Piperacillin Tazob. Labatec 2.25 G Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).

Hilfsstoffe: keine.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche Piperacillin-Tazobactam Labatec 2 g-0,25 g enthält:

Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 2,0 g ut Piperacillinum-Natricum, Tazobactamum 0,25 g ut Tazobactamum pro vitro.

1 Durchstechflasche Piperacillin-Tazobactam Labatec 4 g-0,5 g enthält:

Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 4,0 g ut Piperacillinum-Natricum, Tazobactamum 0,5 g ut Tazobactamum pro vitro.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Piperacillin-Tazobactam Labatec ist zur Behandlung folgender systemischer und/oder lokaler Infektionen angezeigt, bei denen sensible Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:

Erwachsene

  • Infektionen der Atemwege;
  • Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege;
  • Intraabdominelle Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen;
  • Infektionen der Haut und Weichteile;
  • Infektionen bei immunsupprimierten und/oder neutropenischen Patienten;
  • Sepsis einschliesslich Septikämie.

In bedrohlichen Situationen kann die Therapie mit Piperacillin-Tazobactam Labatec schon eingeleitet werden, bevor ein Antibiogramm vorliegt.

Im Bedarfsfall (drohende bakterielle Allgemeininfektion, schwere Infektionen, unbekannte oder weniger empfindliche Erreger, Patienten mit Abwehrschwäche, Superinfektionen) ist eine Kombinationstherapie mit anderen bakterizid wirksamen Substanzen möglich.

Bei der Behandlung von neutropenischen Patienten sollte Piperacillin-Tazobactam Labatec in der üblichen Dosierung mit einem Aminoglykosid kombiniert werden.

Kinder (2 bis 12 Jahre)

Piperacillin/Tazobactam ist bei hospitalisierten Kindern für die Behandlung von intraabdominellen Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen angezeigt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Kindern unter 2 Jahren in diesen Indikationen nicht untersucht.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Übliche Dosierung

Die übliche Dosierung beträgt 3mal täglich 2.25-4.5 g Piperacillin-Tazobactam Labatec.

Die Gesamttagesdosis richtet sich nach der Schwere und der Lokalisation der Infektion und kann zwischen 2.25 g und 4.5 g Piperacillin-Tazobactam Labatec, 3-4mal täglich verabreicht, variieren.

Die empfohlene Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz/Hämodialysepatienten

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden. Im Folgenden sind die empfohlenen täglichen Dosen angegeben:

GFRPlasma-KreatininPiperacillin-Tazobactam LabatecDosierungsintervallTagesdosis Piperacillin-Tazobactam Labatec
(ml/min)(mg/dl)(g)(h)(g)
>40<2keine Dosisanpassung erforderlich
40-202-3,24,5813,5
19-23,3-104,5129,0
Dialysepatienten*129,0

* Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die tägliche Maximaldosis 8 g Piperacillin und 1 g Tazobactam. Da durch die Hämodialyse ca. 31% des Piperacillins und 39% des Tazobactams in 4 Stunden entfernt werden, soll eine zusätzliche Dosis von 2 g Piperacillin/250 mg Tazobactam nach jeder Dialyseperiode gegeben werden.

Hinweis: Durch Peritonealdialyse werden nur 5% der Piperacillin- und 12% der Tazobactamdosis entfernt. Eine zusätzliche Dosis wie bei Hämodialyse ist nicht erforderlich.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactam verlängert. Dosisanpassungen bei dieser Patientengruppe sind jedoch nicht erforderlich.

Kinder (2 bis 12 Jahre)

Bis weitere Erfahrungen vorliegen, soll Piperacillin-Tazobactam Labatec bei Kindern unter 2 Jahren nicht und bei Kindern von 2 bis 12 Jahren nur zur Behandlung von intraabdominellen Infektionen angewendet werden.

