Benylin Sirup mit Codein

Benylin Sirup mit Codein

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Codeini phosphas hemihydricus, Diphenhydramini-HCl.

Hilfsstoffe: Aromatica: Saccharinum natricum, Levomentholum et alia (Himbeer), Color.: E 124, E 150, Conserv.: E 211 (Natrii benzoas), excipiens ad solutionem corresp. Ethanolum 5% V/V.

Dieses Arzneimittel enthält 3,7 g verwertbare Kohlenhydrate pro Einzeldosis (5 ml) (1,0 g Saccharose und 2,7 g Glucose).

Mit jeder Dosis (5–10 ml) Benylin mit Codein N Sirup werden 0,2–0,4 g Alkohol eingenommen.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

5 ml Sirup enthalten: 5,7 mg Codeini phosphas hemihydricus, 14,0 mg Diphenhydramini-HCl.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Therapie des trockenen Reizhustens verschiedener Genese, z.B. bei grippalen Infekten.

Auf ärztliche Verschreibung bei akuter und chronischer Bronchitis, zur Milderung der Hustenattacken bei Keuchhusten, auch nach abgelaufener Erkrankung, wenn keuchhustenähnliche Anfälle weiter bestehen sowie bei allergisch bedingtem Husten.

Dosierung/Anwendung

Im Allgemeinen gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Erwachsene nehmen 3- bis 4-mal täglich 5 bis 10 ml mit dem beigelegten Messbecher ein.

Die minimal effektive Dosis soll so kurz wie möglich eingenommen werden.

Benylin mit Codein N ist für Kinder und Jugendliche ≤18 Jahren nicht geeignet (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise»).

Das Risiko für Nebenwirkungen ist bei älteren Patienten erhöht, weshalb dieses Arzneimittel in dieser Altersgruppe langsam einschleichend und vorsichtig verabreicht werden sollte.

Bei Leber- und/oder Niereninsuffizienz soll das Dosierungsintervall entsprechend dem Leberbefund bzw. der glomerulären Filtrationsrate verlängert werden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, bei Dialysepatienten sowie bei solchen mit CYP2D6-Mangel ist die empfohlene Dosierung auf die Hälfte zu reduzieren. Gegebenenfalls kann sie entsprechend der Verträglichkeit und des Bedarfs wieder erhöht werden.

Wenn der Husten länger als 1 Woche anhält oder sich verschlimmert, ist eine Überprüfung der Diagnose erforderlich.

Kontraindikationen

Benylin mit Codein N ist kontraindiziert bei Exazerbationen chronisch obstruktiver Atemwegserkrankungen (z.B. akuter Anfall von Bronchialasthma), hepatischer Enzephalopathie, Überempfindlichkeit gegenüber Codein oder anderen Morphinderivaten, Diphenhydramin, Azofarbstoffen sowie Acetylsalicylsäure bzw. anderen Prostaglandinsynthesehemmern (aufgrund des Azofarbstoffes E 124) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung, des weiteren bei Fruktose-Intoleranz (z.B. bei hereditärem Fruktose-1,6-diphosphatase-Mangel; aufgrund der Saccharose), während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Aufgrund des Wirkstoffes Codein darf Benylin mit Codein N bei Vorliegen folgender Erkrankungen bzw. Zustände nicht angewendet werden: respiratorische Insuffizienz, Lungenemphysem, mit starker Schleimabsonderung einhergehende Erkrankungen (produktiver Husten, Hypersekretionssyndrom), schwere Leber- und/oder Niereninsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, kurz nach Darmchirurgie, Opiatabhängigkeit, drohende Fehlgeburt.

Codein ist kontraindiziert bei Patienten, die bekanntermassen ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sind.

Codein wird in seinen aktiven Metaboliten Morphin durch die hepatischen Isoenzyme CYP2D6 umgewandelt, von denen einige genetische Polymorphismen existieren. Patienten mit einem «ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierer»-Phänotyp haben eine hohe CYP2D6-Aktivität, so dass toxische Serum-Level des Morphins auch bei geringen Dosen entstehen können. Diese «ultraschnellen Metabolisierer» können Symptome der Überdosierung zeigen, wie Schwindel, tiefe Sedierung, Kurzatmigkeit, Übelkeit und Erbrechen, bis hin zu einem Atem- und Herzstillstand.

