Lanvis Tabletten 40mg 25 Stück

Lanvis Tabletten 40mg 25 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Thioguaninum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Solani amylum, Acaciae gummi, Acidum stearinicum, Magnesii stearas.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten à 40 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akute myeloische Leukämie.

Lanvis kann auch zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Lanvis soll nur unter Aufsicht eines Hämatologen/Onkologen angewendet werden.

Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern beträgt die übliche Dosis 60–200 mg/m² Körperoberfläche pro Tag, verabreicht als Einzeldosis oder aufgeteilt auf mehrere Tagesdosen.

Die Dosis von Thioguanin richtet sich nach Art und Dosis der anderen Zytostatika, die im Rahmen der Kombinationstherapie im Rahmen des jeweiligen Behandlungsprotokolls verabreicht werden. Für weitergehende Informationen sollten die entsprechenden Behandlungsrichtlinien zu Rate gezogen werden.

Akute myeloische Leukämie (AML)

•Induktionstherapie: Üblicherweise wird Thioguanin im Rahmen des sog. TADSchemas, bestehend aus Thioguanin, Ara-C (Cytarabin) und Daunorubicin, verabreicht. Die übliche Thioguanin-Dosis beträgt 100 mg/m2 alle 12 Stunden, die Anzahl der Therapietage richtet sich nach dem jeweiligen Behandlungsprotokoll.

Konsolidierung: Üblicherweise wird Tioguanin erneut im Rahmen des TAD Schemas verabreicht. Die optimale Zahl an Zyklen wurde noch nicht bestimmt. Einzelheiten über die zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten sollten der entsprechenden Literatur entnommen werden.

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

•Konsolidierung/Intensivierung: Üblicherweise beträgt die Dosierung 60 mg/m²/Tag, die Anzahl der Therapietage richtet sich nach dem jeweiligen Behandlungsprotokoll.

Anwendung

Lanvis sollte nüchtern eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Tabletten sollten nicht geteilt oder zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden, respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung der Tabletten) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche:

Bei Kindern und Jugendlichen sind ähnliche Dosen wie bei Erwachsenen üblich, mit entsprechender Anpassung an die Körperoberfläche.

Ältere Patienten:

Es gibt keine besonderen Empfehlungen für die Dosierung bei älteren Patienten (siehe Leber- und Nierenfunktionsstörungen). Sie erhalten üblicherweise Dosierungen wie oben erwähnt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Erfahrungen vor. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase (TMPT)-Mangel: Patienten mit vererbter geringer oder fehlender TMPT Aktivität haben ein erhöhtes Risiko einer Thioguaninvergiftung bei Verabreichung der üblichen Dosierung und erfordern generell eine deutliche Dosisreduzierung. Die optimale Startdosis bei homozygoten TMPT-Mangel Patienten ist nicht etabliert (Siehe «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik/ Metabolismus»)Die meisten Patienten mit heterozygoten TMPT-Mangel vertragen die empfohlene Dosierung, manche erfordern jedoch eine Dosisreduktion. Tests auf den Genotyp und Phänotyp von TMPT sind möglich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thioguanin wird für die Erhaltungstherapie oder für ähnliche langfristige Therapien aufgrund des hohen Risikos einer Lebertoxizität mit Gefässendothelialschäden nicht empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Lebertoxizität ist bei einem grossen Anteil von Kindern beobachtet worden, die Thioguanin als Teil ihrer Erhaltungstherapie für die akute lymphatische Leukämie oder bei anderen Erkrankungen, die einen langfristigen Einsatz von Thioguanin bedingen, erhalten haben. Männliche Patienten haben eine höhere Prävalenz für Lebertoxizität. Sie manifestiert sich üblicherweise als Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) (Hyperbilirubinämie, schmerzhafte Hepatomegalie, Gewichtszunahme aufgrund Flüssigkeitsansammlung und Aszites) oder portale Hypertension (Splenomegalie, Thrombozytopenie und Oesophagusvarizen). Ein Frühsymptom der VOD ist eine Thrombozytopenie (die nicht mit der Höhe der Leukozytenzahl korreliert und nicht von einer Splenomegalie begleitet ist). Histopathologische Merkmale dieser Toxizität schliessen hepatoportale Sklerose, noduläre regenerative Hyperplasie, Peliosis hepatis und periportale Fibrose ein.

Die Therapie mit Thioguanin sollte bei Patienten mit Zeichen einer Lebertoxizität abgebrochen werden. Nach Abbruch der Therapie wurde ein Rückgang der Lebertoxizität beobachtet.

Leberfunktionstests sollten wöchentlich durchgeführt werden. Über eine Erhöhung der Leberenzyme ist bei der Lebertoxizität berichtet worden, muss aber nicht immer vorkommen.

Thioguanin wirkt myelosuppressiv und führt zu Leukopenie und Thrombozytopenie. Während der Behandlung muss das Blutbild häufig kontrolliert werden.

