Ilaris Trockensubstanz 150mg Injektionskit

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Canakinumab.

Canakinumab ist ein rekombinanter, humaner monoklonaler Antikörper, der in der murinen Myelom-Zelllinie Sp2/0 exprimiert wird.

Hilfsstoffe:

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:

Saccharum, L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Polysorbatum 80.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (Injektionskit)

  • Pulver: Saccharum, L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Polysorbatum 80.
  • Lösungsmittel: aqua ad iniectabilia (5 ml).

Injektionslösung:

Mannitol, L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 150 mg Canakinumab.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (Injektionskit). Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 150 mg Cankinumab.

Injektionslösung. Jede Durchstechflasche mit Injektionslösung enthält 150 mg Canakinumab in 1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ILARIS (Canakinumab) ist ein Interleukin-1-Betablocker, der zur Behandlung der folgenden autoinflammatorischen periodischen Fiebersyndrome indiziert ist:

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS)

ILARIS ist bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren zur Behandlung von Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) indiziert, einschliesslich:

familiäres kälteautoinflammatorisches Syndrom (FCAS)/familiäre Kälteurtikaria (FCU),

Muckle-Wells-Syndrom (MWS),

multisystemische entzündliche Erkrankung mit Beginn im Neugeborenenalter (NOMID)/chronisch infantiles neuro-dermo-artikuläres Syndrom (CINCA).

Die Hauptstudie wurde bei Patienten mit MWS durchgeführt (s. «Eigenschaften/Wirkungen»), die Erfahrungen bei FCAS/FCU und NOMID/CINCA vor allem bei Kindern sind noch sehr gering. In der Regel sollte die Diagnose durch Gen-Mutations-Tests (NLRP3/CIAS1) bestätigt sein, die klinische Erfahrung mit ILARIS bei Patienten ohne bestätigte NLRP3/CIAS1 Genmutation ist limitiert. Die Behandlung sollte nur von Spezialisten mit Erfahrung in klinischer Behandlung von CAPS durchgeführt werden.

Die Patienten sind in einem für ILARIS vorgesehenen CAPS-Register aufzunehmen.

Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)

ILARIS ist zur Behandlung von Patienten mit dem Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierten periodischen Syndrom (TRAPS) indiziert.

Hyperimmunglobulin-D-Syndrom (HIDS)/Mevalonatkinasedefizienz (MKD)

ILARIS ist zur Behandlung von Patienten mit dem Hyperimmunglobulin-D-Syndrom (HIDS)/Mevalonatkinasedefizienz (MKD) indiziert.

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)

ILARIS ist für die Behandlung von Patienten mit dem Familiären Mittelmeerfieber (FMF) indiziert, bei welchen eine herkömmliche Therapie kontraindiziert ist, nicht vertragen wird oder kein adäquates Ansprechen trotz Verabreichung der höchstverträglichen Dosis erreicht wird. (s. «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»).

ILARIS ist ebenfalls indiziert zur Behandlung von:

Systemische juvenile idiopathische Arthritis (SJIA)

ILARIS ist zur Behandlung von aktiver systemischer juveniler idiopathischer Arthritis bei Patienten ab 2 Jahren indiziert, die auf vorangehende Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs) und systemischen Kortikosteroiden unzureichend angesprochen haben. ILARIS kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden.

Dosierung/Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung für CAPS

Die empfohlene Anfangsdosis von ILARIS bei CAPS-Patienten beträgt für Erwachsene und Kinder ≥2 Jahre alt:

  • 150 mg bei einem Körpergewicht von >40 kg
  • 2 mg/kg bei einem Körpergewicht von ≥15 kg und ≤40 kg

Die Verabreichung erfolgt alle acht Wochen als Einzeldosis über eine subkutane Injektion.

Wenn bei Patienten mit einer Anfangsdosis von 150 mg oder 2 mg/kg ein zufriedenstellender Behandlungserfolg (Linderung vorhandener Exantheme und anderer allgemeiner Entzündungssymptome) nicht innert 7 Tagen nach Behandlungsbeginn erzielt wurde, kann eine zweite Gabe von ILARIS 150 mg oder 2 mg/kg erwogen werden. Wenn anschliessend ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung erreicht wird, ist eine erhöhte Dosis von 300 mg oder 4 mg/kg alle 8 Wochen fortlaufend zu verabreichen.

Wenn ein zufriedenstellender Behandlungserfolg nicht innert 7 Tagen nach dieser erhöhten Dosis erzielt wurde, kann eine dritte Gabe von ILARIS 300 mg oder 4 mg/kg erwogen werden. Wenn anschliessend ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung erreicht wird, ist eine erhöhte Dosis von 600 mg oder 8 mg/kg alle 8 Wochen fortlaufend zu verabreichen.

Die klinische Erfahrung mit Dosierungsintervallen von weniger als 4 Wochen oder mit Dosen von über 600 mg oder 8 mg/kg ist begrenzt.

Dosierung bei TRAPS, HIDS/MKD und FMF

Die empfohlene Anfangsdosis von ILARIS bei TRAPS-, HIDS/MKD- und FMF-Patienten beträgt für Erwachsene und Kinder ≥2 Jahre alt:

  • 150 mg bei einem Körpergewicht >40 kg
  • 2 mg/kg bei einem Körpergewicht ≤40 kg

Die Verabreichung erfolgt alle vier Wochen als Einzeldosis über eine subkutane Injektion.

Falls kein angemessenes klinisches Ansprechen erzielt wurde, kann die Dosis erhöht werden, auf 300 mg oder 4 mg/kg bei Patienten mit einem Körpergewicht ≤40 kg, verabreicht alle 4 Wochen.

Bei TRAPS-, HIDS/MKD- und FMF liegen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für einen Zeitraum von 40 Wochen vor.

Dosierung für SJIA

Die empfohlene Dosis von ILARIS bei SJIA-Patienten mit einem Körpergewicht ≥7.5 kg beträgt 4 mg/kg (bis maximal 300 mg), verabreicht alle 4 Wochen über eine subkutane Injektion. Bei Patienten mit deutlichem initialem Ansprechen und anhaltender Remission von mehr als 24 Wochen unter ILARIS ist eine Reduktion der Dosis auf 2 mg/kg alle 4 Wochen und allenfalls anschliessend ein Absetzen der Therapie mit ILARIS in Erwägung zu ziehen (s. auch unter «Klinische Wirksamkeit»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung nötig. Allerdings ist die Behandlungserfahrung bei diesen Patienten beschränkt.

Eingeschränkte Leberfunktion

ILARIS wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

Pädiatrische Patienten

Sicherheit und Wirksamkeit von ILARIS in CAPS-, TRAPS-, HIDS/MKD-, FMF- und SJIA-Patienten jünger als 2 Jahre wurden nicht untersucht.

Der Einsatz von ILARIS wird bei Kindern unter 2 Jahren wegen fehlenden klinischen Daten nicht empfohlen.

Geriatrische Patienten (65 Jahre alt oder älter)

Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung nötig. Allerdings ist die Behandlungserfahrung bei diesen Patienten beschränkt.

Anwendung

Subkutane Injektion.

Nach angemessener Schulung in der Injektionstechnik und wenn der behandelnde Arzt es als angebracht erachtet, können die Patienten ILARIS selber injizieren, mit medizinischen Folgeuntersuchungen wie notwendig (s. «Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (vergl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bzw. «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwerwiegende Infektionen

ILARIS kann mit einer vermehrten Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen assoziiert sein. Ärzte sollten Vorsicht walten lassen wenn sie ILARIS bei Patienten mit Infekten, einer Anamnese von rezidivierenden Infekten oder Grunderkrankungen (insbesondere Tuberkulose), die sie für eine Infektion prädisponieren, einsetzen. Eine Behandlung mit ILARIS sollte bei Patienten mit einer aktiven Infektion, die eine medizinische Behandlung benötigt, nicht fortgesetzt oder gestartet werden.

Vereinzelte Fälle von ungewöhnlichen oder opportunistischen Infektionen (einschliesslich Aspergillose, atypische mykobakterielle Infektionen, Herpes zoster) wurden während der Behandlung mit ILARIS berichtet. Ein kausaler Zusammenhang von ILARIS-Behandlung und diesen Ereignissen kann nicht ausgeschlossen werden.

Der gleichzeitige Einsatz von ILARIS mit Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Hemmern wird nicht empfohlen, weil es zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen kommen kann (s. «Interaktionen»).

Bei ca. 12% aller CAPS-Patienten, die mit dem PPD Hauttest getestet worden waren, zeigte ein erneuter Test ein positives Ergebnis während der Behandlung mit ILARIS ohne klinische Anzeichen einer latenten oder akuten Tuberkulose-Infektion. Vor Beginn der Behandlung mit ILARIS muss der Patient auf eine latente oder akute Tuberkulose-Infektion hin untersucht werden. Besonders bei erwachsenen Patienten sollte dies eine detaillierte Anamnese und geeignete Voruntersuchungen umfassen. Patienten müssen während und nach der Behandlung mit ILARIS eng auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose überwacht werden. Sollte sich bei einem Patienten ein negatives PPD Testergebnis in ein positives umwandeln, besonders bei hochgefährdeten Patienten, sollten alternative Tests erwogen werden.