Bei stillenden Müttern, die «ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer» sind und eine Codein-Therapie erhalten, ist die Gefahr von Überdosierung und Tod des Neugeborenen durch eine hohe Morphin-Serum-Konzentration gross. Bei Anzeichen einer Opioid-Toxizität ist eine engmaschige Überwachung der Patienten von enormer Bedeutung.

Aufgrund des Wirkstoffes Diphenhydramin darf Benylin mit Codein N des weiteren nicht eingenommen werden bei Epilepsie, akutem Asthma bronchiale, Glaukom, Prostatahypertrophie, pyloro-duodenaler Obstruktion, Miktionsbeschwerden, Herzrhythmusstörungen (Bradykardie, QT-Syndrom), Phäochromozytom, Hyperthyreose, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie. Gleichzeitige Behandlung und bis zwei Wochen nach Behandlungsende mit einer breiten Reihe von Stoffklassen und Arzneimitteln (cf. auch Interaktionen): Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können, z.B. Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, MAO-Hemmern einschliesslich Selegilin; ZNS-depressiver Wirkstoffe inklusive Natriumoxybat und Alkoholmissbrauch.

Benylin mit Codein N Sirup zur Behandlung von Husten und Erkältung ist bei Kindern unter 12 Jahren kontraindiziert. aufgrund eines erhöhten Risikos, schwerwiegende und lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen zu erleiden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei persistierendem Husten ist nach den auslösenden Ursachen zu suchen, die eine spezifische Behandlung erfordern, insbesondere Asthma bronchiale, chronische Bronchitis, Bronchiektasen, endobronchiale Verlegungen, bronchopulmonale Infektionen, Linksherzinsuffizienz jeglicher Genese, Lungenembolie, Pleuraerguss.

Die Wirkstoffkombination Codein und Diphenhydramin erfordert Vorsicht bei chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen (Asthma bronchiale, chronische Bronchitis), Emphysem, verringertem respiratorischen Reservevolumen, Lungenödem, akuter Atemdepression und eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Codeinhaltige Präparate sollten nur mit besonderer Vorsicht bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Obstipation, obstruktiven Darmerkrankungen und bei Patienten mit Darmlähmungsrisiko oder mit Divertikulitis angewendet werden. Vorsicht ist zudem geboten bei Patienten mit additivem Risiko für Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (siehe Rubrik «Interaktionen») und bei Patienten mit zerebralen Anfallsleiden, Kopfverletzungen, Zuständen mit erhöhtem Hirndruck, Bewusstseinsstörungen, oder Hypotonie bei Hypovolämie.

Codein ist ein Opiat. Bei längerem und/oder hochdosierten Gebrauch kann sich eine Codein-Toleranz, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln.

Aufgrund des Antihistaminikums Diphenhydramin ist des weiteren Vorsicht geboten bei Hyperthyreose und Myasthenia gravis.

Codein zur Behandlung von Husten und Erkältung wird bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren mit eingeschränkter Atemfunktion nicht empfohlen, da es zu Symptomen der Opiat-Überdosierung kommen kann. Falls Benylin mit Codein N dennoch eingesetzt wird, ist besonders auf Symptome der Atemdepression zu achten.

Sterberisiko bei ultraschnellen Metabolisierern von Codein: Auch bei vorgegebener Dosierung kann es bei diesen Personen zu einer lebensbedrohlichen oder tödlichen Atemdepression oder zu Symptomen einer Überdosierung kommen (z.B. extreme Müdigkeit, Verwirrung oder flache Atmung) (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Bei ersten Anzeichen von Toxizität, darunter auch extreme Müdigkeit, Verwirrung oder flache Atmung, die lebensbedrohlich sein können, ist die Verwendung von Benylin mit Codein einzustellen und ärztliche Hilfe aufzusuchen.

