Milrinon Labatec Inj Loes 1 Mg/ml 10 Durchstf 10 M

Milrinon Labatec Inj Loes 1 Mg/ml 10 Durchstf 10 M

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Milrinonum.

Hilfsstoffe: Acidum lacticum, Glucosum, Aqua ad iniectabilia.

Die Lösung ist mit Milchsäure oder NaOH auf ein pH von 3,2–4,0 eingestellt.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche zu 10 ml Lösung, was 10 mg Milrinon entspricht (1 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Milrinon Labatec ist zur kurzzeitigen intravenösen Behandlung der Herzinsuffizienz indiziert. Bei Patienten mit Vorhofflattern und Vorhofflimmern sollte vor der Behandlung mit Milrinon Labatec eine Digitalisierung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Die Initialdosis von Milrinon Labatec soll als langsame i.v. Bolus-Injektion verabreicht werden, gefolgt von einer Dauertropfinfusion als Erhaltungsdosis.

Initialdosis

50 µg/kg langsam i.v. injiziert; Dauer der Injektion ca. 10 Minuten.

Erhaltungsdosis

Als i.v. Dauer-tropfinfusionTagesdosis(pro 24 Std.)Infusionsgeschwindigkeit
Minimum0,60 mg/kg0,375 µg/kg/Min
Mittlere Dosis0,77 mg/kg0,500 µg/kg/Min
Maximum1,13 mg/kg0,750 µg/kg/Min

Die Erhaltungsdosis kann entsprechend der hämodynamischen Reaktion angepasst werden, doch soll sie 1,13 mg/kg/Tag nicht überschreiten. Die Dauer der Erhaltungstherapie richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten. Die Infusionsgeschwindigkeit von Milrinon Labatec in der i.v. Erhaltungstherapie kann anhand der folgenden Tabelle kalkuliert werden:

Infusionsrate für Lösungen mit 100, 150, 200 µg Milrinon Labatec pro ml Infusionslösung

DosisInfusionsrate
Lösung mit 100 µg/ml*Lösung mit 150 µg/ml**Lösung mit 200 µg/ml***
µg/kg/Min.ml/kg/Std.ml/kg/Std.ml/kg/Std.
0,3750,220,150,11
0,4000,240,160,12
0,5000,300,200,15
0,6000,360,240,18
0,7000,420,280,21
0,7500,450,300,22

Zur Berechnung der Infusionsmenge pro Std. ist die Infusionsrate mit dem Körpergewicht des Patienten zu multiplizieren.

* Lösung mit 20 ml Milrinon Labatec + 180 ml Infusionslösung zubereiten.

** Lösung mit 20 ml Milrinon Labatec + 113 ml Infusionslösung zubereiten.

*** Lösung mit 20 ml Milrinon Labatec + 80 ml Infusionslösung zubereiten.

Als Infusionslösung können 0,45% NaCl, 0,9% NaCl oder 5% Dextrose verwendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten gelten, solange keine Niereninsuffizienz vorliegt (siehe unten), die üblichen Dosierungsempfehlungen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Kreatinin-Clearance im Alter auch bei Nierengesunden abnimmt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min. wurde eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit von Milrinon Labatec festgestellt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann eine Reduktion der Infusionsrate nötig sein; in diesem Fall kann die empfohlene Infusionsrate aus unten stehender Tabelle abgelesen werden.

Kreatinin-ClearanceInfusionsrate
5 ml/Min./1,73 m²0,20 µg/kg/Min.
10 ml/Min./1,73 m²0,23 µg/kg/Min.
20 ml/Min./1,73 m²0,28 µg/kg/Min.
30 ml/Min./1,73 m²0,33 µg/kg/Min.
40 ml/Min./1,73 m²0,38 µg/kg/Min.
50 ml/Min./1,73 m²0,43 µg/kg/Min.

Es bestehen bisher keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Clcr <20 ml/Min.).

Pädiatrie

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Milrinon Labatec wurden bei Kindern nur begrenzt untersucht. Aufgrund der limitierten Daten kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.

Aus der Literatur geht hervor, dass es bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer deutlichen Einschränkung der Milrinon-Clearance und klinisch signifikanten Nebenwirkungen kommt. Daher wird die Anwendung von Milrinon für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

In klinischen Studien schien Milrinon den Verschluss des Ductus arteriosus bei pädiatrischen Patienten zu verlangsamen. Die therapeutische Notwendigkeit muss daher sorgfältig gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Bei Patienten mit schwerer Aorten- oder Pulmonalstenose oder mit einer hypertrophischen Subaortenstenose sollte Milrinon Labatec zur Bekämpfung der Obstruktion nicht anstelle eines chirurgischen Eingriffs eingesetzt werden. Wie andere inotrope Medikamente kann Milrinon Labatec die Ausflussbehinderung bei hypertropher Subaortenstenose verstärken.