Maligne Erkrankungen

Es wurde von malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit ILARIS behandelt wurden, berichtet. Das Risiko zur Entwicklung einer malignen Erkrankung bei einer Behandlung mit Anti-Interleukin (IL)-1 ist nicht bekannt. Hypersensitivitätsreaktionen

Es wurde von Hypersensitivitätsreaktionen auf die Behandlung mit ILARIS berichtet. Während der klinischen Entwicklung von ILARIS mit 464 Patienten (einschliesslich ungefähr 377 Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF oder SJIA wurde von keiner anaphylaktoiden oder anaphylaktischen Reaktion berichtet. Die Mehrheit dieser Fälle nahm einen milden Verlauf. Allerdings kann das Risiko schwerwiegender Hypersensitivitätsreaktionen nicht ausgeschlossen werden (s. «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Impfungen

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit ILARIS verabreicht werden (s. «Interaktionen»).

Neutropenie

Neutropenie (absolute Anzahl von neutrophilen Granulozyten [ANC] <1.5× 109/l) wurde häufig bei einem anderen Arzneimittel beobachtet, das IL-1 inhibiert und in einer anderen als der CAPS-Patientenpopulation (rheumatoide Arthritis) eingesetzt wird. Neutropenie wurde häufig bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (keine zugelassene Anwendung) beobachtet, die ILARIS während klinischer Studien subkutan verabreicht bekamen. Die Behandlung mit ILARIS sollte bei Patienten mit Neutropenie nicht begonnen werden. Es wird empfohlen, die Anzahl an neutrophilen Granulozyten vor Behandlungsbeginn, nach 1 bis 2 Monaten und danach in periodischen Abständen zu untersuchen. Wenn ein Patient neutropenisch wird, sollte der ANC engmaschig überwacht werden, und ein Behandlungsabbruch sollte erwogen werden.

Makrophagen-Aktivierungssyndrom (bei SJIA-Patienten)

Das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Krankheit, die bei Patienten mit rheumatischen Beschwerden, insbesondere SJIA, entstehen kann und offensiv behandelt werden sollte. Ärzte sollten auf Symptome einer Infektion oder einer Verschlechterung von SJIA achten, da dies bekannte Auslöser von MAS sind. Basierend auf der Erfahrung aus klinischen Studien scheint ILARIS die Inzidenz von MAS bei SJIA-Patienten nicht zu erhöhen, aber es kann keine endgültige Aussage getroffen werden.

Interaktionen

Interaktionen zwischen ILARIS und anderen medizinischen Produkten wurden in formalen Studien nicht untersucht.

Die Expression des hepatischen CYP450 Enzyms kann durch Zytokine, die chronische Entzündung stimulieren wie z.B. IL-1 Beta, unterdrückt werden. Folglich wird die CYP 450 Expression durch die Zytokin-Inhibitor-Therapie (wie z.B. mit Canakinumab) normalisiert. Das ist klinisch bedeutsam bei CYP 450 Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, bei der die erforderliche Dosis individuell ermittelt wird. Zu Beginn der Behandlung mit Canakinumab von Patienten, die mit der vorgenannten Art von Arzneimitteln behandelt wurden, sollte die Wirksamkeit oder die Wirkstoffkonzentration überwacht werden. Anschliessend kann, falls notwendig, die individuelle Patientendosis angepasst werden.

Die Assoziation einer vermehrten Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen wurde bei der gleichzeitigen Verabreichung eines anderen IL-1-Hemmers und eines TNF-Hemmers beobachtet. Der Einsatz von ILARIS mit TNF-Hemmern wird nicht empfohlen, weil dies das Risiko für schwerwiegende Infektionen erhöhen könnte.

Es gibt keine Daten über die Wirkungen eines Lebendimpfstoffes oder die sekundäre Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten unter ILARIS. Deshalb sollten Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit ILARIS verabreicht werden. Es wird empfohlen, dass pädiatrische und erwachsene Patienten vor Beginn einer Behandlung mit ILARIS wenn möglich alle Impfungen gemäss aktuellen Impfempfehlungen vervollständigen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zu kontrollierten klinischen Studien von Canakinumab bei Schwangeren oder Frauen im gebärfähigen Alter. Tierstudien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (s. «Präklinische Daten»). Da das Risiko für den Fetus/die Mutter nicht bekannt ist, sollte eine Behandlung bei schwangeren Frauen und bei Frauen die schwanger werden wollen, nur dann erfolgen, wenn dies absolut erforderlich ist.

Studien in Mäusen mit einem murinen Anti-Maus-IL-1beta-Antikörper haben keine Wirkung auf die Geburtswehen und die Entbindung gezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Canakinumab in die humane Milch ausgeschieden wird. Tierstudien haben gezeigt, dass ein muriner Anti-Maus-IL-1beta-Antikörper keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der gesäugten jungen Mäuse hatte, und dass der Antikörper auf sie übertragen wurde (s. «Präklinische Daten»).

Es wird empfohlen, während der Behandlung mit ILARIS nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

464 Patienten, einschliesslich ungefähr 377 Kinder (Alter: 2-17 Jahre), mit CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF oder SJIA wurden in interventionellen Studien mit ILARIS behandelt. Die in allen Studien am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen beinhalteten Infektionen vorwiegend des oberen Respirationstraktes. Die Mehrheit dieser Fälle nahm einen milden bis mässigen Verlauf, obgleich schwere Fälle beobachtet wurden. Eine langfristigere Behandlung zeigte keinen Einfluss auf die Art oder Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen.

Es wurde von opportunistischen Infektionen bei mit ILARIS behandelten Patienten berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CAPS

Insgesamt haben 194 erwachsene und pädiatrische CAPS-Patienten (einschliesslich FCAS/FCU, MWS und NOMID/CINCA) ILARIS in klinischen Studien erhalten. In verblindeten und offenen klinischen Studien wurden ungefähr 2'300 Patienten einschliesslich ungefähr 250 Kinder (Alter: 2-17 Jahre) mit CAPS, mit anderen Erkrankungen und gesunde Probanden mit ILARIS behandelt. Die in allen CAPS-Studien am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen beinhalteten Infektionen des oberen Respirationstraktes und Nasopharyngitis.

Die Sicherheit von Canakinumab verglichen mit Placebo wurde in einer pivotalen Phase-III-Studie, welche aus einer 8-wöchigen offenen Periode (Teil I), gefolgt von einer 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Entzugsperiode (Teil II) und einer 16-wöchigen offenen Periode mit Canakinumab (Teil III) bestand, untersucht. Alle Patienten wurden mit 150 mg, oder mit 2 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥15 kg und ≤40 kg, subkutan verabreichtem ILARIS behandelt (s. «Klinische Wirksamkeit»).

Tabelle 1: Tabellarische Zusammenfassung der beobachteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen in der pivotalen klinischen Studie zu CAPS

Phase-III-Studie

Teil I

Teil II

Teil III

ILARISN=35n (%)

ILARISN=15n (%)

PlaceboN=16n (%)

ILARISN=31n (%)

Infektionen

Nasopharyngitis

4 (11.4%)

5 (33.3%)

3 (18.8%)

4 (12.9%)

Harnwegsinfektion

0

2 (13.3%)

0

1 (3.2%)

Infektion des oberen Respirationstrakts

1 (2.9%)

1 (6.7%)

1 (6.3%)

1 (3.2%)

Virale Infektion

3 (8.6%)

2 (13.3%)

3 (18.7%)

1 (3.2%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktion an der Injektionsstelle*

3 (8.6%)

2 (13.4%)

1 (6.3%)

1 (3.2%)

Nervensystem

Benommenheitsgefühl/Schwindel

3 (8.6%)

0

0

3 (9.7%)

*: im Ärztefragebogen abgefragt

In den offenen Langzeitstudien mit Dosissteigerung wurden Ereignisse von Infektionen (Gastroenteritis, Atemwegsinfektion und Infektionen der oberen Atemwege), Erbrechen und Benommenheit bei Patienten mit der Dosis von 600 mg oder 8 mg/kg häufiger berichtet als bei den Patienten mit den anderen Dosierungen.

Es wurde von Fällen berichtet, die Hypersensitivitätsreaktionen nahelegen. Die Mehrheit dieser Fälle nahm einen milden Verlauf (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Abweichende Laborwerte (CAPS)

Hämatologie

Während klinischer Studien mit Canakinumab stieg der Durchschnittswert für den Hämoglobinwert an und für die Zahl der Leukozyten, der neutrophilen Granulozyten und der Thrombozyten nahm er ab.

Lebertransaminasen

Selten wurden bei CAPS Patienten erhöhte Lebertransaminasenwerte beobachtet.