Empfohlene Dosierung

Hospitalisierte Kinder mit intra-abdominellen Infektionen:

Für 2-12 jährige Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 112.5 mg/kg (100 mg Piperacillin, 12.5 mg Tazobactam) alle 8 Stunden.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg und normaler Nierenfunktion soll die Anweisung für Erwachsene befolgt werden, d.h. 4.5 g (4 g Piperacillin, 0.5 g Tazobactam) alle 8 Stunden. Die Behandlungsdauer sollte von der Schwere der Infektion und dem klinischen und bakteriologischen Fortschritt des Patienten abhängig gemacht werden. Es wird geraten während mindestens 5 und höchstens 14 Tagen zu therapieren.

Niereninsuffizienz

Kinder von 2-12 Jahren

Die Pharmakokinetik von Piperacillin-Tazobactam Labatec wurde in pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Die folgende Dosierungsanpassung wird für 2-12 jährige Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen:

Creatinin-ClearanceEmpfohlene Dosis
>50 ml/min112,5 mg/kg Piperacillin-Tazobactam Labatec alle 8 h
<50 ml/min78,75 mg/kg Piperacillin-Tazobactam Labatec alle 8 h

Diese Dosierungsmodifikation ist nur eine Annäherung, jeder Patient muss sorgfältig auf seine Reaktion auf das Medikament beobachtet werden. Die Dosierung und das Dosierungsintervall sollten entsprechend angepasst werden.

Art der Anwendung/Zubereitung der Gebrauchslösung vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Bekannte Allergie gegenüber Beta-Lactamen (einschliesslich Penicilline und Cephalosporine) oder β-Lactamasehemmern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergenen erfolgen. Schwere und selten auch letal ausgehende (anaphylaktische/anaphylaktoide [inklusive Schock]) Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche mit Penicillinen behandelt wurden. Diese Reaktionen werden häufiger bei Personen festgestellt, die eine Anamnese mit multiplen Allergenen aufweisen. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern daher die Absetzung des Antibiotikums und gegebenenfalls die Anwendung von Epinephrin oder anderer Notmassnahmen.

Piperacillin/Tazobactam kann schwere Hautreaktionen, wie Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen und akute generalisierte exanthematische Pustulose hervorrufen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten die einen Hautausschlag entwickeln, sollten daher eng überwacht und die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam abgebrochen werden, falls die Läsionen fortschreiten.

Während einer längeren Behandlungsdauer sollten systematische Untersuchungen der Organfunktionen inkl. renaler und hepatischer Analysen durchgeführt werden.

Leukopenie und Neutropenie können – insbesondere während einer längeren Behandlungsdauer – auftreten. Deshalb sollten regelmässige Kontrollen der Blutbildung durchgeführt werden.

Blutungen sind bei einigen Patienten mit β-Lactam-Antibiotika beobachtet worden. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Werten der Koagulationstests, wie z.B. Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation, Prothrombinzeit, einher und kommen eher bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Sobald Blutungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abgebrochen und Gegenmassnahmen getroffen werden.

Wie unter Behandlung mit anderen Penicillinen können bei der Verabreichung hoher Dosen möglicherweise neurologische Komplikationen in der Form von Konvulsionen auftreten. Dies insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe auch «Überdosierung»).

Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung dieses Arzneimittels zu einer Überwucherung von nicht-empfindlichen Keimen (einschliesslich Pilzen) führen. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Falls eine Superinfektion auftritt, sind geeignete Massnahmen zu treffen.

Piperacillin-Tazobactam Labatec ist eine Na+-haltige Verbindung (Piperacillin-Tazobactam Labatec enthält 54 mg Natrium pro 1 g Piperacillin), was die Gesamtnatriumaufnahme eines Patienten erhöhen kann. Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patienten unter Salzrestriktions-Diät stehen. Periodische Elektrolytbestimmungen sollten bei Patienten mit kleinen Kaliumreserven durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit geringen Kaliumreserven, die eine zytotoxische Behandlung oder Diuretika oder andere Medikamente, die den Kaliumspiegel senken, erhalten, berücksichtigt werden.

