potential für das Erreichen der SVR12 festgestellt. Bei Patienten mit einer HCV Genotyp 1 Infektion, welche mit Daklinza und Sofosbuvir behandelt wurden, hatte das Vorhandensein eines NS5A Polymorphismus (Baseline), welcher mit einer geringeren Empfindlichkeit für Daclatasvir assoziiert ist, jedoch keinen bedeutenden Effekt auf die SVR-Raten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Resistenz in klinischen Studien»).

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Die Koadministration mit Daklinza kann die Konzentrationen anderer Arzneimittel beeinflussen bzw. andere Arzneimittel können die Konzentration von Daclatasvir beeinflussen (siehe auch «Kontraindikationen» sowie «Interaktionen»).

Schwere Bradykardie und Herzblock

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei Kombinationstherapie von Daklinza mit Sofosbuvir und gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron (mit oder ohne andere Arzneimittel, welche die Herzfrequenz senken) beobachtet. Der Mechanismus ist unbekannt.

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron war während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln (DAAs) eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Daklinza plus Sofosbuvir angewendet werden, wenn alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.

Wenn die Anwendung von Amiodaron unbedingt erforderlich ist, sollte zunächst ein alternatives HCV-Therapieregime in Betracht gezogen werden. Wenn solche Alternativen nicht möglich erscheinen, sollten die Patienten zu Beginn der Behandlung mit Amiodaron und Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir mindestens 48 Stunden in einem Spital kontinuierlich überwacht werden. Die weitere Überwachung sollte individuell mit einem Kardiologen abgestimmt werden.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte eine angemessene Überwachung auch bei Patienten durchgeführt werden, bei welchen Amiodaron in den letzten paar Monaten abgesetzt wurde und die eine Therapie mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir beginnen sollen.

Alle Patienten, die Daklinza plus Sofosbuvir in Kombination mit Amiodaron (mit oder ohne andere Arzneimittel, welche die Herzfrequenz senken) erhalten, sollten ebenfalls über die Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks informiert und angewiesen werden, bei deren Auftreten umgehend ärztlichen Rat einzuholen (siehe auch «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Lebererkrankung

Es liegen nicht genug Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor, um die Anwendung von Daklinza bei Patienten mit Genotyp 1 und dekompensierter Zirrhose (Child Pugh C) und Patienten mit Genotyp 3 oder 4 und dekompensierter Zirrhose (Child Pugh B und C) zu unterstützen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).

Die Wirksamkeit von Daklinza zur Behandlung der HCV-Infektion bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose wurde in der klinischen Studie ALLY-1 nachgewiesen (AI444215, Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen) und es wurden keine speziellen Sicherheitsprobleme beobachtet. Es wurden bei Patienten mit Child Pugh C jedoch geringere SVR-Raten beobachtet als bei Patienten mit Child-Pugh A oder B.

Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Bei der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika (DAA) bei Patienten mit einer HBV/HCV-Koinfektion wurden Fälle einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) berichtet, von denen einige zu Leberversagen oder zum Tod geführt haben. Die HBV-Reaktivierung ist durch eine plötzlich gesteigerte HBV-Replikation gekennzeichnet, die sich in einer Zunahme der HBV-DNA-Serumkonzentration oder im Wiederauftreten von HBsAg bei Patienten die vorher HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv waren äussert. Eine HBV-Reaktivierung wurde auch bei Patienten berichtet, die bestimmte Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika erhalten haben. Das Risiko einer HBV-Reaktivierung in Zusammenhang mit einer Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika kann bei diesen Patienten erhöht sein. Bei einer HBV-Reaktivierung kommt es häufig zu abnormalen Leberfunktionstests, d.h. zu einer Erhöhung des Aminotransferase- und/oder des Bilirubinspiegels.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Daklinza ein HBV-Screening durchgeführt werden. Patienten mit einer positiven HBV-Serologie sollten nach den aktuellen Richtlinien zur klinischen Praxis überwacht und behandelt werden.

Erneute Behandlung, mit Daklinza

Die Wirksamkeit von Daklinza als Komponente eines Wiederbehandlungsschemas für die Therapie bei Patienten, die bereits mit einem NS5A-Inhibitor vorbehandelt wurden, ist nicht nachgewiesen.

Gemeinsame Anwendung mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln gegen HCV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin bei Patienten mit HCV Genotyp 1 oder 3 und in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit HCV Genotyp 4 sind nachgewiesen. Sicherheit und Wirksamkeit einer Anwendung von Daklinza zusammen mit anderen antiviralen Arzneimitteln gegen HCV wurden nicht nachgewiesen und daher kann eine entsprechende Anwendung nicht empfohlen werden.

Schwangerschaft und Empfängnisverhütung

Daklinza sollte nicht angewendet werden während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung verwenden. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung sollte auch nach Ende der Behandlung mit Daklinza noch während 5 Wochen fortgeführt werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Wenn Daklinza in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, gelten die Kontraindikationen und Warnhinweise für Ribavirin. Bei allen Tierarten, denen Ribavirin verabreicht wurde, wurden signifikante teratogene und/oder embryotoxische Wirkungen nachgewiesen. Deshalb muss mit äusserster Vorsicht darauf geachtet werden, bei Patientinnen und bei Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Für Hinweise zur Schwangerschaft und Empfängnisverhütung bei Behandlungsschemata mit Ribavirin und Peginterferon alfa, siehe auch die Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Fertilität

Es sind keine Daten über die Auswirkungen von Daclatasvir auf die Fertilität beim Menschen verfügbar. Bei Ratten wurde kein Effekt auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet, jedoch minimale Effekte auf gewisse männliche Reproduktionsorgane und die Spermienqualität (siehe auch «Präklinische Daten»).

Koinfektion mit HCV/HBV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza zur Behandlung der HCV-Infektion bei Patienten mit einer HBV-Koinfektion wurde nicht nachgewiesen, es liegen keine Daten vor. (Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus»).

Ältere Patienten

Die klinischen Daten bei Patienten ≥65 Jahre sind begrenzt. Die klinischen Studien mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin zeigten keine Unterschiede in den Ansprechraten von älteren und jüngeren Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Daklinza bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen (siehe auch «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Hinweis für Patienten mit Lactoseintoleranz

Daklinza Filmtabletten enthalten Lactose (60 mg Tablette: 116 mg Lactose; 30 mg Tablette: 58 mg Lactose). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Interaktionspotential mit anderen Arzneimitteln

Daclatasvir ist ein Substrat von CYP 3A4 und von P-gp.

Starke oder moderate Induktoren von CYP 3A4 und P-gp können die Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Daclatasvir vermindern. Die Koadministration mit starken Induktoren von CYP 3A4 und P-gp ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Bei Koadministration von Daklinza mit moderaten Induktoren von CYP 3A4 und P-gp wird eine Dosisanpassung von Daklinza empfohlen. (siehe nachstehend «Tabellarische Übersicht zu den Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln»).

Starke Inhibitoren von CYP 3A4 können die Plasmaspiegel von Daclatasvir erhöhen. Die Koadministration von Daklinza mit moderaten und starken CYP 3A4 Inhibitoren sollte nur erfolgen, falls dies unbedingt erforderlich ist. In diesem Fall wird bei Koadministration von Daklinza mit manchen starken Inhibitoren von CYP 3A4 eine Dosisanpassung von Daklinza empfohlen (siehe auch nachstehend «Tabellarische Übersicht zu den Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln»).

Bei Koadministration mit Arzneimitteln, welche vorwiegend die Aktivität von P-gp hemmen (und nicht gleichzeitig starke Inhibitoren von CYP 3A4 sind), wird eine leicht erhöhte Exposition von Daclatasvir erwartet.

Daclatasvir ist ein Inhibitor von P-gp, den Organo-Anion-Transporter-Polypeptiden (OATP) 1B1 und 1B3 und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Die Anwendung von Daklinza kann die systemische Exposition von Arzneimitteln, die Substrate von P-gp, OATP 1B1/1B3 oder BCRP sind, erhöhen. Dies kann die therapeutische Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen solcher Arzneimittel verlängern bzw. verstärken. Vorsicht ist geboten bei Arzneimitteln mit einem engen therapeutischen Fenster (siehe auch nachstehend «Tabellarische Übersicht zu den Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln»).

Ausserdem inhibierte Daclatasvir in in vitro Studien OCT1, OCT2 und BSEP. Die klinische Relevanz wurde nicht im Rahmen von klinischen Interaktionsstudien untersucht. Die Anwendung von Daklinza könnte die systemische Exposition von Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, erhöhen.

Daclatasvir ist ein sehr schwacher Induktor von CYP 3A4 und bewirkte eine 13%ige Verminderung der Exposition von Midazolam. Eine Dosisanpassung von gleichzeitig verabreichten CYP 3A4-Substraten erscheint nach derzeitigem Wissensstand nicht erforderlich.

Siehe auch die Fachinformationen des Kombinations-Arzneimittels bzw. der Kombinations-Arzneimittel in Bezug auf deren Interaktionen.

Patienten, welche mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden:

Da sich unter Behandlung mit Daklinza die Leberfunktion verändern kann, wird empfohlen, den INR-Wert (International Normalized Ratio Value) engmaschig zu überwachen.

Tabellarische Übersicht zu den Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln

Tabelle 5 enthält Informationen aus Interaktionsstudien mit Daclatasvir, inkl. klinischer Empfehlungen bei nachgewiesenen oder möglicherweise relevanten Arzneimittel-Interaktionen (es sind nicht alle Interaktionen in der Tabelle enthalten). Eine klinisch relevante Konzentrationserhöhung ist mit «↑» dargestellt und eine klinisch relevante Reduktion mit «↓». Eine klinisch irrelevante Veränderung ist mit «↔» bezeichnet. Soweit vorhanden, sind die Quotienten der geometrischen Mittel mit dem 90%-Konfidenzintervall in Klammern angegeben.

