Imbruvica Kapseln 140mg 90 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ibrutinib.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel enthält 140 mg Ibrutinib (weisse, undurchsichtige Hartgelatinekapseln der Grösse 0, gekennzeichnet mit «ibr 140 mg» in schwarzer Tinte).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mantelzelllymphom (MCL)

Behandlung von erwachsenen Patienten mit Mantelzelllymphom, charakterisiert durch Translokation t(11;14) und/oder Expression von Cyclin D1, in denen kein partielles Ansprechen erreicht wurde mit vorheriger Therapie oder die eine Progression nach der vorherigen Therapie gezeigt haben.

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

Behandlung erwachsener Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL):

  • die nicht vorbehandelt sind und für die eine Fludarabin-basierte Immunchemotherapie in voller Dosis nicht in Frage kommt oder
  • die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder
  • die eine 17p-Deletion oder eine TP53‑Mutation aufweisen

siehe Klinische Wirksamkeit CLL

Morbus Waldenström (MW)

Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.

Dosierung/Anwendung

Allgemeines

IMBRUVICA sollte einmal täglich, oral mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme sollte jeweils ungefähr zur gleichen Zeit erfolgen, jedoch nicht auf vollkommen nüchternen Magen. Die Kapseln sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt und nicht geöffnet, zerbrochen oder gekaut werden. IMBRUVICA darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Die Behandlung mit IMBRUVICA sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt verordnet und überwacht werden.

In klinischen Studien mit Imbruvica wurden die Patienten bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung

Mantelzelllymphom (MCL)

Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA beträgt einmal täglich 560 mg (vier Kapseln zu 140 mg).

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL) und Morbus Waldenström (MW)

Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA bei CLL und MW beträgt einmal täglich 420 mg (drei Kapseln zu 140 mg).

Leitlinien zur Dosierungsanpassung

Bei gleichzeitiger Anwendung mässiger und starker CYP3A-Inhibitoren sind Dosierungsanpassungen erforderlich, da solche Substanzen die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen können (siehe «Interaktionen»).

Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA mit der Startdosis wiederaufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Dosis um eine Kapsel (140 mg) pro Tag zu reduzieren. Bei Bedarf kann eine zweite Dosisreduktion um 140 mg erwogen werden. Wenn die Toxizitäten nach zwei Dosisreduktionen fortbestehen oder erneut auftreten, ist die Behandlung mit IMBRUVICA abzubrechen.

Nachstehend sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen beschrieben:

Auftreten der Toxizität

Dosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der Toxizität

Dosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität

erstmalig

Wiederaufnahme mit 560 mg täglich

Wiederaufnahme mit 420 mg täglich

zweitmalig

Wiederaufnahme mit 420 mg täglich

Wiederaufnahme mit 280 mg täglich

drittmalig

Wiederaufnahme mit 280 mg täglich

Wiederaufnahme mit 140 mg täglich

viertmalig

Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA

Ausgelassene Dosis

Wenn ein Patient eine Dosis versäumt, sollte diese baldmöglichst am selben Tag eingenommen werden. Am folgenden Tag kann zum normalen Einnahmeschema zurückgekehrt werden. Der Patient sollte keine zusätzliche Kapsel einnehmen, um eine versäumte Dosis auszugleichen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Ibrutinib wird minimal renal eliminiert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. In den klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es soll auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden und die Serumkreatininspiegel sollen regelmässig überprüft werden. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Daten einer Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigten eine Erhöhung der Ibrutinib Exposition (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichteingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) ist die empfohlene Dosis 280 mg täglich (zwei Kapseln). Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klasse B) ist die empfohlene Dosis 140 mg täglich (eine Kapsel). Die Patienten sollen auf Anzeichen einer IMBRUVICA-Toxizität überwacht werden, und den Empfehlungen für Dosisanpassungen soll je nach Bedarf Folge geleistet werden. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von IMBRUVICA nicht empfohlen.

Kontraindikationen

IMBRUVICA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen) auf Ibrutinib oder einen gemäss Zusammensetzung enthaltenen Hilfsstoff kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsbedingte Ereignisse

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden hämorrhagische Ereignisse mit oder ohne Thrombozytopenie berichtet. Diese Ereignisse umfassen kleinere hämorrhagische Ereignisse wie beispielsweise blaue Flecken, Nasenbluten und Petechien und grössere hämorrhagische Ereignisse wie gastrointestinale Blutung, intrakranielle Blutung und Hämaturie, die gelegentlich tödlich verliefen.

Patienten, die Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten benötigten, wurden von der Teilnahme an Phase-2- und Phase-3-Studien mit IMBRUVICA ausgeschlossen. Warfarin und andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit IMBRUVICA verabreicht werden. Nahrungsergänzungsmittel wie beispielsweise Fischöl oder Vitamin E-Präparate sollten vermieden werden. Bei Patienten, die andere Antikoagulantien oder die Thrombozytenfunktion hemmende Arzneimittel benötigen, kann IMBRUVICA das Risiko von Blutungen erhöhen. Patienten mit kongenitaler Blutungsdiathese wurden nicht untersucht.

Bei chirurgischen Eingriffen sollte die Behandlung mit IMBRUVICA je nach Art des Eingriffs und des Blutungsrisikos mindestens 3 bis 7 Tage vor und nach dem Eingriff ausgesetzt werden.