Bilirubin

Asymptomatische und leichte Erhöhung des Bilirubins im Serum wurden beobachtet bei der Behandlung von CAPS Patienten mit Canakinumab ohne gleichzeitige Erhöhung der Transaminasenwerte.

Pädiatrische Population

Es gab 69 pädiatrische CAPS-Patienten im Altersbereich von 2 bis 17 Jahren. Insgesamt gab es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von ILARIS bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu allen CAPS-Patienten (umfasst erwachsene und pädiatrische Patienten, N=194), einschliesslich der Gesamtfrequenz und des Gesamtschweregrades der infektiösen Episoden. Die am häufigsten beobachtete Infektion war die des oberen Respirationstraktes.

TRAPS, HIDS/MKD und FMF

Insgesamt 169 erwachsene und pädiatrische TRAPS-, HIDS/MKD- und FMF-Patienten erhielten ILARIS in einer klinischen Pivotalstudie der Phase III, die aus einer 12-wöchigen Voruntersuchungsphase (Teil I) und einer 16-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsphase (Teil II) bestand. ILARIS-Patienten wurden subkutan mit 150 mg oder 2 mg/kg bei einem Körpergewicht von ≤40 kg behandelt. In Tabelle 2 wird die Sicherheit von ILARIS behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten in der 16-wöchigen Behandlungsphase (Teil II) dargestellt. Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der beobachteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen in der pivotalen klinischen Studie zu periodischen Fiebersyndromen (TRAPS, HIDS/MKD, FMF)

Unerwünschte Wirkungen (SOC)

TRAPS, HIDS/MKD, FMF kombiniert

Häufigkeit

ILARISN=169n (%)

PlaceboN=91n (%)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (z.B. Nasopharyngitis, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Tonsillitis, Rhinitis, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Ohrenentzündung, Gastroenteritis, Pharyngitis, Pneumonie, vulvovaginale Candidose etc.)

72 (42.6%)

14 (15.4%)

Sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Injektionsstelle 1

17 (10.1%)

2 (2.2%)

Sehr häufig

Untersuchungen

Verringerte Neutrophilenzahl (≥ Grad 2)2

11 (6.5%)

3 (3.8%)

Häufig

Verringerte Blutplättchenzahl (≥ Grad 2)3

1 (0.6%)

0 (0.0%)

Gelegentlich

1 Keine der Reaktionen an der Injektionsstelle führte zum Studienabbruch

2 Basierend auf 168 ILARIS- und 79 Placebo-Patienten. Ein Patient wies eine assoziierte, leichte Infektion der oberen Atemwege auf.

3 Basierend auf 169 ILARIS- und 80 Placebo-Patienten. Es traten keine assoziierten Blutungen auf.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Mehr als die Hälfte der berichteten Ereignisse waren Infektionen der oberen Atemwege (24,9%), gefolgt von Ohrenentzündungen und Infektionen der unteren Atemwege und der Lunge (jeweils 4,1%).

Pädiatrische Population

Es gab 102 pädiatrische ILARIS-Patienten im Alter zwischen 2 und 17 Jahren. Insgesamt gab es keine klinisch bedeutsamen Differenzen im Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von ILARIS bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zur Gesamtpopulation.

SJIA

Insgesamt haben 201 SJIA-Patienten im Alter von 2 bis <20 Jahren ILARIS in klinischen Studien erhalten. Die Sicherheit von ILARIS wurde in zwei pivotalen Phase-III-Studien untersucht (s. «Klinische Wirksamkeit»).

Unerwünschte Wirkungen sind gemäss Systemorganklasse nach MedDRA Version 15.0 aufgelistet (Tabelle 3). Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeitskategorie geordnet, beginnend mit der Häufigsten. Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann auf Grund der vorliegenden Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Schwere dargestellt.

Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der beobachteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen in der pivotalen klinischen Studie zu SJIA

G2301a)

G2305b)

Häufigkeits-kategorie

Part I

Part II

ILARISN=177n (%)

ILARISN=50n (%)

PlaceboN=50n (%)

ILARISN=43n (%)

PlaceboN=41n (%)

Infektionen

Infektion (z.B. Nasopharyngitis, (virale) Infektion des oberen Respirationstrakts, Pneumonie, Rhinitis, Pharyngitis, Tonsillitis, Sinusitis, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis, virale Infektion)97 (54.8%)27 (54%)19 (38%)13 (30.2%)5 (12.2%)sehr häufig

Gastrointestinale Störungen

Schmerzen Oberbauch25 (14.1%)8 (16%)6 (12%)3 (7%)1 (2.4%)sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Injektionsstelle*

mild19 (10.7%)6 (12.0%)2 (4.0%)03 (7.3%)sehr häufig
moderat2 (1.1%)1 (2.0%)000häufig

* keine Reaktion an der Injektionsstelle führte zu Abbruch der Studienteilnahme

a) In Studie 2301 wurden alle Patienten in Part I mit ILARIS behandelt und die Patienten mit Ansprechen wurden anschliessend in Part II zwischen ILARIS und Placebo randomisiert.

b) Studie 2305 war eine Einzeldosisstudie zum Vergleich von ILARIS mit Placebo über 4 Wochen.

Abweichende Laborwerte (SJIA)

Hämatologie

Über verringerte Leukozytenzahlen (≤0.8× untere Normgrenze) wurde bei 5 Patienten (10.4%) in der ILARIS-Gruppe berichtet, im Vergleich zu 2 (4.0%) in der Placebo-Gruppe.

Eine vorübergehende Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl auf weniger als 1× 109/L wurde für 3 Patienten (6.0%) in der ILARIS-Gruppe berichtet, im Vergleich zu 1 Patient (2.0%) in der Placebo-Gruppe. Ein Fall mit einer Neutrophilenzahl <0.5× 109/L wurde in der ILARIS-Gruppe beobachtet und keiner in der Placebo-Gruppe (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine milde (< untere Normgrenze und >75x109/L), vorübergehende Abnahme der Thrombozytenzahl wurde in 3 (6.3%) mit ILARIS behandelten Patienten versus 1 (2.0%) Placebo-behandeltem Patient beobachtet.

Lebertransaminasen

Hohe Alanin-Aminotransferase- und/oder Aspartat-Aminotransferase-Werte (>3× obere Normgrenze) wurden bei 2 (4.1%) ILARIS-behandelten Patienten berichtet und bei 1 (2.0%) Placebo-Patienten. Alle Patienten hatten bei der nächsten Kontrolle normale Werte.

Überdosierung

Die Erfahrung mit Überdosierung ist begrenzt. In frühen klinischen Studien erhielten Patienten und gesunde Freiwillige Dosen bis zu 10 mg/kg intravenös oder subkutan verabreicht ohne Hinweis auf akute Toxizität. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf jegliche Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AC08

Wirkungsmechanismus

Canakinumab ist ein monoklonaler humaner anti-human Interleukin-1beta (IL-1beta) Antikörper vom Isotyp IgG1/kappa. Canakinumab bindet mit hoher Affinität und spezifisch an humanes IL-1beta und neutralisiert dessen biologische Aktivität durch Blockierung seiner Interaktion mit IL-1-Rezeptoren. Dadurch werden die IL-1beta-induzierte Genaktivierung und die Produktion von Entzündungsmediatoren wie Interleukin-6 oder Cyklooxygenase-2 verhindert.

Pharmakodynamik

CAPS

Die übermässige Produktion von IL-1beta in entzündlichen Erkrankungen führt zu einer lokalen oder systemischen Entzündung, einer erhöhten Produktion der Entzündungsmarker C-reaktives Protein (CRP) oder Serumamyloid A (SAA), und Fieber. CAPS-Patienten, die eine unkontrollierte Überproduktion von IL-1beta haben, die sich mit Fieber, Müdigkeit, Hautausschlag, Arthritis, ausgeprägter Leukozytose meistens wegen Zunahme der Neutrophilen, hoher Plättchenzahl und Akutphasenproteinerhöhung manifestiert, zeigen eine schnelle Antwort auf eine Behandlung mit Canakinumab. Nach der Behandlung mit Canakinumab kam es zu einer raschen Normalisierung der CRP- und SAA-Spiegel, der Leukozytose und der hohen Plättchenzahl.

SJIA

Systemische juvenile idiopathische Arthritis ist eine schwerwiegende autoinflammatorische Erkrankung, die durch das angeborene Immunsystem mittels pro-inflammatorischer Cytokine angetrieben wird, wovon Interleukin 1beta (IL-1beta) ein Entscheidendes ist.

Gewöhnliche Merkmale von SJIA sind unter anderem Fieber, Ausschlag, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, Polyserositis und Arthritis. Behandlung mit Canakinumab führte zu einer raschen und anhaltenden Verbesserung sowohl der artikulären als auch der systemischen Merkmale von SJIA mit signifikanter Verringerung der Anzahl entzündeter Gelenke, umgehendem Rückgang von Fieber und Reduzierung von Akute-Phase-Proteinen in der Mehrzahl der Patienten (s. «Klinische Wirksamkeit»).

