Signifor Lar Trockensubstanz 20mg Cum Solv Durchstechflasche

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas).

Hilfsstoffe:

Durchstechflasche mit Wirkstoff: copoly (dl-lactidum-glycolidum).

Fertigspritze mit Lösungsmittel: Mannitol, Natrium-Carmellose, Poloxamer 188, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension.

Pulver: Leicht gelbliches bis gelbliches Pulver in einer Durchstechflasche.

Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension: klare, farblose bis leicht gelbe oder leicht braune Lösung in einer Fertigspritze.

Jede Durchstechflasche enthält

Signifor LAR 20 mg - 20 mg Pasireotid (als Pamoat).

Signifor LAR 40 mg - 40 mg Pasireotid (als Pamoat).

Signifor LAR 60 mg - 60 mg Pasireotid (als Pamoat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Signifor LAR ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist und/oder andere medizinische Therapien nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielt haben.

Dosierung/Anwendung

Signifor LAR sollte nur von einer geübten medizinischen Fachperson verabreicht werden.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR beträgt 40 mg alle 4 Wochen als tiefe intramuskuläre Injektion.

Die Dosis kann auf maximal 60 mg erhöht werden bei Patienten, deren GH- und/oder IGF-1-Spiegel nach 3 Monaten Behandlung mit Signifor LAR 40 mg noch nicht vollständig unter Kontrolle sind.

Das Management von vermuteten unerwünschten Wirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (IGF-1< untere Grenze des Normbereiches) kann eine Dosisreduktion von Signifor LAR erforderlich machen. Die Dosis kann entweder vorübergehend oder dauerhaft in Schritten von 20 mg reduziert werden.

Wenn eine Dosis Signifor LAR versäumt wurde, so sollte die Injektion so bald wie möglich nachgeholt werden. Die nächste Injektion erfolgt dann wieder nach 4 Wochen (d.h. unter Umständen kann sich der vorgesehene Wochentag der Injektion verändern).

Art der Anwendung

Signifor LAR muss als tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Die Suspension von Signifor LAR darf erst unmittelbar vor der Verabreichung zubereitet werden.

Bei wiederholten intramuskulären Injektionen sollte die Injektionsstelle zwischen dem linken und rechten Musculus glutaeus alterniert werden (siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung»).

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit mittelschwer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 20 mg alle 4 Wochen, die empfohlene Höchstdosis 40 mg alle 4 Wochen (siehe «Pharmakokinetik»). Signifor LAR sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.

Ältere Patienten

Daten über die Anwendung von Signifor bei Patienten über 65 Jahre sind limitiert. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung notwendig ist.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Glukosemetabolismus

Unter Behandlung mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämien, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämien, wurden in klinischen Studien beobachtet. Frequenz und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Hyperglykämie waren in den zwei pivotalen Studien bei Patienten mit Akromegalie unter intramuskulär verabreichtem Pasireotid höher als unter dem aktiven Komparator.

Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage oder manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glucosedysregulation ausgeprägter.

Für weitere Informationen siehe Rubrik «unerwünschte Wirkungen».

Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessunng der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten drei Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten vier bis sechs Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen. Der Nüchternblutzucker sollte bis drei Wochen, das HbA1c bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.

Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die prompte Einleitung oder Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Akromegaliepatienten, die eine Hyperglykämie entwickelten, schienen im Allgemeinen auf antidiabetische Therapien anzusprechen.

Falls die Hyperglykämie trotz geeigneten medizinischen Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Pasireotid-Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert als HbA1c Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) haben ein grösseres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und dazugehörige Komplikationen zu entwickeln (z.B. Ketoacidose). Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie sollten Überwachung und Management des Diabetes vor und während der Behandlung intensiviert werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für eine Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II-Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Arzneimitteln wie Betablockern, Kalziumkanalblockern oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.

In zwei Studien an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Phase-III-Studien bei Akromegaliepatienten wiesen zwischen Signifor LAR und den Somatostatin-Analoga, die als aktive Komparatoren eingesetzt wurden, keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich einer QT-Verlängerung auf. Alle QT-bezogenen Ereignisse waren ohne therapeutische Intervention spontan reversibel.