Leukostasis

Es wurden Einzelfälle einer Leukostase unter der Behandlung mit IMBRUVICA berichtet. Eine hohe Anzahl an zirkulierenden malignen Zellen (>400'000/µl) kann ein erhöhtes Risiko bedeuten. Die Patienten sollten engmaschig überwacht und ein Aussetzen der Therapie mit IMBRUVICA in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls ist eine unterstützende Behandlung einschliesslich Hydratation und/oder Zytoreduktion angezeigt.

Tumorlyse-Syndrom

Das Tumorlyse-Syndrom wurde unter Therapie mit IMBRUVICA berichtet. Das Risiko des Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung vor der Therapie. Die Patienten sind eng zu überwachen und angemessene Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen.

Infektionen

Infektionen (einschliesslich Sepsis, bakterieller, viraler und Pilzinfektionen) wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen erforderten eine stationäre Behandlung bzw. verliefen tödlich. Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) aufgetreten, auch wenn ein Kausalzusammenhang nicht gezeigt wurde. Die Patienten sollten auf Symptome (Fieber, Schüttelfrost, Schwäche, Verwirrtheit) überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Zytopenien

Unter Einnahme von IMBRUVICA wurden behandlungsbedingte Zytopenien 3. oder 4. Grades (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) beobachtet. Das Differentialblutbild sollte monatlich kontrolliert werden.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)

Unter Behandlung mit IMBRUVICA sind Fälle von ILK aufgetreten. Die Patienten sind auf pulmonale Symptome zu überwachen, die auf eine ILK hinweisen. Bei Auftreten solcher Symptome muss die Anwendung von IMBRUVICA unterbrochen und die ILK angemessen behandelt werden. Bei anhaltenden Symptomen sind die Risiken und der Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA gegeneinander abzuwägen, und es sind die Richtlinien zur Dosisanpassung zu befolgen.

Vorhofflimmern

Bei Patienten unter IMBRUVICA wurden Vorhofflimmern und -flattern beschrieben, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, akuten Infektionen und Vorhofflimmern in der Krankengeschichte. Eine klinische Überwachung der Patienten hinsichtlich eines Vorhofflimmerns sollte in regelmässigen Zeitabständen erfolgen. Patienten, welche Arrhythmiesymptome (z.B. Palpitationen, Benommenheit) oder neu eine Dyspnoe entwickeln, sollten klinisch, und wenn angezeigt, mit einem EKG untersucht werden. Bei persistierendem Vorhofflimmern sollten Risiken und Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abgewogen und die Richtlinien zur Dosisanpassung befolgt werden.

Nicht-melanomatöser Hautkrebs

Unter Behandlung mit IMBRUVICA sind nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs aufgetreten. Die Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanomatösem Hautkrebs zu überwachen.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Interaktionen

Ibrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrome P450 Enzym 3A (CYP3A) metabolisiert.

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Ibrutinib erhöhen können (CYP3A Inhibitoren)

Die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA und Arzneimitteln, die starke oder mässige Inhibitoren von CYP3A sind, kann die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen und sollte daher vermieden werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0-last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von IMBRUVICA und starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) und mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Voriconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron) vermieden werden. Falls ein starker CYP3A-Inhibitoreingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger). Nur falls der Nutzen das Risiko überwiegt, sollte die Dosis von IMBRUVICA während der Zeit der Anwendung auf 140 mg reduziert werden. Falls die Anwendung eines mässigen CYP3A-Inhibitors unvermeidbar ist, sollte die Dosis von IMBRUVICA während dessen Anwendungsdauer auf 140 mg reduziert werden. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Während einer Behandlung mit IMBRUVICA sind Grapefruitsaft und Bitterorangen zu meiden, da sie mässige CYP3A-Inhibitoren enthalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Ibrutinib verringern können (CYP3A-Induktoren)

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, senkte bei 18 gesunden, nüchternen Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und AUC) um 92 bzw. 90%.

Starke CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut) sollten daher vermieden werden. Es sollten alternative Wirkstoffe mit schwächerer Induktion von CYP3A erwogen werden.

Wirkung von Ibrutinib auf den Metabolismus anderer Substanzen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib ein schwacher reversibler Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 ist, aber keine zeitabhängige Hemmung von CYP450 entfaltet. Basierend auf einer Simulationsstudie werden keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen erwartet. Der Dihydrodiol-Metabolit von Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2D6. Sowohl Ibrutinib als auch der Dihydrodiol-Metabolit sind in vitro schwache Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und/oder CYP3A4; es ist aber unwahrscheinlich, dass es durch IMBRUVICA zu einer klinisch relevanten Arzneimittelinteraktion mit Arzneimitteln kommt, die durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib kein Substrat von P‑gp oder anderen wichtigen Transportern mit Ausnahme von OCT2 ist. Der Dihydrodiol-Metabolit und andere Metaboliten sind P gp-Substrate. Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von P‑gp und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Es wird nicht erwartet, dass Ibrutinib systemische Arzneimittelinteraktionen mit P‑gp-Substraten bewirkt. Da keine klinischen Daten vorliegen, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Ibrutinib nach Gabe in therapeutischer Dosis intestinales P‑gp und BCRP hemmen könnte. Zur Minimierung einer potentiellen Interaktion im Gastrointestinaltrakt sollte die Einnahme von P-gp- oder BCRP-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite, wie zum Beispiel Digoxin oder Methotrexat, mindestens 6 Stunden vor oder nach der Einnahme von IMBRUVICA erfolgen. Möglicherweise hemmt Ibrutinib BCRP auch systemisch und erhöht die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die einen BCRP-vermittelten hepatischen Efflux durchlaufen, wie beispielsweise Rosuvastatin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine angemessenen und hinreichend kontrollierten klinischen Studien mit IMBRUVICA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass IMBRUVICA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Föten schädigen kann (siehe «Präklinische Daten»).