Dieses Arzneimittel ist nur zur kurzzeitigen Einnahme vorgesehen.

Nicht kontinuierlich ohne ärztliche Aufsicht einnehmen.

Bei anhaltendem oder schlimmer werdendem Husten oder bei Auftreten neuer Symptome, ist die Einnahme sofort einzustellen und ein Arzt aufzusuchen.

Diphenhydramin und Codein können die sedierenden Effekte von Alkohol, Sedativa und Beruhigungsmitteln verstärken. Während der Einnahme dieses Arzneimittels soll auf Alkohol verzichtet werden und zentral dämpfende Arzneimittel nur nach Rücksprache mit dem Arzt eingenommen werden.

Nicht zusammen mit anderen Präparaten, die Diphenhydramin enthalten (auch nicht mit Präparaten zur topischen Anwendung), anwenden.

Kann Schläfrigkeit verursachen.

Patienten sollen das Produkt nicht gegen einen persistierenden oder chronischen Husten verwenden, wie er bei Asthma auftritt, oder bei produktivem Husten mit erheblicher Schleimproduktion, ausser auf Anweisung eines Arztes.

Interaktionen

Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit zentral dämpfender Wirkung wie Narkotika (z.B. Barbiturate), Hypnotika (z.B. Chloralhydrat), Sedativa (z.B.Benzodiazepine), Neuroleptika (z.B. Phenothiazine), Anxiolytika, zentral wirksamen Analgetika, Clonidin, Natriumoxybat, zentral wirkende Muskelrelaxantien und verwandten Substanzen, MAO-Hemmern (siehe Rubrik «Kontraindikationen»), anderen Antihistaminika und Alkohol kann zu einer unvorhersehbaren gegenseitigen Wirkungsverstärkung, zu einer ZNS-Depression und zu einer Verstärkung der atemdepressiven Wirkung von Codein führen.

Opioidanalgetika: Die gleichzeitige Einnahme mit anderen Opioidrezeptor-Agonisten kann zu additiver ZNS-Depression, Atemdepression und hypotensiven Effekten führen. Des weiteren kann die anticholinerge Wirkung von Diphenhydramin durch die gleichzeitige Gabe anderer anticholinerger Arzneimittel, wie Atropin, Biperiden, trizyklische Antidepressiva, MAO-Hemmer oder Linezolid (siehe Rubrik «Kontraindikationen»!) verstärkt werden. Dies kann sich in Tachykardie, Mundtrockenheit und Kopfschmerzen äussern, es kann jedoch auch zu einer akuten Erhöhung des Augeninnendrucks, Harnverhalten, Koliken und lebensbedrohlicher Darmatonie führen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung kann Diphenhyrdramin die Wirkungen von Medikamenten mit ZNS-Depression, Sympathomimetika und Metoprolol verstärken.

CYP2D6-Hemmer: Es wird angenommen, dass die Codeinanalgesie von der O-Demethylierung über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP2D6 abhängt, wobei der aktive Metabolit Morphin gebildet wird, obwohl andere Mechanismen beschrieben wurden. Eine Interaktion mit Quinidin, Methadon und Paroxetin (CYP2D6-Hemmer), die verringerte Morphin-Plasmakonzentrationen zur Folge haben, wurde beschrieben, die möglicherweise das Potenzial hat, die Codeinanalgesie zu reduzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Im Tierversuch liegen für Codein und Diphenhydramin Hinweise auf teratogene Eigenschaften vor. Beim Menschen wurde eine Assoziation zwischen Missbildungen des Respirationstraktes und der Anwendung von Codein in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft festgestellt. Weiterhin gibt es Hinweise auf Entzugssymptome beim Neugeborenen nach wiederholter Anwendung von Codein im letzten Trimenon der Schwangerschaft.