Klinische Wirksamkeit

CAPS

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Canakinumab sind in Patienten mit unterschiedlichem Krankheitsschweregrad und mit verschiedenen CAPS-Phänotypen gezeigt worden (einschliesslich FCAS/FCU, MWS, und NOMID/CINCA).

In der Phase-I/II-Studie mit Patienten im Alter von 4-51 Jahren führte die Behandlung mit Canakinumab zu einer raschen Wirkung, mit Verschwinden oder klinisch signifikanter Besserung der Symptome innerhalb eines Tages nach Verabreichung. Laborparameter wie hohes CRP oder SAA und hohe Neutrophilen- und Plättchenzahlen normalisierten sich schnell innerhalb von Tagen nach Injektion von Canakinumab.

Die pivotale Studie bestand aus einer dreiteiligen 48-Wochen Multizenterstudie bei Patienten im Alter von 9 bis 74 Jahren mit MWS, das durch NLRP3/CIAS1-Mutationen charakterisiert war: einer 8-wöchigen offenen Periode (Teil I), einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 24-wöchigen Entzugsperiode (Teil II), gefolgt von einer 16-wöchigen offenen Periode (Teil III). Das Ziel der Studie war die Erfassung von Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Canakinumab in CAPS-Patienten.

Teil I: Eine komplette klinische und Biomarker-Antwort auf Canakinumab (definiert als Kombination von ärztlicher globaler Beurteilung der autoinflammatorischen Erkrankung und der Hauterkrankung ≤ minimal und von CRP- oder SAA-Werten <10 mg/l) wurde in 97% der Patienten beobachtet, und trat innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung auf. Signifikante Verbesserungen wurden in der ärztlichen klinischen Beurteilung der autoinflammatorischen Krankheitsaktivität gesehen: globale Beurteilung der autoinflammatorischen Krankheitsaktivität, Beurteilung der Hauterkrankung (urtikarieller Hautausschlag), Arthralgie, Myalgie, Kopfschmerzen/Migräne, Konjunktivitis, Müdigkeit/Malaise, Beurteilung von anderen Begleitsymptomen und die Beurteilung der Symptome durch den Patienten.

Teil II: In der Entzugsperiode der pivotalen Studie wurde der primäre Endpunkt als Krankheitsrückfall/-zunahme definiert: keiner (0%) der zu Canakinumab randomisierten Patienten hatte eine Zunahme der Krankheitsaktivität, verglichen mit 81% der zu Placebo randomisierten Patienten.

Teil III: Patienten, welche im Teil II mit Placebo behandelt wurden und welche in dieser offenen Periode wieder Canakinumab erhielten, zeigten ebenfalls eine signifikante klinische und serologische Verbesserung der Krankheitsaktivität, vergleichbar mit Patienten unter ununterbrochener Behandlung mit Canakinumab.

Es wurden zwei offene, unkontrollierte Phase III-Langzeitstudien durchgeführt.

Bei einer Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Canakinumab bei CAPS-Patienten reichte die gesamte Behandlungsdauer von 6 Monaten bis 2 Jahre. Die andere Studie bei japanischen CAPS-Patienten dauerte über 24 Wochen mit einer Erweiterungsphase von bis zu 48 Wochen. Das primäre Ziel war, den Anteil rezidivfreier Patienten in Woche 24 zu ermitteln, einschliesslich derjenigen Patienten mit einer erhöhten Dosis.

In der gepoolten Analyse zur Wirksamkeit der beiden Studien erreichten 65.6% der nicht mit Canakinumab vorbehandelten Patienten ein vollständiges Ansprechen bei 150 mg oder 2 mg/kg und über alle Dosisgruppen erreichten 85.2% aller Patienten ein vollständiges Ansprechen. Von den mit 600 mg oder 8 mg/kg (oder höher) behandelten Patienten erreichten 43.8% ein vollständiges Ansprechen. Weniger Patienten im Alter von 2 bis <4 Jahre erreichten ein vollständiges Ansprechen (57.1%) als ältere pädiatrische und erwachsene Patienten. Von denjenigen Patienten mit einem vollständigen Ansprechen dauerte das Ansprechen ohne Rückfall bei 89.3% der Patienten an.

Bei der Mehrheit der Patienten normalisierten sich die CRP und SAA Entzündungsmarker innerhalb von acht Behandlungstagen. Normale durchschnittliche CRP und SAA Werte wurden während der ganzen pivotalen Studie in Patienten gesehen, welche kontinuierlich mit Canakinumab behandelten wurden. Nach Absetzen von Canakinumab im Teil II, kehrten die CRP und SAA Werte in einen abnormalen Bereich zurück, und konnten durch die erneute Gabe von Canakinumab im Teil III wieder normalisiert werden. Die Normalisierungsverläufe von CRP und SAA waren ähnlich. Bei Patienten mit einer kompletten klinischen Antwort und einer gleichzeitigen systemischen Infektion wurden erhöhte CRP Werte beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Deshalb sollten therapeutische Entscheidungen eine klinische Beurteilung beinhalten und nicht alleine auf den CRP Werten basieren. Wegen der limitierten Verfügbarkeit wird die Bestimmung der SAA Werte nicht als Routinetest betrachtet.

Bei einigen Patienten, die in klinischen Studien mit ILARIS behandelt wurden und welche vorbestehende krankheitsbedingte Hörschädigungen aufwiesen, wurde eine qualitative Verbesserung Ihres Gehörs beobachtet. Jährliche Hörprüfungen (Reinton-Test) können deshalb verwendet werden, um einen Effekt der Behandlung auf den Krankheitsverlauf zu überprüfen. Wenn aufgrund lokaler klinischer Usanz empfohlen können Hörtests auch häufiger durchgeführt werden.

Die Erfahrung bei einzelnen Patienten, welche ein vollständiges Ansprechen nach einer Dosissteigerung auf 600 mg (8 mg/kg) alle 8 Wochen erreichten, gibt Hinweise darauf, dass eine höhere Dosis als die empfohlene Dosierung (150 mg oder 2 mg/kg bei Patienten ≥15 kg und ≤40 kg) bei Patienten ohne komplette Antwort oder bei solchen, die keine komplette Antwort aufrecht erhalten konnten, von Vorteil sein könnte.

Pädiatrische Population

Die CAPS Studien mit Canakinumab beinhalteten insgesamt 69 pädiatrische Patienten zwischen 2 und 17 Jahren (sieben Jugendliche wurden mit 150 mg, und acht Kinder ≥15 kg und ≤40 kg mit 2 mg/kg behandelt). Insgesamt gab es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit, die Sicherheit und das Verträglichkeitsprofil von Canakinumab bei pädiatrischen Patienten verglichen mit der gesamten CAPS-Patientenpopulation (umfasst erwachsene und pädiatrische Patienten, N=194). Bei der Mehrheit der pädiatrischen Patienten wurde eine Besserung der klinischen Symptome und der Entzündungsmarker (z.B. Serumamyloid A und CRP) erreicht.

TRAPS, HIDS/MKD und FMF

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ILARIS zur Behandlung von TRAPS, HIDS/MKD und FMF wurde in einer einzigen vierteiligen Pivotalstudie (N2301) gezeigt, die aus drei separaten Krankheitskohorten bestand, in die 185 Patienten im Alter von >28 Tagen aufgenommen wurden.

In die Studie einbezogene FMF Patienten wiesen entweder eine aktive Erkrankung trotz Colchicin Therapie auf (Colchicin resistent) oder tolerierten die höchste effektive Colchicin Dosis nicht. Während der Studie wurde Canakinumab bei FMF Patienten als Monotherapie oder zusammen mit Colchicin verabreicht.

Teil I: Patienten von jeder Krankheitskohorte im Alter von mindestens 2 Jahren traten in eine 12-wöchige Voruntersuchungsphase ein, in der sie auf das Einsetzen der Entzündungsschübe untersucht wurden.

Teil II: Patienten mit Entzündungsschüben wurden in eine 16-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsphase randomisiert, in der sie alle 4 Wochen entweder 150 mg ILARIS (2 mg/kg für Patienten ≤40 kg) subkutan (s.c.) oder Placebo erhielten.