IMBRUVICA sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme von IMBRUVICA müssen Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Anwendung einer hormonalen Methode zur Empfängnisverhütung sollte zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden. Während und bis 1 Monat nach der Behandlung mit IMBRUVICA sollte eine Schwangerschaft vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Zeitspanne nach Ende der Behandlung mit IMBRUVICA, nach deren Ablauf eine Schwangerschaft wieder sicher ist, ist nicht bekannt.

Wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefährdung des Föten informiert werden.

Männern sollte davon abgeraten werden während der Behandlung mit IMBRUVICA und bis 3 Monate nach Beendigung der Therapie, Kinder zu zeugen oder Sperma zu spenden (siehe «Präklinische Daten – Fertilität»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ibrutinib bzw. seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Ibrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit IMBRUVICA beendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da bei einigen Patienten, welche IMBRUVICA eingenommen haben, über Erschöpfung, Schwindel und Asthenie berichtet wurde, sollte dies bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 981 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-II-Studien und vier randomisierten Phase-III-Studien behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren Diarrhö, Neutropenie, Blutung, Blutergüsse, muskuloskelettale Schmerzen, Hautausschläge, Übelkeit und Fieber. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 (≥5%) waren: Neutropenie, Pneumonie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen:

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Ibrutinib bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, und unerwünschte Wirkungen aus Erfahrungen nach Markteinführung sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000). In jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung gemeldet wurden:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pneumonie (16%)*, Infektionen der oberen Atemwege (19%), Sinusitis (11%)*, Infektion der Haut (10%)*.

Häufig: Sepsis*, Harnwegsinfektion.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Nicht-melanomatöser Hautkrebs*, Basalzellenkarzinom, Plattenepithelkarzinom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (30%), Thrombozytopenie (20%).

Häufig: Febrile Neutropenie, Leukozytose, Lymphozytose.

Gelegentlich: Leukostasesyndrom.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Interstitielle Lungenkrankheit* a.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Tumorlyse-Syndrom, Hyperurikämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (13%).

Häufig: Schwindel.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutung (30%)*, Bluterguss (22%)*.

Häufig: Subdurales Hämatom, Nasenbluten, Petechien, Bluthochdruck*.

Erkrankungen des Gastrointesinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (41%), Erbrechen (14%), Stomatitis (13%)*, Übelkeit (27%), Obstipation (16%).

Leber- und Gallenerkrankungen

Einzelfälle: Leberversagen* a.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (22%)*.

Häufig: Urtikaria, Erythem.

Gelegentlich: Angioödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (12%), Muskelkrämpfe (14%), muskuloskelettale Schmerzen (28%)*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (20%), periphere Ödeme (14%).

* Schliesst mehrere Begriffe für diese unerwünschten Wirkungen ein.

a Spontanmeldungen nach der Markteinführung.

Therapieabbruch und Dosisreduktion aufgrund von unerwünschten Wirkungen

Von den 981 Patienten, die mit IMBRUVICA bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, brachen 5% die Behandlung primär aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Diese schlossen Pneumonie, Vorhofflimmern und Blutung ein. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 5% der Patienten auf.

Ältere Patienten

Von den 981 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 62% 65 Jahre alt oder älter.

Pneumonien vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (13% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 7% der Patienten <65 Jahre).

Lymphozytose

Nach Einleitung der Behandlung wurde bei den meisten der mit IMBRUVICA als Einzelwirkstoff behandelten CLL/SLL-Patienten (66%), eine vorübergehende Phase mit erhöhten Lymphozytenwerten (d.h. Zunahme von ≥50% über Baseline und einer absoluten Lymphozytenzahl >5'000/µl), häufig mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einhergehend, beobachtet. Dieser Effekt wurde auch bei einigen (35%) der mit IMBRUVICA behandelten MCL-Patienten beobachtet. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Abwesenheit von sonstigen klinischen Symptomen nicht als Krankheitsprogression angesehen werden. Bei beiden Erkrankungen setzt die Lymphozytose typischerweise während des ersten Monates der Therapie mit IMBRUVICA ein und klingt unter der Behandlung nach einer medianen Dauer von 8.0 Wochen bei Patienten mit MCL und 14 Wochen bei Patienten mit CLL/SLL (Bereich 0,1 bis 104 Wochen) ab.

Bei einigen Patienten wurde eine starke Zunahme an zirkulierenden malignen Zellen (z.B. >400'000/µl) beobachtet.

Bei Patienten mit MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, wurde keine Lymphozytose beobachtet.

Bei Verabreichung von IMBRUVICA zusammen mit einer Chemoimmuntherapie traten Lymphozytosen selten auf (7% unter IMBRUVICA + BR versus 6% unter Placebo + BR).