Die Studien wurden, soweit nicht anders erwähnt, bei gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt; es existieren keine Interaktionsstudien in der pädiatrischen Population.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion

Empfehlungen zur Koadministration

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL, HCV

Nukleotidanaloge Polymerase-Inhibitoren

Sofosbuvir 400 mg 1× tägl.

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

Die Studie wurde bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion durchgeführt.

↔ Daclatasvir *

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)

↔ GS-331007 **

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)

* Daclatasvir wurde mit Daten aus 3 Studien mit Daclatasvir 60 mg 1× tägl. in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verglichen.

** GS-331007 ist der im Kreislauf befindliche aber pharmakologisch inaktive Hauptmetabolit des Prodrugs Sofosbuvir.

Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Sofosbuvir erforderlich.

Protease-Inhibitoren

Boceprevir#

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da Boceprevir CYP 3A4 inhibiert:

↑ Daclatasvir

Daklinza soll aufgrund fehlender Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit nicht in Kombination mit Boceprevir angewendet werden.

Simeprevir 150 mg 1× tägl.

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

↑ Daclatasvir

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)

Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)

↑ Simeprevir

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

Wahrscheinlicher Mechanismus:

Inhibition von CYP 3A4 und P-gp (geringfügig) durch Simeprevir und BCRP-Inhibition durch Daclatasvir; eine Inhibition von P-gp und OATP 1B1 durch Daclatasvir kann auch mitwirken.

Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht vollständig bekannt.

In derzeit laufenden Studien wird eine passende Dosis von Daclatasvir gesucht.

Bei Patienten mit chronischer HCV Infektion, welche Daklinza 30 mg einmal täglich mit Simeprevir erhielten, waren die Daclatasvir-Plasmakonzentrationen tiefer als bei denjenigen Patienten mit einer Dosis von 60 mg einmal täglich ohne Koadministration von Simeprevir.

Telaprevir# 500 mg alle 12 h

(Daclatasvir 20 mg 1× tägl.)

Telaprevir# 750 mg alle 8 h

(Daclatasvir 20 mg 1× tägl.)

↑ Daclatasvir

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)

↔ Telaprevir

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)

↑ Daclatasvir

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)

↔ Telaprevir

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)

CYP 3A4-Inhibition durch Telaprevir.

Daklinza soll aufgrund fehlender Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit nicht in Kombination mit Telaprevir angewendet werden.

Andere antivirale Arzneimittel, HCV

Peginterferon alfa 180 µg 1× wöchentlich

+

Ribavirin 1000 mg oder 1200 mg/Tag in 2 geteilten Dosen

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

Die Studie wurde bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion durchgeführt.

↔ Daclatasvir

AUC: ↔ *

Cmax: ↔ *

Cmin: ↔ *

↔ Peginterferon alfa

Cmin: ↔ *

↔ Ribavirin

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)

* Die PK-Parameter von Daclatasvir, welches in dieser Studie in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet wurde, waren ähnlich wie die Parameter in einer Studie, in der HCV-infizierte Patienten eine 14-tägige Monotherapie mit Daclatasvir erhielten.

Die PK-Talspiegel von Peginterferon alfa waren bei Patienten unter Behandlung mit Peginterferon alfa, Ribavirin und Daclatasvir ähnlich wie bei Patienten, die Peginterferon alfa, Ribavirin und Placebo erhielten.

Keine Dosisanpassung von Daklinza, Peginterferon alfa oder Ribavirin erforderlich.

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL, HIV oder HBV

Protease-Inhibitoren

Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg 1× tägl.

(Daclatasvir 20 mg 1× tägl.)

↑ Daclatasvir

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47)

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)

Inhibition von CYP 3A4 durch Ritonavir.

Inhibition von CYP 3A4 durch Atazanavir.

* Resultate sind auf die Dosis von 60 mg normiert.

Bei Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir oder mit einem anderen starken CYP 3A4 Inhibitor sollte die Daklinza-Dosis auf 30 mg 1× tägl. reduziert werden.

Atazanavir/Cobicistat

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da Cobicistat CYP 3A4 inhibiert:

↑ Daclatasvir

Es kann keine gesicherte Dosisempfehlung gegeben werden. Bei Koadministration mit Cobicistat oder mit einem anderen starken CYP 3A4 Inhibitor sollte eine Reduktion der Daklinza-Dosis auf 30 mg 1× tägl. erwogen werden.

Darunavir 800 mg/Ritonavir 100 mg 1× tägl.

(Daclatasvir 30 mg 1× tägl.)

Darunavir 600 mg Ritonavir 100 mg 2× tägl.

(Daclatasvir 30 mg 1× tägl.)

↔ Daclatasvir

AUC§: 1,41 (1,32; 1,50)

Cmax§: 0,77 (0,70; 0,85)

↔ Darunavir

AUC: 0,90 (0,73; 1,11)

Cmax: 0,97 (0,80; 1,17)

Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)

§ Resultate sind auf die Dosis von 60 mg normiert.

Eine Dosis-Anpassung ist weder von Daklinza 60 mg 1× täglich noch von Darunavir/Ritonavir erforderlich.

Darunavir/Cobicistat

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten

↑ Daclatasvir, da Cobicistat CYP 3A4 inhibiert

Es kann keine gesicherte Dosisempfehlung gegeben werden.

Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg 2× tägl.

(Daclatasvir 30 mg 1× tägl.)

↔ Daclatasvir

AUC§: 1,15 (1,07; 1,24)

Cmax§: 0,67 (0,61; 0,74)

↔ Lopinavir

AUC: 1,15 (0,77; 1,72)

Cmax: 1,22 (1,06; 1,41)

Cmin: 1,54 (0,46; 5,07)

§ Resultate sind auf die Dosis von 60 mg normiert.

* der Effekt von 60 mg Daclatasvir auf Lopinavir könnte höher sein.

Eine Dosis-Anpassung ist weder von Daklinza 60 mg 1× täglich noch von Lopinavir/Ritonavir erforderlich.

Andere mit Ritonavir geboostete oder ungeboostete Protease-Inhibitoren

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da Ritonavir und die Proteaseinhibitoren CYP 3A4 inhibieren:

↑ Daclatasvir

Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und anderen, nicht untersuchten, mit Ritonavir geboosteten oder ungeboosteten Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Tenofovir Disoproxil- fumarat 300 mg 1× tägl.

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

↔ Daclatasvir

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)

↔ Tenofovir

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Tenofovir erforderlich.

Lamivudin

Zidovudin

Emtricitabin

Abacavir

Didanosin

Stavudin

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten:

↔ Daclatasvir

↔ NRTI

Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder dem NRTI erforderlich.

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Efavirenz 600 mg 1× tägl.

(Daclatasvir 120 mg 1× tägl.)

↓ Daclatasvir

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92)

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)

CYP 3A4-Induktion durch Efavirenz.

* Resultate sind auf die Dosis von 60 mg normiert.

Die Dosis von Daklinza sollte auf 90 mg 1× tägl. erhöht werden, wenn Daklinza in Kombination mit Efavirenz angewendet wird.

Nevirapin

(Daclatasvir 90 mg 1× tägl.)

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten aufgrund der CYP 3A4 Induktion durch Nevirapin:

↓ Daclatasvir

Die Dosis von Daklinza sollte auf 90 mg 1× tägl. erhöht werden, wenn Daklinza in Kombination mit Nevirapin angewendet wird.

Etravirin

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da Etravirin CYP 3A4 induziert:

↓ Daclatasvir

Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und Etravirin nicht empfohlen.

Rilpivirin

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten:

↔ Daclatasvir

↔ Rilpivirin

Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Rilpivirin erforderlich.

Integrase-Inhibitoren

Raltegravir

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten:

↔ Daclatasvir

↔ Integrase-Inhibitor

Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Raltegravir erforderlich.

Dolutegravir

↔ Daclatasvir

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

Cmax: 1,03 (0,84; 1,25)

Cmin: 1,06 (0,88; 1,29)

↑ Dolutegravir

AUC: 1,33 (1,11; 1,59)

Cmax: 1,29 (1,07; 1,57)

Cmin: 1,45 (1,25; 1,68)

Inhibition von P-gp und BCRP durch Daclatasvir

Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Dolutegravir erforderlich.

Stribild® (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil- fumarat)

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da Cobicistat CYP 3A4 inhibiert:

↑ Daclatasvir

Es kann keine gesicherte Dosisempfehlung gegeben werden. Bei Koadministration mit Cobicistat oder mit einem anderen starken CYP 3A4 Inhibitor sollte eine Reduktion der Daklinza-Dosis auf 30 mg 1× tägl. erwogen werden.

Fusions-Inhibitoren

Enfuvirtid

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten:

↔ Daclatasvir

↔ Enfuvirtid

Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Enfuvirtid erforderlich.

CCR5 Receptor-Antagonisten

Maraviroc

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten:

↔ Daclatasvir

↔ Maraviroc

Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Maraviroc erforderlich.

SÄUREHEMMENDE ARZNEIMITTEL

H2-Rezeptor-Antagonisten

Famotidin# 40 mg Einzeldosis

(Daclatasvir 60 mg Einzeldosis)

↔ Daclatasvir

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

C24h: 0,89 (0,75; 1,06)

Erhöhung des gastrischen pH.

Keine Dosisanpassung von Daklinza erforderlich.

Protonenpumpen-Inhibitoren

Omeprazol 40 mg 1× täglich

(Daclatasvir 60 mg Einzeldosis)

↔ Daclatasvir

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)

Erhöhung des gastrischen pH.

Keine Dosisanpassung von Daklinza erforderlich.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

Erythromycin

Telithromycin#

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da die Antibiotika CYP 3A4 inhibieren:

↑ Daclatasvir

Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und Claritromycin, Erythromycin oder Telithromycin nicht empfohlen.

Azithromycin

Ciprofloxacin

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten:

↔ Daclatasvir

↔ Azithromycin

↔ Ciprofloxacin

Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza, Azithromycin oder Ciprofloxacin erforderlich.