Teil III: Patienten, die die 16 Behandlungswochen abschlossen und als auf die Behandlung ansprechend klassifiziert wurden, wurden dann erneut in eine 24-wöchige doppelblinde Entzugsphase randomisiert, in der sie alle 8 Wochen ILARIS 150 mg (2 mg/kg für Patienten ≤40 kg) s.c. oder Placebo erhielten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der randomisierten Behandlungsphase (Teil II) bestand aus dem Anteil auf die Behandlung ansprechender Patienten innerhalb jeder Kohorte, deren Krankheitsschubindex an Tag 15 zurückgegangen war und die während der verbleibenden 16-wöchigen Behandlungsphase keinen neuen Schub erlebten. Der Rückgang des Krankheitsschubindex war definiert als Krankheitsaktivitätswert <2 («minimale oder keine Erkrankung») laut der ärztlichen Gesamtbewertung (Physician's Global Assessment, PGA) und CRP innerhalb des Normalbereichs (≤10 mg/l) oder Reduzierung um ≥70% ab Baseline. Ein neuer Schub war definiert als PGA-Wert ≥2 («leichte, moderate oder schwere Erkrankung») und CRP ≥30 mg/l. Sekundäre Endpunkte, die alle auf den Ergebnissen in Woche 16 basierten (Ende von Teil II), beinhalteten den Patientenanteil, der einen PGA-Wert von <2 erreichte, den Patientenanteil mit serologischer Remission (definiert als CRP ≤10 mg/l) und den Patientenanteil mit einem normalisierten SAA-Spiegel (definiert als SAA ≤10 mg/l).

Am primären Wirksamkeitsendpunkt zeigte sich ILARIS bezüglich des Patientenanteils, deren Krankheitsschubindex an Tag 15 gesunken war und die während der verbleibenden 16-wöchigen Behandlungsphase keinen neuen Schub erlebten, in allen 3 Krankheitskohorten dem Placebo überlegen. ILARIS zeigte ebenfalls eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo an den sekundären Endpunkten der PGA <2 und CRP ≤10 mg/l in allen 3 Kohorten. In Woche 16 wiesen in allen 3 Kohorten höhere Patientenanteile mit ILARIS-Behandlung normalisierte SAA (≤10 mg/l) auf im Vergleich zu Placebo, wobei eine statistisch signifikante Differenz bei TRAPS-Patienten beobachtet wurde (Studienresultate sind in der untenstehenden Tabelle 4 dargestellt).

Tabelle 4: Tabellarische Zusammenfassung der Wirksamkeit in der pivotalen, randomisierten placebokontrollierten Behandlungsphase (Teil II) der Phase-III Studie

Pivotale, randomisierte placebokontrollierte Behandlungsphase (Teil II) der Phase-III Studie

Ilarisn/N (%)

Placebon/N (%)

p-value

Primärer Endpunkt (Krankheitsschub) – Anteil an Patienten deren Krankheitsschubindex an Tag 15 gesunken war und die während der verbleibenden 16-wöchigen Behandlungsphase keinen neuen Schub erlebten

FMF

19/31 (61.29)

2/32 (6.25)

<0.0001*

HIDS/MKD

13/37 (35.14)

2/35 (5.71)

0.0020*

TRAPS

10/22 (45.45)

2/24 (8.33)

0.0050*

Sekundäre Endpunkte (Krankheits- und Entzündungsmarker)

Ärztliche Gesamtbewertung (Physician Global Assessment, PGA) <2

FMF

20/31 (64.52)

3/32 (9.38)

<0.0001**

HIDS/MKD

17/37 (45.95)

2/35 (5.71)

0.0006**

TRAPS

10/22 (45.45)

1/24 (4.17)

0.0028**

C-reaktives Protein (CRP) ≤10 mg/l

FMF

21/31 (67.74)

2/32 (6.25)

<0.0001**

HIDS/MKD

15/37 (40.54)

2/35 (5.71)

0.0010**

TRAPS

8/22 (36.36)

2/24 (8.33)

0.0149**

Serumamyloid A (SAA)≤10 mg/l

FMF

8/31 (25.81)

0/32 (0.00)

0.0286

HIDS/MKD

5/37 (13.51)

1/35 (2.86)

0.0778

TRAPS

6/22 (27.27)

0/24 (0.00)

0.0235**

n=auf die Behandlung ansprechende Patientenanzahl; N=Anzahl auswertbarer Patienten

* zeigt statistische Relevanz (einseitig) auf dem Level 0.025 an, basierend auf dem exakten Fisher-Test

** zeigt statistische Relevanz (einseitig) auf dem Level 0.025 an, basierend auf dem logistischen Regressionsmodell mit Behandlungsgruppe und PGA, CRP bzw. SAA Baseline, als erklärende Variablen für jede Kohorte

Hochtitrierung

In Teil II erhielten Patienten, die mit ILARIS behandelt wurden und die eine anhaltende Krankheitsaktivität aufwiesen, innerhalb des ersten Monats eine zusätzliche Dosis von 150 mg (oder 2 mg/kg bei Patienten ≤40 kg). Die Behandlung mit dieser zusätzlichen Dosis konnte bereits 7 Tage nach der ersten Dosis erfolgen. Bei allen hochtitrierten Patienten wurde die Behandlung mit der erhöhten Dosis von 300 mg (oder 4 mg/kg bei Patienten ≤40 kg) alle 4 Wochen beibehalten.

Die Dosiseskalation verbesserte die Kontrolle der Schübe in allen 3 Krankheitskohorten. In einer exploratorischen Analyse des primären Endpunktes konnte der Anteil auf die Behandlung ansprechender Patienten in allen 3 Krankheitskohorten weiter verbessert werden, wenn mit ILARIS behandelte Patienten innerhalb des ersten Monats eine Hochtitrierung auf eine Dosis von 300 mg (oder 4 mg/kg für Patienten mit einem Gewicht von ≤40 kg) alle 4 Wochen erhielten.

Verbesserung der ärztlichen Gesamtbewertung (PGA) im Zeitverlauf

Schnelle und anhaltende Verbesserungen des PGA-Krankheitsaktivitätswerts wurden bei Patienten beobachtet, die in allen 3 Krankheitskohorten für eine Behandlung mit ILARIS 150 mg alle 4 Wochen randomisiert wurden. Ein hoher Patientenanteil veränderte sich bereits an Tag 15 von «moderater» oder «schwerer» (PGA >2) auf «keine» oder «minimale» Krankheitsaktivität (PGA <2) und dieses Ansprechen blieb bis zum Ende von Teil II bestehen.

Aktivitätsindexwert der Autoimmunerkrankung (Auto-inflammatory disease activity index score, AIDAI)

Der AIDAI-Wert wird täglich aus dem Patiententagebuch ermittelt und besteht aus den folgenden 12 Komponenten: Fieber ≥38 °C, allgemeine Symptome, Bauchschmerzen, Übelkeit/Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen, Schmerzen in der Brust, schmerzhafte Lymphknoten, Arthralgie oder Myalgie, geschwollene Gelenke, Augensymptome und Hautausschlag. Insgesamt wurde eine Verbesserung des AIDAI Ergebnisses in allen 3 Krankheitskohorten beobachtet. In Woche 2 wurde bei Patienten, die für ILARIS 150 mg alle 4 Wochen randomisiert wurden, Reduzierungen des mittleren AIDAI-Wertes ausgehend von der Baseline beobachtet, die bis Woche 16 anhielten

Zeit bis zum Abklingen des Fiebers

Die mittlere Zeit bis zum ersten Abklingen des Fiebers war bei Patienten, die für ILARIS 150 mg alle 4 Wochen randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in allen 3 Krankheitskohorten 1 bis 1,5 Tage kürzer.

Messungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Gesundheitsfragebogen Kurzform (Short Form Health Survey, SF-12)

Messungen gemäss SF-12 bestanden aus 12 Fragen zu 8 Teilskalen (Körperfunktionen, Schmerzen, allgemeine und psychische Gesundheit, Vitalität, Sozialfunktion, körperliche und emotionale Gesundheit). Die Teilskalen wurden bei Patienten ab 18 Jahren zu einem Gesamtwert der körperliche Komponenten (physical-component summary score, PCS) und einem Gesamtwert der psychischen Komponenten (mental-component summary score, MCS) zusammengefasst. Insgesamt wurde in Woche 16 in allen 3 Krankheitskohorten ein Ansteigen der medianen PCS- und MCS-Werte beobachtet.

Gesundheitsfragebogen für Kinder - Bogen für die Eltern 50 (Child Health Questionnaire-Parent Form 50, CHQ-PF50)

Der CHQ-PF50, welcher aus 2 zusammengesetzten Gesamtwerten der körperlichen und psychischen Komponente besteht, wurde zur Bewertung des Einflusses von TRAPS, HIDS/MKD und FMF auf die Lebensqualität von Kindern aus Elternsicht verwendet. Insgesamt wurde in Woche 16 in allen 3 Krankheitskohorten ein Ansteigen beider Werte beobachtet.

Pädiatrische Patienten

Zwei nicht randomisierte HIDS/MKD-Patienten im Alter von >28 Tagen und <2 Jahren erreichten an Tag 15 eine Auflösung ihrer Index-Fieberanstiege. Zudem trat bei einem der nicht randomisierten Patienten bis zum Ende von Teil II kein neuer Fieberschub auf. Dieser Patient erreichte bis zum Ende von Teil II auch alle sekundären Endpunkte. Der andere nicht randomisierte Patient brach die Behandlung mit ILARIS aufgrund eines unerwünschten Ereignisses während Teil II ab.