Überdosierung

Zu den Auswirkungen einer Überdosierung von IMBRUVICA liegen begrenzte Daten vor. In der Phase-1-Studie, in der Patienten bis zu 12.5 mg/kg/Tag (1'400 mg/Tag) erhielten, wurde keine maximal tolerierte Dosis erreicht. In einer gesonderten Studie traten bei einem gesunden Probanden, der eine Dosis von 1'680 mg erhielt, reversible Anstiege von Leberenzymen [Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)] vom Grad 4 auf. Es ist kein spezifisches Antidot für IMBRUVICA verfügbar. Patienten, die eine grössere Menge als die empfohlene Dosis eingenommen haben, sollten engmaschig überwacht werden und eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE27

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ibrutinib ist ein potenter kleinmolekularer Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Ibrutinib bildet eine stabile kovalente Bindung mit einem Cystein-Rest (Cys‑481) im aktiven Zentrum der BTK und bewirkt dadurch eine anhaltende Hemmung der enzymatischen Aktivität der BTK. BTK, ein Mitglied der Familie der Tec-Kinasen, ist ein bedeutendes Signalmolekül der Signalwege des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und der Zytokinrezeptoren. Der BCR-Signalweg ist an der Pathogenese verschiedener B-Zell-Malignome, darunter MCL, diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikuläres Lymphom und B-Zell-CLL, beteiligt. Die entscheidende Funktion von BTK bei der Signalübertragung über die B-Zell-Oberflächenrezeptoren bewirkt eine Aktivierung von Signalwegen, die für Transport, Chemotaxis und Adhäsion der B-Zellen erforderlich sind. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib die Proliferation und das Überleben maligner B-Zellen in vivo sowie die Zellmigration und Substratadhäsion maligner B-Zellen in vitro effektiv hemmt.

Wirkungen auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie

Die Auswirkung von Ibrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten doppelblinden detaillierten QT-Studie bei 20 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Vergleich zu einem Placebo und Positivkontrollen beurteilt. In einer supratherapeutischen Dosis von 1680 mg bewirkte Ibrutinib keiner klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls. Die höchste Obergrenze des 2-seitigen 90%-KI für die nach Ausgangswert zum Studienbeginn angepassten mittleren Unterschiede zwischen Ibrutinib und Placebo lag unter 10 ms. In derselben Studie war eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls zu beobachten (-5,3 ms [90%-KI: -9,4, -1,1] bei einer Cmax von 719 ng/ml nach der supratherapeutischen Dosis von 1680 mg). Die klinische Relevanz dieser Verkürzung des QTc-Intervalls ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit

Mantelzelllymphom (MCL)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurde in einer einzelnen offenen, multizentrischen Phase-2-Studie (PCYC-1104-CA) bei 111 behandelten Patienten beurteilt, die entweder noch nie Bortezomib erhalten hatten (n = 63) oder mit Bortezomib vorbehandelt waren (n = 48, vorausgegangene Behandlung mit mindestens zwei Zyklen Bortezomib). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 40 bis 84 Jahre), die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 42 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 3 (Bereich 1 bis 5 Behandlungen), darunter 35% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 43% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 24% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 11% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings hatten 39% der Patienten Tumoren ≥5 cm (Bulky Disease), 49% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten internationalen prognostischen Index bei MCL (MIPI = MCL International Prognostic Index) und 72% eine fortgeschrittene Erkrankung (extranodale und/oder Knochenmarksbeteiligung).

IMBRUVICA wurde in einer Dosierung von 560 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR = overall response rate). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 69% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 48%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 19.6 Monate. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nächsten Tabelle dargestellt.

Das Gesamtansprechen auf IMBRUVICA war unabhängig von einer vorausgegangenen Behandlung mit Bortezomib und Lenalidomid sowie von dem zugrundeliegenden Risiko/der Prognose, dem Vorhandensein einer Tumormasse (Bulky Disease), Geschlecht oder Alter.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurden auch in einer unverblindeten, multizentrischen Phase-2-Studie (MCL2001) bei 120 behandelten Patienten gezeigt, die mindestens eine vorgängige Therapie mit Rituximab erhalten hatten und bei denen nach mindestens zwei vorgängigen Therapiezyklen mit Bortezomib eine Krankheitsprogression dokumentiert worden war. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 35 bis 85 Jahre), und die mediane Anzahl an Vortherapien betrug 2 (Bereich: 1 bis 8 Therapien). Alle Patienten hatten vorgängig eine Behandlung mit Rituximab und Bortezomib erhalten. Beim Screening hatten 78% der Teilnehmer eine Krankheit im Stadium IV.

Es wurde einmal täglich 560 mg IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non‑Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 63% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 42%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 14.9 Monate.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei MCL wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie bei 280 Patienten gezeigt, die mindestens eine vorgängige Behandlung erhalten hatten (Studie MCL3001). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 560 mg IMBRUVICA einmal täglich oral im 21-tägigen Zyklus oder Temsirolimus intravenös zugewiesen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 68 Jahre (Bereich 34 bis 88 Jahre), 74% waren männlich und 87% Kaukasier. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 43 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 9 Behandlungen), darunter 51% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 18% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 5% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 24% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings wiesen 53% der Patienten Tumore ≥5 cm (Bulky Disease), 21% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten MIPI, 60% eine extranodale Erkrankung und 54% eine Beteiligung des Knochenmarks auf.