«Torsade de pointes»-Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z.B. bei:

  • kongenitalem Long-QT-Syndrom
  • klinisch signifikanter Herzerkrankung, wie kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch signifikanter Bradykardie
  • Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Substanzen einnehmen, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen
  • Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie

Vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR wird empfohlen, ein EKG als Ausgangsbefund zu erstellen. 21 Tage nach Therapiebeginn und immer, wenn es klinisch angebracht ist, ist die Überwachung hinsichtlich eines möglichen Einflusses auf das QTc-Intervall ratsam.

Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie müssen vor der Behandlung mit Signifor LAR korrigiert werden und sollten während der Therapie periodisch überwacht werden.

Leberfunktionstests

Unter der Behandlung mit Pasireotid werden häufig vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen beobachtet. In einigen Fällen wurde eine gleichzeitige Erhöhung der ALT (Alaninaminotransferase) auf mehr als 3× ULN (Upper Limit Normal = obere Grenze des Normbereichs) und der Bilirubin-Werte auf mehr als 2× ULN beobachtet.

Eine Kontrolle der Leberfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR, nach den ersten 2 bis 3 Behandlungswochen und anschliessend monatlich während 3 Behandlungsmonaten empfohlen. Danach sollte die Leberfunktion jeweils dann geprüft werden, wenn es klinisch erforderlich scheint.

Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sollten häufige Leberfunktionstests durchgeführt werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.

In den folgenden Fällen sollte die Behandlung mit Signifor LAR abgebrochen werden:

  • bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung
  • bei anhaltender Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der ALT auf ≥5× ULN
  • bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3× ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2× ULN

Nach einem Abbruch der Therapie sollten die Patienten bis zur Wiedererstellung der Leberfunktion überwacht werden. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden, wenn der Verdacht besteht, dass die Leberfunktionsstörungen mit Signifor LAR in Zusammenhang stehen.

Unerwünschte Wirkungen an der Gallenblase

Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor LAR und anschliessend in 6- bis 12-monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor LAR behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend gängiger klinischer Praxis behandelt werden.

Hypophysenhormone

Ein Mangel hypophysärer Hormone wird häufig nach transsphenoidalen Operationen und noch häufiger nach einer Strahlentherapie der Hypophyse beobachtet. Patienten mit Akromegalie können daher einen Mangel eines oder mehreres Hypophysenhormone aufweisen. Da die pharmakologische Wirkung von Pasireotid die Wirkung von Somatostatin imitiert, kann eine Hemmung anderer Hypophysenhormone neben GH/IGF-1 nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Hypophysenfunktion (z.B. TSH/freies T4, ACTH) vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR und periodisch während der Behandlung, wie klinisch erforderlich, überwacht werden.

Hypocortisolismus

Die Behandlung mit Signifor LAR kann zu einer Unterdrückung der Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) führen. Seltene Fälle von Hypocortisolismus wurden in klinischen Studien mit Pasireotid bei Akromegaliepatienten beobachtet. Daher wird empfohlen, die Patienten zu überwachen und auf mögliche Symptome eines Hypocortisolismus (z.B. Schwäche, Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie) hinzuweisen. Bei einem vorliegenden Hypocortisolismus kann eine temporäre Glukokortikoid-Substitution und/oder eine Dosisreduktion oder Unterbruch der Therapie mit Signifor LAR erforderlich sein.

Fertilität

Der Effekt von Pasireotid auf die Fertilität im Menschen ist unbekannt. Bei der Behandlung von Frauen in gebärfähigem Alter sollte berücksichtigt werden, dass die weibliche Fertilität reduziert sein könnte (s. «Präklinische Daten»).

Anderseits kann durch die Therapie eine Senkung des GH («Growth hormone»)-Spiegels und eine Normalisierung der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration bei akromegalen Patientinnen erreicht werden, wodurch die Fertilität möglicherweise wiedererlangt werden kann. Gegebenenfalls sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Pasireotid ist moderat an Proteine gebunden, metabolisch stabil und weder Substrat noch Hemmer oder Induktor wichtiger CYP450-Enzyme in der Leber.

Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters p-Glykoprotein (p-Gp) zu sein. Allerdings ist Pasireotid weder Inhibitor noch Induktor von p-Gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx-Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase 1A1), des Influx-Transporters OAT1 oder OAT3, von OATP 1B1 oder 1B3, von OCT1 oder OCT2, des Efflux-Transporters P-gp, BCRP, MRP2 (Multi-Drug Resistance Protein 2) oder BSEP (Bile Salt Export Pump) erwartet.