ANTIKOAGULANZIEN

Dabigatran Etexilat

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da Daclatasvir P-gp inhibiert:

↑ Dabigatran Etexilat

Aufgrund ungenügender Daten wird die gleichzeitige Verabreichung von Daklinza mit Dabigatran Etexilat, einem intestinalen

P-gp-Substrat mit engem therapeutischen Fenster, nicht empfohlen.

Warfarin#

Coumarin-Derivate/Vitamin-K-Antagonisten

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten:

↔ Daclatasvir

↔ Warfarin

Vermutlich keine Dosisanpassung von Daklinza oder Warfarin erforderlich.

Bei Anwendung von Daklinza in Kombination mit einem Vitamin-K-Antagonisten wird empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen, da sich die Leberfunktion unter Behandlung mit Daklinza verändern kann.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin

Oxcarbazepin

Phenobarbital

Phenytoin

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da diese Antikonvulsiva CYP 3A4 induzieren:

↓ Daclatasvir

Die Anwendung von Daklinza in Kombination mit Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder anderen starken Induktoren von CYP 3A4 ist kontraindiziert.

ANTIDEPRESSIVA

Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren

Escitalopram 10 mg 1× tägl.

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

↔ Daclatasvir

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)

↔ Escitalopram

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Escitalopram erforderlich.

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol 400 mg 1× tägl.

(Daclatasvir 10 mg Einzeldosis)

↑ Daclatasvir

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)

CYP 3A4-Inhibition durch Ketoconazol.

Auf der Grundlage dieser PK Daten erscheint eine Dosisreduktion von Daklinza auf 30 mg 1× tägl. angebracht,

wenn Daklinza in Kombination mit Ketoconazol angewendet wird. Mit der 30 mg-Dosis liegen allerdings weder PK Daten noch klinische Daten vor.

Itraconazol

Posaconazol

Fluconazol

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da diese Antimykotika CYP 3A4 inhibieren:

↑ Daclatasvir

Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und Itraconazol, Posaconazol oder Fluconazol nicht empfohlen.

Voriconazol

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten:

keine Abschätzung möglich

Aufgrund ungenügender Daten wird die Koadministration von Daklinza und Voriconazol nicht empfohlen.

ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL

Rifampicin 600 mg 1× tägl.

(Daclatasvir 60 mg Einzeldosis)

↓ Daclatasvir

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)

CYP 3A4-Induktion durch Rifampicin.

Die Anwendung von Daklinza in Kombination mit Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin oder anderen starken Induktoren von

CYP 3A4 ist kontraindiziert.

Rifabutin

Rifapentin#

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da Rifabutin und Rifapentin CYP 3A4 induzieren:

↓ Daclatasvir

KARDIOVASKULÄRE ARZNEIMITTEL

Antiarrhythmika

Digoxin 0,125 mg 1× tägl.

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

↑ Digoxin

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)

P-gp-Inhibition durch Daclatasvir.

Digoxin sollte mit Vorsicht in Kombination mit Daklinza angewendet werden.

Es sollte anfänglich die niedrigstmögliche Digoxin-Dosis verschrieben werden.

Die Digoxin-Konzentration im Serum sollte überwacht und die Digoxin-Dosis anhand der Ergebnisse titriert werden, um die gewünschte klinische Wirkung zu erzielen.

Amiodaron

Interaktion nicht untersucht.

Nur anwenden, wenn keine alternative Behandlung verfügbar ist. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen, wenn Amiodaron gleichzeitig mit Daklinza plus Sofosbuvir angwendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kalziumkanalblocker

Diltiazem

Nifedipin

Amlodipin

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da diese Kalziumkanalblocker CYP 3A4 inhibieren:

↑ Daclatasvir

Die Anwendung von Daklinza in Kombination mit Diltiazem, Nifedipin oder Amlodipin kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Daclatasvir führen. Vorsicht bei der Anwendung.

Verapamil

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da Verapamil CYP 3A4 inhibiert:

↑ Daclatasvir

Aufgrund ungenügender Daten wird die Ko-administration von Daklinza mit Verapamil nicht empfohlen.

KORTIKOSTEROIDE

Systemisches Dexamethason

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da Dexamethason CYP 3A4 induziert:

↓ Daclatasvir

Die Anwendung von Daklinza in Kombination mit systemischem Dexamethason oder anderen starken Induktoren des CYP 3A4 ist kontraindiziert.

PFLANZLICHE HEILMITTEL

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da Johanniskraut CYP 3A4 induziert:

↓ Daclatasvir

Die Anwendung von Daklinza in Kombination mit Johanniskraut oder anderen starken Induktoren des CYP 3A4 ist kontraindiziert.

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol 35 µg 1× tägl. während 21 Tagen

+

Norgestimat#

(0,180 mg 1× tägl. während 7 Tagen, dann 0,215 mg 1× tägl. während 7 Tagen, dann 0,250 mg 1× tägl. während 7 Tagen

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

↔ Ethinylestradiol

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)

↔ Norelgestromin

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)

↔ Norgestrel

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

Keine Dosisanpassung von Daklinza bei der Anwendung eines oralen Kontrazeptivums mit folgenden Bestandteilen:

Ethinylestradiol (35 µg) und Norgestimat (0,180 mg; 0,215 mg; 0,250 mg) erforderlich.

Andere orale Kontrazeptiva wurden nicht getestet.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin 400 mg

Einzeldosis

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

↔ Daclatasvir

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)

↔ Ciclosporin

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

Keine Dosisanpassung beider Arzneimittel erforderlich, wenn Daklinza in Kombination mit Ciclosporin oder Tacrolimus verabreicht wird.

Eine Überwachung der Konzentrationen der Immunsuppressiva im Blut wird dennoch empfohlen.

Tacrolimus 5 mg Einzeldosis

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

↔ Daclatasvir

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)

↔ Tacrolimus

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)

Sirolimus

Mycophenolat Mofetil

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten:

↔ Daclatasvir

↔ Immunsuppressivum

Vermutlich keine Dosisanpassung beider Arzneimittel erforderlich, wenn Daklinza in Kombination mit Sirolimus oder Mycophenolat Mofetil verabreicht wird.

Eine Überwachung der Konzentrationen der Immunsuppressiva im Blut ist erforderlich.

LIPIDSENKENDE ARZNEIMITTEL

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Rosuvastatin 10 mg Einzeldosis

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

↑ Rosuvastatin

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)

Inhibition von OATP 1B1/3 und BCRP durch Daclatasvir.

Eine begleitende Therapie mit Statinen sollte abgesetzt werden, es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. Falls eine begleitende Statin-Therapie erforderlich ist, sollte eine vorsichtige Titration der Statin-Dosis erfolgen, die geringste benötigte Dosis verwendet werden und die Sicherheit überwacht werden.

Atorvastatin

Fluvastatin

Simvastatin

Pitavastatin

Pravastatin

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten, da Daclatasvir OATP 1B1/3 und BCRP inhibiert:

↑ Konzentration des Statins

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Buprenorphin/Naloxon 8 mg/2 mg bis 24 mg/6 mg 1× tägl. individualisierte Dosis*

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

* untersucht in opioid-abhängigen Erwachsenen unter stabiler Erhaltungstherapie mit Buprenorphin/Naloxon

↔ Daclatasvir

AUC: ↔ *

Cmax: ↔ *

Cmin: ↔ *

↔ Buprenorphin

AUC: 1,31 (1,15; 1,48)

Cmax: 1,30 (1,03; 1,64)

Cmin: 1,20 (1,15; 1,48)

↔ Norbuprenorphin

AUC: 1,62 (1,33; 1,96)

Cmax: 1,65 (1,38; 1,99)

Cmin: 1,46 (1,16; 1,83)

* im Vergleich zu historischen Daten

Eine Dosisanpassung von Daklinza oder Buprenorphin erscheint auf der Grundlage dieser PK Daten nicht

erforderlich.

Eine klinische Überwachung der Patienten wird empfohlen.

Methadon

40-120 mg 1× tägl. individualisierte Dosis *

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

* untersucht in opioid-abhängigen Erwachsenen unter stabiler Erhaltungstherapie mit Methadon

↔ Daclatasvir

AUC: ↔ *

Cmax: ↔ *

Cmin: ↔ *

↔ R-Methadon

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)

* im Vergleich zu historischen Daten

Keine Dosisanpassung von Daklinza oder Methadon erforderlich.

SEDATIVA

Benzodiazepine

Midazolam 5 mg Einzeldosis oral

(Daclatasvir 60 mg 1× tägl.)

↔ Midazolam

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

Bei Verabreichung in Kombination mit Daklinza ist vermutlich keine Dosisanpassung von Midazolam oder anderen Benzodiazepinen erforderlich.

Triazolam

Alprazolam

Interaktion nicht untersucht.

zu erwarten:

↔ Triazolam

↔ Alprazolam

ARZNEIMITTEL VERSCHIEDENER SUBSTANZKLASSEN

Es ist keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik beider Arzneimittel zu erwarten, wenn Daklinza in Kombination mit den folgenden Arzneimitteln angewendet wird:

  • PDE-5-Inhibitoren
  • ACE-Inhibitoren (z.B. Enalapril)
  • Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Candesartan, Valsartan)
  • Disopyramid#, Propafenon, Flecainid, Mexilitin#, Quinidin#
  • Antacida

# in der Schweiz nicht zugelassen

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es existieren keine Daten über die Anwendung von Daclatasvir bei schwangeren Frauen.

Studien mit Daclatasvir beim Tier zeigten embryotoxische und teratogene Effekte (siehe auch «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Daklinza sollte während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung verwenden, nicht angewendet werden. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung sollte auch nach Ende der Behandlung mit Daklinza noch während 5 Wochen fortgeführt werden (siehe auch «Interaktionen: Tabellarische Übersicht zu den Interaktionen zwischen Daklinza und anderen Arzneimitteln»).