Das durch die IRC gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte bei den Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod oder Progression um 57% gegenüber Temsirolimus. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MCL3001 sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie MCL3001, Studie MCL2001 und Studie PCYC-1104-CA

Studie MCL3001

Studie MCL2001

Studie PCYC-1104-CA

Ibrutinib

Ibrutinib

Ibrutinib

Progressionsfreies Überleben gemäss IRCa

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

139

120

111

- Ereignisse

73 (52.5%)

68 (56.7%)

57 (51.4%)

- Median (95%-KI), Monate

14.59 (10.41, n.a.)

10.48 (4.37, 14.98)

13.90 (7.00, n.a.)

Gesamtansprechrate gemäss IRC

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten und bzgl. des Ansprechens auswertbare Studienteilnehmer

139

110

111

- ORR gemäss IRC (CR, PR)

100 (71.9%)

69 (62.7%)

76 (68.5%)

Gesamtüberleben

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

139

120

111

- Todesfälle

59 (42.4%)

44 (36.7%)

41 (36.9%)

- Median (95%-KI), Monate

n. a. (18.63, n.a.)

n. a. (18.53, n.a.)

n.a. (13.24, n.a.)

KI = Konfidenzintervall,

CR = Complete Response (komplettes Ansprechen),

IRC = Independent Review Committee (unabhängige Prüfkommission),

ITT = Intent-to-Treat, n.a.=nicht abschätzbar, PR=Partial Response (partielles Ansprechen).

a Das Ergebnis von Studie 1104 beruht auf Prüfarztbeurteilungen

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (SLL)

Einzelwirkstoff

Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/SLL

Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase‑3-Studie (PCYC‑1115‑CA) mit IMBRUVICA im Vergleich zu Chlorambucil wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit nicht vorbehandelter CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 269) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit 420 mg/Tag IMBRUVICA bis zur Progression der Erkrankung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität zugewiesen oder einer Behandlung mit Chlorambucil bei einer Startdosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 jedes 28‑tägigen Zyklus während höchstens zwölf Zyklen mit der Möglichkeit von individuellen Dosiserhöhungen auf bis zu 0,8 mg/kg in Abhängigkeit von der Verträglichkeit. Nach bestätigter Progression der Erkrankung konnten die mit Chlorambucil behandelten Patienten zu Ibrutinib wechseln.

Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 65 bis 90 Jahre), 63% waren männlich, 91% Kaukasier. 91% der Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf, und 9% hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. In die Studie wurden 269 Patienten mit CLL (n=249) oder SLL (n=20) aufgenommen. Zu Beginn der Studie befanden sich 45% in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35% der Patienten wiesen mindestens einen Tumor ≥5 cm auf, 39% eine Baseline-Anämie, 23% eine Baseline-Thrombozytopenie, 65% erhöhte β2-Mikroglobulin-Spiegel >3500 µg/l, 47% eine CrCl <60 ml/min und 20% eine 11q-Deletion.

Das durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC) gemäss den IWCLL-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod oder Progression von 84% im IMBRUVICA-Arm. Das mediane PFS wurde im Ibrutinib-Arm bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 18 Monaten nicht erreicht; im Chlorambucil-Arm betrug es 19 Monate. Im Ibrutinib-Arm wurden signifikante Verbesserungen der ORR (82%) im Vergleich zum Chlorambucil-Arm (35%) beobachtet. Die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab im Imbruvica-Arm ebenfalls eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod von 84%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie PCYC‑1115‑CA sind in nachfolgender Tabelle dargestellt.

In der ITT-Population wurde eine statistisch signifikante anhaltende Verbesserung der Thrombozytenzahlen bzw. Hämoglobinwerte zugunsten Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil beobachtet. Bei Patienten mit Baseline-Zytopenien wurden folgende hämatologische Verbesserungen unter Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil beobachtet: Thrombozyten 77% versus 43%; Hämoglobin 84% versus 45%.

Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie PCYC‑1115‑CA

Endpunkt

IMBRUVICAN=136

ChlorambucilN=133

Progressionsfreies Überlebena

- Anzahl der Ereignisse (%)

15 (11,0)

64 (48,1)

- Median (95%-KI), Monate

Nicht erreicht

18,9 (14,1; 22,0)

- HRb (95%-KI)

0,161 (0.091; 0,283)

Gesamtansprechratea (CR +PR)

82,4%

35,3%

- p-Wert

<0,0001

Gesamtüberlebenc

- Anzahl der Todesfälle (%)

3 (2,2)

17 (12,8)

- HR (95%-KI)

0,163 (0,048; 0,558)

- p-Wert

<0.005

a durch ein IRC beurteilt;

b HR = Hazard-Ratio;

c Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht.

Patienten mit CLL/SLL, die mindestens eine vorgängige Therapie erhalten hatten

Es wurde eine randomisierte, multizentrische offene Phase 3 Studie mit IMBRUVICA im Vergleich zu Ofatumumab (PCYC-1112-CA) bei Patienten mit CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 391) wurden 1:1 randomisiert, um entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität oder Ofatumumab in bis zu 12 Dosen (300/2000 mg) zu erhalten. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 88 Jahre), 68% waren männlich und 90% Kaukasier. Bei allen Patienten war der basale ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose war 91 Monate, und die mittlere Anzahl von Vorbehandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 13 Behandlungen). Zu Behandlungsbeginn hatten 58% der Patienten mindestens einen Tumor von ≥5 cm. 32% der Patienten hatten eine 17p-Deletion und 31% eine 11q-Deletion.

Ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) untersuchte das progressionsfreie Überleben (Progression free survival, PFS) gemäss IWCLL Kriterien und zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitäts- oder Progressionsrisikos um 78%. Die Analyse des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 57%. Wirksamkeitsdaten der Studie PCYC-1112-CA sind in der nächsten Tabelle zusammengefasst.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei CLL/SLL vorbehandelten Patienten wurde ausserdem in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie mit IMBRUVICA in Kombination mit BR im Vergleich zu Placebo + BR beurteilt (Studie CLL3001). Die Patienten (n=578) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 420 mg IMBRUVICA täglich oder Placebo in Kombination mit BR bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität zugewiesen. Alle Patienten erhielten BR während maximal sechs 28-tägigen Zyklen. Bendamustin wurde in einer Dosierung von 70 mg/m2 als intravenöse Infusion während 30 Minuten an den Tagen 2 und 3 des ersten Zyklus und an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2–6 während bis zu sechs Zyklen verabreicht. Rituximab wurde in einer Dosierung von 375 mg/m2 am Tag 1 des ersten Zyklus und in einer Dosierung von 500 mg/m2 am Tag 1 der Zyklen 2 bis 6 verabreicht. Neunzig der dem Arm mit Placebo und BR zugewiesenen Patienten wechselten nach IRC-bestätigter Krankheitsprogression zur Behandlung mit IMBRUVICA. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich 31 bis 86 Jahre), 66% waren männlich und 91% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 5,9 Jahre, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn wiesen 56% der Patienten mindestens einen Tumor >5 cm und 26% eine 11q-Deletion auf.

Das durch die IRC gemäss den IWCLL-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod oder Progression um 80%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie CLL3001 sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie CLL3001 und Studie PCYC-1112-CA

Studie CLL3001

Studie PCYC-1112-CA

Ibrutinib + BR

Placebo + BR

Ibrutinib

Ofatumumab

Progressionsfreies Überleben per IRC

Analysegruppe: ITT

289

289

195

196

- Ereignisse

56 (19.4%)

183 (63.3%)

35 (17.9%)

111 (56.6%)

- Median (95%-KI), Monate

n.a. (24.90, n.a.)

13.34 (11.30, 13.90)

n.a. (n.a., n.a.)

8.08 (7.23, 8.28)

- p-Wert

<0.0001

<0.0001

- Hazard-Ratio (95%-KI)

0.203 (0.150, 0.276)

0.215 (0.146, 0.317)

Gesamtansprechrate per IRC

Analysegruppe: ITT

289

289

195

196

Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, PR)

239 (82.7%)

196 (67.8%)

83 (42.6%)

8 (4.1%)

- Relatives Risiko (KI)

1.22 (1.11, 1.34)

10.44 (5.19, 20.98)

- p-Wert

<0.0001

<0.0001

Gesamtüberleben

Analysegruppe: ITT

289

289

195

196

- Todesfälle

27 (9.3%)

40 (13.8%)

16 (8.2%)

33 (16.8%)

- Median (95%-KI), Monate

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

- p-Wert

0.0598

0.0049

- Hazard-Ratio (95%-KI)

0.628 (0.385, 1.024)

0.434 (0.238, 0.789)

BR = Bendamustin+Rituximab,

CR = Complete Response (komplettes Ansprechen),

CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds,

nPR = noduläres partielles Ansprechen,

PR = Partial Response (partielles Ansprechen).

An der Studie PCYC-1112-CA nahmen 127 Patienten mit CLL/SLL mit Deletion 17p teil. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 30 bis 84 Jahre), 62% waren männlich und 88% waren Kaukasier. Der ECOG-Performance-Status zum Studienbeginn war bei allen Teilnehmenden 0 oder 1. Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch die IRC. Die Wirksamkeit war in allen untersuchten Untergruppen vergleichbar, einschliesslich bei Patienten mit oder ohne 17p-Deletion (vorgegebener Stratifizierungsfaktor). An der Studie PCYC-1117-CA nahmen 144 Patienten mit CLL/SLL mit Deletion 17p teil. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 36 bis 89 Jahre), 67% waren männlich und 91% waren Kaukasier. Der ECOG-Performance-Status bei Studienbeginn war bei allen Studienteilnehmern 0 oder 1, ausser bei einem Studienteilnehmer. Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch die IRC. In der folgenden Tabelle sind die Wirksamkeitsergebnisse bei CLL/SLL mit Deletion 17p gezeigt.

Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie PCYC-1112-CA (Teilnehmer mit del17p) und Studie PCYC-1117-CA

Studie PCYC-1112-CA

Studie PCYC-1117-CA

Ibrutinib

Ofatumumab

Ibrutinib

Progressionsfreies Überleben gemäss IRC

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

63

64

144

- Ereignisse

16 (25.4%)

38 (59.4%)

52 (36.1%)

Median (95%-KI), Monate

n.a. (10.84, n.a.)

