Xiapex Trockensub 0.9 Mg C Solv Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Collagenase clostridium histolyticum (besteht aus zwei Collagenasen AUX-I und AUX-II).

Hilfsstoffe:

  • Praeparatio cryodesiccata: Saccharum, Trometamolum, Acidum hydrochloricum.
  • Solvens: Calcii chloridum dihydricum (0.3 mg/ml), Natrii chloridum (9 mg/ml), Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 3 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Durchstechflasche mit Pulver: 0.9 mg Collagenase clostridium histolyticum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dupuytren'sche Kontraktur

Xiapex wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung einer Dupuytren'schen Kontraktur mit tastbarem Strang angewendet.

Induratio penis plastica (Peyronie-Krankheit)

Xiapex wird zur Behandlung erwachsener Männer mit Induratio penis plastica (IPP) angewendet, bei denen zu Therapiebeginn eine tastbare Plaque und Penisverkrümmung von mindestens 30 Grad vorliegen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Dupuytren'sche Kontraktur

Xiapex muss durch einen Arzt bzw. eine Ärztin verabreicht werden, der bzw. die hinsichtlich Diagnose und Behandlung der Dupuytren'schen Kontraktur erfahren ist. Der Arzt bzw. die Ärztin muss sicherstellen, dass Xiapex in den Kollagenstrang injiziert und eine Injektion in Sehnen, Nerven, Blutgefässe oder andere Kollagen-haltige Strukturen der Hand sorgfältig vermieden wird.

Erwachsene

Die empfohlene Xiapex Dosis beträgt 0.58 mg pro Injektion in den tastbaren Dupuytren'schen Strang. Xiapex darf vor der Anwendung ausschliesslich im mitgelieferten Lösungsmittel zum entsprechenden Volumen rekonstituiert werden (Anweisungen zur Rekonstitution siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung»). Bei Strängen im Bereich der metacarpophalangealen (MP) Gelenke wird jede Dosis in einem Injektionsvolumen von 0.25 ml verabreicht. Bei Strängen an den proximalen interphalangealen (PIP) Gelenken verabreicht man jede Dosis in einem Injektionsvolumen von 0.20 ml.

Bei einem Behandlungsbesuch kann Xiapex gemäss der Injektionsanleitung in bis zu zwei Stränge oder zwei betroffene Gelenke derselben Hand injiziert werden. Bei einem Behandlungsbesuch kann das Arzneimittel an zwei Stellen in zwei tastbare Stränge, die zwei Gelenke betreffen, oder einen tastbaren Strang, der zwei Gelenke desselben Fingers betrifft, injiziert werden. Jede Injektion enthält eine Dosis von 0,58 mg. Falls die Erkrankung zu mehrfachen Kontrakturen geführt hat, können zusätzliche Stränge bei weiteren Behandlungsbesuchen in etwa 4 wöchigen Intervallen behandelt werden.

Etwa 24-72 Stunden nach der Injektion kann, sofern dies notwendig erscheint, durch den Arzt bzw. die Ärztin eine Fingerstreckung vorgenommen werden, um die Trennung des Strangs zu erleichtern (siehe «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Anwendung und Handhabung»). Sofern kein zufrieden stellendes Resultat erreicht wird, können die Injektion sowie die Fingerstreckung nach etwa 4 Wochen wiederholt werden. Die Injektions- und Fingerstreckbehandlungen können pro Strang in etwa 4-wöchigen Intervallen bis zu 3 Mal durchgeführt werden.

Induratio penis plastica (IPP)

Xiapex muss durch einen Arzt angewendet werden, der in der richtigen Anwendung des Arzneimittels geschult ist und Erfahrung in der Diagnostik und Behandlung männlicher urologischer Erkrankungen aufweist. Patienten mit einer Peniskrümmung >90° wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen. Die Behandlung dieser Gruppe kann daher nicht empfohlen werden.

Erwachsene Männer

Die empfohlene Dosis von Xiapex beträgt 0,58 mg pro durchgeführte Injektion in eine IPP-Plaque. Xiapex darf vor der Anwendung ausschliesslich im mitgelieferten Lösungsmittel zum entsprechenden Volumen rekonstituiert werden. Das in die IPP-Plaque zu verabreichende Volumen von rekonsituiertem Xiapex beträgt 0,25 ml (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung», Tabelle 11). Sind mehrere Plaques vorhanden, sollte die Injektion ausschliesslich in die für die Verkrümmung verantwortliche IPP-Plaque vorgenommen werden.

Eine Behandlung besteht aus maximal vier Behandlungszyklen. Jeder Behandlungszyklus besteht aus zwei Xiapex Injektionen und einer Penis-Modellierung. Die zweite Xiapex Injektion wird 1 bis 3 Tage nach der ersten Injektion verabreicht. Eine Penis-Modellierung wird 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion eines jeden Behandlungszyklus durchgeführt (siehe «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Anwendung und Handhabung»). Das Intervall zwischen den Behandlungszyklen beträgt ungefähr sechs Wochen.

Vor der Xiapex Injektion kann bei Bedarf ein Lokalanästhetikum (Penisblock) oder ein topisches Anästhetikum angewendet werden. In den klinischen Zulassungsstudien erhielten ungefähr 30% der Patienten vor der Injektion einen Penisblock.

Wenn nach dem ersten, zweiten oder dritten Behandlungszyklus die Verkrümmung weniger als 15 Grad beträgt, oder wenn nach Meinung des Arztes bzw. der Ärztin eine weitere Behandlung klinisch nicht angezeigt ist, sollten die anschliessenden Behandlungszyklen nicht durchgeführt werden.

Die Sicherheit von mehr als einer Behandlung mit Xiapex im Rahmen der Induratio penis plastica (IPP) ist nicht bekannt.

Spezielle Patientenpopulationen

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Dupuytren'sche Kontraktur kommt bei Kindern und Jugendlichen äusserst selten vor. Die Anwendung und Sicherheit von Xiapex ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren bisher nicht untersucht worden. Daher ist die Anwendung in diesen Altersgruppen nicht empfohlen.

Da die Induratio penis plastica ausschliesslich bei erwachsenen männlichen Patienten auftritt, gibt es keine relevante Anwendung von Xiapex bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren zur Behandlung einer Induratio penis plastica.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Da bei Patienten mit Dupuytren'scher Kontraktur keine quantifizierbare systemische Exposition und bei Patienten mit Induratio penis plastica eine minimale und kurzfristige systemische Exposition mit Xiapex erfolgt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Hinsichtlich der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden zwischen jüngeren und älteren Patienten insgesamt keine Unterschiede beobachtet.

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Da bei Patienten mit Dupuytren'scher Kontraktur keine quantifizierbare systemische Exposition und bei Patienten mit Induratio penis plastica eine minimale und kurzfristige systemische Exposition mit Xiapex erfolgt, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Detaillierte Anweisungen für den Arzt bzw. für die Ärztin zur Aufbereitung des Arzneimittels für die Injektion (Rekonstitution), zum Injektionsverfahren und dem nachfolgenden Fingerextensionsverfahren bzw. der nachfolgenden Penismodellierung finden sich in der Rubrik «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Anwendung und Handhabung».

Kontraindikationen

Systemische Überempfindlichkeit gegenüber Kollagenasen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Behandlung von IPP-Plaques, welche die Harnröhre des Penis mit einbeziehen, aufgrund des potenziellen Risikos für diese Struktur.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allergische Reaktionen

Nach der Xiapex‑Injektion können schwere allergische Reaktionen auftreten, weshalb Patienten während der Behandlung sowie vor dem Verlassen der Klinik 30 Minuten lang beobachtet und auf Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion hin überwacht werden sollten, wie z.B. weit ausgebreitete Rötung oder Ausschlag, Schwellungen, Engegefühl im Rachen oder Atembeschwerden. Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten eines dieser Anzeichen oder Symptome umgehend einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen. Eine Notfallmedikation zur Behandlung möglicher allergischer Reaktionen sollte zur Verfügung stehen. Patienten sind stets vor der Behandlung zu fragen, wie sie die letzte Injektion vertragen haben.

Eine anaphylaktische Reaktion wurde in einer klinischen Studie nach Markteinführung bei einem Patienten beobachtet, der zuvor Xiapex zur Behandlung einer Dupuytren'schen Kontraktur erhalten hatte, was darauf hinweist, dass schwere Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, auf Xiapex Injektionen folgen können. Bei einigen Patienten mit einer Dupuytren'schen Kontraktur kam es nach aufeinanderfolgenden Xiapex Injektionen in grösserem Ausmass zur Bildung von IgE Antikörpern mit hohen Titern.

In der doppelblinden Phase der drei Placebo-kontrollierten klinischen Phase-3 Pivotal-Studien zu Dupuytren'schen Kontrakturen zeigten 17% der mit Xiapex behandelten Patienten nach bis zu 3 injektionen leichte allergische Reaktionen (z.B. Pruritus). Die Inzidenz eines mit Xiapex assoziierten Pruritus stieg bei Patienten mit einer Dupuytren'schen Kontraktur nach weiteren Xiapex Injektionen an.

In der doppelblinden Phase der zwei placebokontrollierten Phase III-Studien zu Induratio penis plastica hatte ein grösserer Anteil der mit Xiapex behandelten Patienten (4%) nach bis zu 4 Behandlungszyklen (mit bis zu 8 Xiapex Injektionen) einen lokalen Pruritus im Vergleich zu den Patienten, die ein Placebo erhielten (1%). Die Inzidenz eines mit Xiapex assoziierten Pruritus war, unabhängig von der Anzahl der angewendeten Injektionen, nach jeder Injektion vergleichbar.

Immunogenität

Wie bei jedem anderen Präparat aus nicht humanem Protein können die Patienten gegen das therapeutische Protein Antikörper entwickeln. In den klinischen Studien wurden Blutproben von Patienten mit Dupuytren'schen Kontraktur und Induratio penis plastica an zahlreichen Zeitpunkten auf Antikörper gegen Proteinkomponenten des Arzneimittels untersucht (Collagenasen AUX-I und AUX-II).

In den klinischen Studien zur Dupuytren'schen Kontraktur wurden 30 Tage nach der ersten Injektion bei 92% der Patienten zirkulierende Antikörper gegen AUX-I und bei 86% gegen AUX-II nachgewiesen. Fünf Jahre nach der ersten Injektion von Xiapex waren 92,8% der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-I und 93,4% der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-II.

Fast alle Patienten wiesen 60 Tage nach zwei gleichzeitigen Injektionen positive Titer für Antikörper gegen AUX I (97,9%) und Antikörper gegen AUX II (97,5%) auf.

In den klinischen Studien zur Induratio penis plastica traten 6 Wochen nach dem ersten Behandlungszyklus mit Xiapex bei ungefähr 75% der Patienten Antikörper gegen AUX I und bei ungefähr 55% der Patienten Antikörper gegen AUX II auf. Sechs Wochen nach der achten Injektion (vierter Behandlungszyklus) von Xiapex wurden bei >99% der mit Xiapex behandelten Patienten hohe Antikörpertiter sowohl gegen AUX I als auch AUX II festgestellt.