Wie bei anderen semisynthetischen Penicillinen kann eine Piperacillin-Tazobactam Labatec-Therapie mit einer erhöhten Fieber- und Rash-Inzidenz bei Patienten mit zystischer Fibrose einhergehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepatienten sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei schweren anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Piperacillin-Tazobactam Labatec sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. Teicoplanin oder Vancomycin oral). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Die Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotika-Behandlung auftreten.

Interaktionen

Antikoagulantien

Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin, von oralen Antikoagulantien und anderen Mitteln, die das Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungsparameter häufiger kontrolliert und regelmässig überwacht werden.

Probenecid

Eine gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Piperacillin-Tazobactam Labatec führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam. Die max. Plasmakonzentrationen beider Substanzen werden nicht beeinträchtigt.

Vancomycin

Zwischen Piperacillin-Tazobactam Labatec und Vancomycin wurden keine Interaktionen beobachtet.

Aminoglykoside

Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.

Bei gleichzeitiger Applikation von Piperacillin-Tazobactam Labatec und Tobramycin wird eine Abnahme der t½, der Clearance und der AUC von Tobramycin beobachtet. Dies könnte auf eine Inaktivierung von Tobramycin in Anwesenheit von Piperacillin-Tazobactam Labatec zurückzuführen sein. Tobramycin bildet mit Penicillin einen mikrobiologisch inaktiven Komplex. Die Toxizität dieses Komplexes ist nicht bekannt.

Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit anderen Aminoglykosiden sind dem Kapitel «Sonstige Hinweise – Inkompatibilitäten» zu entnehmen.

Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ

Die simultane Verabreichung von Piperacillin-Tazobactam Labatec und Vecuronium verlängert die neuromuskuläre Blockade von Vecuronium. Aufgrund ihres ähnlichen Wirkungsmechanismus trifft diese Wechselwirkung auf alle Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ zu.

Methotrexat

Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen; um eine Methotrexat-Toxizität zu vermeiden, sollten die Serumkonzentrationen von Methotrexat überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Studien bei Tieren haben bei intravenöser Verabreichung der Kombination Piperacillin/Tazobactam keine Teratogenität gezeigt, haben aber bei intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung von für das Muttertier toxischen Dosen bei Ratten eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Man verfügt über keine angemessenen und gut-kontrollierten Studien mit Piperacillin/Tazobactam als Kombination oder mit Piperacillin oder Tazobactam allein bei schwangeren Frauen. Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig.

Piperacillin-Tazobactam Labatec sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Piperacillin geht in niedriger Konzentration in die Muttermilch über, die Tazobactam-Konzentrationen in Muttermilch wurden nicht untersucht. Während der Anwendung von Piperacillin-Tazobactam Labatec soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen (vgl. entsprechende Rubrik) auftreten, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig: ≥1/10.

Häufig: <1/10, ≥1/100.

Gelegentlich: <1/100, ≥1/1000.

Selten: <1/1000, ≥1/10'000.

Sehr selten: <1/10'000.

Unbekannt (Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden).

Infektionen

Häufig: Vaginitis, Candidiasis.

Ebenfalls beobachtet wurde Schnupfen.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, positiver direkter Coombs-Test, Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit.

Gelegentlich: Leukopenie, verlängerte Prothrombinzeit.

Selten: Agranulozytose, Epistaxis.

Unbekannt: Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytose, Purpura, Verlängerung der Blutungszeit, hämolytische Anämie, Eosinophilie.

Wie mit anderen β-Lactam-Antibiotika kommt eine reversible Leukopenie (Neutropenie) eher bei Patienten unter längerer Therapie und bei höherer Dosierung vor oder in Assoziation mit Medikamenten, welche diese Reaktionen hervorrufen.