5.85 (5.26, 7.85)

14.98 (13.77, n. a.)

- p-Wert

<0.0001

- Hazard-Ratio (95%-KI)

0.241 (0.132, 0.440)

Gesamtansprechrate per IRC

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

63

64

144

Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, PR)

30 (47.6%)

3 (4.7%)

92 (63.9%)

- Relatives Risiko (KI)

10.16 (3.27, 31.61)

- p-Wert

<0.0001

Gesamtüberleben

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

63

64

144

- Todesfälle

8 (12.7%)

16 (25.0%)

23 (16.0%)

- Median (95%-KI), Monate

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

- p-Wert

0.0584

- Hazard-Ratio (95%-KI)

0.449 (0.191, 1.052)

KI = Konfidenzintervall,

CR = Complete Response (komplettes Ansprechen),

CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds,

nPR = noduläres partielles Ansprechen,

PR = Partial Response (partielles Ansprechen).

Morbus Waldenström

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit MW (IgM sezernierendem lymphoplasmozytischem Lymphom) wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie bei 63 vorbehandelten Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 63 Jahre (Bereich: 44 bis 86 Jahre), 76% waren Männer und 95% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 74 Monate und die mediane Anzahl der Vorbehandlungen belief sich auf 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,5 g/dl und 60% der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤11 g/dl).

IMBRUVICA wurde in der Dosierung 420 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die vom Prüfarzt beurteilte ORR. ORR und DOR wurden anhand von Kriterien des 3. Internationalen Workshops zu Morbus Waldenström beurteilt. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nachfolgenden Tabelle gemäss IRC dargestellt.

Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR) bei Patienten mit MW, geprüft durch einen Ausschuss unabhängiger Gutachter (Indepentent Review Committee, IRC)

Gesamt (N = 63)

ORR (%)

82,5

95%-KI (%)

(70,9; 90,9)

VGPR (%)

11,1

PR (%)

50,8

MR (%)

20,6

Mediane DOR, Monate (Bereich)

NR (2,43+, 18,8+)

KI = Konfidenzintervall; NR = nicht erreicht (Not Reached); MR = Geringfügiges Ansprechen (Minor Response); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response); VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR

Pharmakokinetik

Absorption

Ibrutinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die mediane Tmax 1 bis 2 Stunden beträgt. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Nahrungskarenz (n = 8) betrug 2.9% (90% KI = 2.1–3.9) und verdoppelte sich bei Kombination mit einer Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinib unterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant voneinander. Die Exposition gegenüber Ibrutinib nimmt dosisproportional bis zu oraler Gabe von 840 mg zu. Die bei Patienten unter 560 mg beobachtete AUC im Steady State (Mittel ± Standardabweichung) beträgt 953 ± 705 ng·h/ml und bei Patienten unter 420 mg 680 ± 517 ng∙h/ml. Die Verabreichung von Ibrutinib nach Nahrungskarenz ergibt eine Exposition von etwa 60% (AUClast) im Vergleich zu den Werten 30 Minuten vor, 30 Minuten nach (Einnahme mit einer Mahlzeit) oder 2 Stunden nach einem fettreichen Frühstück.

Distribution

Die reversible Bindung von Ibrutinib an humane Plasmaproteine in vitro betrug 97.3%. Die Bindung war im Bereich zwischen 50 und 1'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss) beträgt 683 l und das apparente Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss/F) beträgt etwa 10'000 l.

Metabolismus

Ibrutinib wird in erster Linie über das Cytochrom P450-Enzym CYP3A zu einem Dihydrodiol-Hauptmetaboliten metabolisiert, dessen inhibitorische Aktivität gegen BTK etwa einem Fünfzehntel der inhibitorischen Aktivität von Ibrutinib entspricht. Die systemische Exposition gegenüber dem Dihydrodiol-Metaboliten im Steady State ist mit der Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz im Steady State vergleichbar.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP2D6 zu weniger als 2% am oxidativen Metabolismus von Ibrutinib beteiligt ist. In der Massenbilanzstudie beim Menschen wiesen zudem Probanden, die als schlechte CYP2D6-Metabolisierer genotypisiert worden waren, ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil wie extensive Metabolisierer auf. Daher sind bei Patienten mit verschiedenen CYP2D6-Genotypen keine Vorsichtsmassnahmen erforderlich.

Elimination

Die intravenöse Clearance beträgt nach Nahrungskarenz 62 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 76 l/h. In Korrelation mit dem starken First-Pass-Effekt beträgt die apparente orale Clearance nach Nahrungskarenz 2000 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 1000 l/h. Die Halbwertszeit von Ibrutinib beträgt 4 bis 6 Stunden.