Tests auf neutralisierende Antikörper wurden bei einer Untergruppe von 70 Proben durchgeführt, die in der 12. Behandlungswoche repräsentativ für hohe und niedrige Titer von bindenden Antikörpern waren. Bei jedem Probanden, dem in Woche 12 eine Probe entnommen wurde, wurden die entsprechenden Proben der Wochen 6, 18, 24 und 52 daraufhin getestet, ob diese ebenfalls bindende Antikörper aufwiesen. Neutralisierende Antikörper gegen AUX I oder AUX II wurden bei 60% bzw. 51,8% der getesteten Patienten gefunden.

Bei Patienten, die hinsichtlich dieser beiden Indikationen behandelt wurden, wurde kein ersichtlicher Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der Antikörper, den Antikörpertitern oder dem neutralisierenden Status mit dem klinischen Ansprechen oder mit Nebenwirkungen beobachtet.

Da die Enzyme in Xiapex eine gewisse Sequenzhomologie mit humanen Metalloproteinasen (MMP) aufweisen, könnten humane MMP theoretisch durch Anti-Drug-Antikörper (ADA) beeinträchtigt werden. Es wurden bezüglich der Inhibition von endogenen MMP keine Sicherheitsbedenken beobachtet, insbesondere auch keine unerwünschten Ereignisse, die auf eine Entwicklung oder Verschlechterung von Autoimmunerkrankungen oder die Entwicklung eines muskuloskeletalen Syndroms hinweisen. Es liegen anhand der aktuellen Sicherheitsdaten keine Hinweise für die Entwicklung eines muskuloskeletalen Syndroms nach der Anwendung von Xiapex vor, ein diesbezügliches Potenzial kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Tritt ein solches Syndrom auf, entwickelt es sich in der Regel progredient und zeichnet sich durch eines oder mehrere der folgenden Zeichen und Symptome aus: Arthralgie, Myalgie, Gelenksteifheit, Schultersteifheit, Ödeme an den Händen, Palmarfibrose und Bildung von Verdickungen oder Knötchen in den Sehnen.

Sehnenruptur oder andere schwerwiegende Verletzungen am behandelten Finger/an der behandelten Hand bei Dupuytren'scher Kontraktur

Xiapex darf ausschliesslich in den Dupuytren'schen Strang injiziert werden. Da Xiapex Kollagen lysiert, ist eine Injektion in Sehnen, Nerven, Blutgefässe oder andere Kollagen-haltige Strukturen der Hand sorgfältig zu vermeiden. Die Injektion von Xiapex in Kollagen-haltige Strukturen kann zur Schädigung dieser Strukturen und möglicherweise zu bleibenden Schäden wie Sehnenruptur oder Bandläsion führen.

In Strängen, welche zur Kontraktur der PIP Gelenke führen, sollte Xiapex mit Vorsicht injiziert werden, da klinische Studien darauf hindeuten, dass eine Behandlung von PIP Kontrakturen mit Xiapex zu einem erhöhten Risiko einer Sehnenruptur und Ligamentverletzung führen kann. Dies gilt vor allem für Stränge am PIP Gelenk des kleinen Fingers.

Wenn die Injektion in einen Strang am PIP-Gelenk des fünften Fingers erfolgen soll, darf die Injektionsnadel nicht tiefer als 2 bis 3 mm und nicht weiter als 4 mm distal der palmaren Fingerfalte eindringen.

Die meisten Patienten mit einer Sehnen‑/Ligamentruptur oder ‑verletzung unterzogen sich später einer erfolgreichen chirurgischen Behandlung. Eine frühzeitige Diagnose und sofortige Evaluation und Behandlung sind wichtig, da eine Sehnenruptur/Ligamentverletzung die allgemeine Handfunktion unter Umständen beeinträchtigen kann.

Bei Patienten mit Dupuytren'schen Kontrakturen, die an der Haut haften, besteht aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Xiapex und der Fingerstreckung unter Umständen ein höheres Risiko für Hautläsionen an der Haut, die über dem behandelten Strang liegt.

Nach Markteinführung wurde über Fälle von Hautverletzungen nach Fingerstreckungen berichtet, die eine Hauttransplantation erforderlich machten. Anzeichen oder Symptome, die nach der Injektion oder Manipulation auf eine schwerwiegende Verletzung des behandelten Fingers/der behandelten Hand hindeuten, sollten umgehend evaluiert werden, da eine chirurgische Intervention erforderlich sein kann. In einer nach Markteinführung durchgeführten kontrollierten Studie war nach zwei gleichzeitig verabreichten Injektionen in dieselbe Hand eine höhere Rate von Hautverletzungen zu beobachten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwellkörperruptur (Penisfraktur) oder andere schwere Penisverletzungen bei der Behandlung der Induratio penis plastica

Die Injektion von Xiapex in kollagenhaltigen Strukturen wie den Corpora cavernosa des Penis kann zu einer Schädigung dieser Strukturen und einer möglichen Verletzung wie etwa einer Schwellkörperruptur (Penisfraktur) führen. Daher darf Xiapex nur in eine IPP-Plaque injiziert werden, während eine Injektion in die Urethra, Nerven, Blutgefässe, das Corpora cavernose oder andere kollagenhaltige Strukturen des Penis sorgfältig vermieden werden muss.

Eine Schwellkörperruptur nach einer Xiapex-Injektion wurde bei 5 von 1044 Patients (0,5%) als schwerwiegende Nebenwirkung in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Induratio penis plastica berichtet. Bei anderen mit Xiapex behandelten Patienten (9 von 1044; 0,9%) wurde eine Kombination von Ekchymosen oder Hämatomen am Penis, ein plötzliches Erschlaffen des Penis und/oder ein vom Penis ausgehendes «knackendes» Geräusch oder Gefühl berichtet. In diesen Fällen kann die Diagnose einer Schwellkörperruptur nicht ausgeschlossen werden.

Schwere Penis-Hämatome wurden ebenfalls als Nebenwirkung von 39 von 1'044 Patienten (3,7%) in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Induratio penis plastica berichtet.

Anzeichen und Symptome, die auf eine schwerwiegende Schädigung des Penis hindeuten, sollen umgehend hinsichtlich einer Schwellkörperruptur oder eines schweren Hämatoms am Penis begutachtet werden.

Anwendung bei Patienten mit Gerinnungsstörungen

Xiapex muss bei Patienten mit Gerinnungsstörungen oder solchen, die Antikoagulanzien erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. In den drei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zur Dupuytren'schen Kontraktur berichteten 73% der mit Xiapex behandelten Patienten über eine Ekchymose oder eine Kontusion sowie 38% eine Blutung im Injektionsbereich.

In den beiden doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Induratio penis plastica traten bei 65,5% der mit Xiapex behandelten Patienten Hämatome am Penis und bei 14,5% Ekchymosen am Penis auf.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Xiapex bei Patienten, die vor der Xiapex-Injektion ein antikoagulierendes Arzneimittel mit Ausnahme von bis zu 150 mg Acetylsalicylsäure pro Tag erhalten, ist nicht bekannt. Daher wird Xiapex bei Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor einer geplanten Xiapex-Injektion Antikoagulanzien (mit Ausnahme von täglich bis zu 150 mg Acetylsalicylsäure) erhalten haben, nicht empfohlen.

Begleitmedikation

Eine Verabreichung eines Lokalanästhetikums vor der Xiapex-Injektion bei Patienten mit Dupuytren'sche Kontraktur wird nicht empfohlen, da es die richtige Platzierung der Injektion beeinträchtigen könnte. Eine zeitgleiche Gabe von Arzneimitteln, die Nebenwirkungen an Sehnen verursachen können, wie Fluorchinolone, ist zu vermeiden.

Besondere Zustände/Erkrankungen des Penis, die nicht Bestandteil klinischer Studien waren

Die Behandlung mit Xiapex bei Patienten mit den folgenden Beschwerden wurde nicht untersucht und die Behandlung bei diesen Patienten sollte vermieden werden: verkalkte Plaque, welche die Injektionsmethode behindern könnte, Peniskrümmung mit oder ohne Hypospadie, Thrombosen in der dorsalen Arterie und/oder Vene des Penis, Infiltration einer zur Peniskrümmung führenden benignen oder malignen Raumforderung, Infiltration eines Infektionserregers wie etwa bei Lymphogranuloma venereum, ventrale Krümmung jeglicher Genese und isolierte sanduhrförmige Deformation des Penis.

Es ist darauf zu achten, dass Xiapex nicht während der Akutphase der IPP verabreicht wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»). Es gibt keine klinischen Daten für eine Xiapex Behandlung während der ersten 6 Monate der Krankheit. Eine Anwendung während dieses Zeitraums wird deshalb nicht empfohlen.

Die langfristige Sicherheit von Xiapex bei der Peyronie Krankheit ist nicht eingehend untersucht worden.

Chirurgische Eingriffe nach der Behandlung

Die Auswirkungen einer Behandlung mit Xiapex auf einen etwaigen nachfolgenden chirurgischen Eingriff sind nicht bekannt.

Interaktionen

Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Xiapex durchgeführt. Bei Patienten mit einer Dupuytren'schen Kontraktur liegt nach einer einzelnen Xiapex Injektion keine quantifizierbare systemische Exposition vor und bei Patienten mit Induratio penis plastica kommt es lediglich zu einer minimalen und kurzfristigen systemischen Exposition mit Xiapex.

Basierend auf dem Schweregrad der Erektionsstörung zu Behandlungsbeginn oder der gleichzeitigen Anwendung eines Phosphodiesterase Typ 5(PDE5) Hemmers kam es nach der Behandlung mit Xiapex zu keinen klinisch bedeutsamen Unterschieden in der Inzidenz von unerwünschten Ereignissen

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Für Collagenase clostridium histolyticum sind keine klinischen Daten zur Exposition in der Schwangerschaft verfügbar. Tierexperimentelle Studien weisen weder auf direkte noch indirekte schädliche Effekte hinsichtlich Schwangerschaft oder embryonale/fötale Entwicklung hin (siehe «Präklinische Daten»). Da pharmakokinetische Studien am Menschen zeigen, dass die Collagenase clostridium histolyticum-Spiegel im sytemischen Kreislauf nach der Injektion in einen Dupuytren'schen Strang nicht messbar sind (siehe «Pharmakokinetik»), wurden keine tierexperimentellen Studien zum Geburtsvorgang und der postnatalen Entwicklung durchgeführt. Das potenzielle Risiko für Menschen hinsichtlich Geburtsvorgang und postnataler Entwicklung ist unbekannt, daher wird die Anwendung von Xiapex während einer Schwangerschaft nicht empfohlen.

Da Induratio penis plastica ausschliesslich bei erwachsenen männlichen Patienten auftritt, gibt es keine relevanten Informationen zur Anwendung bei Frauen. Im Plasma auswertbarer männlicher Patienten waren bis zu 30 Minuten nach der Verabreichung von Xiapex in die Plaque des Penis von Patienten mit Induratio penis plastica niedrige Xiapex-Spiegel quantifizierbar (siehe «Pharmakokinetik»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob die Collagenase clostridium histolyticum in die Muttermilch gelangt. Die Exkretion der Collagenase clostridium histolyticum in die Muttermilch wurde beim Tier nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Xiapex während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von Schwellungen und Schmerzen, die den Gebrauch der behandelten Hand bei Dupuytren'sche Kontraktur beeinträchtigen können, kann Xiapex einen starken Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Zu den weiteren, geringeren Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zählen Schwindel, Parästhesie, Hypoästhesie und Kopfschmerzen, die nach einer Injektion von Xiapex ebenfalls berichtet wurden.