Immunsystem

Unbekannt: Anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoider Schock, anaphylaktischer Schock, Hypersensitivität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Abnahme von Albumin im Blut, Abnahme von Gesamtprotein im Blut.

Gelegentlich: Senkung des Blutzuckers, Hypokaliämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Erregung, Verwirrtheit, Angstzustand, Depression, Halluzinationen.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.

Herz

Häufig: Tachykardie, Bradykardie, Arrhythmie und Herzinfarkt.

Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis, Erröten.

Atmungsorgane

Häufig: Husten.

Ebenfalls beobachtet wurden Atemnot, Rachenentzündung, Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall (11.3%).

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie.

Selten: pseudomembranöse Kolitis, Stomatitis.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhung der Alanin-Aminotransferase, Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut.

Gelegentlich: Erhöhung des Bilirubins im Blut.

Unbekannt: Hepatitis, Ikterus, Erhöhung der Gammaglutamyltransferase (GGT).

Haut

Häufig: Ausschläge, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria, Erythema multiforme, Ausschlag makulo-papulös.

Selten: toxische epidermale Nekrolyse.

Unbekannt: Stevens-Johnson Syndrom, bullöse Dermatitis, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP).

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie.

Ebenfalls beobachtet wurde Myasthenie.

Niere und Harnwege

Häufig: Urinretention, Dysurie, Oligurie, Haematurie, Inkontinenz, Erhöhung der Kreatininwerte im Blut, Erhöhung des BUN (blood urea nitrogen).

Unbekannt: tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen.

Ebenfalls beobachtet wurde Proteinurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Brustschmerzen, Ödeme, Unwohlsein, Schweisssekretion, Durst, Photophobie, Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Schüttelfrost.

Ebenfalls beobachtet wurden Schmerzen und Entzündung an der Injektionsstelle bei nicht empfehlungsgemäss hergestellter Lösung, Hitzegefühl, Nasenbluten.

Bei der Kombination von Piperacillin-Tazobactam Labatec mit einem Aminoglykosid treten Hautausschläge und Durchfall häufiger auf.

Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde eine Therapie mit Piperacillin mit einem erhöhten Auftreten von Fieber und Exanthema in Zusammenhang gebracht.

Überdosierung

Es liegen Berichte zur Überdosierung von Piperacillin-Tazobactam Labatec nach Markteinführung vor. Die Mehrheit der beobachteten Ereignisse (darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) wurde auch unter üblichen therapeutischen Dosen schon gemeldet.

Symptome der Intoxikation

Krampfzustände, hypererge Reaktionen, schwere Durchfälle. In sehr hohen Dosen kann es - insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz - zu Konvulsionen oder zentralnervösen Erregungszuständen kommen.

Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte daher unterstützend und symptomatisch aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes des Patienten erfolgen.

Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Massnahmen angezeigt.

Zu hohe Serumspiegel sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam können durch Dialyse reduziert werden.

Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.

Im Falle schwerer hypererger (anaphylaktischer) Reaktionen sind die üblichen Gegenmassnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01CR05

Piperacillin-Tazobactam Labatec ist eine Kombination des halbsynthetischen Antibiotikums Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.

Piperacillin-Natrium ist ein Derivat des D(-) Aminobenzylpenicillins. 1.0425 g Piperacillin-Natrium (Mono-Natrium-Salz) entspricht der Aktivität von 1 g Piperacillin und enthält 1.85 mEq (42.6 mg) Natrium.

Wirkmechanismus

Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika blockieren den abschliessenden Transpeptidationsschritt der Zellwand-Peptidoglycan-Biosynthese der sensiblen Organismen, indem sie mit den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), den bakteriellen Enzymen, die diese Reaktion vermitteln, interagieren. In vitro ist Piperacillin wirksam gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober Bakterien. Die Wirksamkeit von Piperacillin gegen Bakterien, die bestimmte, Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika chemisch inaktivierende β-Lactamasen bilden, ist herabgesetzt. Tazobactam-Natrium, das aufgrund seiner geringen Affinität zu PBP eine sehr geringe intrinsische antimikrobielle Aktivität entfaltet, kann die Wirksamkeit von Piperacillin gegen viele dieser resistenten Organismen wiederherstellen oder verstärken.

Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein starker Inhibitor vieler β-Lactamasen der Klasse A (Penicillinasen, Cephalosporinasen und Extended Spectrum β-Lactamasen). Es entfaltet eine variable Wirksamkeit gegen Carbapenemasen der Klasse A und β-Lactamasen der Klasse D. Es ist nicht wirksam gegen die meisten Cephalosporinasen der Klasse C und unwirksam gegen Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.

Zwei Eigenschaften von Piperacillin/Tazobactam führen zur erhöhten Wirksamkeit gegen einige Organismen, die β-Lactamasen bilden, die – wenn sie als Enzymzubereitungen getestet werden – von Tazobactam und anderen Inhibitoren weniger gehemmt werden:

  • Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden
  • Piperacillin ist relativ unempfänglich für die Wirkung einiger β-Lactamasen.

Wie andere β-Lactam-Antibiotika wirkt Piperacillin, mit oder ohne Tazobactam, zeitabhängig bakterizid gegen sensible Organismen.

Resistenzmechanismus

Es gibt drei wesentliche Resistenzmechanismen gegen β-Lactam-Antibiotika:

  • Veränderungen in den Ziel-PBP, die zu einer herabgesetzten Affinität zu Antibiotika führen
  • Zerstörung der Antibiotika durch bakterielle β-Lactamasen
  • niedrige intrazelluläre Antibiotikaspiegel aufgrund der verminderten Aufnahme oder dem aktiven Efflux der Antibiotika.

Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP den primären Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz der Staphylococci sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Viridans-Gruppen Streptococci. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.

Sensibilität

Die Sensibilitätstestung sollte unter Anwendung standardisierter Labormethoden, wie beispielsweise durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert, erfolgen.

Dazu gehören Dilutionsmethoden (Bestimmung der minimalen Hemmstoffkonzentration, MHK) sowie Disk-Diffusionstests. EUCAST hat basierend auf diesen Methoden Interpretationskriterien für die Sensibilität einiger bakterieller Spezies festgelegt.

EUCAST hat auch klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass die Breakpoints für Pseudomonas aeruginosa für Dosierungen von 4 g, 4-mal täglich gelten, während die Breakpoints für andere Organismen auf 4 g, 3-mal täglich, basieren.

Die EUCAST-Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

EUCAST-Interpretationskriterien für die Sensibilität gegenüber Piperacillin/Tazobactam

Minimale Hemmstoffkonzentration (MHK) in mg/l von PiperacillinaDisk-DiffusionsmethodebHemmzone (Durchmesser in mm)
ErregerSRSR
Enterobacteriaciae≤8>16≥20<17
Pseudomonas aeruginosa≤16>16≥19<19
Grampositive Anaerobier≤8>16--
Gramnegative Anaerobier≤8>16--
Nicht-speziesbedingte Grenzwerte≤4>16--

Quellen:

  • EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 January, 2012
  • Piperacillin/Tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0, 22 November 2010

S = Sensitiv. R = Resistent.

a MHK werden mittels einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam und variierenden Konzentration von Piperacillin bestimmt.

b EUCAST-Interpretationskriterien basieren auf Plättchen mit 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam.

Für Spezies ohne Piperacillin/Tazobactam-Breakpoints gilt gemäss EUCAST: Sensibilität von Staphylococci wird abgeleitet aus der Cefoxitin/Oxacillin-Sensibilität. Für Streptococci der Gruppen A, B, C und G sowie Streptococcus pneumoniae wird die Sensibilität aus der Benzylpenicillin-Sensibilität abgeleitet. Für andere Streptococci, Enterococci und β-Lactamase-negative Haemophilus influenzae wird die Sensibilität von der Amoxicillin-Clavulanate-Sensibilität abgeleitet. Es gibt keine EUCAST-Breakpoints für Acinetobacter. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass bei Endokarditis, die durch Streptococci aus anderen Gruppen als A, B, C und G sowie S. pneumoniae hervorgerufen wird, nationale oder internationale Richtlinien beachtet werden sollten.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.