Bei der Anwendung vor Geburt ist zudem an eine mögliche Atemdepression zu denken. Aus den erwähnten Gründen ist Benylin mit Codein N während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Codein und Diphenhydramin passieren die Plazenta und können beim Foetus und Neugeborenen schwere unerwünschte Wirkungen verursachen. So können Neugeborene von Müttern, die gegen Ende der Schwangerschaft höhere Dosen von Codein auch nur während kurzer Zeit eingenommen haben, an Atemdepression leiden, und die chronische Einnahme von Codein durch die Schwangere im letzten Trimenon kann unabhängig von der Dosierung beim Neugeborenen nach der Geburt ein Entzugssyndrom (neonatales Abstinenzsyndrom) verursachen. Über einen zerebralen Infarkt wurde in diesem Zusammenhang berichtet. Diphenhydramin kann beim Neugeborenen Intoxikationssymptome auslösen.

Stillzeit

Da sowohl Codein als auch Diphenhydramin milchgängig sind und beim Säugling schwere unerwünschte Wirkungen verursachen können (es sind Fälle von Hypotonie und Apnoe beschrieben), darf während der Therapie mit Benylin mit Codein N nicht gestillt werden.

Bei der empfohlenen Dosierung sind Codein und seine aktiven Metaboliten in sehr geringen Konzentrationen in der Muttermilch nachzuweisen.

Bei Frauen mit normalem Codeinmetabolismus (normaler CYP2D6-Aktivität) ist die an die Muttermilch abgegebene Codeinmenge niedrig und dosisabhängig. Trotz des häufigen Einsatzes von Codeinprodukten in der Postpartum-Schmerztherapie werden nur selten Nebenwirkungen bei Säuglingen berichtet. Einige Frauen metabolisieren Codein jedoch ultraschnell. Diese Frauen erreichen unerwartet hohe Serumspiegel des aktiven Codein-Metaboliten Morphin, was einen unerwartet hohen Morphin-Spiegel in der Muttermilch und einen potenziell gefährlich hohen Serummorphinspiegel in gestillten Säuglingen zur Folge hat. Es hat Todesfälle unter gestillten Säuglingen gegeben, die einem hohen Morphinspiegel in der Muttermilch ausgesetzt waren, weil ihre Mütter Codein ultraschnell metabolisiert haben. Die Einnahme von Codein durch stillende Mütter kann schwere Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen auslösen, darunter auch den Tod. Daher ist Benylin mit Codein N bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».)

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Beide Wirkstoffe können über ihre zentral dämpfende Wirkung die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu dienen und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen. Diese Wirkung wird durch gleichzeitigen Alkoholgenuss verstärkt.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen von Benylin mit Codein N sind nachfolgend aufgelistet. Die beschriebenen unerwünschten Wirkungen basieren auf PMS-Erfahrung, weshalb die Angabe von Häufigkeiten nicht möglich ist.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Diphenhydramin

Blutbildveränderungen, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Codein

Schwere generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen.

Diphenhydramin

Überempfindlichkeitsreaktionen (Exantheme).

Diphenhydramin kann photosensibilisierend wirken, woraus eine Überempfindlichkeit gegen Sonnenlicht und ultraviolette Strahlen resultieren kann.

Bei Überempfindlichkeit gegen die Wirksubstanzen oder andere Inhaltsstoffe kann es zu allergischen Erscheinungen (z.B. Hautausschlägen) kommen. So kann der Farbstoff E 124 in Benylin mit Codein N Hustensirup, vor allem bei Patienten mit Asthma, chronischer Urticaria bzw. Überempfindlichkeit auf nichtsteroidale Antirheumatika, allergische Reaktionen an Haut und Atmungsorganen auslösen.

Psychiatrische Erkrankungen

Diphenhydramin

Verwirrtheitszustand, Reizbarkeit, Nervosität, Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Codein

Leichte Somnolenz und (insbesondere zu Behandlungsbeginn), leichte Kopfschmerzen, Schlafstörungen.

Diphenhydramin

Morgenmüdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Kopfschmerzen, Unruhe, Erregung, Konvulsion, gestörte Koordination, Parästhesie, Tremor, Sedierung.

Nach längerdauernder Anwendung können bei plötzlichem Beenden der Behandlung vorübergehend Schlafstörungen auftreten.