Patienten, die mit myelosuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, sind für Infektionen besonders anfällig. Während der Behandlung mit Lanvis sind die Patienten deshalb sorgfältig hinsichtlich Infektionen zu überwachen.

Während der Induktion einer Remission, besonders wenn es zu einer raschen Zellauflösung kommt, sind Vorsichtsmassnahmen zu treffen, um das Risiko einer Harnsäure-Nephropathie zu vermeiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Thioguanin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Lanvis eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Dosierung/Anwendung»). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe «Interaktionen»). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko für schwere Toxizitätserscheinungen erkennen können.

Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte erforderlich.

Die Anwendung von Lanvis bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ist angesichts des abnormen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.

Während einer Therapie mit Lanvis durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Impfungen mit Lebendimpfstoff sollen bei Patienten in Remission frühestens 3 Monatennach Abschluss der Chemotherapie erfolgen.

Wie andere zytotoxische Mittel besitzt Lanvis eine potentiell mutagene und teratogene Wirkung. In vereinzelten Fällen haben Männer, die Kombinationen von zytotoxischen Mitteln einschliesslich Lanvis erhielten, Kinder mit angeborenen Anomalien gezeugt. Bei der Behandlung männlicher Patienten ist dieses potentielle Risiko daher in Betracht zu ziehen.

Patienten sind während der Behandlung mit Thioguanin erhöht empfindlich gegen Sonnenstrahlung. Patienten sollen sich nur begrenzt Sonnen – und UV-Licht aussetzen, schützende Kleidung tragen und Sonnenschutz mit einem hohen Schutzfaktor verwenden.

Interaktionen

Es ist keine Dosisreduktion nötig bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol.

Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Lanvis verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gleichzeitige Behandlung mit anderen myelotoxischen Substanzen oder während einer Strahlentherapie erhöht das Risiko einer Myelosuppression.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber es könnten bei der Anwendung in der Schwangerschaft schwerwiegende kongenitale Missbildungen auftreten. Wie andere zytotoxische Arzneimittel besitzt Lanvis eine potenzielle teratogene Wirkung, welche auch in Tierversuchen nachgewiesen wurde (siehe «Präklinische Daten»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während der Schwangerschaft, speziell im ersten Trimenon, darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der therapeutische Nutzen für die Schwangere rechtfertige das Risiko für den Föten.

Es ist nicht bekannt, ob Thioguanin in die Muttermilch übergeht. Mütter sollen während der Behandlung mit Lanvis ihre Kinder nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Es liegen keine Daten aus neuerer klinischen Dokumentation< vor, die die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen belegen.

Da Thioguanine meistens als eine Komponente in einer Kombination von verschiedenen chemotherapeutischen Substanzen verwendet wird, können die Nebenwirkungen nicht ausschliesslich dieser Substanz zugeschrieben werden.

Die folgenden Unerwünschten Wirkungen sind klassifiziert nach MedDRA und nach der Häufigkeit des Auftretens gelistet:

Sehr häufig: 1/10 (10%), Häufig 1/100 und <1/10 (1% und <10%), Gelegentlich 1/1000 und <1/100 (0.1% und <1%), Selten 1/10,000 und <1/1000 (0.01% und <0.1%), Sehr selten <1/10,000 (<0.01%).

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Knochenmarkinsuffizienz (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

gastrointestinale Erkrankung einschließlich Übelkeit und Erbrechen

Häufig

Stomatitis.

Selten

nekrotisierende Kolitis

Leber- und Gallenerkrankungena

Sehr häufig

venöse okklusive Leberkrankheit: Hyperbilirubinämie, Hepatomegalie, Gewichtszunahme aufgrund von Flüssigkeitsretention und Aszites

Portale Hypertension: Splenomegalie, Ösophagusvarizen und Thrombozytopenie

Portale Fibrose, noduläre regenerative Hyperplasie, Peliosis hepatitis

Häufig

Anstieg der Leberenyzme, Anstieg der alkalischen Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase im Blut, Gelbsucht

Gelegentlich

venöse okklusive Leberkrankheit bei zyklischer Kurzzeit-Therapie

Sehr selten

Lebernekrose

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Hyperurikämie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Hyperurikosurie und Harnsäurenephropathie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt

Photosensibilität (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)

asiehe Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die häufigste unerwünschte Wirkung ist Myelosuppression.

Leber- und Gallenerkrankungen

Die mit vaskulärer Endothelschädigung assoziierte Lebetoxizität tritt sehr häufig auf, wenn Thioguanin als Erhaltungstherapie oder als vergleichbare Langzeit-Dauerbehandlung angewendet wird, wovon daher abgeraten wird (siehe Dosierung/ Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Sehr selten: In wenigen Fällen wurde über zentrilobuläre Lebernekrose berichtet, darunter bei Patienten, die eine Kombinationschemotherapie erhalten, orale Kontrazeptive oder hochdosiertes Thioguanin einnehmen und Alkohol konsumieren.

Es wurden berichtet, dass sich die Anzeichen und Symptome dieser Lebertoxizität nach Absetzen der Kurzzeit-Behandlung oder Langzeit-Dauerbehandlung zurückgebildet haben.