Resistenzlage in Europa

Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren Empfindlichkeit gegen Piperacillin/Tazobactam

ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Anaerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecalisClostridium-Spezies
Listeria monocytogenesEubacterium-Spezies
Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich£Peptostreptococcus-Spezies
Staphylokokken-Spezies – Koagulase-negativ, Methicillin-empfindlich
Streptococcus pyogenes
Streptokokken der Gruppe B

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Anaerobe gramnegative Mikroorganismen

Citrobacter koseriBacteroides fragilis-Gruppe
Haemophilus influenzaeFusobacterium-Spezies
Moraxella catarrhalisPorphyromonas-Spezies
Proteus mirabilisPrevotella-Spezies

SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM SEIN KÖNNTE

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii$Enterococcus faecium$,+
Burkholderia cepaciaStreptococcus pneumoniae
Citrobacter freundiiStreptococcus viridans-Gruppe
Enterobacter-Spezies
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia-Spezies

VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Sonstige Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeiumChlamydophila pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Legionella-Spezies
Stenotrophomonas maltophilia+,$

$ Spezies mit natürlicher mässiger Empfindlichkeit.

+ Spezies, für die in einem/einer oder mehreren Ländern/Regionen/Gegenden der EU hohe Resistenzraten von über 50% beobachtet wurden.

£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Piperacillin/Tazobactam resistent.

Resistenzlage in der Schweiz

Piperacillin/Tazobactam* bzw. Penicillin**-Empfindlichkeit einzelner Organismen in % bezogen auf die Anzahl (N) getesteter Isolate, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (www.anresis.ch) in den Jahren 2011 bis 2013:

OrganismusJahrEmpfindlichkeit (%)N
Acinetobacter spp.*201186.41061
201277.9901
201378.7834
Citrobacter koseri*201195.21405
201289.91575
201395.01791
Citrobacter non-koseri*201183.61435
201280.61430
201381.91598
Enterobacter spp.*201178.94989
201277.15041
201377.55498
Escherichia coli*201192.253541
201292.058208
201392.162567
Klebsiella oxytoca*201191.82522
201290.32630
201388.12878
Klebsiella pneumoniae*201190.18560
201289.99340
201388.110071
Morganella morganii*201188.31150
201289.21296
201393.31542
Proteus mirabilis*201198.64534
201297.94731
201398.55037
Proteus non-mirabilis*201195.31199
201295.81291
201398.01470
Pseudomonas aeruginosa*201188.89487
201285.99763
201384.910348
Serratia spp*201196.01545
201294.01707
201396.12072
Enterococcus faecalis**201195.53910
201294.43416
201395.73602
Enterococcus faecium**201114.51267
201213.1895
201313.6898
Enterococcus species (not identified to species level)**201190.62448
201295.3803
201396.21057
Neisseria gonorrhoeae**201125.8124
201224.1108
201318.0128
Neisseria meningitidis**201173.330
201267.928
201353.628
Staphilococcus aureus**201122.922049
201220.721399
201321.321232
Staphylococcus saprophyticus**201122.2481
201212.3779
201313.1918
Staphylococcus, coagulase-negative, not saprohyticus**201119.015145
201216.814809
201317.315666
Streptococcus pneumoniae**201190.82104
201290.21821
201391.01950

Pharmakokinetik

Piperacillin-Tazobactam Labatec kann intravenös verabreicht werden.