Die Patienten müssen darüber unterrichtet werden, potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Fahren von Kraftfahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu unterlassen, bis dies unbedenklich erscheint oder der Arzt bzw. die Ärztin damit einverstanden ist.

Unerwünschte Wirkungen

Dupuytren'sche Kontraktur

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen während der klinischen Studien mit Xiapex (272 von 409 Patienten erhielten bis zu drei Einzelinjektionen von Xiapex und 775 Patienten erhielten zwei gleichzeitige Injektionen in dieselbe Hand) waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, zum Beispiel peripheres Ödem (nahe der Injektionsstelle), Kontusion (einschliesslich Ekchymose) sowie Blutung und Schmerz an der Injektionsstelle. Diese Reaktionen im Bereich der Injektionsstelle kamen sehr häufig vor, waren meist leicht bis mässig, und klangen im Allgemeinen innerhalb von 1-2 Wochen nach der Injektion ab. Im Zusammenhang mit dem Arzneimittel wurden als schwerwiegende unerwünschte Wirkungen Sehnenruptur (6 Fälle), Tendinitis (1 Fall), andere Bandläsionen (2 Fälle) und ein komplexes regionales Schmerzsyndrom (1 Fall) berichtet. Bei einem zuvor mit Xiapex behandelten Patienten wurde über eine anaphylaktische Reaktion berichtet (1 Fall).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nachfolgend sind alle unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den 3 randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien mit einer Häufigkeit ab 0.1% auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10) und gelegentlich (≥1/1000 und <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgezählt.

Die aus dem klinischen Studienprogramm berichteten Nebenwirkungen sind jene, die in den doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur bei erwachsenen Patienten mit einem tastbaren Strang (AUX CC 857, AUX CC 859) sowie in den nach der Markteinführung durchgeführten klinischen Studien (AUX CC 864, AUX CC 867) zu zwei gleichzeitigen Injektionen in dieselbe Hand beobachtet wurden.

SystemorganklasseHäufigkeitUnerwünschte Wirkung
InfektionenGelegentlichLymphangitis
Blut und LymphsystemSehr häufigLymphadenopathie (15.1%)
HäufigLymphknotenschmerzen
GelegentlichLymphadenitis
ImmunsystemGelegentlichÜberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion
NervensystemHäufigParästhesie, Kopfschmerzen, Hypoästhesie, Brennen, Schwindel
GelegentlichKomplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS), vasovagale Synkope, Hyperästhesie
GefässeGelegentlichHämatom, Hypotonie
AtmungsorganeGelegentlichDyspnoe
Gastrointestinale StörungenHäufigNausea
HautSehr häufigEkchymose (23.2%), Pruritus (12.1%)
HäufigBlutblasena, Hautblasen, Exanthem, Erythem, Hyperhidrose
GelegentlichHautverfärbung
MuskelskelettsystemSehr häufigSchmerzen in den Extremitäten (31.3%)
HäufigArthralgie, Axilläre Masse, Gelenkschwellung, Myalgie
GelegentlichGelenk- und Muskelsteife
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der ApplikationsstelleSehr häufigPeripheres Ödemc (75.7%), Druckempfindlichkeit (22.8%); an Injektionsstelle: Schmerz (39.0%), Blutung (34.9%), Schwellung (21.7%)
HäufigAxillärer Schmerz, Entzündung, Schwellung; an Injektionsstelle: Pruritus, Vesikel, Entzündung, Ödem, Erythem, Wärmegefühl
GelegentlichSchmerzen, Fieber
Verletzung, Vergiftung und behandlungsbedingte KomplikationenSehr häufigKontusion (50.0%)
HäufigHautverletzunga, b
GelegentlichSehnenruptur, Ligamentverletzung

a von Patienten, die zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex in dieselbe Hand erhalten hatten, mit höherer Inzidenz (sehr häufig) berichtet als von Patienten, die in den placebokontrollierten Zulassungsstudien der Phase III zur Dupuytren’schen Kontraktur bis zu drei Einzelinjektionen erhalten hatten

b «Hautverletzung» umfasst «Lazeration an der Injektionsstelle» und «Risswunde»

c «peripheres Ödem» umfasst «Ödem an der Injektionsstelle» und «Ödem»

Die Inzidenz von Hautverletzungen (29,1%) war bei Patienten, die in der historisch kontrollierten klinischen Studie AUX-CC-867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, höher als bei Patienten, die in den placebokontrollierten Zulassungsstudien der Phase III zur Dupuytren’schen Kontraktur (CORD I und CORD II) bis zu drei Einzelinjektionen erhalten hatten (8,8%). Die meisten Hautverletzungen traten am Behandlungstag auf. Eine höhere Inzidenz von Hautverletzungen kann möglicherweise auf kräftigere Fingerstreckungen bei Patienten zurückgeführt werden, deren Hand mit einem Anästhetikum behandelt worden war. In der Studie AUX CC 867 erhielten die meisten (85%) der Patienten vor der Fingerstreckung ein Lokalanästhetikum.

Es gab keine weiteren klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen zwei gleichzeitigen Injektionen von Xiapex in dieselbe Hand und bis zu drei Einzelinjektionen von Xiapex hinsichtlich der Art der berichteten Nebenwirkungen (d.h., die meisten Nebenwirkungen waren örtlich auf die behandelte Gliedmasse begrenzt und von leichter bis mittlerer Intensität).

Das Gesamtsicherheitsprofil war bei den Patienten, die in Studie AUX CC 867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, unabhängig von dem Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion (d.h. 24 Stunden, 48 Stunden und ≥72 Stunden nach der Injektion) ähnlich.

Induratio penis plastica

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die meisten Nebenwirkungen waren lokale Ereignisse im Penis‑ und Lendenbereich und der Grossteil dieser Ereignisse war von leichtem oder mässigem Schweregrad, wobei die meisten (79%) innerhalb von 14 Tagen nach der Injektion abklangen. Das Nebenwirkungsprofil war nach jeder Injektion vergleichbar, unabhängig von der Anzahl der verabreichten Injektionen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (>25%) während der klinischen Studien mit Xiapex (832 männliche Patienten, 551 Patienten erhielten Xiapex) waren Hämatome am Penis, Penisschwellung und Penisschmerzen. Schwere Hämatome am Penis, einschliesslich schwerer Hämatome an der Injektionsstelle, wurden sehr häufig berichtet.

In den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien mit Xiapex bei Induratio penis plastica wurden gelegentlich Schwellkörperrupturen und andere schwerwiegende Schäden am Penis berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein «knackendes» Geräusch oder Gefühl im Penis, das manchmal als «Brechen» oder «Schnalzen» beschrieben wurde, und welche manchmal mit Erschlaffen, Hämatomen und/oder Schmerzen einhergingen, wurden insgesamt bei 73/551 (13,2%) der mit Xiapex behandelten Patienten bzw. bei 1/281 (0,3%) der mit Placebo behandelten Patienten in den beiden Studien 1 und 2 berichtet.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nachfolgend werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit anhand der folgenden Kategorien angeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind die unerwünschten Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgezählt. Die aus dem klinischen Studienprogramm berichteten unerwünschten Wirkungen sind jene, die in den doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien häufiger als unter Placebo beobachtet wurden.

SystemorganklasseHäufigkeitUnerwünschte Wirkung
Infektionen und parasitäre ErkrankungenGelegentlichDurch Pilze verursachte Hautinfektion, Infektion, Infektion der oberen Atemwege
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsGelegentlichLymphknotenschmerzen, Eosinophilie, Lymphadenopathie
Erkrankungen des ImmunsystemsGelegentlichArzneimittel-Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion*
Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenGelegentlichFlüssigkeitsretention
Psychiatrische ErkrankungenGelegentlichAbnorme Träume, Depression, Sexuelle Hemmung
Erkrankungen des NervensystemsGelegentlichKopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen, Parästhesie, Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie
Erkrankungen des Ohrs und des LabyrinthsGelegentlichTinnitus
HerzerkrankungenGelegentlichTachykardie
GefässerkrankungenGelegentlichHämatom, Hypertonie, Blutung, Lypmphangiopathie, oberflächliche Thrombophlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsGelegentlichHusten
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsGelegentlichaufgetriebener Bauch, Obstipation
Erkankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHäufigBlutblase, Hautverfärbung
GelegentlichErythem, Penisulzeration, erythematöser Hautausschlag, nächtliche Schweissausbrüche, Hauterkrankung, -knoten, -blasen, -granulome, -reizung oder -ödem, Pigmentierungsstörung, Hauthyperpigmentierung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenGelegentlichSchmerzen in Rücken, Schambereich oder Leisten, Affektion der Bänder, schmerzended Bänder, muskuloskelettale Beschwerden
Erkrankungen der Nieren und HarnwegeGelegentlichDysurie, Harndrang
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseSehr häufigHämatoma, Schwellungb, Schmerzenc oder Ekchymosed am Penis
HäufigBläschen am Penis, genitaler Puritus, schmerzhafte Erektion, Erektionsstörung, Dyspareunie, Rötung am Penis
GelegentlichVorhautverklebung, Erkrankung des Penis, Fortschreiten der Induratio penis plastica, sexuelle Funktionsstörung, Skrotalerythem, Beschwerden im Genitalbereich, Genitalblutung, Beckenschmerz, verringerte Penisgrösse, Penisvenenthrombose, Skrotumödem, Skrotumschmerz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortHäufigBläschen oder Puritus an der Injektionsstelle, lokalisiertes Ödem, Knötchen, Suprapubische Schmerzen
GelegentlichHitzegefühl, Reaktion oder Verfärbung an der Injektionsstelle, Fieber, Schwellung, Asthenie, Schüttelfrost, Zyste, Induration, grippeartige Erkrankung, Ödem, Ausfluss, Druckempfindlichkeit
UntersuchungenGelegentlichErhöhter Glucosespiegel im Blut, erhöhter systolischer Blutdruck, erhöhte Körpertemperatur
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte KomplikationenHäufigSchmerzen während des Eingriffes
GelegentlichPenisfraktur, Hautverletzung, offene Wunde, Hämatom des Skrotums, Gelenksverletzung, Penisverletzung

a Umfasst: Von 87% aller Patienten wurden Hämatome an der Injektionsstelle und am Penis beschrieben, die wörtlich als blaue Flecken am Penis oder an der Injektionsstelle berichtet wurden.

b Umfasst: Schwellung an der Injektionsstelle, Penisödem, Penisschwellung, lokale Schwellung, Skrotumschwellung und Ödem and der Injektionsstelle.

c Umfasst: Schmerzen an der Injektionsstelle, Penisschmerzen und Beschwerden an der Injektionsstelle.

d Umfasst: Kontusion, Ekchymosen, Penisblutung und Blutung an der Injektionsstelle.

* Bericht aus einer klinischen Studie nach Markteinführung von einem Patienten, der zuvor Xiapex zur Behandlung einer Dupuytren'schen Kontraktur erhalten hatte.