Wenn Daklinza in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, gelten die Kontraindikationen und Warnhinweise für dieses Arzneimittel. Bei allen Tierarten, denen Ribavirin verabreicht wurde, wurden signifikante teratogene und/oder embryotoxische Wirkungen nachgewiesen. Deshalb muss mit äusserster Vorsicht darauf geachtet werden, bei Patientinnen und bei Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin und nach Abschluss aller Behandlungen für die in der Fachinformation zu Ribavirin angegebene Dauer zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Daklinza darf nicht bis zum Vorliegen eines negativen Schwangerschaftstests unmittelbar vor Beginn der Therapie verabreicht werden.

Für detaillierte Hinweise zur Schwangerschaft und Empfängnisverhütung bei Behandlungsschemata mit Ribavirin und Peginterferon alfa, siehe auch die Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Daclatasvir in die Muttermilch übergeht.

Die verfügbaren pharmakokinetischen und toxikologischen Daten beim Tier zeigen, dass Daclatasvir und seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe auch «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das neugeborene Kind bzw. für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Mütter sollen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Daklinza einnehmen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Während der Behandlung von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir wurde über Schwindelgefühl berichtet.

Während der Behandlung mit Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurde über Schwindelgefühl, Aufmerksamkeitsstörungen, verschwommenes Sehen und verminderte Sehschärfe berichtet.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Daclatasvir basiert insgesamt auf Daten von 2215 Patienten mit chronischer HCV-Infektion, die 60 mg Daklinza 1× täglich, entweder in Kombination mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin (n = 679, gepoolte Daten) oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin (n = 1536, gepoolte Daten) in insgesamt 14 klinischen Studien erhielten.

Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir (mit oder ohne Ribavirin)

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit ≥10%) waren: Ermüdung (19%), Kopfschmerzen (15%) und Übelkeit (11%).

Über unerwünschte Wirkungen Grad 3 wurde bei weniger als 1% der Patienten berichtet und keine Patienten hatten eine unerwünschte Wirkung Grad 4. Vier Patienten brachen die Daklinza-Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen ab; nur einer dieser Fälle wurde als mit der Studientherapie zusammenhängend beurteilt.

Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit ≥10%) waren: Ermüdung (37%), Kopfschmerzen (28%), Pruritus (23%), Schlaflosigkeit (20%), grippeähnliche Erkrankung (22%), trockene Haut (18%), Übelkeit (20%), verminderter Appetit (18%), Alopezie (17%), Ausschlag (19%), Asthenie (20%), Reizbarkeit (13%), Myalgie (14%), Anämie (22%), Pyrexie (15%), Husten (11%), Dyspnoe (10%), Neutropenie (20%), Diarrhöe (11%), Arthralgie (10%).

Die häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen mit mindestens Schweregrad 3 oder höher (Häufigkeit ≥1%) waren: Neutropenie, Anämie, Lymphopenie und Thrombozytopenie.

Das Sicherheitsprofil von Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin war ähnlich wie jenes von Peginterferon alfa und Ribavirin allein; dies gilt auch für Patienten mit Zirrhose.

Die Laborwert-Veränderungen bei Patienten, die mit Daklinza, Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt wurden, waren vergleichbar mit den Veränderungen bei Patienten unter Therapie mit Placebo, Peginterferon alfa und Ribavirin.

Unerwünschte Wirkungen sind in Tabelle 6 nach Behandlungsregime, Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmenden Schweregrades angegeben.

Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien

SystemorganklasseUnerwünschte Wirkung
HäufigkeitDaklinza + Sofosbuvir + RibavirinN=203Daklinza + SofosbuvirN=476

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Anämie (17%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

häufig

verminderter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Schlaflosigkeit, Reizbarkeit

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen (21%)

Kopfschmerzen (12%)

Häufig

Schwindelgefühl, Migräne

Schwindelgefühl, Migräne

Gefässerkrankungen

Häufig

Hitzewallung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Husten, verstopfte Nase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Übelkeit (13%)

Häufig

Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, gastro-oesophageale Refluxerkrankung, Obstipation, trockener Mund, Flatulenz

Übelkeit, Diarrhoe, Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Ausschlag, Alopezie, Pruritus, trockene Haut

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Arthralgie, Myalgie

Arthralgie, Myalgie

Allgemeine Störungen

Sehr häufig

Ermüdung (23%)

Ermüdung (17%)

Laborabweichungen

In klinischen Studien mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin hatten 2% der Patienten einen Hämoglobin-Abfall Grad 3. Alle diese Patienten erhielten Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin. Grad 3 bzw. 4 Erhöhungen des totalen Bilirubins wurden bei 5% der Patienten beobachtet (alle bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion, welche gleichzeitig Atazanavir erhielten, bei Patienten mit einer Child Pugh A, B oder C Zirrhose oder Patienten nach einer Lebertransplantation).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Herzrhythmusstörungen: Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei Kombinationstherapie von Daklinza mit Sofosbuvir und gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron (mit oder ohne andere Arzneimittel, welche die Herzfrequenz senken) beobachtet. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus: Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer erhöhten Replikation von Hepatitis-B-Viren (HBV) während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika (DAA) berichtet. Bei einer HBV-Reaktivierung kann es zu abnormalen Leberfunktionstests, d.h. zu einer Erhöhung des Aminotransferase- und/oder des Bilirubinspiegels und in schweren Fällen, zu Leberversagen oder zum Tod kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die Erfahrung bezüglich Überdosierung von Daclatasvir in klinischen Studien ist begrenzt.

In Studien der Phase I traten bei gesunden Probanden, die bis zu 14 Tage lang bis zu 100 mg 1× täglich oder Einzeldosen bis zu 200 mg erhielten, keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen auf.

Es ist kein Antidot gegen eine Überdosierung von Daclatasvir bekannt. Eine Daclatasvir-Überdosierung sollte mit allgemeinen unterstützenden Massnahmen behandelt werden, inkl. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Da Daclatasvir eine hohe Proteinbindung (99%) und ein Molekulargewicht von >500 aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse die Plasmakonzentration von Daclatasvir signifikant vermindert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AX14

Wirkungsmechanismus

Daclatasvir ist ein pan-genotypischer Inhibitor des Nichtstrukturproteins 5A (NS5A), eines multifunktionellen Proteins, das ein wesentlicher Bestandteil des HCV-Replikationskomplexes ist. Daclatasvir hemmt sowohl die virale RNA-Replikation wie auch das Zusammenfügen der Virionen.

Antivirale Aktivität in Zellkulturen

Daclatasvir hemmt die Replikation der HCV-Genotypen 1a und 1b in zellbasierten Replikon-Assays, mit effektiven Konzentrationen (50% Reduktion, EC50) von 0,003-0,050 bzw. 0,001-0,009 nM je nach Assay-Verfahren. Die EC50-Werte von Daclatasvir in den Replikon-Assays betrugen 0,003-1,25 nM für die Genotypen 3a, 4a, 5a und 6a, 0,034-19 nM für den Genotyp 2a sowie 0,020 nM für den infektiösen Genotyp 2a (JFH-1).

In Untersuchungen mittels zellbasierter HCV-Replikationssysteme zeigte Daclatasvir mit folgenden Substanzen additive bis synergistische Interaktionen: Interferon alfa, HCV-Nichtstrukturprotein 3 (NS3) Proteaseinhibitoren, HCV-Nichtstrukturprotein 5B (NS5B) nicht nukleosidische Inhibitoren und HCV-NS5B-Nukleosidanaloga.

Es wurde kein Antagonismus der antiviralen Aktivität oder klinisch relevante antivirale Aktivität gegen eine Reihe von RNA- und DNA-Viren, einschliesslich HIV, beobachtet. Dies bestätigt, dass Daclatasvir ein spezifischer, hochselektiver HCV-Inhibitor ist.

Resistenz in Zellkulturen

Substitutionen, die bei den Genotypen 1-4 zu einer Resistenz gegenüber Daclatasvir führten, wurden in einem zellbasierten Replikonsystem in der N-terminalen 100-Aminosäurenregion von NS5A identifiziert.

L31V und Y93H waren häufig beobachtete Resistenz-Substitutionen beim Genotyp 1b, während M28T, L31V/M, Q30E/H/R und Y93C/H/N häufig beobachtete Resistenz-Substitutionen beim Genotyp 1a waren. Diese Substitutionen verursachten eine geringgradige Resistenz (EC50 <1 nM) für den Genotyp 1b und eine höhergradige Resistenz für den Genotyp 1a (EC50 bis zu 350 nM). Die resistentesten Varianten mit einer Einzel-Aminosäuren-Substitution waren beim Genotyp 2a F28S (EC50 >300 nM) und beim Genotyp 3a Y93H (EC50 >1'000 nM). Bei Genotyp 4a wurden Substitutionen an den Amiosäuren 30 und 93 (EC50 <16 nM) häufig selektiert.

Kreuzresistenz

HCV-Replikons mit Substitutionen, die Resistenz gegen Daclatasvir vermitteln, blieben vollständig empfindlich gegenüber Interferon alfa und Anti-HCV-Wirkstoffen mit andersartigen Wirkmechanismen, wie z.B. NS3-Protease- und NS5B-Polymeraseinhibitoren (nukleosidische und nicht-nukleosidische).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In den klinischen Studien von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir oder mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die HCV-RNA-Plasmakonzentrationen mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2,0) zur Verwendung mit dem High Pure System gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR, sustained virologic response) war der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate. Diese war definiert als HCV-RNA-Konzentration unter LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12).

Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Daclatasvir (60 mg 1× täglich) in Kombination mit Sofosbuvir (400 mg 1× täglich) zur Behandlung von Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion wurde in vier offenen Studien untersucht (AI444040, ALLY-3, ALLY-2 und ALLY-1).

In der Studie AI444040 erhielten 211 Erwachsene mit einer HCV Genotyp 1, 2 oder 3 Infektion und ohne Zirrhose Daclatasvir und Sofosbuvir, mit oder ohne Ribavirin. Unter den 167 Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 waren 126 therapienaiv und 41 hatten auf eine vorausgegangene Behandlung mit einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) nicht angesprochen. Alle Patienten mit einer HCV Genotyp 3 Infektion (n = 18) waren therapienaiv.

Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei 82 therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 1 und 24 Wochen bei den anderen 85 Patienten mit HCV Genotyp 1 und bei den 18 Patienten mit HCV Genotyp 3. Die 211 Patienten in der Studie waren im Mittel (median) 54 Jahre alt (Bereich: 20 bis 70); 83% waren Kaukasier, 12% afro-amerikanischer Herkunft, 2% Asiaten und 20% waren hispanoamerikanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere Score im FibroTest (eine validierte nicht-invasive diagnostische Prüfmethode) betrug 0,460 (Bereich: 0,03 bis 0,89). Die Konversion des FibroTest-Scores in den entsprechenden METAVIR-Score legt nahe, dass 35% aller Patienten (49% der Patienten mit Versagen unter vorausgegangener Protaseinhibitor-Behandlung) eine Leberfibrose Grad ≥F3 hatten. Die meisten Patienten in dieser Studie (71%, einschliesslich 98% mit Versagen unter vorheriger Proteaseinhibitor-Behandlung) wiesen IL28B rs12979860 non-CC-Genotypen auf.

SVR12 wurde von 99% der Patienten mit HCV-Genotyp 1 und von 89% der Patienten mit HCV-Genotyp 3 (siehe auch nachfolgende Tabellen 7 und 8) erreicht. Das Ansprechen auf die Behandlung erfolgte schnell (die Virenlastbestimmung in der Woche 4 ergab, dass 98% der Patienten auf die Behandlung ansprachen) und war nicht abhängig vom HCV-GT1-Subtyp (1a/1b), dem IL28B-Genotyp oder der Anwendung von Ribavirin. Bei den therapienaiven Patienten mit HCV-RNA-Ergebnissen in den beiden Nachbeobachtungswochen 12 und 24 lag die Übereinstimmung zwischen SVR12 und SVR24, unabhängig von der Behandlungsdauer, bei 99,2%.

Therapienaive Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, die eine 12-wöchige Behandlung erhielten, zeigten ähnliche Ansprechraten wie jene, die 24 Wochen lang behandelt wurden (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Behandlungsergebnisse: Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir, HCV-Genotyp 1 in Studie AI444040

DCV = Daclatasvir SOF = Sofosbuvir RBV = Ribavirin

Parameter

therapienaiv

nach Versagen einer vorausgegangenen Therapie mit Telaprevir oder Boceprevir

DCV + SOFn = 70

DCV + SOF + RBVn = 56

Allen = 126

DCV + SOFn = 21

DCV + SOF + RBVn = 20

Allen = 41

SVR 12 (insgesamt)*

70(100%)

55(98%)*

125(99%)*

21(100%)

20(100%)

41(100%)

SVR12 nach 12 Wochen Therapiedauer

41/41(100%)

40/41(98%)

81/82(99%)

---

---

---

SVR12 nach 24 Wochen Therapiedauer

29/29(100%)

15/15(100%)

44/44(100%)

21(100%)

20(100%)

41(100%)

≥F3 Leberfibrose

---

---

41/41(100%)

---

---

20/20(100%)

* Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 (follow-up) nach Behandlungsende wurden als Responder beurteilt, wenn der nächst verfügbare HCV RNA-Wert <LLOQ war.

Für einen therapienaiven Patienten fehlten sowohl die Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 als auch zum Zeitpunkt der Woche 24 nach Behandlungsende.

In Studie ALLY-3 wurde die Verabreichung der Kombination von Daclatasvir und Sofosbuvir während 12 Wochen bei 152 Erwachsenen mit einer HCV Genotyp 3 Infektion untersucht. 101 Patienten waren therapienaiv und 51 Patienten waren Therapieversager unter vorausgegangener antiviraler Behandlung.

Das mediane Alter war 55 Jahre (Bereich 24 bis 73), 90% der Patienten waren Kaukasier; 4% waren afro-amerikanischer Herkunft; 5% waren Asiaten; 16% hispanoamerikanischer oder lateinamerikanischer Herkunft.

Die meisten Patienten (71% hatten eine hohe Baseline-Viruslast (HCV RNA Level ≥800,000 I.E./ml). 21% der Patienten hatten eine kompensierte Zirrhose. Die meisten Patienten (61%) hatten IL28B rs12979860 non-CC Genotypen.

SVR12 wurde von 90% der therapienaiven Patienten und von 86% der vorbehandelten Patienten erreicht. Das Ansprechen war schnell (die Viruslast nach 4 Wochen zeigte, dass mehr als 95% der Patienten auf die Therapie ansprachen) und nicht vom IL28B Genotyp beeinflusst. Die SVR12-Rate war bei Patienten mit Zirrhose oder einem NS5A-Y93H Polymorphismus (Baseline) niedriger (siehe Tabelle 8 und «Resistenz in klinischen Studien»).

Tabelle 8: Behandlungsergebnisse, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir für 12 Wochen, Patienten mit HCV Genotyp 3* in der Studie ALLY-3

therapienaivn = 101

vorbehandelt**n = 51

Totaln = 152

SVR12***

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Keine Zirrhose

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

Mit Zirrhose

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Ohne NS5A-Y93H (Baseline)‡‡

85/91 (93%)

38/43 (88%)

123/134 (92%)

Mit NS5A-Y93H (Baseline)‡‡

2/6 (33%)

5/7 (71%)

7/13 (54%)

Virologisches Versagen‡‡‡

Virologischer Durchbruch

0

0

0

Nachweisbare HCV RNA am Ende der Behandlung

1 (1%)

0

1 (0,7%)

Rückfall

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

* Alle Patienten hatten eine HCV Genotyp 3a Infektion.

** Die meisten der vorbehandelten Patienten hatten eine Interferon-basierte Therapie, aber 7 Patienten erhielten Sofosbuvir + Ribavirin und 2 Patienten wurden mit einem Cyclophilin-Inhibitor behandelt.

*** Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 (follow-up) nach Behandlungsende wurden als Responder beurteilt, wenn der nächst verfügbare HCV RNA-Wert <LLOQ war. Siehe nachfolgenden Abschnitt «Resistenz in klinischen Studien» hinsichtlich SVR-Raten bei Vorliegen oder Fehlen eines Baseline Polymorphismus.

Die Bestimmung der Zirrhose erfolgte durch Leberbiopsie (METAVIR F4) bei 14 Patienten, FibroScan >14,6 kPa bei 11 Patienten oder FibroTest Score ≥0,75 und Aspartat-Aminotransferase (AST): Platelet Ratio Index (APRI) >2 bei 7 Patienten. Bei 11 Patienten fehlte der Zirrhose-Status oder war nicht schlüssig (FibroTest Score >0,48 bis <0,75 oder APRI >1 bis ≤2).

‡‡ Analyse enthält Patienten mit verfügbaren NS5A-Sequenz-Daten bei Behandlungsbeginn (Baseline).

‡‡‡ Der Rückfall war definiert als bestätigte HCV RNA ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach nicht nachweisbarer HCV RNA am Behandlungsende.

In der Studie ALLY-2 wurde die 12-wöchige Anwendung der Kombination von Daclatasvir und Sofosbuvir bei 153 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C und HIV-Koinfektion untersucht; 101 Patienten waren nicht HCV vorbehandelt und 52 Patienten hatten auf eine vorausgegangene HCV-Therapie nicht angesprochen. Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6-Infektion waren geeignet für den Einschluss in die Studie, einschliesslich Patienten mit kompensierter Zirrhose (Child-Pugh A). Die Dosis von Daclatasvir wurde entsprechend der gleichzeitigen antiretroviralen Therapie angepasst. Patientendemographien und Ausgangscharakteristika der Erkrankung sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Demographien und Ausgangscharakteristika in der Studie ALLY-2

Patientendisposition

Daclatasvir + Sofosbuvir12 WochenN = 153

Alter (Jahre): Median (Bereich)

53 (24-71)

Ethnische Zugehörigkeit:

Weiss

97 (63%)

Schwarz/Afro-Amerikaner

50 (33%)

Andere

6 (4%)

HCV-Genotyp:

1a

104 (68%)

1b

23 (15%)

2

13 (8%)

3

10 (7%)

4

3 (2%)

Kompensierte Zirrhose

24 (16%)

Gleichzeitige HIV-Therapie:

PI-basierend

70 (46%)

NNRTI-basierend

40 (26%)

Andere

41 (27%)

Keine

2 (1%)

SVR12 wurde insgesamt von 97% (149/153) der Patienten, die 12 Wochen mit Daclatasvir und Sofosbuvir in der Studie ALLY-2 behandelt wurden, erreicht. Die SVR-Raten waren >94% bei allen antiretroviralen Kombinationstherapieregime (cART), einschliesslich der geboosteten PI-, NNRTI- und Integraseinhibitor (INSTI)-basierten Therapien.

Die SVR-Raten waren, unabhängig von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, IL28B-Genotyp oder HCV-RNA-Ausgangslevel vergleichbar. Die Ansprechraten, je nach Vorbehandlung, sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten mit HCV/HIV Koinfektion in der Studie ALLY-2

HCV therapienaivN=101

HCV vorbehandelt*N=52

BehandlungsendeHCV-RNA nicht nachweisbar

100 (99%)

52 (100%)

SVR12**

98 (97%)

51 (98%)

Ohne Zirrhose***

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Mit Zirrhose***

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Genotyp 1

1a

1b

80/83 (96%)

68/71 (96%)

12/12 (100%)

43/44 (98%)

32/33 (97%)

11/11 (100%)

Genotyp 2

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Genotyp 3

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Genotyp 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

Virologisches Versagen

Nachweisbare HCV-RNA zu Behandlungsende

1 (1%)

0

Rückfall‡‡

1/100 (1%)

1 (2%)

Fehlende Daten nach Behandlungsende

1/100 (1%)

0

* Die meisten HCV-vorbehandelten Patienten erhielten eine Interferon-basierte Therapie mit oder ohne NS3/4 PI Zusatztherapie. Drei Patienten erhielten Sofosbuvir + Ribavirin.

** Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 (follow-up) nach Behandlungsende wurden als Responder beurteilt, wenn der nächst verfügbare HCV RNA-Wert <LLOQ war.