Piperacillin

Absorption

Die Spitzenkonzentrationen im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Nach intravenöser Applikation von 2 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam (resp. 4 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam) werden max. Serumspiegel von 237 µg/ml Piperacillin, 23.4 µg/ml Tazobactam (resp. 364 µg/ml Piperacillin, 34.4 µg/ml Tazobactam) erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit bei gesunden Probanden beträgt 0.6-1.2 Std.

Distribution

Die Serumproteinbindung von Piperacillin ist niedrig (16-21%). Piperacillin wird gut in Körpergeweben und -flüssigkeiten verteilt und erreicht hohe Konzentrationen in der Galle (über 400 µg/ml). Wie bei anderen Penicillinen tritt bei nicht entzündeten Meningen nur eine geringe Menge in den Liquor cerebrospinalis über.

Elimination

Wie andere Penicilline wird Piperacillin primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert.

Piperacillin wird schnell und unverändert zu ca. 70% mit dem Urin und zu 10-20% über die Galle ausgeschieden.

Das pharmakokinetische Verhalten von Piperacillin wird durch die gleichzeitige Gabe von Tazobactam nicht beeinflusst.

Tazobactam

Absorption

Spitzenkonzentrationen von Tazobactam im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung der Kombination bei gesunden Probanden beträgt 0.7-1.2 Std.

Distribution

Die Serumproteinbildung von Tazobactam ist niedrig (20-23%). Tazobactam wird gut in Körpergeweben und Flüssigkeiten bei Tieren verteilt.

Elimination

Tazobactam und sein einziger inaktiver Metabolit werden primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert; 80% in unveränderter Form, der Rest als Metabolit.

Bei alleiniger Anwendung von Tazobactam werden die Spitzenkonzentrationen im Serum unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden beträgt 0.6-0.7 Std. Die kürzere Halbwertszeit von Tazobactam bei alleiniger Gabe, verglichen mit der kombinierten Anwendung mit Piperacillin, beruht wahrscheinlich auf einer konkurrierenden Wechselwirkung bei der tubulären Sekretion.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam nimmt bei Verminderung der Kreatininclearance zu. Die Verlängerung der Halbwertszeit beträgt das 2- bzw. 4-fache für Piperacillin bzw. Tazobactam bei einer Kreatininclearance unter 20 ml/Min., im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung sollte daher bei tieferen Clearancewerten als 40 ml/Min. vorgenommen werden.

Leberfunktionsstörungen

Die Ausscheidung von Piperacillin-Tazobactam Labatec ist bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt. Dosisanpassungen sind jedoch nicht nötig.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Mit Piperacillin, Tazobactam oder einer Kombination der beiden Wirkstoffe sind keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt worden.

Mutagenität

Piperacillin/Tazobactam

Piperacillin/Tazobactam war in folgenden Tests negativ:

  • mikrobieller Mutagenitätsassay
  • ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test = unscheduled DNA synthesis test)
  • HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary)
  • Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen

In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.

Piperacillin

Piperacillin verursachte keine DNA Schädigungen in Bakterien (Rec assay). Piperacillin war negativ im UDS Test und im Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen. Piperacillin war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen. In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Mäusen.

Tazobactam

Tazobactam war in folgenden Tests negativ:

  • mikrobieller Mutagenitätsassay
  • ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test = unscheduled DNA synthesis test)
  • HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary cells)
  • Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen

Tazobactam war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen.

In einem in vitro Zytogenetiktest an CHL Zellen (Chinese Hamster lung cells) war Tazobactam negativ.

In vivo verursachte Tazobactam intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen zur embryo-foetalen Entwicklung gab es keine Hinweise auf Teratogenität nach intravenöser Verabreichung von Tazobactam oder von Piperacillin/Tazobactam in Kombination; bei Ratten gab es jedoch bei für das Muttertier toxischen Dosen leichte Verminderungen des fötalen Körpergewichts.