Überdosierung

Bei Verabreichung von Xiapex in höheren als den empfohlenen Dosierungen sind stärkere Reaktionen an der Injektionsstelle zu erwarten. Im Falle einer Überdosierung sind routinemässige supportive Massnahmen und eine symptomatische Therapie angezeigt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M09AB02

Xiapex ist ein lyophilisiertes Präparat mit Collagenase clostridium histolyticum zur parenteralen Verabreichung. Es enthält zwei Kollagenasen in einer definierten Massenrelation. Die beiden Enzyme werden ko-exprimiert und durch anaerobe Fermentation aus phänotypisch selektierten Stämmen des Bakteriums Clostridium histolyticum gewonnen. Diese Kollagenasen, als AUX-I und AUX-II bezeichnet, sind repräsentativ für die zwei grossen von Clostridium histolyticum synthetisierten Kollagenaseklassen (Klasse I und Klasse II). AUX-I und AUX-II sind Polypeptid-Einzelketten aus annähernd 1000 Aminosäuren mit bekannter Sequenz, die über ein massenspekrometrisch bestimmtes Molekulargewicht von 114 kDa bzw. 113 kDa verfügen. Die beiden Polypeptide werden mit Hilfe von Chromatografiestufen gereinigt, die für die Trennung und Isolierung biotherapeutischer Proteine üblich sind, um eine gleich bleibende, gut charakterisierte und kontrollierte Mischung der beiden Kollagenase-Enzyme zu erhalten.

Wirkungsmechanismus

Kollagenasen sind Proteinasen, die natives Kollagen unter physiologischen Bedingungen hydrolysieren. Xiapex besteht aus einer Mischung von clostridialen Klasse I (AUX-I) und Klasse II (AUX-II) Kollagenasen in einem definierten Massenverhältnis. Die beiden Kollagenaseklassen haben eine ähnliche, aber komplementäre Substratspezifität. Beide Kollagenasen spalten interstitielles Kollagen, aber an unterschiedlichen Stellen des intakten Moleküls; ausserdem bevorzugen sie unterschiedliche Konformationen (Tripelhelix bzw. denaturiert oder gespalten). Diese Unterschiede sorgen für die Fähigkeit der beiden Enzymklassen, Kollagen in einer komplementären Art zu verdauen. Klasse I Kollagenasen (α, β, γ und η) sind die Produkte des colG-Gens. Sie initiieren die Kollagenhydrolyse nahe der Amino- und Carboxyenden der tripelhelicalen Domänen und führen zu grossen proteolytischen Fragmenten. Im Gegensatz dazu sind Klasse II Kollagenasen (δ, ε und ζ) Produkte des colH-Gens. Ihre initiale Lysestelle ist im Inneren des Kollagenmoleküls lokalisiert und sie generieren kleinere Kollagenfragmente. Beide Kollagenaseklassen hydrolysieren auch problemlos Gelatine (denaturiertes Kollagen) sowie kleine Kollagenpeptide, wobei die Enzyme der Klasse II eine höhere Affinität für kleine Kollagenfragmente aufweisen und Enzyme der Klasse I unlösliches Tripelhelix-Kollagen mit höherer Affinität als Klasse II Kollagenasen spalten. Zusammen weisen die beiden Kollagenasen eine breite hydrolytische Aktivität gegenüber Kollagen auf. Die Kollagenfragmente haben einen Bradykinin-ähnlichen Effekt auf Kapillargefässe und erhöhen die Permeabilität.

Dupuytren'sche Kontraktur

Eine Injektion von Xiapex in einen Dupuytren'schen Strang, der zum grössten Teil aus interstitiellem Collagen vom Typ I und III besteht, führt zu einer enzymatischen Spaltung des Strangs.

Induratio penis plastica

Die Anzeichen und Symptome der Induratio penis plastica (IPP) werden durch eine Kollagen-Plaque verursacht. Eine Injektion von Xiapex in einen IPP-Plaque, der zum grössten Teil aus Collagen besteht, kann zu einer enzymatischen Spaltung der Plaques führen. Nach Spaltung der Plaque gehen die durch die Induratio penis plastica bedingte Penisverkrümmung und die Beschwerden des Patienten zurück.

Pharmakodynamik

Da der Kollagenase-bedingte Lyseprozess nach Applikation von Xiapex lokalisiert ist und keine messbaren systemischen Konzentrationen von AUX-I und AUX-II erfordert oder zu solchen führt, kann die primäre pharmakodynamische Aktivität von Xiapex nicht in Probanden evaluiert werden. Daher wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Klinische Wirksamkeit

Dupuytren'sche Kontraktur

Die Wirksamkeit von Xiapex 0.58 mg wurde in drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten mit Dupuytren'scher Kontraktur evaluiert. Die doppelblinde Studienpopulation bestand aus 409 Patienten, von denen 272 Xiapex 0.58 mg und 137 Placebo erhielten. Das durchschnittliche Alter betrug 63 Jahre (Bereich 33 bis 89 Jahre) und 80% der Patienten waren Männer. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten: 1) eine Fingerflexionskontraktur mit einem tastbaren Strang an mindestens einem Finger (ausser dem Daumen) und einem Winkel von 20° bis 100° in einem metacarpophalangealen (MP) Gelenk oder von 20° bis 80° in einem proximalen interphalangealen Gelenk (PIP), und 2) einen positiven «Tischplatten-Test». Dieser ist definiert als Unfähigkeit, den/die betroffenen Finger und die Handfläche gleichzeitig flach auf die Tischfläche aufzulegen. Der Strang, der ein ausgewähltes primäres Gelenk betraf, erhielt bis zu 3 Injektionen von 0.58 mg Xiapex oder Placebo. Eine Fingerstreckbehandlung wurde bei Bedarf etwa 24 Std. nach der Injektion durchgeführt, um die Strangruptur zu erleichtern. Die einzelnen Injektionen nahm man in einem zeitlichen Abstand von etwa 4 Wochen vor.

Der primäre Endpunkt jeder Studie bestand darin, ungefähr 4 Wochen nach der letzten Injektion im Bereich des betreffenden Gelenks den Anteil Patienten zu ermitteln, der eine Kontrakturminderung des ausgewählten primären Gelenks (MP oder PIP) auf 5° oder weniger als normal erreichte. Andere Endpunkte umfassten die ≥50%ige Verminderung des Kontrakturgrades gegenüber dem Zeitpunkt der Basislinie, die prozentuale Änderung gegenüber dem Basislinien-Kontrakturgrad, die Änderung des Bewegungsumfangs im Vergleich zur Basislinie sowie die subjektive Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung insgesamt.

Xiapex zeigte hinsichtlich des Anteils Patienten, die den primären Endpunkt einer Kontrakturverminderung aller behandelten Gelenke (MP plus PIP, nur MP, nur PIP) ungefähr 4 Wochen nach der letzten Injektion auf 5° oder weniger erreichten, einen klinisch signifikanten Vorteil gegenüber Placebo. Bei Patienten, die eine Kontraktur des ausgewählten Gelenks von 5° oder weniger erreichten, lag die durchschnittliche erforderliche Zahl der Injektionen in den drei Studien zwischen 1.4 und 1.5 pro Strang. Xiapex zeigte auch hinsichtlich der Verminderung des Kontrakturgrades sowie der Zunahme des Bewegungsumfangs gegenüber dem Ausgangswert aller behandelten Gelenke (MP plus PIP, nur MP, nur PIP) und der subjektiven allgemeinen Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung einen klinisch signifikanten Vorteil im Vergleich zu Placebo.

Tabelle 1 zeigt die demografischen und Basislinien-Merkmale der Studienpopulation. Die Tabellen 2-5 stellen die Ergebnisse der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte dar, die im Rahmen der 3 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien DUPY-303, CORD I (AUX-CC-857) und CORD II (AUX-CC-859) ermittelt wurden.

Tabelle 1

Demographische Patientendaten und Ausgangswerte der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (DUPY-303, CORD I, CORD II)

Demographische Eigenschaften und Ausgangswerte

Xiapex(N=272)

Placebo(N=137)

Alter (Jahre)

Mean (Standardabweichung)

62.3 (9.23)

63.7 (9.49)

Alterskategorie (Jahre), n (%)

<45

9 (3.3)

5 (3.6)

45-54

38 (14.0)

20 (14.6)

55-64

114 (41.9)

46 (33.6)

65-74

89 (32.7)

46 (33.6)

≥75

22 (8.1)

20 (14.6)

Geschlecht, n (%)

männlich

230 (84.6)

99 (72.3)

weiblich

42 (15.4)

38 (27.7)

Dupuytren'sche Erkrankung in der Familienanamnese, n (%)

Ja

118 (43.4)

68 (49.6)

Nein

154 (56.6)

69 (50.4)

Ärztliche Beurteilung des Baseline-Schweregrads1

N=249

N=125

Leicht

38 (15.4%)

21 (16.8%)

Mässig

148 (59.9%)

71 (56.8%)

Schwer

61 (24.7%)

33 (26.4%)

keine Angaben2

2 (0.8%)

-

Hinweis: Enthält alle Patienten, die mindestens 1 Injektion des doppelverblindeten Studienmedikaments erhielten (Xiapex 0.58 mg oder Placebo).

1 Für die Studie DUPY-303 nicht ermittelt

2 Nicht verwendet zur Berechnung der ärztlichen Beurteilung des Basislinie-Schweregrads als Prozentsatz – verwendet wurde der tatsächliche Nenner von N=247.

Tabelle 2

Prozentualer Anteil der Patienten, die eine Reduktion der Kontraktur auf 5° oder weniger erreichten (letzte Injektion)

Behandelte primäre Gelenke

DUPY-303

CORD I

CORD II

Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

Alle Gelenke

N=23

N=12

N=203c

N=103c

N=45

N=21

p-Wert

91.3%<0.001

0.0%-

64.0%<0.001

6.8%-

44.4%<0.001

4.8%-

MP Gelenkea

N=14

N=7

N=133

N=69

N=20

N=11

p-Wert

85.7%<0.001

0.0%-

76.7%<0.001

7.2%-

65.0%0.003

9.1%-

PIP Gelenkeb

N=9

N=5

N=70

N=34

N=25

N=10

p-Wert

100.0%<0.001

0.0%-

40.0%<0.001

5.9%-

28.0%0.069

0.0%-

a Metacarpophalangeales Gelenk;

b Proximal interphalangeales Gelenk;

c 2 primäre Gelenke wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk von der Placebogruppe wurde nicht beurteilt und 1 Gelenk der mit Xiapex behandelten Gruppe hatte vor der Behandlung eine Basislinienkontraktur von 0 Grad).

Tabelle 3

Klinische Verbesserunga der behandelten primären Gelenke nach der letzten Injektion

Behandelte primäre Gelenke

CORD I

CORD II

Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

Alle Gelenke

N=203d

N=103d

N=45

N=21

% Patienten mit ≥50% Reduktion des Kontrakturgrades

84.7%

11.7%

77.8%

14.3%

MP Gelenkeb

N=133

N=69

N=20

N=11

% der Patienten mit ≥50% Reduktion des Kontrakturgrades

94.0%

11.6%

95.0%

18.2%

PIP Gelenkec

N=70

N=34

N=25

N=10

% Patienten mit ≥50% Reduktion des Kontrakturgrades

67.1%

11.8%

64.0%

10.0%

a Klinische Besserung: Reduktion der Kontraktur um ≥50% im Vergleich zur Basislinie nach der letzten Injektion. Die klinische Besserung wurde in der Studie DUPY-303 nicht beurteilt.

b Metacarpophalangeales Gelenk

c Proximal interphalangeales Gelenk

d 2 Primäre Gelenke wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk der Placebogruppe wurde nicht beurteilt und 1 Gelenk der mit Xiapex behandelten Gruppe hatte vor der Behandlung eine Basislinienkontraktur von 0 Grad).