Erkrankungen des Auges

Codein

Sehstörungen (durch Beeinträchtigung der visuellen motorischen Koordination, Miosis).

Diphenhydramin

Akkomodationsstörungen, Auslösung eines Engwinkelglaukoms.

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Codein

Hörstörungen (Tinnitus).

Gefässerkrankungen

Diphenhydramin

Herz-Kreislaufstörungen (Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Arrhythmien), Palpitationen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Codein

Bronchospasmus, Atemdepression.

Diphenhydramin

Anticholinerge Wirkungen mit Erhöhung der Viskosität des Bronchialsekrets und Trockenheit der Schleimhäute in Mund, Rachen und Nase, Brustkorbbeschwerden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Codein

Obstipation, Übelkeit und Erbrechen, Erhöhung des Tonus der glatten Darmmuskulatur, Mundtrockenheit.

Diphenhydramin

Nausea, Erbrechen, Obstipation, Diarrhoe, gastroösophagaler Reflux, Mundtrockenheit, Dyspepsie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Codein

Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur der Gallenwege.

Diphenhydramin

Cholestatischer Ikterus, Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.

Codein

Allergische Hautreaktionen (vor allem Pruritus und Urtikaria), Dermatitis.

Diphenhydramin

Überempfindlichkeitsreaktionen (Exantheme), Erkrankungen der Nieren und Harnwege.

Codein

Erhöhung des Tonus der Blasenmuskulatur.

Diphenhydramin

Miktionsstörungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Diphenhydramin

Asthenie.

Überdosierung

Eine akute Überdosierung von Benylin mit Codein N verstärkt die unerwünschten Wirkungen beider Wirkstoffe und erhöht die unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken.

Codein

Atemdepression, oft auch Erbrechen, Kopfschmerzen, Harn- und Stuhlverhaltung, Ataxie, später Zyanose und Kreislaufkollaps, Koma mit Areflexie, Herzstillstand, Hirnödem, Verwirrung, Krämpfe, Hypotonie, Hypoxie, Ileus, Miosis, Nierenversagen, Stupor, Entzugserscheinungen und Atemlähmung.

Diphenhydramin

Einer Atropinvergiftung ähnelnde Symptome (Hemmung der Speichel-und Schweisssektretion, trockene Schleimhäute, Akkomodationsstörungen, Hemmung der Darmperistaltik, Miktionsstörungen, Bronchodilatation, Herzrhythmusstörungen), zentralnervöse Störungen (Delirien, Halluzinationen, Angst-und Erregungszustände), erhöhte Muskelreflexe, tonisch-klonische Krämpfe, Hyperthermie, später Somnolenz bis hin zur Bewusstlosigkeit.

Bei höheren Dosen, und speziell bei Kindern, kann es zu einem Herzkreislaufkollaps und anfänglicher Erregung, dann terminaler Lähmung des Atemzentrums, Kreislaufkollaps und Koma kommen.

In einer Studie mit Diphenhydramin Überdosierungen kam es zu leichten aber signifikanten QT-Verlängerungen.

Obwohl Benylin mit Codein N für Kinder und Jugendliche nicht geeignet ist, wird aus Vorsichtsgründen auf das erhöhte Risiko einer Überdosierung bei Kindern hingewiesen. Bei Kindern liegt die Toxizitätsschwelle einer Einzeldosis Codein bei 2 mg/kg Körpergewicht, und Antihistaminika weisen insbesondere bei Kleinkindern eine hohe Toxizität auf. Es sind Fälle von Intoxikationen mit letalem Ausgang beschrieben.

Therapie

Die Behandlung einer Überdosierung ist symptomatisch. Es sollte Aktivkohle mit einem Laxativum gegeben werden, um die enterale Resorption herabzusetzten; Blasenkatheterisierung, Atemunterstützung, gegebenenfalls Reanimation. Krampfanfälle können mit Diazepam behandelt werden.