*** Die Bestimmung der Zirrhose erfolgte durch Leberbiopsie, FibroScan >14,6 kPa oder FibroTest Score ≥0,75 und Aspartat-Aminotransferase (AST): Platelet Ratio Index (APRI) >2. Bei 5 Patienten wurde der Zirrhose-Status nicht ermittelt.

‡‡ Rückfall war definiert als bestätigte HCV RNA ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach nicht nachweisbarer HCV RNA am Behandlungsende.

Ein dritter Behandlungsarm in der Studie ALLY-2 schloss 50 HCV-therapienaive HIV-koinfizierte Patienten ein, die Daclatasvir und Sofosbuvir 8 Wochen lang erhielten. Demographische Charakteristika und Ausgangscharakteristika dieser 50 Patienten waren im Allgemeinen vergleichbar mit denen der Patienten, die eine 12-wöchige Studienbehandlung erhielten. Die SVR-Rate der Patienten, die 8 Wochen lang behandelt wurden, war bei dieser Behandlungsdauer insgesamt 76% (38/50), und 77% (34/44) bei Patienten ohne Zirrhose.

In der Studie ALLY-1 wurde die 12-wöchige Anwendung der Kombination von Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin bei 113 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C und Zirrhose vom Grad Child-Pugh A, B oder C (n=60) oder einem HCV-Rezidiv nach einer Lebertransplantation (n=53) untersucht. Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6-Infektion konnten in die Studie eingeschlossen werden. Patienten erhielten Daclatasvir 60 mg einmal täglich, Sofosbuvir 400 mg einmal täglich und Ribavirin (600 mg Anfangsdosis) über einen Zeitraum von 12 Wochen und wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen nach der Behandlung überwacht. Patientendemographien und Ausgangscharakteristika der Erkrankung sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11: Demographie und Hauptcharakteristika der Erkrankung in der Studie ALLY-1

Patienten mit ZirrhoseN = 60

Patienten nach LebertransplatationN = 53

Alter (Jahre): Median (Bereich)

58 (19-75)

59 (22-82)

Ethnische Zugehörigkeit:

Weiss

57 (95%)

51 (96%)

Schwarz/Afro-Amerikaner

3 (5%)

1 (2%)

Andere

0

1 (2%)

HCV-Genotyp:

1a

34 (57%)

31 (58%)

1b

11 (18%)

10 (19%)

2

5 (8%)

0

3

6 (10%)

11 (21%)

4

4 (7%)

0

6

0

1 (2%)

Fibrosestadium

F0

0

6 (11%)

F1

1 (2%)

10 (19%)

F2

3 (5%)

7 (13%)

F3

8 (13%)

13 (25%)

F4

48 (80%)

16 (30%)

nicht berichtet

0

1 (2%)

Child Pugh (CP)-Klassen

Nicht bestimmt

CP A

12 (20%)

CP B

32 (53%)

CP C

16 (27%)

MELD Score

Nicht bestimmt

Durchschnitt

13.3

Median

13.0

Q1, Q3

10, 16

Min, Max

8, 27

SVR12 wurde von 83% (50/60) der Patienten in der Zirrhose-Kohorte erreicht und von 94% (50/53) der Patienten in der Kohorte nach Lebertransplantation (Tabelle 12). Die SVR-Raten waren vergleichbar, unabhängig von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, IL28B-Genotyp oder HCV-RNA-Ausgangslevel. In der Zirrhose-Kohorte unterzogen sich 4 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom 1-71 Tage nach der Behandlung einer Lebertransplantation; 3 der 4 Patienten erhielten nach der Lebertransplantation eine 12-wöchige Verlängerung der Behandlung und 1 Patient, der vor der Transplantation 23 Tage lang behandelt wurde, erhielt keine Verlängerung der Behandlung. Alle 4 Patienten erreichten SVR12.

Tabelle 12: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen; Patienten mit Zirrhose oder HCV-Rezidiv nach einer Lebertransplantation in der Studie ALLY-1

Child-Pugh A, B, or C ZirrhoseN=60

Nach LebertransplantationN=53

BehandlungsendeHCV-RNA nicht nachweisbar

58 (97%)

53 (100%)

SVR12*

50 (83%)

50 (94%)

Child-Pugh A: 11/12 (92%)

Child-Pugh B: 30/32 (94%)

Child-Pugh C: 9/16 (56%)

Genotyp 1**

1a

1b

37/45 (82%)

26/34 (77%)

11/11 (100%)

39/41 (95%)

30/31 (97%)

9/10 (90%)

Genotyp 2

4/5 (80%)

--

Genotyp 3

5/6 (83%)

10/11 (91%)

Genotyp 4

4/4 (100%)

--

Genotyp 6

--

1/1 (100%)

Virologisches Versagen

Nachweisbare HCV RNA bei Behandlungsende

1/60 (2%)

0

Rückfall

9/58 (16%)

3/53 (6%)

* Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 (follow-up) nach Behandlungsende wurden als Responder beurteilt, wenn der nächst verfügbare HCV RNA-Wert <LLOQ war.

** Bei den Patienten mit HCV Genotyp 1 erreichten 10/11 (91%) Patienten mit Child‑Pugh A, 22/24 (92%) Patienten mit Child‑Pugh B und 5/10 (50%) Patienten mit Child‑Pugh C eine SVR.

Rückfall war definiert als bestätigte HCV RNA ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach nicht nachweisbarer HCV RNA am Behandlungsende.

Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin

In der randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studie AI444042 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin (pegIFN/RBV) in der Behandlung der chronischen HCV-Genotyp 4-Infektion bei therapienaiven Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung (einschliesslich Zirrhose) untersucht.

Patienten erhielten Daclatasvir 60 mg 1× täglich (n = 82) oder Placebo (n = 42) plus pegIFN/RBV während 24 Wochen. Patienten im Daclatasvir-Behandlungsarm, die nicht sowohl in Woche 4 als auch in Woche 12 nicht-nachweisbare HCV-RNA-Titer erreicht hatten, und alle Patienten aus dem Placebo-Behandlungsarm wurden weitere 24 Wochen mit pegIFN/RBV behandelt. Die behandelten Patienten waren im Mittel (median) 49 Jahre alt (Bereich: 20 bis 71); 77% waren Kaukasier, 19% afro-amerikanischer und 4% hispanoamerikanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. 10% der Patienten hatten eine kompensierte Zirrhose und 75% der Patienten wiesen IL28B rs12979860 non-CC Genotypen auf. Die Ergebnisse der Studie AI444042 sind in Tabelle 13 dargestellt. Das Ansprechen auf die Behandlung erfolgte schnell (in der Behandlungswoche 4 hatten 91% der mit Daclatasvir behandelten Patienten eine HCV RNA <LLOQ). Die SVR12-Raten waren bei Patienten mit dem IL28B CC Genotyp höher als bei Patienten mit non-CC Genotypen und höher bei Patienten mit einer HCV-Ausgangslast unter 800'000 i.E./ml. In allen Untergruppen waren die SVR 12-Raten bei mit Daclatasvir behandelten Patienten höher als bei Patienten unter Placebo.

Tabelle 13: Behandlungsergebnisse: Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 4 in der Studie AI444042

DCV = Daclatasvir pegIFN/RBV = Peginterferon alfa/Ribavirin

Parameter

DCV + pegIFN/RBVn = 82

pegIFN/RBVn = 42

SVR 12*

67

(82%)

18

(43%)

Ohne Zirrhose

56/69(81%)**

17/38(45%)

Mit Zirrhose

7/9(78%)**

1/4(25%)

Virologisches Versagen

Virologischer Durchbruch während der Behandlung***

8(10%)

15(36%)

Rückfall***

2/74(3%)

8/27(30%)

* Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 (follow-up) nach Behandlungsende wurden als Responder beurteilt, wenn der nächst verfügbare HCV RNA-Wert <LLOQ war.

** Der Zirrhose-Status lag für 4 Patienten in der Behandlungsgruppe mit Daclatasvir und pegIFN/RBV nicht vor.

*** Virologisches Versagen während der Behandlung beinhaltet virologischen Durchbruch (bestätigter Anstieg der Viruslast um mehr als 1 log10 gegenüber dem Nadir oder jeder bestätigte HCV RNA-Titer >LLOQ nach bestätigtem «nicht-nachweisbar» während der Behandlungszeit), Patienten, die durch Protokoll definierte Kriterien der Zwecklosigkeit der Behandlung erfüllten und Patienten mit entweder fehlenden HCV-Titern oder nachweisbaren HCV-Titern am Behandlungsende. Ein Rückfall war definiert als bestätigter HCV RNA-Titer ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach HCV RNA «nicht-nachweisbar» bei Behandlungsende.

Langzeit-Wirksamkeitsdaten

Begrenzte Daten sind aus einer noch laufenden Nachbeobachtungsstudie zur Beurteilung der Nachhaltigkeit des Ansprechens bis zu 3 Jahre nach der Behandlung mit Daclatasvir verfügbar. Bei Patienten, die unter Daclatasvir und Sofosbuvir (mit oder ohne Ribavirin) eine SVR12 erreichten, sind bei einer mittleren (medianen) Beobachtungszeit von 15 Monaten nach SVR12 keine Rückfälle aufgetreten. Bei Patienten, die unter Daclatasvir + pegIFN/RBV eine SVR12 erreichten, sind bei einer mittleren (medianen) Beobachtungszeit von 22 Monaten nach SVR12 bei 1% Rückfälle aufgetreten.

Resistenz in klinischen Studien

Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir:

Häufigkeit der mit NS5A-Resistenz assoziierten Varianten (RAVs) zu Studienbeginn (Baseline):

In den klinischen Studien mit Daclatasvir plus Sofosbuvir ± Ribavirin wurden zu Studienbeginn häufig NS5A-RAVs beobachtet: ungefähr 11% bei Genotyp 1-Infektion (GT1a: M28, Q30, L31 oder Y93; GT1b: L31 oder Y93), 50% bei Genotyp 2-Infektion (L31M), 8% bei Genotyp 3-Infektion (Y93H) und 71% bei Genotyp 4-Infektion (L28M oder L30R).