Alle p-Werte <0.01 hinsichtlich aller Vergleiche zwischen Xiapex und Placebo, mit Ausnahme von PIP-Gelenken in der Studie CORD II, die aufgrund des hierarchischen Testverfahrens für die statistische Analyse nicht geeignet waren.

Tabelle 4

Durchschnittliche Abnahme des Kontrakturgrades im Vergleich zum Ausgangswert (letzte Injektion)

Behandelte primäre Gelenke

DUPY-303

CORD I

CORD II

Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

Alle Gelenke

N=23

N=12

N=203c

N=103c

N=45

N=21

Mean Baseline(SD)

52.0(13.4)

43.8(10.9)

50.2(19.8)

49.1(20.0)

53.2(15.0)

50.0(15.7)

Mean Ende(SD)

2.4(6.9)

43.8(10.9)

12.2(19.2)

45.7(23.8)

16.7(19.1)

44.3(19.7)

Mittlere Abnahme %(SD)

95.6(13.0)

0.0(0.0)

79.3(32.6)

8.6(30.8)

70.5(29.2)

13.6(26.1)

MP Gelenkea

N=14

N=7

N=133

N=69

N=20

N=11

Mean Baseline(SD)

53.2(11.9)

47.1(12.5)

48.0(20.0)

45.4(20.5)

49.5(14.0)

46.8(18.2)

Mean Ende(SD)

3.6(8.6)

47.1(12.5)

7.2(15.2)

43.1(23.2)

7.5(8.2)

41.4(21.5)

Mittlere Abnahme %(SD)

93.2(16.4)

0.0(0.0)

87.1(29.7)

7.2(31.1)

84.4(16.1)

13.7(32.0)

PIP Gelenkeb

N=9

N=5

N=70

N=34

N=25

N=10

Mean Baseline(SD)

50.0(16.0)

39.0(6.5)

54.4(18.8)

56.6(16.9)

56.2(15.3)

53.5(12.5)

Mean Ende(SD)

0.6(1.7)

39.0(6.5)

21.7(22.2)

50.9(24.5)

24.0(22.2)

47.5(18.1)

Mittlere Abnahme %(SD)

99.2(2.4)

0.0(0.0)

64.5(32.8)

11.4(30.4)

59.3(32.7)

13.5(19.4)

a Metacarpophalangeales Gelenk;

b Proximales interphalangeales Gelenk;

c 2 primäre Gelenke wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk der Placebogruppe wurde nicht beurteilt und 1 Gelenk der mit Xiapex behandelten Gruppe hatte vor der Behandlung eine Basislinienkontraktur von 0 Grad).

Alle p-Werte <0.001 hinsichtlich aller Vergleiche von Xiapex und Placebo bezüglich % Abnahme ab Baseline, mit Ausnahme von PIP Gelenken in der Studie CORD II, die aufgrund des hierarchischen Testverfahrens für die statistische Analyse nicht geeignet waren.

Tabelle 5

Durchschnittliche Zunahme des Bewegungsumfangs im Vergleich zum Ausgangswert (letzte Injektion)

Behandelte primäre Gelenke

DUPY-303

CORD I

CORD II

Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

Alle Gelenke

N=23

N=12

N=203 c

N=103 c

N=45

N=21

Mean Baseline(SD)

41.7(14.9)

50.8(12.8)

43.9(20.1)

45.3(18.7)

40.3(15.2)

44.0(16.5)

Mean Ende(SD)

93.0(10.3)

52.5(12.5)

80.7(19.0)

49.5(22.1)

75.8(17.7)

51.7(19.6)

Mittlere % Zunahme(SD)

51.3(13.1)

1.7(3.9)

36.7(21.0)

4.0(14.8)

35.4(17.8)

7.6(14.9)

MP Gelenkea

N=14

N=7

N=133

N=69

N=20

N=11

Mean Baseline(SD)

37.5(13.6)

43.6(11.4)

42.6(20.0)

45.7(19.2)

39.5(11.8)

41.4(20.8)

Mean Ende(SD)

87.9(9.6)

45.0(10.0)

83.7(15.7)

49.7(21.1)

79.5(11.1)

50.0(21.5)

Mittlere % Zunahme(SD)

50.4(13.2)

1.4(3.8)

40.6(20.0)

3.7(12.6)

40.0(13.5)

8.6(14.7)

PIP Gelenkeb

N=9

N=5

N=70

N=34

N=25

N=10

Mean Baseline(SD)

48.3(15.4)

610(5.5)

46.4(20.4)

44.4(17.9)

41.0(17.7)

47.0(10.3)

Mean Ende(SD)

101.1(4.9)

630(6.7)

74.9(23.1)

49.1(24.4)

72.8(21.3)

53.5(18.3)

Mittlere % Zunahme(SD)

52.8(13.5)

2.0(7.5)

29.0(20.9)

4.7(18.5)

31.8(20.1)

6.5(15.8)

a Metacarpophalangeales Gelenk;

b Proximales interphalangeales Gelenk;

c 2 primäre Gelenke wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk der Placebogruppe wurde nicht beurteilt und 1 Gelenk der mit Xiapex behandelten Gruppe hatte vor der Behandlung eine Basislinienkontraktur von 0 Grad).

Alle p-Werte <0.001 hinsichtlich aller Vergleiche von Xiapex und Placebo, mit Ausnahme von PIP-Gelenken in der Studie CORD II, die aufgrund des hierarchischen Testverfahrens für die statistische Analyse nicht geeignet waren.

Die ärztlich beurteilte Änderung des Schweregrads der Kontraktur wurde in den Studien CORD I und CORD II mit sehr deutlich gebessert bzw. deutlich gebessert bei 86% bzw. 80% der Patienten in der Xiapex Gruppe angegeben, im Vergleich zu 3% bzw. 5% der Patienten in der Placebogruppe (p<0.001). Basierend auf der subjektiven umfassenden Beurteilung der Zufriedenheit mit der Behandlung berichteten mehr als 85% der Teilnehmer an den Studien CORD I und CORD II entweder, dass sie mit der Xiapex-Behandlung ziemlich zufrieden oder sehr zufrieden seien, im Vergleich zu etwa 30% in der mit Placebo behandelten Patientengruppe (p<0.001). Eine grössere Patientenzufriedenheit korrelierte mit einem grösseren Bewegungsumfang (r=0.51, p<0.001).

Behandlung mit zwei gleichzeitigen Injektionen

Die Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen von Xiapex in Dupuytren’schen Strängen derselben Hand wurde in der historisch kontrollierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie AUX‑CC‑867 an 715 erwachsenen Patienten (1'450 Xiapex-Injektionen) mit Dupuytren’scher Kontraktur untersucht. Die Fingerstreckungen wurden etwa 24 bis 72 Stunden nach der Injektion durchgeführt.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine fixierte Beugekontraktur in der Subgruppe der behandelten Gelenkpaare. Nach der Anwendung von zwei gleichzeitigen Injektionen zu 0,58 mg Xiapex (eine Injektion pro Gelenk) in dieselbe Hand wurde insgesamt eine signifikante durchschnittliche Verbesserung (74,4%) der fixierten Beugekontraktur zwischen dem Ausgangswert und Tag 31 beobachtet, siehe Tabelle 6.

Die Verbesserung wurde unabhängig vom beteiligten Gelenktyp oder Finger beobachtet (Bereich: 60,5% bis 83,9%). Die Verbesserung der gesamten fixierten Beugekontraktur wurde ebenfalls unabhängig vom Zeitpunkt der Fingerstreckung (24, 48 oder 72 Stunden nach der Injektion) mit einer durchschnittlichen Verbesserung an Tag 31 um 75,2%, 74,8% bzw. 72,4% beobachtet. Für alle Subgruppen der behandelten Gelenkpaare wurde an Tag 31 zudem eine Verbesserung im Bewegungsumfang gegenüber dem Ausgangswert festgestellt, siehe Tabelle 6.

Tabelle 6.

Gesamte fixierte Beugekontraktur und Bewegungsumfang nach Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen zu 0,58 mg Xiapex in dieselbe Hand, mITT-Population, Studie AUX CC 867 (erster Behandlungszyklus)

Gleicher Finger, 1 MP, 1 PIP(n = 350)Verschiedene Finger, beide MP(n = 244)Verschiedene Finger, beide PIP(n = 72)Verschiedene Finger, 1 MP, 1 PIP(n = 58)Gesamtn = 724)

Gesamte FBK (°)

Ausgangswert, Mittelwert (SD)102 (31)89 (31)109 (37)96 (28)98 (32)
Tag 31, Mittelwert (SD)30 (27)17 (28)47 (39)31 (29)27 (30)
Veränderung, Mittelwert (SD)72 (29)72 (29)62 (32)65 (34)70 (30)
Prozentuale Veränderung, Mittelwert (SD)72 (22)84 (23)60 (29)68 (27)74 (25)

Gesamt-BU (°)

Ausgangswert, Mittelwert (SD)87 (31)92 (34)93 (36)92 (29)90 (33)
Tag 31, Mittelwert (SD)154 (29)163 (30)148 (42)155 (31)156 (31)
Veränderung, Mittelwert (SD)67 (30)71 (34)55 (28)63 (37)67 (32)

FBK = Fixierte Beugekontraktur

BU = Bewegungsumfang

Die meisten MP‑Gelenke (64,6%) wurden mit zwei gleichzeitigen Injektionen von Xiapex (eine pro Gelenk) in dieselbe Hand klinisch erfolgreich (Reduktion der Kontraktur auf ≤5° innerhalb von 30 Tagen) behandelt, verglichen mit 28,6% der PIP-Gelenke nach einer Einzelinjektion pro betroffenem Gelenk. Der Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion hatte keine Auswirkungen auf die klinische Erfolgsrate für MP- oder PIP-Gelenke. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Handfunktion, bestimmt anhand des URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main)-Werts, wurde an Tag 31 (‑11,3) und Tag 61 (‑12,3) beobachtet.

Langfristige Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurde eine langfristige, behandlungsfreie Follow‑up‑Studie (Jahr 2-Jahr 5) durchgeführt (AUX‑CC‑860), um das Wiederauftreten einer Kontraktur sowie die langfristige Sicherheit bei Patienten zu beurteilen, die in einer vorherigen Phase‑III‑Studie (offen oder doppelblind mit offener Verlängerung) bis zu 8 Einzelinjektionen von 0,58 mg Xiapex erhalten hatten. Bei Patienten, die nach der ersten Injektion von Xiapex in einer vorherigen klinischen Studie über 5 Jahre beobachtet wurden, sind keine neuen Sicherheitssignale aufgetreten. Die meisten während der langfristigen Follow‑up‑Phase gemeldeten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und ohne Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex. Diese Daten unterstützen das langfristige Sicherheitsprofil von Xiapex, da während des 5‑jährigen Follow‑up‑Zeitraums keine neuen Sicherheitsrisiken festgestellt wurden.