Als Antidot gegen die atemdepressive Wirkung von Codein kann Naloxon gegeben werden. Dabei ist die kurze Wirkdauer dieses Morphinantagonisten zu beachten. Es wird auf die Arzneimittelinformation diesbezüglicher Arzneimittel verwiesen. Als Antidot gegen die zentralnervösen anticholinergen Wirkungen von Diphenhydramin kann Physostigmin verabreicht werden. Für Diphenhydramin ist es aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (niedriges Verteilungsvolumen, hohe Proteinbindung, lange Plasmahalbwertszeit) wenig wahrscheinlich, dass seine Eliminierung durch Hämodialyse, Hämoperfusion oder Austauschtransfusion signifikant beschleunigt werden kann.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Falls Benylin mit Codein N versehentlich dennoch geschluckt wurde, sollte sofort ärztliche Hilfe aufgesucht werden oder das Schweizerische Toxikologische Informationszentrum (Tox-Zentrum) kontaktiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R05DA20

Codein ist ein Opiatagonist mit antitussiven und analgetischen Eigenschaften. Codein wirkt an den μ-Opiatrezeptoren hauptsächlich durch seinen aktiven Metaboliten, Morphin, welches fast ausschliesslich vom genetisch polymorphischen Enzym Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) gebildet wird. Codein bindet auch schwach an κ-Rezeptoren, die Analgesie, Miosis und Sedierung aufheben.

Codein wirkt hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem. Es weist eine geringe Affinität für den Opiatrezeptor auf und ist gegen starke Schmerzen unwirksam. Es ist dem Wirkstoff Morphin in seiner analgetischen, antitussiven und antidiarrhöischen Wirkung ähnlich. Codein hat sich besonders in Kombination mit anderen Analgetika, wie Paracetamol, bei akutem nozizeptischem Schmerz als wirksam erwiesen.

Durch Hemmung des Hustenzentrums im Stammhirn werden Häufigkeit und Intensität der Hustenstösse vermindert. Die analgetische Wirkung von Codein ist wesentlich weniger ausgeprägt als die von Morphin und beruht weitgehend auf der metabolischen Umwandlung (Demethylierung) in Morphin, da Codein selbst nur eine geringe Affinität zu Opioidrezeptoren aufweist.

Diphenhydramin ist ein H1-Antihistaminikum und antagonisiert deshalb verschiedene physiologische und pathologische Wirkungen des Histamins, z.B. die Konstriktion der glatten Muskulatur der Bronchien und der Darmwand. Es besitzt eine stark ausgeprägte sedierende Wirkung sowie anticholinergische und antitussive Eigenschaften. Aufgrund dieser Eigenschaften trägt das in Benylin mit Codein N enthaltene Diphenhydramin dazu bei, die Stärke und Häufigkeit von Hustenattacken zu reduzieren. Ausserdem werden durch die anticholinergen Eigenschaften von Diphenhydramin die überschiessende Schleimsekretion in der Nase und der Tränenfluss gehemmt. Dies führt zu einer Milderung der Begleiterscheinungen bei Erkältung und Schnupfen.

Die Wirkungsdauer einer Einzeldosis Benylin mit Codein N liegt bei 4–8 Stunden.

Pharmakokinetik

Für die in Benylin mit Codein N als Sirup vorliegende Wirkstoffkombination wurden keine pharmakokinetischen Untersuchungen durchgeführt. Für die Einzelsubstanzen Codein und Diphenhydramin sind folgende Daten verfügbar:

Absorption

Diphenhydramin und Codein werden bei oraler Einnahme aus dem Magen-Darmtrakt rasch und vollständig resorbiert. Nach oraler Verabreichung in Tabletten- und flüssiger Form mit einer Bioverfügbarkeit von 50-80% kann Codein bereits 0,17 bis 1 Stunde (h) nach der oralen Verabreichung im Plasma nachgewiesen werden. Der Zeitpunkt der maximalen analgetischen Wirkung Tmax von Codein 30 mg und 60 mg wird nach 0,75 bis 1 h bzw. 0,61 bis 1,3 h erreicht mit einer Plasmakonzentration Cmax von 61 bis 89,1 ng/ml bzw. 122,8 bis 214,2 ng/ml. AUC für Codein 30 mg und 60 mg liegt bei 216 bis 354,6 ng·h·ml-1 bzw. 417 bis 734 ng·h·ml-1. Codein kann mit Mahlzeiten oder nüchtern eingenommen werden.