Basierend auf diesen in-vitro-Daten ist das Potential für durch Proteinbindung, Metabolismus und/oder Transporter vermittelte Interaktionen zwischen Pasireotid gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln in vivo gering.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Pasireotid

Der Einfluss eines P-gp-Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Pasireotid, verabreicht als Signifor s.c.-Injektion, wurde bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil untersucht. Es wurde keine Veränderung der Rate oder des Ausmasses der Pasireotid-Bioverfügbarkeit festgestellt.

Einfluss von Pasireotid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Einige wenige publizierte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga durch Unterdrückung der Ausschüttung des Wachstumshormons indirekt die metabolische Clearance von Substanzen reduzieren könnte, die via CYP450-Enzyme metabolisiert werden. Auf der Basis der verfügbaren Daten kann die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche indirekte Wirkung entfalten könnte, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pasireotid zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die einen niedrigen therapeutischen Index haben und hauptsächlich via CYP3A4 metabolisiert werden.

Bei Hunden führte Pasireotid durch eine verminderte intestinale Absorption von Cyclosporin zu einer Senkung des Cyclosporin-Blutspiegels. Es ist nicht bekannt, ob eine solche Interaktion auch beim Menschen erfolgt. Eine Anpassung der Cyclosporin-Dosis kann nötig sein, wenn Pasireotid und Cyclosporin zusammen verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Bromocriptin mit Somatostatin-Analoga kann die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöht sein. Die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche Wirkung zeigen könnte, kann nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Signifor mit antiarrhythmischen Arzneimitteln oder Wirkstoffen, welche das QT-Intervall verlängern könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren bei s.c-Verabreichung haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, sollte Signifor LAR bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in die menschliche Muttermilch übertritt. Untersuchungen mit Pasireotid bei Ratten bei s.c.-Verabreichung haben einen Übertritt von Pasireotid in die Milch gezeigt. Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Signifor LAR stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Unter der Anwendung von Pasireotid wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel sowie selten über Hypoglykämien berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen könnten. Es sollte daher bekannt sein, wie der Patient auf Signifor LAR reagiert, bevor er ein Fahrzeug steuert oder Maschinen bedient.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheitsbeurteilung basiert auf 491 Akromegaliepatienten, die Pasireotid in Phase-I-, Phase-II- und Phase-III-Studien erhielten (419 Patienten erhielten Signifor LAR und 72 Signifor s.c.). Das Sicherheitsprofil von Signifor LAR stimmt mit jenem der Klasse der Somatostatin-Analoga überein, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz und eines höheren Schweregrades von Hyperglykämien unter Signifor LAR.

Die Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde in zwei verblindeten, aktiv kontrollierten Studien untersucht. In der Studie an Patienten die vorher nicht medikamentös behandelt wurden und bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder nicht in Frage kam, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den Signifor LAR- und Sandostatin LAR-Armen gemeldet wurden, Diarrhoe (33.1% versus 40.6%), Cholelithiasis (30.9% vs. 36.7%), Hyperglykämie (28.1% vs. 7.2%) und Diabetes mellitus (19.7% vs. 3.9%). Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 gemäss der allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria), die bei mehr als 2% der Patienten im Signifor LAR- oder Sandostatin LAR-Arm gemeldet wurden, waren Diabetes mellitus (4.5% vs. 0%), Diarrhoe (0.6% vs. 2.8%) und Hyperglykämie (2.2% vs. 0.6%).

In der Studie an Patienten, bei denen durch eine Therapie mit den SSA (Somatostatin-Analoga) der ersten Generation keine biochemische Kontrolle (GH ≤2.5 Mikrogramm/l und normalisiertes IGF-1) erreicht worden war (bezeichnet als «unzureichend kontrollierte Patienten»), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Signifor LAR 40 mg, 60 mg und dem aktiven Komparator beobachtet wurden, Hyperglykämie (33.3%, 29.0% bzw. 6.1%), Diabetes mellitus (19.0%, 25.8% bzw. 4.5%) und Diarrhoe (11.1%, 19.4% bzw. 1.5%). Unerwünschte Wirkungen vom CTC-Grad 3 oder 4, die bei mehr als 2% der Patienten in der Gruppe mit Signifor LAR 40 mg, 60 mg oder in der aktiven Kontrollgruppe gemeldet wurden, waren Hyperglykämie (11.1%, 8.1% bzw. 0%), Diabetes mellitus (0%, 3.2% bzw. 0%) und abdominale Schmerzen (1.6%, 0%, 0%).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind unter der entsprechenden MedDRA-Organklasse gemäss folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).