In Teil III der Studie wurden Patienten aus 2 Gruppen eingeschlossen:

Re-randomisierten Gruppe: Patienten, die eine 16-wöchige ILARIS Behandlung abgeschlossen haben und in Teil II als Responders klassifiziert wurden, wurden in eine 24-wöchige, doppelblinde Entzugsphase re-randomisiert und mit einer 150 mg ILARIS- Dosis s.c. (2 mg/kg für Patienten ≤40 kg) oder Placebo alle 8 Wochen behandelt.

Unverblindete Patienten: (1) Patienten die in Teil II als Non-Responders klassifiziert wurden, (2) japanische FMF Patienten mit nicht Exon 10 Mutationen von Teil II, (3) Patienten zwischen >28 Tagen und <2 Jahre alt von Teil II und (4) TRAPS Patienten, die zuvor an anderen klinischen Studien teilgenommen haben und direkt in Teil III der Studie eingestiegen sind. Alle unverblindeten Patienten erhielten alle 8 Wochen 150 mg ILARIS s.c. (2 mg/kg für Patienten ≤40 kg) oder 300 mg ILARIS s.c. (4 mg/kg für Patienten ≤40 kg) oder Placebo.

Re-randomisierte Gruppe von Teil III:

Bis Ende von Teil III (Woche 40) war der Anteil der ansprechenden Patienten (d.h. der Anteil der Patienten ohne Schub [PGA ≥2 und CRP ≥30 mg/L], die die Behandlung während des gesamten Teil III der Studie nicht abgebrochen haben) in der re-randomisierten Gruppe in allen 3 Krankheitskohorten bei Patienten unter Canakinumab 150 mg mit einem verlängerten Dosierungsintervall (alle 8 Wochen) numerisch höher als bei den Patienten unter Placebo [FMF: 7/9 Patienten (77,8%) unter ILARIS versus 3/10 Patienten (30,0%) unter Placebo, TRAPS: 3/4 Patienten (75,0%) unter ILARIS versus 2/5 Patienten (40,0%) unter Placebo, HIDS/MKD: 3/6 Patienten (50,0%) unter ILARIS versus 1/7 Patienten (14,0%) unter Placebo].

Von allen Patienten die in die ILARIS-Gruppe randomisiert wurden und 150 mg ILARIS alle 8 Wochen erhielten, verblieben 2/9 FMF (22.2%), 1/4 TRAPS (25.0%) und 3/6 HIDS/MKD (50.0%) Patienten bis Ende des Teils III auf 150 mg alle 4 Wochen;

Von allen Patienten die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, verblieben bis Ende des Teils III 1/10 (10.0%) FMF Patienten, 2/5 (40.0%) TRAPS Patienten und 1/7 (14.3%) HIDS Patienten auf 150 mg alle 8 Wochen; 6/10 (60.0%) FMF Patienten, 0/5 (0%) TRAPS Patienten und 3/7 (42.9%) HIDS Patienten auf 150 mg alle 4 Wochen; 0/10 (0%) FMF Patienten, 0/5 (0%) TRAPS Patienten und 1/7 (14.3%) HIDS Patienten auf 300 mg alle 4 Wochen

Re-randomisierte und unverblindete Patienten (kombinierte Resultate):

Von allen im Teil III einbezogenen Patienten (re-randomisierte und unverblindete), waren 61 FMF Patienten, 60 TRAPS Patienten und 67 HIDS/MKD Patienten.

Von allen im Teil III einbezogenen Patienten (Patienten die 150 mg alle 8 Wochen, 300 mg alle 8 Wochen oder Placebo erhielten), erhielten 17/61 (27.9%) FMF Patienten, 4/60 (6.7%) TRAPS Patienten, 15/67 (22.3%) HIDS/MKD Patienten 150 mg alle 4 Wochen; 5/61 (8.2%) FMF Patienten, 16/60 (26.7%) TRAPS Patienten, 16/67 (23.9%) HIDS/MKD Patienten 300 mg alle 8 Wochen; 6/61 (9.8%) FMF Patienten, 5/60 (8.3%) TRAPS Patienten, 19/67 (28.4%) HIDS/MKD Patienten 300 mg alle 4 Wochen um das Ansprechen zu erhalten (kein neuer Schub).

Bis Woche 40 wurden bei Patienten unter jeglichen ILARIS Gesamtdosen keine neuen sicherheitsrelevanten Erkenntnisse gemeldet.

SJIA

Die Wirksamkeit von ILARIS in der Behandlung der aktiven SJIA wurde in zwei pivotalen Studien (G2305 und G2301) untersucht. Die eingeschlossenen Patienten waren im Alter von 2 bis <20 Jahren (mittleres Alter von 8.5 Jahren und mittlere Krankheitsdauer von 3.5 Jahren vor Behandlungsbeginn) und hatten eine aktive Erkrankung (definiert als ≥2 Gelenke mit aktiver Arthritis, Fieber und erhöhte CRP-Werte).

Studie G2305

Die Studie G2305 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 4-wöchige Studie, in der die Kurzzeit-Wirksamkeit von ILARIS bei 84 randomisierten Patienten, die eine Einzeldosis von 4 mg/kg (bis zu 300 mg) ILARIS oder Placebo erhielten, untersucht wurde. Das primäre Ziel war die Erfassung des Anteils von Patienten, die an Tag 15 mindestens eine 30%ige Verbesserung gemäss des Ansprechkriteriums des pädiatrischen American College of Rheumatology (ACR), das um die Abwesenheit von Fieber angepasst wurde, erreichten. Die Behandlung mit ILARIS verbesserte alle pädiatrischen ACR-Ansprechwerte im Vergleich zu Placebo an den Tagen 15 und 29 (Tabelle 5).

Tabelle 5: Pädiatrische ACR Ansprechwerte und Krankheitsstatus an den Tagen 15 und 29

Tag 15

Tag 29

ILARISN=43

PlaceboN=41

ILARISN=43

PlaceboN=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Inaktive Krankheit

33%

0%

30%

0%

Der Behandlungsunterschied bei allen ACR-Punkten war signifikant (p ≤0,0001)

Die Ergebnisse für die Endpunkte des adaptierten pädiatrischen ACR, das systemische und arthritische Messgrössen beinhaltete, waren konsistent mit den gesamten ACR-Ansprechergebnissen. An Tag 15 war die mediane Veränderung der Anzahl der Gelenke mit aktiver Arthritis und begrenztem Bewegungsumfang gegenüber Studienbeginn -67% bzw. -73% mit ILARIS (N=43) im Vergleich zu der medianen Veränderung von 0% bzw. 0% mit Placebo (N=41). Die mittlere Veränderung in der Beurteilung des Schmerzes durch den Patienten (0-100 mm visuelle Analogskala) an Tag 15 betrug -50.0 mm mit ILARIS (N=43) im Vergleich zu +4,5 mm mit Placebo (N=25). Die mittlere Veränderung in der Beurteilung des Schmerzes bei ILARIS-behandelten Patienten war am Tag 29 konsistent.

Studie G2301

Die Studie G2301 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Entzugsstudie zu der Prävention von Attacken durch ILARIS. Die Studie bestand aus zwei Teilen mit zwei unabhängigen primären Endpunkten (erfolgreiche Steroidreduktion und Zeit bis zur Attacke). An Teil I (unverblindet) nahmen 177 Patienten teil und erhielten 4 mg/kg (bis zu 300 mg) ILARIS, welches alle 4 Wochen für bis zu 32 Wochen verabreicht wurde. Patienten im Teil II (doppelblind) erhielten entweder ILARIS 4 mg/kg oder Placebo alle 4 Wochen bis zum Auftreten von 37 Attacken.

Kortikosteroid-Dosisreduktion

Von insgesamt 128 Patienten, die in Teil I eintraten und Kortikosteroide nahmen, versuchten 92 die Kortikosteroid-Dosis zu reduzieren. Siebenundfünfzig (62%) der 92 Patienten, die versuchten zu reduzieren, waren in der Lage ihre Kortikosteroid-Dosis erfolgreich zu reduzieren und 42 (46%) setzten Kortikosteroide ab.

Zeit bis zur Attacke

Patienten, die in Teil II ILARIS nahmen, hatten ein um 64% reduziertes Risiko einer Attacke im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Hazard Ratio von 0,36; 95% KI: 0,17 bis 0,75; p=0,0032). Dreiundsechzig der 100 Patienten, die in Teil II eintraten, ob Placebo oder Canakinumab zugeordnet, hatten keine Attacke während der Beobachtungszeit (bis zu einem Maximum von 80 Wochen).