Nach einer oralen Dosis von 50 mg Diphenhydramin werden die maximalen Plasmaspiegel nach 2 bis 2,5 Stunden gemessen.

Die Bioverfügbarkeit von Diphenhydramin und Codein weist wegen first-pass Effekt eine erhebliche Streuung auf und die Plasmaspiegel korrelieren mit seiner sedierenden Wirkung.

Distribution

Codein wird im ganzen Körper, einschliesslich dem ZNS, verteilt und ist in den Nieren, in der Lunge, der Leber und der Milz konzentriert. Codein ist weniger als 10% proteingebunden mit einem Verteilungsvolumen zwischen 3 und 4 l/kg.

Codein passiert die Placenta, und es tritt in die Muttermilch über.

Diphenhydramin wird im ganzen Körper inkl. ZNS verteilt. Das Verteilungsvolumen nach einer oralen Gabe von 50 mg Diphenhydramin beträgt 3,3 bis 6,8 l/kg. Diphenhydramin ist zu 78–98% an Plasmaproteine gebunden. Es tritt in den Liquor und in die Muttermilch über, und es passiert die Placenta.

Metabolismus

Codein hat eine Plasmahalbwertszeit zwischen 3 und 4 Stunden. Die Metabolisierung erfolgt über die Leber durch O-Demethylierung zu Morphin (ca. 10%), N-Demethylierung zu Norcodein und Konjugation zum Glucuronid und Sulfat, sowohl von unverändertem Arzneistoff als auch von anderen Metaboliten, wie zum Beispiel Normorphin und Hydrocodon. Ungefähr 50% werden präsystemisch im Darm und der Leber metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren, vor allem als Glucuronsäurekonjugate. Die O-Methylierung von Codein ist vom CYP2D6-Phänotyp des Patienten abhängig und unterliegt damit der gleichen polymorphen genetischen Regulierung wie die 4-Hydroxylierung von Debrisoquin.

Die Metabolisierung zu Morphin wird durch Cytochrom-P450-Isoenzym CYP2D6 vermittelt, das genetischen Polymorphismus aufweist. Die meisten Menschen können aufgrund genetischer Metabolismus-Unterschiede Codein entweder schnell oder schlecht metabolisieren. Daher erfahren sie unvorhersehbare opioide analgesische Wirkungen oder Nebenwirkungen. Die Ethnizität spielt beim Auftreten der CYP2D6-Variabilität eine Rolle. Patienten, die CYP2D6 schlecht metabolisieren (pms), weisen einen Mangel an diesem Enzym auf oder es fehlt ihnen vollständig und sie können keine angemessene Wirkung erreichen. Ungefähr 6 bis 10% Kaukasier, 0,5 bis 1% Chinesen, Japaner und Menschen spanischer Abstammung, 1% Araber und 3% Afroamerikaner sind schlechte Metabolisierer.

Ultraschnelle Metabolisierer wandeln Codein schneller und vollständiger in Morphin um. In ultraschnellen Metabolisierern (ums) besteht ein erhöhtes Risiko, auch bei geringen Dosierungen Nebenwirkungen mit Opioidtoxizität zu entwickeln. Zu den allgemeinen Symptomen der Opioidtoxizität gehören Depressionen, Hypoventilation, Miosis und Hypoperistaltik (siehe Rubrik «Überdosierung»). Das häufige Vorkommen dieses CYP2D6 Genotyps ist unterschiedlich, und er kommt schätzungsweise bei 0,5 bis 2% Menschen asiatischer Abstammung, 1 bis 10% Menschen kaukasischer Abstammung, 3 bis 6,5% Menschen afroamerikanischer Abstammung und 16 bis 29% Menschen nordafrikanischer, äthiopischer und arabischer Abstammung vor.

Diphenhydramin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Nach zwei aufeinander folgenden Demethylierungen wird das entstehende Amin zur inaktiven Diphenylmethoxyacetylsäure oxidiert.