Blut und Lymphsystem

Häufig: Anämie.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Nebennierenrindeninsuffizienz, Cortisol im Serum reduziert.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (28-33%), Diabetes mellitus (19-26%).

Häufig: beeinträchtigte Glukosetoleranz, erhöhtes HbA1c.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Sinusbradykardie; QT-Verlängerung.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (11-33%), Bauchschmerzen (5-13%).

Häufig: Flatulenz, Übelkeit.

Leber und Galle

Sehr häufig: Cholelithiasis (10-31%).

Häufig: ALT erhöht, Serumamylase erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (2-16%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Induration, Beschwerden, Hämatom, Pruritus, Schwellung).

Untersuchungen

Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Blutglukose erhöht.

Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Störungen des Glukosemetabolismus

In der ersten Studie erreichten die mittleren Nüchternblutzucker/HämoglobinA1c (NBZ- und HbA1c)-Spiegel innerhalb der ersten 3 Monate Behandlung mit Signifor LAR einen Höchststand. Der mittlere absolute Anstieg der NBZ- und HbA1c-Werte war für alle Patienten, die mit Signifor LAR behandelt wurden, ähnlich und unabhängig von den Ausgangswerten. Es wurden bei 9.6% bzw. 0.6% der mit Signifor LAR bzw. mit der Kontrolle behandelten Patienten erhöhte Nüchtern-Glukosespiegel von Grad 3 und bei 0.6% bzw. 0% der Patienten solche von Grad 4 berichtet. Diabetes mellitus führte bei 3 (1.7%) versus 2 (1.1%) Patienten und Hyperglykämie bei 2 (1.1%) vs. 0 Patienten im Signifor LAR-Arm bzw. Kontroll-Arm zu einem Studienabbruch.

In der zweiten Studie an inadäquat kontrollierten Patienten wurde bei 14.3% bzw. 17.7% der Patienten, die mit Signifor LAR 40 mg bzw. 60 mg behandelt wurden, und bei keinem Patienten in der aktiven Kontrollgruppe erhöhte Nüchtern-Glukosespiegel vom CTC-Grad 3 gemeldet.

Unerwünschte Wirkungen, die in Zusammenhang mit Hyperglykämie standen, führten nur im Signifor LAR-Arm bei 6 Patienten (4.8%) zu einem Studienabbruch (2 Patienten (1.6%) in der 40 mg-Gruppe und 4 Patienten (3.2%) in der 60 mg-Gruppe)Es wird empfohlen, die Blutglukosespiegel der Patienten, die mit Signifor LAR behandelt werden, zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Gastorintestinale Störungen

Bei der Verwendung von Signifor LAR wurden häufig gastrointestinale Störungen beobachtet, die sich in der Regel im Laufe der Behandlung besserten. Gastrointestinale Störungen waren bei therapienaiven Patienten häufiger als bei unzureichend kontrollierten Patienten.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, entsprechend dem klinischen Status des Patienten eine geeignete supportive Behandlung einzuleiten, bis die Symptome verschwunden sind.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CB05

Wirkungsmechanismus

Pasireotid (Cyclohexapeptid) ist ein Somatostatin-Analogum und bindet mit hoher Affinität an die humanen Somatostatin-Rezeptoren vom Subtyp SSTR 1, 2, 3 und 5.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Somatostatin-Rezeptoren werden in zahlreichen Geweben exprimiert, insbesondere in neuroendokrinen Tumoren, in denen Hormone einschliesslich des Wachstumshormons bei Akromegalie im Überschuss sezerniert werden. Aufgrund seines breit gefächerten Bindungsprofils bezüglich der Somatostatin-Rezeptoren hat Pasireotid das Potential, sowohl die Rezeptor-Subtypen SSTR2 als auch SSTR5 zu stimulieren, die zur Hemmung der Sekretion von GH und IGF-1 von Bedeutung sind. Daher ist es potenziell wirksamer zur Behandlung von Akromegaliepatienten im Vergleich zu anderen Somatostatin-Analoga.