Gesundheitsbezogene und Lebensqualität-Ergebnisse in den Studien G2305 und G2301

Die Behandlung mit ILARIS resultierte in klinisch relevanten Verbesserungen der physikalischen Funktion und Lebensqualität der Patienten. In der Studie G2305 zeigte der Childhood Health Assessment Questionnaire eine mittlere Verbesserung von 0.69 bei ILARIS vs. Placebo (Least Square Means; p = 0.0002), was dem 3.6-Fachen des klinisch wichtigen Mindestunterschiedes von 0.19 entspricht. Die mittlere Verbesserung von Studienbeginn zum Ende von Teil I der Studie G2301 betrug 0.88 (79%). In der Studie G2305 wurden statistisch signifikante Verbesserungen für ILARIS gegenüber Placebo in den Child Health Questionnaire-PF50-Auswertungen festgestellt (physikalisch p=0,0012; psychosoziales Wohlbefinden p=0.0017).

Gepoolte Wirksamkeitsanalyse

Die Daten der ILARIS-Behandlung der ersten 12 Wochen in den Studien G2305, G2301 und in der Extensionsstudie wurden zusammengefasst, um die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit zu beurteilen. Diese Daten zeigten eine ähnliche Verbesserung von Studienbeginn bis Woche 12 in dem angepassten pädiatrischen ACR-Ansprechen und seinen Endpunkten wie die placebokontrollierte Studie (G2305). In Woche 12 betrug das angepasste pädiatrische ACR30-, 50-, 70-, 90- und 100-Ansprechen: 70%, 69%, 61%, 49% und 30%; 28% der Patienten wiesen eine inaktive Erkrankung auf (N=178).

Die in den Studien G2305 und G2301 beobachtete Wirksamkeit wurde in der laufenden, unverblindeten Langzeit-Extensionsstudie aufrechterhalten (verfügbare Daten von einer im Median 49-wöchigen Nachbeobachtung). In dieser Studie reduzierten 25 Patienten, die ein starkes ACR-Ansprechen für mindestens 5 Monate aufwiesen, ihre ILARIS-Dosis auf 2 mg/kg alle 4 Wochen und hielten ein pädiatrisches ACR100-Ansprechen während der gesamten Zeit der reduzierten Dosisgabe (Median 32 Wochen, 8-124 Wochen) aufrecht.

Aus klinischen Studien gibt es, wenn auch limitiert, Hinweise, dass Patienten, die auf Tocilizumab oder Anakinra nicht ansprechen, auf Canakinumab ansprechen können.

Immunogenität

Antikörper gegen ILARIS wurden in ungefähr 1.5% respektive 3% der CAPS- bzw. SJIA-Patienten unter Behandlung mit ILARIS gefunden. Die meisten klinischen Studien zu SJIA verwendeten einen sensitiveren Bridging Assay. Neutralisierende Antikörper wurden nicht detektiert. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und klinischer Antwort oder unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Bei TRAPS-, HIS/MKD- und FMF-Patienten, die mit Dosierungen von 150 mg und 300 mg behandelt wurden, liessen sich in 16 Wochen Behandlungszeit keine Antikörper gegen ILARIS nachweisen.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei erwachsenen CAPS-Patienten traten die Höchstwerte der Canakinumab-Serumkonzentrationen (Cmax) ungefähr 7 Tage nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von 150 mg auf. Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage. Mittelwerte für die Cmax und AUCinf nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg bei einem typischen erwachsenen CAPS-Patienten (70 kg) betrugen 15.9 μg/ml bzw. 708 μg*d/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Canakinumab wurde auf 66% geschätzt.

Die Expositionsparameter (wie z.B. AUC und Cmax) stiegen innerhalb eines Dosisbereichs von 0.30 bis 10.0 mg/kg bei der Verabreichung als intravenöse Infusion bzw. von 150 bis 600 mg als subkutane Injektion proportional zur Dosis an. Die Werte der prognostizierten Steady-State-Exposition (Cmin,ss, Cmax,ss, AUCss,8w) nach subkutaner Gabe von 150 mg (beziehungsweise 2 mg/kg) alle 8 Wochen waren etwas höher in der Gewichtsklasse 40-70 kg (6.6 μg/ml, 24.3 μg/ml, 767 μg*d/ml) im Vergleich zu den Gewichtsklassen <40 kg (4.0 μg/ml, 19.9 μg/ml, 566 μg*d/ml) und >70 kg (4.6 μg/ml, 17.8 μg/ml, 545 μg*d/ml). Das zu erwartende Akkumulationsverhältnis belief sich nach 6-monatiger subkutaner Gabe von 150 mg Canakinumab alle 8 Wochen auf dem 1.3-Fachen.

Distribution

Canakinumab bindet an Serum-IL-1beta. Das Verteilungsvolumen (Vss) von Canakinumab variierte mit dem Körpergewicht. Es wurde auf 6.2 L geschätzt für einen CAPS-Patienten mit 70 kg Körpergewicht und auf 5.0 L bei einem Patienten mit periodischem Fiebersyndrom (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) und einem Körpergewicht von 55 kg.

Elimination

Die Clearance (CL) von Canakinumab war abhängig vom Körpergewicht und wurde für einen 70 kg schweren CAPS-Patienten auf 0.17 L/Tag, bei einem Patienten mit periodischem Fiebersyndrom (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) und einem Körpergewicht von 55 kg auf 0.14 L/Tag und für einen 33 kg schweren SJIA-Patienten auf 0.11 L/Tag geschätzt. Unter Berücksichtigung von Unterschieden im Körpergewicht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Eigenschaften von Canakinumab zwischen CAPS- TRAPS-, HIDS/MKD-, FMF- und SJIA-Patienten beobachtet.

Es gab keine Anhaltspunkte für eine beschleunigte Clearance oder eine zeitabhängige Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Canakinumab nach wiederholter Verabreichung. Nach Korrektur für Körpergewicht wurden keine geschlechts- oder altersbedingten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet.

Pädiatrische Population

Die Höchstwerte der Canakinumab-Konzentrationen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 4 Jahren und älter traten zwischen 2 und 7 Tagen nach Verabreichung von 150 mg oder 2 mg/kg einer einzelnen subkutanen Dosis Canakinumab auf. Die terminale Halbwertszeit variierte zwischen 22.9 und 25.7 Tagen, vergleichbar mit den bei den Erwachsenen beobachteten pharmakokinetischen Eigenschaften. Aufgrund einer populationspharmakokinetischen Modellanalyse war die Pharmakokinetik von Canakinumab bei Kindern im Alter von 2 bis <4 Jahren ähnlich derjenigen bei Patienten von 4 Jahren und älter.

Bei periodischen Fiebersyndromen (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) waren die Trough-Konzentrationen der Expositionsparameter über Altersgruppen von 2 bis <20 Jahren hinweg nach subkutaner Verabreichung von Canakinumab 2 mg/kg alle 4 Wochen vergleichbar.

SJIA

Die Bioverfügbarkeit in SJIA-Patienten ist nicht unabhängig bestimmt worden. Die Clearance pro kg Körpergewicht (CL/F pro kg) war vergleichbar zwischen der SJIA- und der CAPS-Population (0.004 l/d pro kg). Das Verteilungsvolumen pro kg (V/F per kg) betrug 0.14 l/kg. Unter Berücksichtigung von Unterschieden im Körpergewicht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Eigenschaften von Canakinumab zwischen CAPS- und SJIA-Patienten beobachtet.

Nach wiederholter Verabreichung von 4 mg/kg alle 4 Wochen belief sich das Akkumulationsverhältnis von Canakinumab auf das 1.6-Fache in SJIA-Patienten. Steady-State wurde nach 110 Tagen erreicht. Die vorhergesagten Mittelwerte (±SD) für Cmin,ss, Cmax,ss und AUC,ss4w betrugen 14.7±8.8 μg/ml, 36.5 ± 14.9 μg/ml bzw. 696.1 ± 326.5 μg*d/ml.

Die AUCss4w in jeder Altersgruppe betrug 692, 615, 707 bzw. 742 µg*d/ml bei 2‑3, 4‑5, 6‑11 bzw. 12‑19 Jahre alten Patienten. Stratifiziert nach Gewicht wurde eine niedrigere (30-40%) mittlere Exposition für Cmin,ss (11.4 vs 19 µg/ml) und AUCss (594 vs 880 µg*d/ml) bei der niedrigeren Gewichtskategorie (≤40 kg) gegenüber der höheren Gewichtskategorie (>40 kg) beobachtet.

Pädiatrische Population

Die subkutane Absorptionsrate wurde als mit dem Alter abnehmend eingeschätzt, und sie schien bei den jüngsten Patienten am schnellsten zu sein. Dementsprechend war Tmax kürzer (3.6 Tage) bei jüngeren SJIA-Patienten (2-3 Jahre) verglichen mit älteren SJIA-Patienten (12-19 Jahre; Tmax 6 Tage). Die Bioverfügbarkeit (AUCss) war nicht betroffen.

Die Pharmakokinetik ist in pädiatrischen Populationen mit CAPS, periodischem Fiebersyndrom (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) und SJIA ähnlich.