Ein Wiederauftreten wurde bewertet an erfolgreich behandelten Gelenken (d.h. die Patienten wiesen bei der Beurteilung an Tag 30 nach der letzten Injektion von Xiapex in einer vorherigen Studie eine Reduktion der Kontraktur auf 5° oder weniger auf) und entweder definiert als die Zunahme einer Gelenkkontraktur um mindestens 20° bei gleichzeitigem Vorliegen eines tastbaren Strangs, oder als medizinische oder chirurgische Intervention an diesem Gelenk, primär um eine neue oder sich verschlechternde Dupuytren'sche Kontraktur in diesem Gelenk zu beheben. Die Daten zu den langfristigen Rezidivraten nach erfolgreicher Behandlung mit Xiapex sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7:

Langfristige Rezidivraten für Gelenke nach erfolgreicher Behandlung mit Xiapex

Follow‑up‑Intervall (Tage)

N (%) Gelenke in jedem Intervalla

N (%) Gelenke mit Rezidiv in jedem Intervallb

Kumulierte nominale Rezidive nach Gelenktyp (%)

Kumulierte nominale Rezidivrate (%)c

Nominale Veränderung der Rezidivrate gegenüber dem Vorjahr (%)

MP

PIP

0‑365

20 (3,2)

19 (6,3)

1,8

6,4

3,0

-

366‑730

114 (18,3)

103 (33,9)

14,2

33,7

19,6

16,6

731‑1'095

125 (20,1)

97 (31,9)

27,1

56,4

35,2

15,6

1'096‑1.460

85 (13,6)

45 (14,8)

34,8

62,2

42,4

7,2

1'461‑1'825

169 (27,1)

27 (8,9)

39,5

65,7

46,7

4,3

>1'825

110 (17,7)

13 (4,3)

41,9

66,9

48,8

2,1

a Ein Gelenk wurde als «in einem Intervall» betrachtet, wenn die Dauer der Bewertung in das Intervall fiel. Die Dauer der Bewertung begann am Tag des Erfolgs (Besuch nach der letzten Injektion, bei der die Messung 0° bis 5° erstmals dokumentiert wurde). Die Dauer der Bewertung endete mit der letzten verfügbaren Messung oder am Tag der medizinischen Intervention für Gelenke ohne Rezidiv und am Tag des Wiederauftretens für Gelenke mit Rezidiv.

b Ein rezidiviertes Gelenk war definitionsgemäss ein Gelenk, bei dem der Prüfarzt eine Verschlechterung einer Dupuytren'schen Kontraktur aufgrund eines tastbaren Strangs feststellte. Als Tag des Wiederauftretens galt der Besuch, bei dem über das Wiederauftreten berichtet wurde, oder der Tag der Intervention, falls ein Gelenk wegen einer sich verschlechternden Dupuytren'schen Kontraktur behandelt wurde. Im Fall von Gelenken, bei denen in einer früheren Studie über ein Wiederauftreten berichtet wurde, galt der erste Besuch mit Messung einer fixierten Beugekontraktur von 20° oder grösser nach dem gemeldeten Rezidiv als Tag des Wiederauftretens.

c Die nominale Rezidivrate entsprach der Gesamtanzahl der Rezidive, die vor dem letzten Tag des Intervalls aufgetreten waren, geteilt durch die Gesamtanzahl der Gelenke (×100).

Erneute Behandlung wiederauftretender Kontrakturen

Die Studie AUX‑CC‑862 wurde mit Patienten mit einer Dupuytren'schen Kontraktur durchgeführt, die eine erneute Kontraktur in einem Gelenk hatten, das in einer früheren klinischen Studie erfolgreich mit Xiapex behandelt worden war. Bei den Probanden, die erneut mit Xiapex behandelt wurden, traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und standen im Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex oder mit der Fingerstreckung, die die Lösung des Strangs erleichtern soll. Die klinische Wirksamkeit in Studie AUX‑CC‑862 war mit der in den Studien CORD I und CORD II berichteten vergleichbar. In Studie AUX‑CC‑862 stellte sich nach erneuter Behandlung mit bis zu drei Xiapex‑Injektionen bei 64,5% der erneut behandelten MP‑Gelenke und 45,0% der erneut behandelten PIP‑Gelenke ein klinischer Erfolg ein.

In der Studie AUX‑CC‑862 wurden 150 positive Proben für Antikörper gegen AUX‑I und 149 positive Proben für Antikörper gegen AUX‑II auf eine mögliche Kreuzreaktivität mit der humanen MMP‑1, ‑2, ‑3, ‑8 bzw. ‑13 getestet. Die Ergebnisse zeigten keine Kreuzreaktivität bei den fünf getesteten MMP.

Induratio penis plastica

Die Wirksamkeit von Xiapex wurde an erwachsenen männlichen Patienten mit Induratio penis plastica in zwei randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien, Studie 1 (AUX-CC-803) und Studie 2 (AUX-CC-804), untersucht. Die doppelblinde Studienpopulation umfasste 832 Männer, von denen 551 Xiapex und 281 Placebo erhielten. Der Altersmedian betrug 58 Jahre (Spanne: 23 bis 84 Jahre).

Die Patienten mussten bei Studieneintritt in der stabilen Phase der Induratio penis plastica eine Penisverkrümmung um mindestens 30 Grad aufweisen. Die Dauer zwischen Erstdiagnose und Injektionszeitpunkt betrug im Mittel 3-4 Jahre, mindestens aber 12 Monate (siehe Tabelle 7). Patienten mit Veränderungen, die sich störend auf die Injektion hätten auswirken können, wie ventrale Verkrümmung, isolierte Sanduhrdeformität oder kalzifizierter Plaque, wurden von der Studie ausgeschlossen. Bei Studienbeginn hatten die meisten Patienten (98%) keine oder leichte Penisschmerzen.

In diesen Studien wurden den Patienten in bis zu 4 Behandlungszyklen Xiapex oder Placebo verabreicht (Wochen 0, 6, 12, 18), gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtungsperiode (Wochen 24‑52). In jedem Behandlungszyklus wurden zwei Injektionen Xiapex (0,58 mg) oder zwei Injektionen Placebo im Abstand von 1 bis 3 Tagen verabreicht. Eine Penis‑Modellierungsprozedur wurde bei den Patienten im Studienzentrum 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion des Zyklus durchgeführt. Der Behandlungszyklus wurde bis zu drei weitere Male in Intervallen von ungefähr sechs Wochen wiederholt, mit einem Maximum von insgesamt 8 Injektionsvorgängen und insgesamt 4 Modellierungsprozeduren. Darüber hinaus wurden die Patienten angewiesen, über einen Zeitraum von sechs Wochen nach jedem Behandlungszyklus die Penismodellierung zu Hause durchzuführen.

In Studie 1 und 2 waren die gemeinsamen primären Endpunkte:

  • die prozentuale Änderung der Penisverkrümmung zwischen Studienbeginn und Woche 52 und
  • die Veränderung hinsichtlich der Beeinträchtigung gemäss dem Fragebogen zu Induratio penis plastica zwischen Studienbeginn und Woche 52.

Der Beeinträchtigungswert ist aus den folgenden, vom Patienten berichteten Ereignissen zusammengesetzt: Besorgnis hinsichtlich Erektionsschmerzen, Erscheinungsbild der Erektion und Auswirkung der Induratio penis plastica auf Geschlechtsverkehr und Häufigkeit des Geschlechtsverkehrs.

Die Behandlung mit Xiapex führte bei Patienten mit Induratio penis plastica zu einer signifikanten Verbesserung der Penisverkrümmung im Vergleich zu Placebo (Tabelle 9). Die Verbesserung der Verkrümmung war bei Patienten mit einer Verkrümmung von 30 ° bis 60 ° bei Studienbeginn und Patienten mit einer Verkrümmung von 61 ° bis 90 ° bei Studienbeginn numerisch vergleichbar.

Xiapex führte zu einer signifikanten Verringerung der von Patienten berichteten Beeinträchtigung im Zusammenhang mit Induratio penis plastica im Vergleich zu Placebo (Tabelle 10). Die Abnahme des Beeinträchtigungswerts war numerisch gesehen vergleichbar zwischen Patientengruppen, die entsprechend dem Ausmass der Verkrümmung zu Studienbeginn stratifiziert worden waren (30 bis 60 Grad und 61 bis 90 Grad).

Tabelle 8 zeigt die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der Studienpopulation, und die Tabellen 9 und 10 zeigen die Ergebnisse für die gemeinsamen primären Wirksamkeitsendpunkte, die in den beiden placebokontrollierten Doppelblindstudien AUX‑CC‑803 und AUX‑CC‑804 gemessen wurden.

Tabelle 8:

Demographische Daten und Ausgangswertcharakteristika der Patientena mit Induratio penis plastica (IPP)

Studie 1

Studie 2

XIAPEXN=277

PlaceboN=140

XIAPEXN=274

PlaceboN=141

Mittleres Alter (Jahre)(Min-Max)

57.9(28–79)

58.2(30–81)

57.3(23–84)

57,6(33–78)

Mittlere Dauer der IPP (Jahre)(Min-Max)

3,9(1,0–35,9)

4,8(1,0–50,8)

4,2(1,1–30,9)

3,4(1,1–17,1)

Mittlere Penis-Verkrümmung (Grad)(Min-Max)

48,8(30–90)

49,0(30–89)

51,3(30–90)

49,6(30–85)

IPP-Fragebogenb, Mittlerer Beeinträchtigungswert der Induratio penis plastica, berichtet von Patienten (Bereich: 0‑16)c

7,5

7,4

7,4

8,2

Anamnese mit Erektionsstörungen, N (%)

128(46,2)

75(53,6)

134(48,9)

76(53,9)

a Probanden stammten aus der ITT Population und erhielten mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments in Studie 1 oder 2

b Für jede IPP-Fragenbogen-Beurteilung war erforderlich, dass die Probanden in den 3 Monaten vor der Beurteilung vaginalen Geschlechtsverkehr hatten.

c Höhere Werte bedeuten schlimmere Symptome

Tabelle 9:

Mittlere prozentuale Veränderung der Penisverkrümmung zwischen Studienbeginn und Woche 52 – Studie 1 und 2.

Studie 1

Studie 2

XIAPEXN=199

PlaceboN=104

XIAPEXN=202

PlaceboN=107

Mittelwert bei Baseline (Grad°)

48,8°

49,0°

51,3°

49,6°

Mittlere prozentuale Veränderunga

-35,0%

-17,8%

-33,2%

-21,8%

Behandlungsunterschied(95%-KI)

-17,2%b(-26,7%, -7,6%)

-11,4%b(-19,5%, -3,3%)

a Mittlere prozentuale Veränderung, Behandlungsunterschied, 95%-KI und p-Wert basierten auf einem ANOVA-Modell mit Faktoren für Behandlung, Stratum der Penisverkrümmung bei Studienbeginn und ihre Interaktion, bei dem fehlende Daten in der modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Population nach der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Methode ersetzt wurden. Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Patienten, von denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine IPP-Fragebogenuntersuchung bei Studienbeginn und von mindestens einem späteren Zeitpunkt vorlag.

bp-Wert <0,01

Tabelle 10:

Mittlere Veränderung des Scores in der Domäne «Beschwerden» zwischen Studienbeginn und Woche 52 – Studie 1 und 2.

Studie 1

Studie 2

XIAPEXN=199

PlaceboN=104

XIAPEXN=202

PlaceboN=107

Mittelwert bei Studienbeginn

7,5

7,4

7,4

8,2

Mittlere Veränderunga

-2,8

-1,6

-2,6

-1,5

Behandlungsunterschied (95%-KI)

-1,2b(-2,4; -0,03%)

-1,1b(-2,1, -0,002)

a Mittlere Veränderung, Behandlungsunterschied, 95%-KI und p-Wert basierten auf einem ANOVA-Modell mit Faktoren für Behandlung, Stratum der Penisverkrümmung bei Studienbeginn und ihre Interaktion, bei dem fehlende Daten in der modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Population nach der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Methode ersetzt wurden. Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Patienten, von denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine IPP-Fragebogenuntersuchung bei Studienbeginn und von mindestens einem späteren Zeitpunkt vorlag

bp-Wert <0,05

In klinischen Studien wurde Xiapex bei der Behandlung von Induratio penis plastica nicht mit einer Verkürzung der Penislänge in Verbindung gebracht.