Sicherheitspharmakodynamik

Glucosestoffwechsel

Die Entwicklung einer Hyperglykämie nach s.c.-Verabreichung von Pasireotid war mit einer signifikanten Abnahme sowohl der Insulinsekretion als auch der Inkretinhormone (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Pasireotid hatte keinen Einfluss auf die Insulinempfindlichkeit. Bei gesunden Probanden war eine Inkretin-basierte Therapie (GLP-1-Agonisten und DDP-IV-Inhibitoren) zur Behandlung der Pasireotid-assoziierten Hyperglykämie am wirksamsten.

Kardioelektrophysiologie

Der Effekt von Signifor auf das QT-Intervall wurde in zwei QT-Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert mit 17,5 ms (90%CI: 15,53; 19,38) gemessen. In der anderen Studie lag unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg die mittlere, placebo-bereinigte QTcI bei 13,19 ms (90%CI: 11,38; 15,01) respektive 16,12 ms (90%CI: 14,30; 17,95 ms). Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zu Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (–10,39 bpm) und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (–14,91 bpm).

Die vorhergesagten Peakkonzentrationen für die maximale Signifor LAR-Dosierung von 60 mg bei Akromegaliepatienten mit normaler Leberfunktion und von 40 mg bei Akromegaliepatienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz von 25.8 ng/ml bzw. 28.8 ng/ml sind den beobachteten Peakkonzentrationen unter Signifor s.c. 600 Mikrogramm zweimal täglich (24.3 ng/ml) ähnlich und liegen unterhalb der beobachteten Peakkonzentration von 1'950 Mikrogramm zweimal täglich (80.6 ng/ml).

Die Verlängerung des QT-Intervalls bei Verabreichung von Pasireotid wird nicht über eine Wirkung des hERG-Kaliumkanals vermittelt. Die kardiale Restitution, d.h. die Fähigkeit des Herzens, sich nach jedem vorhergehenden Schlag zu erholen, wurde in einem kontinuierlichen 24-Stunden-EKG gemessen, um die Wirkung von Pasireotid auf die Anfälligkeit für Arrhythmien zu bestimmen. Pasireotid verbesserte signifikant alle Restitutionsparameter in Gegenwart einer QT-Verlängerung. Dies deutet darauf hin, dass die durch Pasireotid vermittelte QT-Verlängerung möglicherweise nicht mit einem erhöhten proarrhythmischen Risiko assoziiert ist. Eine weitergehende quantitative Analyse der T-Wellen-Morphologie zeigte keine Veränderungen, die auf eine beeinträchtigte räumliche Heterogenität der kardialen Repolarisierung während der Pasireotid-Behandlung hinweisen würde.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirkung und Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde durch zwei verblindete Studien mit aktiver Kontrolle untersucht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als Vergleich des Anteils der Patienten, die eine biochemische Kontrolle (definiert als mittlere GH-Spiegel <2.5 Mikrogramm/l und Normalisierung des geschlechts- und altersadjustierten IGF-1-Wertes) erreichten.

In einer Studie wurden 358 Patienten eingeschlossen, bei welchen entweder eine Adenektomie erfolgt war oder eine Operation nicht in Frage kam (Kontraindikation, fehlende Zustimmung zur Operation). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nach 12 Monaten analysiert. Die Prozentzahl der Patienten, die eine biochemische Kontrolle erreichten, betrug 31.3% und 19.2% für intramuskuläres Pasireotid LAR bzw. Octreotid LAR, (p = 0.007). Eine biochemische Kontrolle wurde in der Studie in beiden Armen früh erreicht (d.h. in Monat 3).

Der Anteil der Patienten mit einer Abnahme des Tumorvolumens um mehr als 20% in Monat 12 betrug für intramuskuläres Pasireotid 80.8% und für Octreotid LAR 77.4%. Bestimmungen der Lebensqualität in Monat 12 zeigten im Vergleich zum Ausgangswert statistisch signifikante Verbesserungen der Scores des körperlichen und des psychologischen Erscheinungsbildes sowie des globalen AcroQol-Scores sowohl unter Signifor LAR als auch unter Octreotid.