Hyperurikämie entsteht häufig als Folge des schnellen Zellzerfalls. Deshalb sollte eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins durchgeführt werden. Weiterhin sollte Allopurinol gegeben werden .

Überdosierung

Thioguanin ist myelotoxisch. Es ist zu erwarten, dass eine hämatologische Toxizität bei chronischer Überdosierung stärker ausgeprägt ist als nach der Einnahme einer einzelnen Lanvis-Überdosis.

Es ist kein Antidot bekannt. Das Blutbild sollte sorgfältig überwacht und nötigenfalls sollten allgemeine unterstützende Massnahmen – eventuell mit Bluttransfusion – getroffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BB03

Wirkmechanismus

Thioguanin ist ein 6-Thiol-Analogon von Guanin und wirkt als Purin-Antimetabolit. Thioguanin kompetitiert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRTase) und wird zu 6-Thioguanylsäure (6-TGMP) umgewandelt. Letztere erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und interferiert mit der Synthese von Guaninnukleotiden durch Hemmung der de-novo-Purinsynthese und der Konversion von Inosinsäure (IMP) zu Xanthylsäure (XMP). 6-Thioguanylsäure (6-TGMP) wird ferner in das Diphosphat und Triphosphat umgewandelt, welche in die DNS und RNS eingebaut werden. Der Einbau von Thioguaninnukleotiden trägt möglicherweise zur Zytotoxizität von Thioguanin bei.

Pharmakodynamik

Zwischen Thioguanin und Mercaptopurin besteht gewöhnlich eine Kreuzresistenz. Es ist nicht zu erwarten, dass Patienten, die gegen eines der beiden Präparate resistent sind, auf das andere Mittel ansprechen.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei oraler Verabreichung von Thioguanin beträgt die Bioverfügbarkeit 30% (14–46%). Maximale Plasmaspiegel werden nach 2–4 Stunden erreicht. Die Gesamtradioaktivität im Blut erreicht nach etwa 8–10 h ihren Höhepunkt und klingt dann langsam ab. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die Bioverfügbarkeit erniedrigt.

Distribution

Es liegen nur begrenzte Daten über die Verteilung im Körper vor. Thioguanin geht bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie nach IV Dauerinfusion (20 mg/m2/h über 24 Stunden) in die Spinalflüssigkeit über.

Im Gehirn werden keine therapeutischen Konzentrationen von Thioguanin erreicht. Daten zu Plasmaproteinbindung und zum Verteilungsvolumen liegen nicht vor.

Metabolismus

Thioguanin (6-TG) wird weitgehend metabolisiert.

Vier Enzyme sind für dieThioguanin Metabolisierung verantwortlich:

-Hypoxanthin (Guanin) phosphoribosyl Transferase (H(G)PRT), die 6-TG in Thioguanosin Monophosphat (6-TGMP) umwandelt, das weiter durch Proteinekinase in die aktiven Metabolite Thioguanin Nucleotiden (6-TGN) umgewandelt wird.

-Thiopurine Methyltransferase (TPMT), das 6-TG in 6-Methylthioguanin (6-MTG) umwandelt, ein inaktiver Metabolit und 6-TGMP in 6-methyl-TGMP (ein inaktiver Metabolit)

-Xanthin Oxidase (XDH or XO) die 6-TG in inaktive Metaboliten umwandelt

-Aldehyd Oxidase (AO), die 6-TG in inaktive Metaboliten umwandelt.

Durch die Guanin-Deaminase wird von 6-TG zu Thioxanthin (6-TX) desaminiert, das wiederum ein Substrat für die XDH kathalysierte Bildung von 6-thioharnsäure (6-TUA) ist.

Elimination

Die Plasmaspiegel von Thioguanin nehmen biexponentiell ab mit einer terminalen Halbwertszeit von 5–9 h. Die Elimination erfolgt mit dem Urin, vorwiegend in Form von MTG. Thioguanin und 6-Thioharnsäure finden sich im Urin nur in geringen Mengen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz, älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

Aufgrund seiner Wirkung auf die zelluläre DNS besitzt Thioguanin eine potentiell mutagene und karzinogene Wirkung. Das theoretische Risiko einer Karzinogenese ist bei der Behandlung mit Thioguanin daher in Betracht zu ziehen.

Reproduktionstoxizität

Im Tierversuch zeigte Thioguanin bei Ratten teratogene Wirkungen. Wenn die Substanz am 4. und 5. Trächtigkeitstag verabreicht wurde, enthielten 13% der Plazenten keine Föten und 19% der überlebenden Jungtiere waren missgebildet oder verkümmert. Die beobachteten Missbildungen schlossen generalisiertes Ödem, Schädeldefekte, generelle Skelett-Hypoplasie, Hydrocephalus, Hernien, Situs inversus und unvollständige Entwicklung der Gliedmassen ein.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Licht geschützt, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Beim Umgang mit Lanvis und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

37890 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Mai 2017

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.