Pharmakokinetik

Resorption und Verteilung

Nach der Verabreichung entweder einer Einzeldosis von 0.58 mg Xiapex an 16 Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur oder zweier gleichzeitig verabreichter Injektionen von 0,58 mg Xiapex in dieselbe Hand bei 12 Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur konnten 5 Minuten bis 30 Tage nach Injektion keine messbaren Xiapex-Spiegel im Plasma nachgewiesen werden. In den klinischen Studien mit Xiapex als lokale Injektion in den Dupuytren’schen Strang oder eine Induratio penis plastica-Plaque fand sich bislang kein Hinweis für eine systemische Toxizität.

Nach jeder von zwei intraläsionalen Anwendungen von Xiapex (0,58 mg), die 24 Stunden auseinanderlagen, in die Penis-Plaques von 19 Patienten mit Induratio penis plastica waren die Plasmaspiegel von AUX‑I und AUX‑II bei Patienten mit quantifizierbaren Spiegeln (82% für AUX‑I und 40% für AUX‑II) sehr niedrig und von kurzer Dauer. Die individuellen maximalen Plasmakonzentrationen von AUX‑I und AUX‑II waren <29 ng/ml bzw. <71 ng/ml. 30 Minuten nach der Dosierung lagen alle Plasmaspiegel unter den Nachweisgrenzen. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation nach zwei aufeinanderfolgenden Xiapex‑Injektionen, die im Abstand von 24 Stunden verabreicht wurden. Bei keinem Patienten konnten 15 Minuten nach der Modellierung der Plaque an Tag 3 (d.h. 24 Stunden nach Injektion 2 an Tag 2) quantifizierbare Plasmaspiegel nachgewiesen werden.

Biotransformation und Elimination

Da Xiapex kein Substrat für Cytochrom P450 oder andere Arzneimittel metabolisierende Enzymsysteme ist und da keine aktiven Metaboliten erwartet werden, wurden keine Metabolismusstudien durchgeführt.

Es wurden keine Eliminatinsstudien mit Xiapex durchgeführt. Bei Patienten mit einer Dupuytren'schen Kontraktur liegt nach einer einzelnen Xiapex‑Injektion keine quantifizierbare systemische Exposition vor und bei Patienten mit Induratio penis plastica kommt es lediglich zu einer minimalen und kurzfristigen systemischen Exposition.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Xiapex wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren untersucht, es sind daher keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.

Andere Patientengruppen

Es ist keine Dosisanpassung bei speziellen Patientengruppen, z.B. älteren Patienten, Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionseinschränkung, oder nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit erforderlich.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Standardisierte zweijährige Bioassays mit Nagetieren wurden mit Xiapex nicht durchgeführt. Daher ist das Karzinogenitätsrisiko nicht bekannt.

Mutagenität

Clostridium histolyticum-Kollagenase war bei Salmonella typhimurium (AMES Test) nicht mutagen und weder im in vivo Maus-Micronucleus Assay noch im in vitro chromosomalen Aberration Assay mit humanen Lymphozyten klastogen.

Reproduktionstoxizität

Wenn Xiapex männlichen und weiblichen Ratten vor der Kohabitation und bis zur Paarung und Implantation hindurch alle zwei Tage intravenös verabreicht wurde, konnten bei Dosierungen bis zu 0.13 mg/Applikation (annähernd die 11-fache humane Dosis auf der Basis von mg/m2) keine Effekte auf den Östrus-Zyklus, den Transport im Eileiter, die Implantation, die präimplantative Entwicklung und/oder die Libido oder die epididymale Spermienreifung festgestellt werden.

Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die frühe embryonale Entwicklung beobachtet (d.h. keine Hinweise für eine Teratogenität). In dieser Studie wurde bei keiner Dosierung eine systemische Toxizität beobachtet.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In einer Studie mit einer Einzeldosis‑Phase oder einer 61‑tägigen Phase mit wiederholter Gabe (3‑mal pro Woche alle 3 Wochen über 3 Zyklen hinweg) zur Verabreichung der Collagenase aus Clostridium histolyticum in den Penis gab es bei Hunden bei Expositionen, die unter oder gleich der empfohlenen maximalen Dosis beim Menschen auf der Basis mg/m2 lagen, keine Hinweise einer systemischen Toxizität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht zur Rekonstitution mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» (= Verfall: Monat/Jahr) bezeichneten Datum verwendet werden.

Die rekonstituierte Xiapex-Lösung enthält kein Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur (20-25 °C) und für 4 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden.

Nach Lagerung im Kühlschrank muss die aufbereitete Lösung vor der Anwendung während etwa 15 Minuten wieder auf Raumtemperatur gebracht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C.

Hinweise für die Anwendung und Handhabung

Vorbereitung - Rekonstitution

Beide Durchstechflaschen (Pulver und Lösungsmittel) müssen gekühlt gelagert werden. Vor der Anwendung muss das Produkt während mindestens 15 und maximal 60 Minuten auf Raumtemperatur gebracht werden. Jede Durchstechflasche von Xiapex und des sterilen Lösungsmittels zur Rekonstitution darf nur für eine einzelne Injektion verwendet werden. Werden bei einem Behandlungsbesuch zwei Stränge in betroffenen Gelenken derselben Hand behandelt, sind für jede Rekonstitution und Injektion eigene Durchstechflaschen und Spritzen zu verwenden.

Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen wie folgt durchgeführt werden:

  1. Das für die Rekonstitution erforderliche Lösungsmittelvolumen zur Behandlung der Dupuytren'schen Kontraktur bzw. der Induratio penis plastica ist in Tabelle 11 gelistet. Bei der Behandlung der Dupuytren'schen Kontraktur wird das Volumen vom Gelenktyp bestimmt (PIP-Gelenke benötigen ein kleineres Injektionsvolumen). Vergewissern Sie sich daher, welches Gelenk zu behandeln ist (metacarpophalangeales [MP] oder proximales interphalangeales [PIP]).
  2. Die Plastikverschlüsse (flip-off) sind von beiden Durchstechflaschen abzunehmen. Die Gummistopfen und die umliegenden Oberflächen an der Durchstechflasche mit Xiapex und an der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel sind mit sterilem Alkohol abzutupfen (es darf kein anderes Antiseptikum verwendet werden).
  3. Zur Rekonstitution darf nur das beiliegende Lösungsmittel verwendet werden, es enthält Calcium, welches für die Aktivität von Xiapex benötigt wird. Die entsprechende Menge des Lösungsmittels ist mit einer sterilen Spritze mit Graduierungen zu jeweils 0,01 ml zu entnehmen, um so folgendes Volumen zu erhalten:

Tabelle 11:

Für die Rekonstitution und Verabreichung notwendige Volumina

Behandlungsbereich

steriles Lösungsmittelfür die Rekonstitution

Injektionsvolumenfür eine Xiapex Dosis von 0.58 mg*

Dupuytren'sche Metacarpophalangeale (MP) Gelenke

0.39 ml

0.25 ml

Dupuytren'sche Proximale Interphalangeale (PIP) Gelenke

0.31 ml

0.20 ml

Induratio penis plastica-Plaque

0.39 ml

0.25 ml

* Hinweis: Das Injektionsvolumen einer zu verabreichenden Dosis von 0,58 mg ist geringer als das zur Rekonstitution verwendete Gesamtvolumen des Lösungsmittels

  1. Das Lösungsmittel ist langsam an die Seiten der Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver von Xiapex zu injizieren. Die Durchstechflasche mit der Lösung darf nicht umgedreht oder geschüttelt werden. Die Lösung ist langsam zu schwenken, um sicherzustellen, dass das gesamte lyophilisierte Pulver vollständig gelöst wird. Die zur Rekonstitution verwendete Spritze und Nadel ist danach abzunehmen und zu entsorgen.
  2. Vor der Verabreichung muss die Lösung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden. Die aufbereitete Xiapex-Lösung muss klar sein; enthält sie Partikel oder erscheint sie trüb oder verfärbt, darf sie nicht injiziert werden.
  3. Die zubereitete Xiapex-Lösung kann vor der Verabreichung bis zu 1 Stunde bei 20-25 °C oder bis zu 4 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert werden, sollte aber aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden (siehe «Haltbarkeit»).

Dupuytren'schen Kontraktur – Injektion und Fingerextensionsverfahren

Injektion

Die rekonstituierte Lösung muss vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen (siehe «Haltbarkeit»).

Vor der Injektion von Xiapex soll kein Lokalanästhetikum verwendet werden, da es die korrekte Platzierung der Injektion stören kann.

  1. Nun wird nochmals der zu injizierende Strang identifiziert. Die Injektion muss in jenem Bereich erfolgen, in welchem der kontrahierte Strang maximal von der darunter liegenden Flexorsehne getrennt und die Haut nicht eng mit dem Strang verbunden ist.
  2. Die Haut wird an der Injektionsstelle mit einer antiseptischen Lösung desinfiziert und die Stelle trocknen gelassen.
  3. Es wird eine neue, sterile Spritze ohne Restvolumen und mit einer 0.01 ml Graduierung sowie einer dauerhaft fixierten 12-13 mm Nadel verwendet (Durchmesser 26 oder 27 Gauge, nicht mitgeliefert). Damit wird das entsprechende Volumen der aufbereiteten Lösung aufgezogen, das für die Injektion einer Xiapex-Dosis von 0.58 mg benötigt wird:- 0.25 ml für Stränge an einem MP Gelenk oder- 0.20 ml für Stränge an einem PIP Gelenk.
  4. Stränge, welche sich der PIP-Beugefalte nähern, müssen mit Vorsicht behandelt werden. Wenn die Injektion in einen Strang erfolgen soll, der das PIP Gelenk des fünften (kleinen) Fingers betrifft, muss die Injektion vorsichtig so nah wie möglich an der palmaren digitalen Furche und nicht mehr als 2-3 mm tief ausgeführt werden. An PIP-Gelenken nicht weiter als 4 mm distal der palmaren digitalen Furche injizieren.
  5. Die zu behandelnde Hand des Patienten wird mit der nicht-dominanten Hand festgehalten, während gleichzeitig Spannung auf den Strang ausgeübt wird. Mit der dominanten Hand wird die Nadel nun vorsichtig im Strang platziert. Die Nadelspitze muss dabei im Strang gehalten werden und darf diesen nicht komplett durchdringen, um das Risiko einer Xiapex-Injektion in anderes Gewebe als das Stranggewebe zu minimieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls nach der Nadelpositionierung Bedenken bestehen, dass die Nadel in der Flexorsehne liegt, wird eine kleine passive Bewegung am distalen interphalangealen (DIP) Gelenk gemacht. Falls eine Nadelinsertion in der Sehne vermutet wird oder der Patient eine Parästhesie bemerkt, muss die Nadel entfernt und erneut im Strang positioniert werden. Wenn die Nadel in der gewünschten Position ist, ist während der Injektion ein gewisser Widerstand zu spüren (siehe Abbildung 1: Darstellung der Injektionstechnik).
  6. Die Injektion wird dreistufig durchgeführt. Die Nadel verbleibt während der gesamten Prozedur unter der Haut. Nach Vergewisserung, dass die Nadel richtig im Strang positioniert ist, wird etwa ein Drittel der Dosis injiziert.
  7. Die Nadelspitze wird nun aus dem Strang entfernt, etwas weiter distal (etwa 2-3 mm) von der ursprünglichen Injektionsstelle im Strang repositioniert und ein weiteres Dosisdrittel injiziert.
  8. Die Nadelspitze wird erneut aus dem Strang entfernt, um sie ein drittes Mal zu positionieren. Dabei wird die Nadel nun proximal (etwa 2-3 mm) von der ersten Injektionsstelle platziert und die verbliebene Dosismenge in den Strang injiziert (siehe Abbildung 2: dreistufige Injektion).