Präklinische Daten

Nicht klinische Daten zeigen keine speziellen Gefahren für Menschen basierend auf Kreuzreaktivität, wiederholter Dosierung, Immuntoxizität, Reproduktions- und juvenilen Toxizitätsstudien durchgeführt mit Canakinumab oder einem murinen Anti-Maus-IL-1beta-Antikörper.

Da Canakinumab mit einer vergleichbaren Affinität an Seidenaffen - (C. jacchus) und humanes IL-1beta bindet, wurde die Sicherheit von Canakinumab in Seidenaffen untersucht. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen von Canakinumab nach der zweimal pro Woche durchgeführten Verabreichung an Seidenaffen für bis zu 26 Wochen oder in einer embryofetalen Entwicklungstoxizitätsstudie in schwangeren Seidenaffen gesehen. Plasmakonzentrationen, die von den Tieren gut vertragen wurden, waren mindestens 42-fach (Cmax) und 78-fach (AUCavg) höher als die Plasmakonzentrationen bei pädiatrischen CAPS-Patienten, die mit klinischen Dosen von Canakinumab bis zu 8 mg/kg subkutan alle 8 Wochen behandelt wurden, und mindestens 29-fach (Cmax) und 48-fach (AUCavg) höher als die Plasmakonzentrationen bei erwachsenen CAPS-Patienten, die mit klinischen Dosen von Canakinumab bis zu 600 mg subkutan alle 8 Wochen behandelt wurden. Auch wurden in diesen Studien keine Antikörper gegen Canakinumab gefunden. Bei der Applikation von Canakinumab zu normalen humanen Geweben wurde keine unspezifische Gewebskreuzreaktivität gezeigt.

Es wurden keine formalen Karzinogenizitätsstudien mit Canakinumab durchgeführt.

Bei Gabe während der Organogenese zeigte Canakinumab in einer embryofetalen Entwicklungsstudie in Seidenaffen keine mütterliche Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenizität. Zusätzlich rief Canakinumab bei Gabe in der späten Gestation, bei der Geburt und beim Säugen auch keine unerwünschten Wirkungen bezüglich fetales oder neonatales Wachstum hervor (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

In einem kompletten Satz von Reproduktions- und juvenilen Studien in Mäusen wurden keine unerwünschten Wirkungen bei Gabe eines murinen Anti-Maus-IL-1beta-Antikörpers gesehen. Die in diesen Studien eingesetzte hohe Dosis war höher als die maximal wirksame Dosis in Bezug auf Unterdrückung und Aktivität von IL-1beta.

Eine immuntoxikologische Studie in Mäusen mit einem murinen Anti-Maus-IL-1beta-Antikörper zeigte, dass die Neutralisierung von IL-1beta keine Auswirkung auf Immunparameter hatte, und dass die Immunfunktion in Mäusen nicht beeinträchtigt wurde.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Durchstechflasche mit Pulver: 36 Monate im Kühlschrank (2-8 °C).

Injektionslösung in Durchstechflasche: 24 Monate im Kühlschrank (2-8 °C).

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung und dem Etikett mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Rekonstituierte Lösung: Die rekonstituierte Injektionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei (2-8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei (2-8 °C) betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Für die Lagerungshinweise der rekonstituierten Lösung siehe in der Rubrik «Haltbarkeit».

Ungeöffnete Durchstechflasche im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Zum Schutz vor Licht in der Originalpackung aufbewahren.

ILARIS muss ausserhalb der Reichweite und Sicht von Kindern gehalten werden.

Hinweise für die Handhabung (Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung–Packung ohne beigefügtes Lösungsmittel)

Das Pulver ist ein weisses, solides Lyophilisat.

ILARIS 150 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird in einer Durchstechflasche zum Einmalgebrauch geliefert.

Rekonstitution: Der Inhalt jeder Durchstechflasche ILARIS muss mit 1.0 ml Wasser für Injektionszwecke langsam mit Hilfe einer 1 ml Spritze und einer 18G oder 21G × 2” Nadel gemischt werden. Den Flascheninhalt bei einem Winkel von etwa 45° für ungefähr 1 Minute langsam aufwirbeln und dann für 5 Minuten stehen lassen. Anschliessend die Durchstechflasche 10 Mal vorsichtig auf den Kopf und zurück drehen. Wenn möglich den Gummistopfen nicht mit den Fingern berühren. Danach für ungefähr 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen lassen. Nicht schütteln. Nicht benützen, wenn Partikel in der Lösung sichtbar sind.

Die Seite der Durchstechflasche leicht anklopfen, um alle verbliebene Lösung vom Stopfen zu entfernen. Die Lösung sollte frei von sichtbaren Partikeln und klar bis opaleszent sein. Die Lösung sollte farblos sein oder kann einen leichten bräunlich-gelben Farbstich haben. Falls die Lösung aber eine deutliche Braunverfärbung zeigt, muss sie verworfen werden.

Das von der zu verabreichenden Dosis abhängige Volumen vorsichtig aufziehen und subkutan mit einer 27G × 0.5” Nadel injizieren.

Die Injektion in vernarbtes Gewebe sollte vermieden werden, da dies zu einer ungenügenden ILARIS-Exposition führen kann.

Restmengen der rekonstituierten Lösung sind zu verwerfen. Nicht benütztes Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäss den lokalen Anforderungen entsorgt werden.

Hinweise für die Handhabung (Injektionslösung)

Die Lösung ist klar bis opaleszent, farblos bis leicht bräunlich-gelb und praktisch frei von sichtbaren Partikeln. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn Partikel sichtbar sind.

Die ILARIS 150 mg/1 ml Lösung zur Injektion wird in einer Durchstechflasche für den Einmalgebrauch geliefert. Nicht benutzte Injektionslösung oder Abfallmaterial sollte gemäss den lokalen Anforderungen entsorgt werden.

Erwärmen Sie die Durchstechflasche auf Zimmertemperatur.

Ziehen Sie das benötigte Volumen je nach zu verabreichender Dosis mit einer Nadel in der entsprechenden Grösse und einer 1-ml-Spritze vorsichtig auf. Die Lösung wird mit einer 27 G × 0.5″ Nadel subkutan injiziert. Verwenden Sie die Lösung nach Durchstechen der Flasche umgehend.

Eine Injektion in Narbengewebe ist zu vermeiden, da dies zu einer unzureichender ILARIS Exposition führen kann.

Hinweise für die Handhabung (Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung - Injektionskit mit Lösungsmittel)

Das Injektionskit besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver und einer mit Lösungsmittel. Das Pulver ist ein weisses, solides Lyophilisat. Die Durchstechflaschen mit Pulver und mit Lösungsmittel sind zum Einmalgebrauch bestimmt.

Rekonstitution: Beiliegende Adapter an den Durchstechflaschen an-bringen. Zunächst 1.0 ml Luft mit Hilfe der beigefügten Spritze in die beigefügte Durchstechflasche mit Wasser für Injektionszwecke transferieren. 1.0 ml Lösungsmittel entnehmen und damit den Inhalt der Durchstechflasche mit Pulver mit einem langsamen Druck auf den Spritzenkolben auflösen. Die Spritze vom Adapter nicht abschrauben. Den Flascheninhalt bei einem Winkel von etwa 45° für ungefähr 1 Minute langsam aufwirbeln und dann für 5 Minuten stehen lassen. Anschliessend die Durchstechflasche 10 Mal vorsichtig auf den Kopf und zurück drehen. Danach für ungefähr 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen lassen. Nicht schütteln.

Nach 15 Minuten ohne Schütteln prüfen, ob die Lösung frei von Partikeln, und nicht trüb ist. Schaum, der sich auf der Lösung bilden kann, ist kein Anlass für Bedenken. Es kann der nächste Schritt durchgeführt werden.

Mischung einmal wiederholen, falls Partikel vorhanden sind. Abermals 5 Minuten stehen lassen, bevor erneut auf Partikel in der Lösung geprüft wird.

Ist die Lösung frei von Partikeln und nicht trübe, kann die benötigte ILARIS-Dosis mit der Spritze aufgezogen werden. Falls Partikel immer noch sichtbar sind, soll die Injektionslösung verworfen werden.

Die Seite der Durchstechflasche leicht anklopfen, um alle verbliebene Lösung vom Stopfen zu entfernen. Die Lösung sollte frei von sichtbaren Partikeln und klar bis opaleszent sein. Die Lösung sollte farblos sein oder kann einen leichten bräunlich-gelben Farbstich haben. Falls die Lösung aber eine deutliche Braunverfärbung zeigt, muss sie verworfen werden.

Das von der zu verabreichenden Dosis abhängige Volumen vorsichtig aufziehen und subkutan mit der beigefügten Nadel injizieren.

Die Injektion in vernarbtes Gewebe sollte vermieden werden, da dies zu einer ungenügenden ILARIS-Exposition führen kann.

Restmengen der rekonstituierten Lösung sowie des Lösungsmittels sind zu verwerfen. Nicht benütztes Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäss den lokalen Anforderungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

59226, 66191 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Januar 2017.

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