Einfluss der NS5A-RAVs zu Studienbeginn auf die Heilungsraten:

Aufgrund der zur Zeit beschränkten Datenlage ist es unklar ob bei gewissen Subgruppen von Patienten mit NS5A RAVs bei Behandlungsbeginn, welche mit Daclatasvir + Sofosbuvir behandelt werden, ein Risiko für ein vermindertes Ansprechen besteht:

Die oben beschriebenen NS5A-RAVs zu Studienbeginn bei 28, 30, 31 oder 93 hatten keinen wesentlichen Einfluss auf die Heilungsraten bei mit HCV Genotyp 1b, 2 oder 4 infizierten Patienten, welche mit Sofosbuvir + Daclatasvir ± Ribavirin behandelt wurden. Bei Patienten, welche mit HCV Genotyp 1a oder 3 infiziert waren, waren die SVR-Raten abhängig vom Zirrhose-Status.

Genotyp 1a NS5A Polymorphismen: Bei mit HCV Genotyp 1a infizierten Patienten mit Zirrhose war die Anwesenheit eines NS5A Polymorphismus M28T, L31M oder Y93N in den ALLY-1 und ALLY-2 Studien assoziert mit einer reduzierten Wirksamkeit von Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin während 12 Wochen. Sechs der 54 Patienten (11%) mit Zirrhose hatten einen der folgenden spezifischen NS5A Polymorphismen zu Behandlungsbeginn: M28V/T (n=2), Q30R (n=1), L31M (n=2) und Y93N (n=1); Zwei Patienten mit M28V oder Q30R erreichten SVR12 während 4 Patienten mit M28T, L31M oder Y93N SVR nicht erreichten.19 von 176 Patienten (11%) ohne Zirrhose welche in den Studien AI444040, ALLY-1 und ALLY-2 mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin während 12 Wochen behandelt wurden, hatten eine oder mehrere der folgenden spezifischen NS5A Polymorphismen zu Behandlungsbeginn: M28T/V (n=9), Q30H/L/R (n=7), L31M (n=2) und Y93C/H/S (n=5); Alle nichtzirrhotischen Patienten mit diesen NS5A Polymorphismen zu Behandlungsbeginn erreichten SVR12.

Genotyp 3 NS5A Polymorphismen: In der ALLY-3 Studie, in welcher HCV Genotyp 3 infizierten Probanden Daclatasvir und Sofosbuvir während 12 Wochen erhielten, war die Präsenz von NS5A-Y93H zu Behandlungsbeginn assoziiert mit einer reduzierten SVR12 Rate (54% [7/13]). In einer gepoolten Analyse von 192 Patienten in den Studien AI444040, ALLY1, -2 und -3, welche mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, während 12 oder 24 Wochen behandelt wurden und für welche zu Behandlungsbeginn Nukleotidsequenzdaten verfügbar waren, hatten die Viren von 8% (16/192) der Patienten einen NS5A-Y93H Polymorphismus. Bei Patienten welche mit HCV Genotyp 3 infiziert waren und während 12 Wochen mit Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin behandelt wurden, war zu Behandlungsbeginn kein Y93H Polymorphismus vorhanden und demzufolge können SVR Ergebnisse nicht bewertet werden.

Resistenzentstehung:

In einer gepoolten Analyse von 629 Patienten, die Daclatasvir und Sofosbuvir 12 oder 24 Wochen lang mit oder ohne Ribavirin in Phase 2 und 3 Studien erhielten, waren 34 Patienten für Resistenzanalysen aufgrund von virologischem Versagen oder frühem Studienabbruch und HCV-RNA von mehr als 1'000 I.E./ml qualifiziert. Beobachtete, neu aufgetretene Varianten, die mit NS5A-Resistenz assoziiert sind, sind in Tabelle 14 aufgeführt.

Tabelle 14: Zusammenfassung der beobachteten, neu aufgetretenen HCV NS5A-Substitutionen während der Behandlungszeit oder der Nachbeobachtung bei HCV-Genotyp 1-3 infizierten Patienten, die SVR12 nicht erreichten

Kategorie/Substitution, n (%)

Genotyp 1aN=301

Genotyp 1bN=79

Genotyp 2N=44

Genotyp 3N=197

Non-Responder (non-SVR12)

14*

1

2*

21**

mit Sequenzierungen zu und nach Studienbeginn

12

1

1

20

mit neu aufgetretenen NS5A RAVs***

10 (83%)

1 (100%)

0

16 (80%)

M28: T

2 (17%)

--

--

0

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17%)

0

0

1 (5%)

P32-Deletion

0

1 (100%)

0

0

H58: D, P

2 (17%)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

0

0

11 (55%)

* Für einen Patienten liegen keine Daten aus der Nachbeobachtung vor

** Ein Patient, der als Protokollversager (non-SVR) eingestuft war, erreichte eine SVR.

*** NS5A RAVs wurden an den Aminosäurepositionen 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, and 93 kontrolliert.

Die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T trat nur bei einem mit HCV-Genotyp 3 infizierten Patienten, der SVR12 nicht erreichte, auf.

Es liegen keine Daten vor zur Persistenz von mit Daclatasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen später als 6 Monate nach Behandlungsende bei Patienten, die mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit/ohne Ribavirin behandelt wurden. Bei Patienten, die mit anderen Daclatasvir basierten Regimen behandelt wurden, wurde beobachtet, dass neu aufgetretene mit Daclatasvir-Resistenz assoziierte Substitutionen zwei Jahre und mehr über das Behandlungsende hinaus persistierten.

Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin:

Vor der Behandlung bestehende NS5A-Polymorphismen, die dafür bekannt sind, in vitro einen Verlust der Suszeptibilität von Daclatasvir zu bewirken (Genotyp 1a: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; Genotyp 1b: L31M, Y93C/H; Genotyp 4: L28M, L30R, M31V) wurden bei 9/125 (7%) mit Genotyp 1a, bei 8/50 (16%) mit Genotyp 1b und bei 57/94 (61%) mit Genotyp 4 infizierten therapienaiven Patienten nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten (5/9 [56%] Genotyp 1a, 6/8 [75%] Genotyp 1b und 52/57 [91%] Genotyp 4) mit diesen NS5A-RAVs vor der Behandlung erreichte eine SVR.

Bei 210 (153 Genotyp 1a und 57 Genotyp 1b) therapienaiven Patienten und vorherigen Non-Respondern, bei denen ein Therapieversagen auftrat, entwickelten sich im Allgemeinen mit NS5A-Resistenz assoziierte Varianten (139/153 Genotyp 1a und 49/57 Genotyp 1b). Die am häufigsten nachgewiesenen NS5A-Varianten waren Q30E oder Q30R in Kombination mit L31M. Die Mehrheit der Genotyp 1a-Therapieversager hatte NS5A-Varianten, die bei Q30 nachgewiesen wurden (127/139 Patienten [91%,]), und die Mehrheit der Genotyp 1b-Therapieversager hatte NS5A-Varianten, die bei L31 (37/49 [76%]) und/oder bei Y93H (34/49 [69%]) nachgewiesen wurden. Diese NS5A-Varianten wurden gleichzeitig bei 36/49 (74%) der Patienten bei Therapieversagen festgestellt und entwickelten sich entweder gemeinsam (25/36 der Patienten [69%] mit L31M/V-Y93H) oder die eine entwickelte sich, während die andere bereits vorher bestand (11/36 Patienten [31%]).

Bei 133 (103 Genotyp 1a und 30 Genotyp 1b) therapienaiven Patienten und vorherigen Non-Respondern, die SVR24 nicht erreichten und 48 Wochen nach der Behandlung nachbeobachtet wurden, blieben die Signaturen der mit NS5A-Resistenz assoziierten Varianten der Genotypen 1a und 1b im Allgemeinen bestehen. Ein Austausch durch eine Wildtyp-Sequenz wurde bei 2/133 (2%; 2/103 Patienten mit Genotyp 1a; 0/30 Patienten mit Genotyp 1b) der virologischen Therapieversager festgestellt.

Klinische Studien zur Untersuchung des QT-Intervalls

Die Wirkung von Daclatasvir 60 mg und 180 mg auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, teilverblindeten, placebokontrollierten, positiv-kontrollierten umfassenden QT-Studie bei 56 gesunden Probanden untersucht. Einzeldosen von 60 mg oder 180 mg Daclatasvir hatten keine klinisch relevante Wirkung auf das QTc-Intervall nach Korrektur durch die Fridericia-Methode (QTcF). Es gab keine signifikante Relation zwischen erhöhter Daclatasvir-Plasmakonzentration und Änderung des QTc-Intervalls. Es wird angenommen, dass eine Daclatasvir-Dosis von 180 mg die höchsten klinisch zu erwartenden Plasmakonzentrationen abdeckt.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Daclatasvir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion untersucht. Nach mehreren oralen Dosen Daclatasvir 60 mg 1× täglich in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 1 war das geometrische Mittel (Coefficient of Variation %) der Cmax von Daclatasvir 1534 (58) ng/ml, der AUC0-24h 14122 (70) ng•h/ml und der Cmin 232 (83) ng/ml.

Absorption

Daclatasvir, als Tablette eingenommen, wurde nach mehreren oralen Dosen schnell resorbiert mit maximalen Plasmakonzentrationen 1-2 Stunden nach Einnahme.

Der Anstieg der Daclatasvir Cmax, AUC und Cmin erfolgte leicht überproportional zur Dosis. Steady-state wurde nach 4 Tagen bei 1× täglicher Einnahme erreicht. Die Exposition gegenüber Daclatasvir bei Anwendung der 60 mg-Dosierung war bei gesunden und bei HCV-infizierten Probanden vergleichbar.

In vitro- und in vivo-Studien zeigten, dass Daclatasvir ein Substrat von P-gp ist. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung als Tablette ist 67%.