Während der Extensions-Phase wurden 74 Patienten weiter mit intramuskulärem Pasireotid und 46 Patienten weiter mit Octreotid LAR behandelt. An Monat 25 erreichten 48.6% der Patienten (36/74) in der intramuskulären Pasireotid-Gruppe und 45.7% (21/46) in der Octreotid LAR-Gruppe eine biochemische Kontrolle. Der prozentuale Anteil an Patienten, welche zum gleichen Zeitpunkt einen mittleren GH-Wert von <2.5 Mikrogramm/l und eine Normalisierung der IGF-1-Werte erreicht hatten, war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Während der Extensions-Phase ging das Tumorvolumen kontinuierlich zurück, und die Verbesserung der Akromegalie-Symptome blieb zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die AcroQolScores blieben während der gesamten Extensions-Phase im intramuskulären Pasireotid-Arm numerisch höher als im Octreotid LAR-Arm.

In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1> 1.3× der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40 mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9× ULN.

Der Anteil der Patienten, die eine biochemische Kontrolle in Woche 24 erreichten, belief sich auf 15.4% (p = 0.006) bzw. 20.0% (p- <0.0001) für intramuskuläres Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu 0% im Kontrollarm (Octreotid LAR, Lanreotid ATG).

Der Anteil der Patienten, die eine Abnahme oder keine Veränderung des Tumorvolumens der Hypophyse in Woche 24 aufwiesen, betrug 81.0% bzw. 70.3% unter intramuskulärem Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg und 50.0% in der Kontrollgruppe. Darüber hinaus erzielte ein grösserer Anteil an Patienten unter intramuskulärem Pasireotid (18.5% bzw. 10.8% für 40 mg bzw. 60 mg) eine Abnahme des Tumorvolumens um mindestens 25% als unter dem aktiven Komparator (1.5%). An Woche 24 waren Verbesserungen der Scores des körperlichen und psychologischen Erscheinungsbildes sowie des globalen AcroQol-Scores sowohl in der intramuskulären Pasireotid-Gruppe mit 40 mg als auch in jener mit 60 mg zu erkennen. In der Behandlungsgruppe mit intramuskulärem Pasireotid 40 mg waren diese Veränderungen beim AcroQoL-Subscore für das körperliche Erscheinungsbild gegenüber Baseline statistisch signifikant. In der Gruppe mit intramuskulärem Pasireotid 60 mg waren diese Veränderungen sowohl bei den Subscores für das körperliche und das psychologische Erscheinungsbild als auch für den globalen Score statistisch signifikant. In der Octreotid LAR- und der Lanreotid ATG-Gruppe gab es keine statistisch signifikanten Veränderungen gegenüber Baseline. Die mittlere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert war in der Gruppe mit intramuskulärem Pasireotid 60 mg für alle Scores am grössten. Allerdings waren die Unterschiede in den Veränderungen in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant.

Pharmakokinetik

Absorption

Die relative Bioverfügbarkeit von Pasireotid verabreicht als Signifor LAR zu Signifor als s.c. Verabreichung ist vollständig.

Der Steady-State nach Verabreichung von Pasireotid als Signifor LAR wird nach drei Monaten erreicht. Nach wiederholten monatlichen Gaben von Signifor LAR weist Pasireotid eine annähernd dosis-proportionale pharmakokinetische Exposition auf.

Distribution

Pasireotid hat ein Verteilungsvolumen (Vz/F) von >100 l und ist primär im Plasma (91%) zu finden. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88%) und von der Konzentration unabhängig.

Pasireotid ist vermutlich ein Substrat von P-gp, die Liquorgängigkeit ist nicht untersucht.

Metabolismus

Pasireotid hat sich in Mikrosomen der menschlichen Leber und Niere als metabolisch sehr stabil erwiesen. Die Clearance beträgt 4.5–8.5 l/h.

Elimination

Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 16 Tagen. 55,9 ± 6,63% von radioaktiv markierten Pasireotid wurden während der ersten 10 Tage nach der Verabreichung aufgefunden, wovon 48,3 ± 8,16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7,63 ± 2,03% im Urin gemessen wurden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Pasireotid wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht.

Ältere Patienten

Populationskinetische Analysen deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pasireotid nicht in relevanter Weise durch das Alter beeinflusst wird. Eine spezifische pharmakokinetische Studie bei Patienten ≥65 Jahren liegt jedoch nicht vor.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9 mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.

Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz, denen eine Einzeldosis Signifor s.c. verabreicht wurde, wurden bei mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) signifikant erhöhte Expositionen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gefunden. In den Gruppen mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz waren die AUCinf um 60% bzw. 79%, die Cmax um 67% bzw. 69% erhöht und die CL/F um 37% bzw. 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Geschlecht, Ethnizität und Körpergewicht

Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Signifor LAR haben.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Sicherheitsstudien, die mit subkutan verabreichtem Pasireotid durchgeführt wurden, beinhalteten Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Karzinogenität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. Zusätzlich wurden Studien zur Verträglichkeit und Toxizität bei wiederholter Verabreichung mit Pasireotid LAR bei intramuskulärer Verabreichung durchgeführt. Die meisten Befunde der wiederholten Toxizitätsstudien waren reversibel und der Pharmakologie von Pasireotid zuzuschreiben. Die Wirkungen in den präklinischen Studien wurden bei Expositionen beobachtet, die vergleichbar waren oder über der Maximalexposition nach therapeutischen Dosen beim Menschen lagen.

In sicherheitspharmakologischen Studien (mit Pasireotid als s.c.-Injektion) hatte Pasireotid keine unerwünschten Wirkungen auf respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Eine Abnahme der allgemeinen Aktivität und der Verhaltensaktivität wurde bei Mäusen bei einer Dosis von 12 mg/kg beobachtet. Dies ist äquivalent zur etwa 27-fachen geschätzten täglichen Maximaldosis für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche.

Pasireotid erwies sich in zwei in vitro-Genotoxizitätstests (Ames-Test und Chromosomenaberrationstest an peripheren Humanlymphozyten) als nicht genotoxisch. Pasireotid war in einem in vivo-Mikronukleustest an Knochenmark von Ratten bei Dosen bis zu 50 mg/kg nicht genotoxisch. Dies entspricht einer Dosis, die nahezu 224-mal höher ist als die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche.

Karzinogenitätsstudien an Ratten und transgenen Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial.

In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erwies sich subkutan injiziertes Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 5 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC0-24 h) entsprechend der 106- bzw. 30-fachen Exposition bei der MRHD von Pasireotid LAR führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei Ratten wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und Gliedmassen in Fehlstellung vorgefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und daraus folgenden Veränderungen des Skeletts. Das reduzierte Gewicht der Föten und die resultierende verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (4.8-fach höhere Exposition als bei der MRHD für Pasireotid LAR) beobachtet. Bei Ratten zeigte Pasireotid in einer prä- und post-natalen Studie bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (45-fache MRHD für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt.

Pasireotid wird in die Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (9-mal höher als die geschätzte Tageshöchstdosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Gewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, jener der Kontrolltiere vergleichbar, was eine Reversibilität zeigt.

Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (45-mal höher als die geschätzte Tagedosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten. Wie aufgrund der Pharmakologie von Pasireotid zu erwarten ist, nahm die Fertilität weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0,1 mg/kg/Tag (0.5 mal die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) ab, wie eine reduzierte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen zeigte. Anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag vorgefunden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Signifor LAR Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension soll als Einzeldosisbehälter benutzt werden und darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Daher wurden keine Daten zur Verträglichkeit mit anderen Produkten erhoben.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Anleitung zur Zubereitung und intramuskulären Injektion von Signifor LAR

AUSSCHLIESSLICH ZUR TIEFEN INTRAMUSKULÄREN INJEKTION

VORSICHT:

Es gibt 2 kritische Schritte bei der Rekonstitution von Signifor LAR. Nicht-Beachtung kann dazu führen, dass das Medikament nicht ordnungsgemäss zum Wirkort gelangt.

Das Injektions-Kit muss auf Raumtemperatur gebracht werden. Nehmen Sie das Injektions-Kit aus dem Kühlschrank und lassen Sie es mindestens 30 Minuten, aber keinesfalls länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, bevor Sie es rekonstituieren.

Nach dem Hinzufügen des Lösungsmittels schütteln Sie die Durchstechflasche leicht in horizontaler Richtung während mindestens 30 Sekunden, bis sich eine einheitliche Suspension gebildet hat.

Inhalt:

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a Eine Durchstechflasche mit Signifor LAR Pulver

b Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel zur Rekonstitution

c Ein Adapter für die Durchstechflasche zur Rekonstitution des Arzneimittels

d Eine Sicherheitsinjektionsnadel (20G × 1.5")

Befolgen Sie die untenstehenden Anweisungen sorgfältig, um eine ordnungsgemässe Rekonstitution von Signifor LAR zu gewährleisten, bevor Sie eine tiefe intramuskuläre Injektion vornehmen.