Elimination

Codein und seine aktiven Metaboliten, wie Morphin, werden fast vollständig von den Nieren als Konjugate mit Glucuronsäure ausgeschieden. Nur 3% bis 16% jeder Codeindosis werden bei Einnahme als einzelnem Wirkstoff oder gemeinsam mit Paracetamol unverändert im Urin ausgeschieden. Die Halbwertzeit T½ für Codein 30 mg und 60 mg beträgt 1,5 bis 2,2 h bzw. 2,1 bis 4,5 h. Für Codein mit Paracetamol ist T½ dem einzelnen Wirkstoff Codein ähnlich. In einer Studie mit Hämodialyse-Patienten betrug die durchschnittliche Halbwertzeit T½ jedoch 13 ± 3,3 h verglichen mit einer T½ von 4,5 ± 0,8 h unter gesunden Studienteilnehmern. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen aufgrund einer möglichen Arzneimittel- und Metaboliten-Anhäufung vorsichtig dosiert und titriert werden.

Codein weist eine systemische Clearance von 265-850 ml/min auf, und die Clearance von Codein bei gleichzeitiger Einnahme von Paracetamol beträgt 291 ml/min. Es bestehen keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen, aber es sollten kleinere Dosierungen und längere Dosisintervalle in Betracht gezogen werden, um eine Arzneimittelanhäufung in der Leber zu vermeiden.

Die Plasmaclearance einer 50 mg oralen Dosis von Diphenhydramin liegt bei 600 bis 1300 ml/min, und die Halbwertszeit beträgt zwischen 3,4 und 9,3 Stunden. Die Metaboliten werden vorwiegend, unveränderter Wirkstoff jedoch nur zu 1–2% im Urin ausgeschieden.

Präklinische Daten

Allgemeine Toxikologie

Die wiederholte Verabreichung von Codein an Ratten und Mäusen führte zu physischer Abhängigkeit und zu einem mässigen Gewichtsverlust nach Entzug.

Genetische Toxikologie

Es wurde in mehreren In-Vitro- und In-Vivo-Studien keine genetische Toxizität des Wirkstoffs Codein nachgewiesen.

In der Mehrheit der in-vitro-Studien mit Diphenhydraminhydrochlorid wurde keine Genotoxizität nachgewiesen.

Karzinogenität

In Karzinogenitätsstudien konnten in männlichen oder weiblichen Ratten und Mäusen keine Anzeichen karzinogener Aktivität des Wirkstoffs Codein nachgewiesen werden.

Diphenhydraminhydrochlorid war nicht karzinogen in Mäusen, führte jedoch in männlichen Ratten zu einer leichten Zunahme von Hirn- und Lungentumoren, weshalb das karzinogene Potential als fraglich beurteilt wurde.

Teratogenität

Aus Tierversuchen liegen Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Codein vor.

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten ergaben nach oraler Verabreichung von bis zu 100 mg/kg Tag Diphenhydraminhydrochlorid keine eindeutigen Zeichen von Teratogenität. Bei Mäusen führten hohe orale Dosen von 20-200 mg/kg/Tag zu Embryo- und Fötotoxizität und zu einer verzögerten postnatalen Entwicklung. Im CD1-Mäusestamm wurde eine erhöhte Inzidenz von Gaumenspalten festgestellt. Studien im Kaninchen haben bei fünffacher Überdosierung mit Diphenhydramin keine Beweise für Schädigungen des Fötus erbracht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Eine unversehrte Flasche Benylin mit Codein N Sirup enthält 111 mg Codein (Base) und 308 mg Diphenhydramin (Base). Die unbeabsichtigte oder missbräuchliche Einnahme des gesamten Inhalts einer Flasche kann schwere unerwünschte Wirkungen verursachen. Da insbesondere Kleinkinder auf diese Wirkstoffe besonders empfindlich mit unerwünschten Wirkungen bzw. Intoxikationssymptomen reagieren, ist es unerlässlich, diese Präparate ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

55818 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Juli 2016.

Verwendung dieser Informationen

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