Auswirkung von Nahrung auf die orale Absorption: Bei gesunden Probanden verringerten sich Cmax und AUC von Daclatasvir im Vergleich zur nüchternen Einnahme um 28% bzw. 23%, wenn eine Tablette Daclatasvir 60 mg nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde. Bei der Einnahme einer Tablette Daclatasvir 60 mg nach einer leichten Mahlzeit kam es zu keiner Verringerung der Daclatasvir-Exposition.

Distribution

Im Steady-state betrug die Proteinbindung von Daclatasvir bei HCV-infizierten Patienten ungefähr 99% und war dosisunabhängig im untersuchten Dosisbereich (1 mg bis 100 mg). Bei Probanden, die eine Tablette Daclatasvir 60 mg einnahmen, gefolgt von einer Dosis 100 µg [13C, 15N]-Daclatasvir intravenös, war das Verteilungsvolumen im Steady-state ungefähr 47 l.

Metabolismus

In vitro- und in vivo-Studien zeigten, dass Daclatasvir ein Substrat von CYP 3A ist, wobei CYP 3A4 die hauptsächlich für den Metabolismus verantwortliche CYP-Isoform ist. Bei keinem der Metaboliten im Kreislauf wurde eine Konzentration höher als 5% jener der Ausgangssubstanz gefunden.

Elimination

Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-Daclatasvir bei gesunden Probanden wurden 88% der Gesamtradioaktivität in den Fäzes (53% als unveränderte Substanz, der Rest in Form von Metaboliten) und 6,6% in den Urin (primär als unveränderte Substanz) ausgeschieden. Nach Mehrfachgabe von Daclatasvir bei HCV-infizierten Patienten lag die terminale Eliminationshalbwertszeit von Daclatasvir zwischen 12 bis 15 Stunden. Bei Probanden, die eine Tablette Daclatasvir 60 mg einnahmen, gefolgt von einer Dosis 100 µg [13C, 15N]-Daclatasvir intravenös, betrug die Gesamtclearance 4,24 l/h.

Eigenschaften als Inhibitor

Daclatasvir ist ein Inhibitor von P-gp, OATP 1B1, OATP 1B3 und BCRP. In vitro ist Daclatasvir ein Inhibitor der Renalen Aufnahme Transporter (renal uptake transporter) Organische Anion Transporter (OAT) 1 und 3 und Organische Kation Transporter (OCT) 1 und 2 und des hepatischen Transporters BSEP. Ein Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Substraten dieser Transporter wurde klinisch nicht untersucht.

Daclatasvir inhibierte in vitro nicht (IC50 >40 µM) die CYP Enzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Daclatasvir nach einer oralen Einzeldosis von 60 mg wurde bei nicht-HCV-infizierten Probanden mit Nierenfunktionsstörung untersucht (siehe Tabelle 15 und «Dosierung/Anwendung»).

Tabelle 15: Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der geschätzten AUC von ungebundenem Daclatasvir bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion

Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90% Konfidenzintervall)

Kreatinin-Clearance

Terminale Niereninsuffizienz (ESRD)*

Parameter

60 ml/min

30 ml/min

15 ml/min

AUC(INF)u

1,18 (1,07; 1,30)

1,39 (1,14; 1,70)

1,51 (1,18; 1,94)

1,21 (0,88; 1,64)

* Hämodialyse erforderlich

Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Daclatasvir nach einer oralen 30 mg Einzeldosis wurde bei nicht-HCV-infizierten Probanden mit leichter (Child-Pugh A), moderater (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung untersucht und mit der Pharmakokinetik von Probanden ohne Leberfunktionsstörung verglichen. Cmax und AUC des gesamten Daclatasvir (frei und proteingebundener Wirkstoff) waren bei Probanden mit Leberfunktionsstörung niedriger, für das freie Daclatasvir war das Ausmass der Abnahme für AUC jedoch geringer als für Cmax (siehe Tabelle 16 und «Dosierung/Anwendung»).

Tabelle 16: Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUC und Cmax des totalen und ungebundenen Daclatasvir bei Probanden mit einer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit einer normalen Leberfunktion

Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90% Konfidenzintervall)

Child-Pugh A(Score 5-6)

Child-Pugh B(Score 7-9)

Child-Pugh C(Score ≥10)

Totales Daclatasvir

AUC(INF)

0,57(0,40; 0,82)

0,62(0,47; 0,83)

0,64(0,40; 1,03)

Cmax

0,55(0,38; 0,78)

0,55 (0,43; 0,70)

0,45(0,30; 0,69)

Ungebundenes Daclatasvir

AUC(INF)u

0,60(0,40; 0,91)

0,98(0,70; 1,38)

0,95(0,61; 1,47)

Cmaxu

0,57(0,40; 0,83)

0,86(0,64; 1,16)

0,67(0,45; 1,01)

Ältere Patienten: Die Analyse zur Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien zeigt, dass das Alter keinen offensichtlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Daclatasvir hat.

Kinder und Jugendliche: Die Pharmakokinetik von Daclatasvir bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Geschlecht: In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Geschlecht als statistisch signifikante Kovariable der apparenten oralen Clearance (CL/F) von Daclatasvir identifiziert. Weibliche Probanden hatten eine etwas geringere CL/F, aber das Ausmass dieses Effekts auf die Daclatasvir-Exposition ist klinisch nicht von Bedeutung.

Ethnische Zugehörigkeit: In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten aus klinischen Studien wurde die ethnische Zugehörigkeit (Kategorie «andere» = Personen nicht kaukasischer, nicht afro-amerikanischer und nicht asiatischer Herkunft und Kategorie «Personen afro-amerikanischer Herkunft») als eine statistisch signifikante Kovariable der apparenten oralen Clearance (CL/F) und des apparenten Verteilungsvolumens (VcF) von Daclatasvir identifiziert und führte zu einer leicht höheren Exposition im Vergleich zu Kaukasiern, aber das Ausmass dieses Effekts auf die Daclatasvir-Exposition ist klinisch nicht von Bedeutung.

Präklinische Daten

Toxikologie

In Toxizitätsstudien beim Tier (wiederholte Dosierung) wurden bei einer Exposition, welche vergleichbar oder geringfügig höher war als bei klinischer Exposition (AUC) Effekte auf die Leber (Kupffer-Zell-Hypertrophie/Hyperplasie, mononukleare Zellinfiltrate und Gallengang-Hyperplasie) sowie Effekte auf die Nebennieren (Veränderungen der zytoplasmatischen Vacuolisierung und Nebennierenrinden-Hypertrophie/Hyperplasie) beobachtet. Bei Hunden wurde in einer 9-fach höheren als der klinischen Exposition (AUC) eine Verminderung der Zellzahl im Knochenmark mit korrelierenden klinischen pathologischen Veränderungen beobachtet. Keine dieser Effekte wurden beim Menschen beobachtet.

Karzinogenität und Mutagenität

Daclatasvir zeigte keine Karzinogenität bei Mäusen oder bei Ratten in 8-fach höherer bzw. 4-fach höherer als der klinischen Exposition (AUC). In vitro Mutagenitäts-Tests (Ames), Mutationstests in Säugetierzellen (Ovarzellen des Chinesischen Hamsters) sowie ein in vivo oraler Mikronukleus-Test bei Ratten zeigten keine Anzeichen für mutagene oder klastogene Aktivität.

Fertilität

Daclatasvir hatte bei keiner der getesteten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität von weiblichen Ratten. Der höchste AUC-Wert ohne Auswirkung betrug bei den Weibchen das 18-fache der klinischen Exposition (AUC). Bei den Männchen waren die Auswirkungen auf die Fertilität limitiert auf verringertes Gewicht der Prostata/Samenvesikel und auf minimal erhöhte Spermienfehlbildung in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag. Jedoch hatte keiner dieser Befunde einen negativen Einfluss auf die Fertilität oder die Anzahl der gezeugten überlebensfähigen Embryonen. Der dieser Dosis entsprechende AUC-Wert bei männlichen Tieren beträgt das 19-fache der klinischen Exposition (AUC). Bei 50 mg/kg/Tag wurden keine Effekte auf die Fertilität bei männlichen Ratten beobachtet, was einem 3,4-fachen der klinischen Exposition entspricht.

Embryo-fötale Entwicklung

Daclatasvir zeigte bei Ratten und Kaninchen in einer ≥4-fach höheren (Ratte) bzw. ≥16-fach höheren (Kaninchen) Exposition als der klinischen Exposition (AUC) embryotoxische und teratogene Effekte.

Entwicklungstoxizität umfasste erhöhte embryofötale Mortalität, vermindertes Körpergewicht des Fötus sowie vermehrte fötale Missbildungen und Veränderungen. Bei Ratten betrafen die Missbildungen hauptsächlich Gehirn, Schädel, Augen, Ohren, Nase, Lippen, Gaumen oder die Extremitäten und bei Kaninchen die Rippen und den kardiovaskulären Bereich.

Maternale Toxizität umfasste Mortalität, Abort, unerwünschte klinische Reaktionen, vermindertes Körpergewicht sowie verminderte Nahrungsaufnahme und wurde bei beiden Spezies in einer 25-fach höheren (Ratte) bzw. 72-fach höheren (Kaninchen) Exposition als der klinischen Exposition (AUC) beobachtet.

Bei einer Untersuchung der prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurde in einer Dosierung bis zu 50 mg/kg/Tag (mit AUC-Werten entsprechend dem 2-fachen der klinischen Exposition) weder eine maternale noch eine Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) umfasste die maternale Toxizität Mortalität und Dystokie. Die Entwicklungstoxizität umfasste eine leichte Verringerung der Lebensfähigkeit des Nachwuchses in der peri- und neonatalen Phase und eine Reduktion des Geburtsgewichtes, die bis ins Erwachsenenalter andauerte. Der mit dieser Dosis korrelierte AUC-Wert beträgt das 4-fache der klinischen AUC-Exposition.

Exkretion in die Muttermilch

Daclatasvir wurde in einer Konzentration, die 1,7- bis 2-mal so hoch war wie der maternale Plasmaspiegel, in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

65332 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Mai 2017.

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