Die folgenden Abbildungen 1 und 2 dienen der Illustration und sind nicht repräsentativ für die präzise Lokalisierung der anatomischen Strukturen des individuellen Patienten.

Abbildung 1: Injektionstechnik

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Abbildung 2: Dreistufige Injektion von Xiapex in den Dupuytren'schen Strang.

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  1. Die behandelte Hand des Patienten wird mit einem weichen, voluminösen Mullverband eingewickelt.
  2. Die Reste der zubereiteten Lösung und des Lösungsmittels müssen nach der Injektion verworfen und fachgerecht entsorgt werden. Nicht lagern, weiterverwenden oder mit anderen Restlösungen vermischen.
  3. Der Patient muss auf folgendes hingewiesen werden:
  4. Um eine Extravasation von Xiapex aus dem Strang zu reduzieren, dürfen die Finger der behandelten Hand nicht gebogen oder gestreckt werden.
  • Es darf nicht versucht werden, den injizierten Strang durch Selbstmanipulation zu rupturieren.
  • Die injizierte Hand muss bis einen Tag nach der Injektion so oft wie möglich hoch gelagert werden.
  • Der behandelnde Arzt muss unverzüglich kontaktiert werden, wenn Entzündungszeichen auftreten (z.B. Fieber, Schüttelfrost, verstärkte Rötung oder Ödem) oder bei Schwierigkeiten, den Finger nach dem Abschwellen zu beugen (Symptom einer Sehnenruptur).
  • Etwa 24-72 Stunden nach der Injektion muss der behandelnde Arzt aufgesucht werden, um zu prüfen, ob eine Fingerextensionsbehandlung zur Spaltung des Strangs möglich ist.

Fingerextensionsverfahren

  1. Bei der Nachfolgeuntersuchung etwa 24-72 Stunden nach der Injektion wird geprüft, ob sich die Kontraktur aufgelöst hat. Sofern die Strangkontraktur weiterhin besteht, versucht der Arzt mit einer passiven Fingerextension eine Strangruptur herbeizuführen.
  2. Bei Bedarf kann die Fingerextension unter Lokalanästhesie erfolgen.
  3. Während das Handgelenk des Patienten gebeugt ist, wird durch Strecken des Fingers während ca. 10-20 Sekunden leichter Dehnungsdruck auf den injizierten Strang ausgeübt. Bei Strängen am PIP Gelenk wird die Fingerextension bei gebeugtem MP Gelenk ausgeführt.
  4. Sofern die erste Fingerextension nicht zur Strangruptur führt, kann ein zweiter und dritter Versuch in 5- bis 10-minütigen Intervallen erfolgen. Mehr als 3 Versuche pro betroffenes Gelenk werden nicht empfohlen.
  5. Sofern der Strang nach 3 Streckversuchen nicht rupturiert ist, sollte eine weitere Untersuchung etwa 4 Wochen nach der Injektion erfolgen. Wenn der kontrahierte Strang bei dieser nachfolgenden Untersuchung noch besteht, kann eine zusätzliche Injektion und Fingerstreckbehandlung durchgeführt werden.
  6. Nach der Finger-Extensionsbehandlung wird eine Schiene angelegt (wobei das behandelte Gelenk maximal gestreckt ist) und der Patient sollte folgende Anweisungen erhalten:
  • Ohne Zustimmung des Arztes dürfen keine anstrengenden Tätigkeiten mit der behandelten Hand ausgeführt werden.
  • Die Schiene sollte bis zu 4 Monate lang zum Schlafen getragen werden
  • Während mehrerer Monate sollten mehrmals täglich eine Reihe von Beuge- und Streckübungen durchgeführt werden.

Induratio penis plastic – Bereich, Injektion und Penis-Modellierung

Bestimmung des zu behandelnden Bereichs

Vor jedem Behandlungszyklus ist der zu behandelnde Bereich wie folgt zu bestimmen:

  • Eine Erektion des Penis einleiten.
  • Die Lage der Plaque anhand des Punktes der maximalen konkaven Krümmung (des zentralen Punktes) im gebogenen Teil des Penis bestimmen.
  • Den Punkt mit einem chirurgischen Markierstift markieren. Dies kennzeichnet den Zielbereich der Plaque zum Platzieren der Xiapex-Injektion.

Injektion

  1. Die rekonstituierte Lösung von Xiapex muss klar sein. Die Lösung vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüfen. Falls die Lösung Partikel enthält oder trüb oder verfärbt ist, darf die rekonstituierte Lösung nicht injiziert werden.
  2. Antiseptikum an der Injektionsstelle anwenden und die Haut trocknen lassen.
  3. Bei Bedarf ein geeignetes Lokalanästhetikum anwenden.
  4. Zur Entnahme eines Volumens von 0,25 ml der rekonstituierten Lösung (die 0,58 mg Xiapex enthält) eine neue Spritze mit Graduierungen zu jeweils 0,01 ml mit einer dauerhaft fixierten 27‑Gauge‑Nadel von 12 oder 13 mm Länge (liegt nicht bei) verwenden.
  5. Der Penis sollte sich in erschlafftem Zustand befinden bevor Xiapex injiziert wird. Die Nadelspitze am Rand des Ziel-Plaques aufsetzen und dabei am Punkt der maximalen Konkavität ausrichten. Die Nadel so ausrichten, dass sie von der Seite in den Plaque eindringt, NICHT nach unten oder senkrecht in Richtung der Corpora cavernosa aufsetzen.
  6. Die Nadel einführen und schräg durch die Plaque zur entgegengesetzten Seite der Plaque schieben, ohne diese ganz zu durchqueren. Die Nadel ist dann richtig positioniert, wenn durch ein probeweises vorsichtiges Drücken des Spritzenkolbens ein Widerstand zu spüren ist.
  7. Mit der Injektion beginnen, während die Nadelspitze sich in der Plaque befindet, wobei ein kontinuierlicher Druck ausgeübt wird, um das Arzneimittel langsam in die Plaque zu injizieren. Die Nadel langsam herausziehen, um die Gesamtdosis entlang des Einstichkanals der Nadel innerhalb der Plaque zu platzieren. Bei Plaques, die nur wenige Millimeter breit sind, kann die Wegstrecke beim Herausziehen der Spritze sehr gering ausfallen. Ziel ist es, die gesamte Dosis vollständig in der Plaque zu platzieren.
  8. Nach dem vollständigen Entfernen der Nadel leichten Druck auf die Injektionsstelle ausüben. Gegebenenfalls einen Verband anlegen.
  9. Den nicht verwendeten Rest der rekonstituierten Lösung und des Verdünnungsmittels nach jeder Injektion entsorgen. Durchstechflaschen, die Reste der rekonstituierten Lösung oder des Verdünnungsmittels enthalten, dürfen nicht aufbewahrt, zusammengeschüttet oder verwendet werden.
  10. Die zweite Injektion jedes Behandlungszyklus sollte im Abstand von etwa 2–3 mm von der ersten Injektionsstelle erfolgen.

Penismodellierung durch den Arzt bzw. die Ärztin

Die Penismodellierung hilft, die Verkrümmung zu verringern und den Penisschaft zu begradigen. In jedem Behandlungszyklus ist bei der Nachkontrolle 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion durch den Arzt bzw. die Ärztin eine Penis-Modellierung (wie nachfolgend beschrieben) am erschlafften Penis durchzuführen, um die Plaque, die durch Xiapex gelöst wurde, zu dehnen und zu strecken:

  • Bei Bedarf ein geeignetes Lokalanästhetikum anwenden.
  • Der Arzt bzw die Ärztin sollte Handschuhe tragen und die Plaque oder den verhärteten Teil des erschlafften Penis etwa 1 cm proximal und distal der Injektionsstelle ergreifen. Direkter Druck auf die Injektionsstelle sollte vermieden werden.
  • Die Zielplaque dient als Mittelpunkt für beide Hände, um einen gleichmässigen kräftigen Druck zur Dehnung und Streckung der Plaque auszuüben. Das Ziel ist das allmähliche Erreichen einer Krümmung entgegengesetzt zur Peniskrümmung, indem bis zum Erreichen eines gemässigten Widerstandes gestreckt werden sollte. Der Druck sollte 30 Sekunden lang ausgeübt und danach beendet werden.
  • Nach einer Ruhezeit von 30 Sekunden ist die Penis‑Modellierung zu wiederholen, wobei insgesamt 3 Modellierungsversuche über jeweils 30 Sekunden pro Versuch durchzuführen sind.

Zusätzlich zu dieser ärztlichen Penismodellierung sollen den Patienten Anweisungen hinsichtlich der richtigen Methode gegeben werden, wie sie - im Anschluss an die Modellierung der Penis-Plaque durch den Arzt im Rahmen eines Behandlungszyklus - selber zu Hause über einen Zeitraum von 6 Wochen eine tägliche Penismodellierung durchführen können.

Penismodellierung durch den Patienten

Anweisungen zur sanften Dehnung des Penis

Dehnen Sie Ihren Penis 3‑mal täglich sanft. Sie dürfen Ihren Penis nur dann dehnen, wenn dieser nicht hart (erigiert) ist.

  • Halten Sie mit den Fingern einer Hand die Spitze Ihres Penis. Halten Sie mit den Fingern der anderen Hand die Peniswurzel (siehe Abbildung unten).
  • Ziehen Sie Ihren Penis bis zu seiner vollen Länge sanft von Ihrem Körper weg und halten Sie die Dehnung 30 Sekunden lang aufrecht.
  • Lassen Sie die Spitze Ihres Penis los, damit er wieder zu seiner normalen Länge zurückkehren kann.

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Anweisungen zum sanften Geradebiegen des Penis

Biegen Sie Ihren Penis 1‑mal täglich sanft gerade. Sie dürfen Ihren Penis nur dann geradebiegen, wenn Sie, ohne eine sexuelle Aktivität auszuüben, eine Erektion haben (spontane Erektion). Das Geradebiegen Ihres Penis sollte keine Schmerzen oder Beschwerden verursachen.

  • Halten Sie mit einer Hand Ihren Penis. Biegen Sie mit der anderen Hand Ihren Penis sanft in die entgegengesetzte Richtung der Krümmung (siehe Abbildung unten). Halten Sie den Penis 30 Sekunden lang in dieser geraderen Position und lassen Sie ihn dann los.

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Zulassungsnummer

61390 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Medius AG, Muttenz.

Herstellerin

Sobi Swedish Orphan Biovitrum AB (publ), SE-112 76 Stockholm, Schweden.

Stand der Information

Juni 2016.

LLD V010

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