Intraperitoneale Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam war bei für das Muttertier toxischen Dosen verbunden mit einer leichten Verminderung der Wurfgrösse und einer erhöhten Häufigkeit von geringen Skelettanomalien (Verzögerungen der Knochenossifikation). Die peri-/postnatale Entwicklung war eingeschränkt (reduziertes Gewicht der Jungen, erhöhte Häufigkeit von Totgeburten, erhöhte Mortalität der Jungen) bei gleichzeitiger Toxizität für das Muttertier.

Beeinträchtigung der Fertilität

Reproduktionsstudien in Ratten ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität aufgrund von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Tazobactam nach intraperitonealer Verabreichung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Instabilität sollte Piperacillin-Tazobactam Labatec nicht gleichzeitig mit natrium-hydrogencarbonathaltigen Lösungen verabreicht werden.

Bei kombinierter Anwendung von Piperacillin-Tazobactam Labatec mit anderen Antibiotika (z.B. Aminoglycosiden) sollten die Substanzen bzw. Lösungen grundsätzlich getrennt dem Patienten verabreicht werden.

Das Mischen von Piperacillin-Tazobactam mit einem Aminoglycosid in vitro kann zu einer substantiellen Inaktivierung des Aminoglycosids führen.

Piperacillin-Tazobactam Labatec sollte grundsätzlich nicht zusammen mit anderen Medikamenten in einer Spritze oder Infusionsflasche vermischt werden, da keine Kompatibilitätsuntersuchungen vorliegen.

Piperacillin-Tazobactam Labatec soll nicht Blutprodukten oder Eiweisshydrolysaten zugesetzt werden.

Ringer-Laktat-Lösung ist mit Piperacillin-Tazobactam Labatec nicht kompatibel.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Wie auch andere Penicilline kann Piperacillin-Tazobactam Labatec im Urinzuckertest, der mit der Kupferreduktionsmethode durchgeführt wird, zu falsch-positiven Reaktionen führen.

Es wird deshalb empfohlen, den Glukosetest zu verwenden, der auf der enzymatischen Glukoseoxidase-Reaktion beruht.

Es gab Berichte über positive Testresultate mit dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) bei mit Piperacillin-Tazobactam Labatec behandelten Patienten, bei denen im nachhinein dann festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion gehabt hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen non-Aspergillus-Polysacchariden und -Polyfuranosen und dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) berichtet. Aus diesem Grund sollten alle positiven Testresultate bei mit Piperacillin-Tazobactam Labatec behandelten Patienten mit Vorsicht interpretiert und mit weiteren diagnostischen Methoden abgesichert werden.

Haltbarkeit

Die rekonstituierte Piperacillin-Tazobactam Labatec-Lösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für 48 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung aber unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden.

Unbenützte Lösungen sollten nach dieser Zeit vernichtet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Infusionslösungen:

Piperacillin-Tazobactam Labatec wird parenteral angewendet. Es muss als langsame intravenöse Infusion (über 30 Min.) verabreicht werden.

Intravenöse Infusion

Der Inhalt einer Flasche Piperacillin-Tazobactam Labatec Trockensubstanz soll in Wasser für Injektionszwecke* oder Kochsalzlösung 0,9%, wie in der folgenden Tabelle angegeben, gelöst werden.

Piperacillin-Tazobactam LabatecPulverWasser für Injektionszwecke*, Kochsalzlösung 0,9%
Piperacillin-Tazobactam Labatec2 g–0,25 g50 ml
Piperacillin-Tazobactam Labatec4 g-0,5 g50 ml

Eine weitere Verdünnung auf ein grösseres Volumen ist möglich. Die Infusionsdauer sollte 20–40 Minuten betragen. Eine Weiterverdünnung kann mit folgenden Lösungsmitteln vorgenommen werden:

Wasser für Injektionszwecke*,

Glukoselösung 5%,

Kochsalzlösung 0,9%,

Dextran 6% in Kochsalzlösung 0,9%.

* Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.

Zulassungsnummer

60142 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Stand der Information

Oktober 2015.

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