Nach einer oralen Einzelgabe von radioaktiv markiertem [14C]‑Ibrutinib an gesunde Probanden wurde etwa 90% der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden ausgeschieden, wobei der grösste Teil (80%) über die Fäzes und weniger als 10% über den Urin ausgeschieden wurde. Unverändertes Ibrutinib bildete etwa 1% des radioaktiv markierten Ausscheidungsproduktes in den Fäzes und wurde nicht über den Urin ausgeschieden; der übrige Teil des Ausscheidungsproduktes der Dosis bestand aus Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetischen Studien lassen darauf schliessen, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Ibrutinib aus der Zirkulation hat.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Ibrutinib wird minimal renal eliminiert; die Ausscheidung von Metaboliten über den Urin beträgt <10% der Dosis. Es wurden bislang keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Es wurde eine Studie bei Nicht-Krebs-Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, die eine Einzeldosis von 140 mg IMBRUVICA nach Nahrungskarenz erhielten. Der AUClast-Wert von Ibrutinib erhöhte sich um das 2.7-Fache, 8.2-Fache und 9.8-Fache bei Patienten mit leichter (n = 6; Child Pugh-Klasse A), mässiger (n = 10; Child Pugh-Klasse B) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (n = 8; Child Pugh-Klasse C). Die freie Ibrutinib-Fraktion stieg auch mit dem Grad der Funktionseinschränkung an und betrug 3.0%, 3.8% und 4.8% bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich dazu ergab sich in dieser Studie bei passend ausgewählten gesunden Probanden diesbezüglich ein Plasmawert von 3.3%. Der beobachtete Anstieg der Exposition gegenüber ungebundenem Ibrutinib (AUC last,unbound) wird auf das 4.1-, 9.8- und 13-Fache bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Kontrollpersonen geschätzt.

Präklinische Daten

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen bei Ratten und Hunden beobachtet. Ibrutinib verursachte bei Ratten unter humanen Äquivalenzdosen (HED) ≥16 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag gastrointestinale Wirkungen (weiche Fäzes/Diarrhöe und/oder Entzündung). Ausserdem wurden bei Ratten unter HED ≥28 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag Wirkungen auf das lymphoide Gewebe (lymphoide Depletion) hervorgerufen. Bei Ratten wurde unter HED ≥6 mg/kg/Tag eine Atrophie der Azinuszellen des Pankreas beobachtet. Weiterhin wurde bei Ratten, die 13 Wochen lang HED ≥16 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine geringfügige Abnahme der trabekulären und kortikalen Knochenmasse beobachtet. Die humane Relevanz der in zwei Studien bei Hochdosishunden beobachteten Korneaschäden (Dystrophie mit einem Sicherheitsabstand ≥12 bezogen auf die systemische Exposition AUC bei 560 mg/Tag) ist unbekannt. Alle nennenswerten Befunde bei Ratten und Hunden klangen nach Erholungsphasen von 6 bis 13 Wochen vollständig oder teilweise ab.

Die Auswirkungen auf das Immunsystem, die in den Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe beobachtet wurden, sind vermutlich pharmakologisch bedingt. Eine dosisabhängige Verringerung der Immunglobulinreaktion (Antikörperantwort auf Immunstimulation) wurde festgestellt (low-observed-effect level, LOEL, 10 mg/kg/Tag = HED 1,6 mg/kg/Tag). Bei systemisch toxischen Dosen >100 mg/kg/Tag (HED >16 mg/kg/Tag), die bei der Ratte mit einer Verringerung des Körpergewichts und klinischen Anzeichen einer Stressantwort einhergingen, wurde eine lymphoide Depletion beobachtet. Die für den LOEL gemessene systemische Exposition (AUC) entspricht der bei mit 560 mg Ibrutinib pro Tag behandelten Patienten gemessenen Exposition.

Mutagenität/Karzinogenität

Mit Ibrutinib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt. Ibrutinib zeigte bei Tests an Bakterien, Säugerzellen und Mäusen keine genotoxischen Eigenschaften.

Reproduktionstoxizität

Die Wirkung von Ibrutinib auf die embryofötale Entwicklung wurde durch Gabe oraler Dosen von 10, 40 und 80 mg/kg/Tag an trächtigen Ratten untersucht. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von 80 mg/kg/Tag (etwa die 14-fache AUC von Ibrutinib bzw. die 9.5-fache AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit erhöhten Postimplantationsverlusten und vermehrten viszeralen Fehlbildungen (des Herzens und der grossen Gefässe) einher. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von ≥40 mg/kg/Tag (≥ etwa der 5.6-fachen AUC von Ibrutinib bzw. der 4.0-fachen AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit reduziertem Fötalgewicht einher.

Ibrutinib wurde ausserdem in Dosen von 5, 15 und 45 mg/kg/Tag oral an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese verabreicht. In Dosen von 15 mg/kg/Tag oder höher ging Ibrutinib mit Fehlbildungen des Skeletts (Verschmelzung der Sternebrae) einher; in der Dosis 45 mg/kg/Tag war Ibrutinib mit erhöhten Postimplantationsverlusten verbunden. Ibrutinib verursachte bei Kaninchen Fehlbildungen in einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr dem 2-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten mit MCL unter 560 mg/Tag Ibrutinib bzw. dem 2,8-fachen der Exposition bei Patienten mit CLL oder MW unter 420 mg/Tag Ibrutinib).

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis, 100 mg/kg/Tag, keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung beobachtet.

Bei männlichen bzw. weiblichen Ratten entsprach der auf den AUC-Wert bezogene MOE (Margin of Exposure) bei dieser Dosisstufe dem 6- bzw. 22-fachen der mittleren im Steady State erzielten Exposition bei MCL-Patienten und dem 8- bzw. 30-fachen der mittleren im Steady State erzielten Expositionen bei CLL- oder MW-Patienten (MOE-Werte extrapoliert aus einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der Originalpackung und nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65173 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

April 2017.

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