Signifor LAR Suspension darf erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden.

Signifor LAR sollte nur von geschultem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Schritt 1

Nehmen Sie das Signifor LAR Injektions-Kit aus der Kühllagerung.

VORSICHT: Es ist ausserordentlich wichtig, dass mit dem Rekonstitutionsvorgang erst begonnen wird, nachdem das Injektions-Kit Raumtemperatur erreicht hat. Lassen Sie das Kit mindestens 30 Minuten, aber keinesfalls länger als 24 Stunden vor der Rekonstitution bei Raumtemperatur stehen.

Anmerkung: Das Injektions-Kit kann, falls erforderlich, wiederholt gekühlt werden.

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Schritt 2

Entfernen Sie die Plastikkappe von der Durchstechflasche und desinfizieren Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer.

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Entfernen Sie die Deckelfolie der Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche, aber nehmen Sie den Adapter NICHT aus der Verpackung heraus.

Halten Sie die Verpackung des Adapters und positionieren Sie den Adapter auf der Durchstechflasche. Drücken Sie dann den Adapter vollständig herunter, bis er einschnappt. Dies ist durch ein hörbares «Klicken» erkennbar.

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Heben Sie die Verpackung nun mittels einer vertikalen Bewegung vom Adapter.

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Schritt 3

Entfernen Sie die Verschlusskappe der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel und schrauben Sie die Spritze auf den Adapter der Durchstechflasche.

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Drücken Sie den Kolben behutsam ganz nach unten, um das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche zu injizieren.

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Schritt 4

VORSICHT: Halten Sie den Kolben gedrückt und schütteln Sie die Durchstechflasche während mindestens 30 Sekunden leicht in horizontaler Richtung, bis das Pulver vollständig suspendiert ist. Schütteln Sie nochmals leicht während weiteren 30 Sekunden, wenn das Pulver nicht vollständig suspendiert ist.

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Schritt 5

Drehen Sie Spritze und Durchstechflasche um (so dass die Durchstechflasche oben ist), ziehen Sie den Kolben langsam zurück und ziehen Sie den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze auf.

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Schrauben Sie die Spritze vom Adapter ab.

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Schritt 6

Schrauben Sie die Sicherheitsinjektionsnadel auf die Spritze.

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Ziehen Sie die Schutzkappe in gerader Richtung von der Nadel.

Um Sedimentation zu vermeiden, können sie die Spritze vorsichtig schütteln, damit Sie eine einheitliche Suspension beibehalten.

Klopfen Sie mit einem Finger vorsichtig gegen die Spritze, um Luftblasen zu beseitigen, und stossen Sie diese aus der Spritze aus.

Das rekonstituierte Signifor LAR ist nun zur sofortigen Verabreichung bereit.

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Schritt 7

Signifor LAR darf nur durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden; NIEMALS intravenös.

Desinfizieren Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.

Stechen Sie die Nadel vollständig in den linken oder rechten Gesässmuskel (M. glutaeus) in einem Winkel von 90° zur Hautoberfläche.

Ziehen Sie den Kolben langsam zurück (aspirieren), um sicherzustellen, dass kein Blutgefäss angestochen wurde (wenn ein Blutgefäss angestochen wurde, muss eine andere Injektionsstelle gewählt werden).

Drücken Sie den Kolben langsam nach unten, bis die Spritze leer ist. Ziehen Sie die Nadel aus der Injektionsstelle heraus und aktivieren Sie den Nadelschutz (wie in Schritt 8 gezeigt).

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Schritt 8

Aktivieren Sie den Nadelschutz gemäss einer der zwei Vorgehensweisen, die hier beschrieben werden:

  • Drücken Sie entweder den klappbaren Abschnitt des Nadelschutzes fest nach unten auf eine harte Oberfläche (Abbildung A)
  • oder schieben Sie den klappbaren Abschnitt mit Ihrem Finger nach vorne (Abbildung B).

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Ein hörbares «Klicken» bestätigt die korrekte Aktivierung.

Entsorgen Sie die Spritze sofort in einem Sicherheitsbehälter.

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Spezielle Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung

Jedes nicht verwendete Produkt oder Abfallmaterial sollte entsprechend den lokalen Anforderungen fachgerecht entsorgt werden.

Zulassungsnummer

65148 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Januar 2017.

Verwendung dieser Informationen

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