Milrinon Labatec ist bei Patienten, die auf Milrinon allergisch reagiert haben, kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien sind bei Risikopatienten während der Behandlung mit Milrinon aufgetreten. Bei einigen Patienten führte Milrinon zu erhöhter ventrikulärer ektopischer Erregungsbildung, inbegriffen nichtpersistierende Kammertachykardien. Das bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz vorhandene Arrhythmierisiko wird durch viele Medikamente allein oder in Kombination erhöht. Patienten, die mit Milrinon Labatec i.v. behandelt werden, sollten deshalb während der Infusion engmaschig überwacht werden.

Milrinon Labatec i.v. führt zu einer geringen Verkürzung der AV-Knoten-Überleitungszeit, was eine erhöhte Kammerreaktion bei Patienten mit Vorhofflattern und Vorhofflimmern bewirken kann. In diesem Fall muss eine vorherige Verabreichung herzstärkender Glykoside oder anderer Medikamente in Betracht gezogen werden, welche die Überleitungszeit des AV-Knotens verlängern.

Wenn der Verdacht besteht, dass eine vorherige Intensivbehandlung mit Diuretika eine signifikante Senkung des Herzfüllungsdrucks verursacht hat, ist Milrinon Labatec mit Vorsicht zu verabreichen und Blutdruck, Herzrhythmus sowie die klinische Symptomatologie müssen kontrolliert werden.

Bei Patienten mit übermässiger Blutdruckverringerung unter einer Behandlung mit Milrinon Labatec sollte die Infusion solange eingestellt werden, bis wieder Normalwerte erreicht sind, und anschliessend sollte die Behandlung mit geringerer Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden.

Störungen des Wasser- und Elektrolytgleichgewichts sowie der Nierenfunktion sind während einer Behandlung mit Milrinon Labatec sorgfältig zu überwachen. Wegen der gesteigerten Diurese durch den verbesserten Herzausstoss kann es erforderlich sein, die Diuretikadosis zu verringern. Der Kaliumverlust infolge einer übermässigen Diurese könnte Digitalispatienten zu Arrhythmien prädisponieren. Folglich ist die Hypokaliämie vor oder während einer Behandlung mit Milrinon Labatec durch eine Kaliumzufuhr zu korrigieren.

Die Verwendung inotroper Wirkstoffe wie Milrinon während der akuten Phase eines Myokardinfarktes kann eine unerwünschte Zunahme des Sauerstoffverbrauchs des Myokards (MVO2) verursachen.

Obgleich Milrinon den MVO2 bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nicht erhöht hat, ist Milrinon Labatec während der akuten Phase des Myokardinfarktes mit Vorsicht einzusetzen.

Bei Thrombozytopenie (<100'000/ml) sind Blutbildkontrollen notwendig.

Es gibt keine kontrollierten Studien mit Milrinon-Infusionen, welche über 48 Stunden dauern. Über Fälle von Reaktionen an der Infusionsstelle bei i.v.-Milrinon-Therapie wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Deshalb soll die Infusion sorgfältig beobachtet werden.

In klinischen Studien schien Milrinon den Verschluss des Ductus arteriosus bei pädiatrischen Patienten zu verlangsamen. Die therapeutische Notwendigkeit muss daher sorgfältig gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Niereninsuffizienz

Bei erwachsenen Patienten muss die Dosis angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Aus der Literatur geht hervor, dass es bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer deutlichen Einschränkung der Milrinon-Clearance und klinisch signifikanten Nebenwirkungen kommt. Daher wird die Anwendung von Milrinon für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Interaktionen

Siehe auch «Sonstige Hinweise», Inkompatibilitäten».

Bei Patienten, welche Milrinon Labatec zusammen mit folgenden Medikamenten erhielten, wurden bisher keine unerwünschten Interaktionen festgestellt: Digitalisglykoside, Lidocain, Chinidin, Hydralazin, Prazosin, Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Chlortalidon, Furosemid, Hydrochlorothiazid, Spironolacton, Captopril, Heparin, Warfarin, Diazepam, Insulin und Kalium.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Über die Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor; die Verabreichung an Schwangere erfordert eine strikte Indikationsstellung. Entsprechende Tierversuche an zwei Tierarten über drei Generationen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Milrinon. Es ist nicht bekannt, ob und in welchem Ausmass Milrinon in die Milch stillender Mütter übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Diese sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert und werden wie folgt angegeben: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Störungen des Blutsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Stoffwechselstörungen

Gelegentlich: Hypokaliämie.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, im Allgemeinen gering oder mässig.

Gelegentlich: Tremor.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: ektopischer Erregungsbildung, kurze oder lange Kammertachykardie, supraventrikuläre Arrhythmien, Hypotension, Angina/Thorax Schmerzen.

Gelegentlich: Kammerflimmern.

Sehr selten: «Torsades de pointes».

Es bestand kein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der ventrikulären oder supraventrikulären Arrhythmien und der Dosis oder der Plasmakonzentration von Milrinon.

Lebensbedrohende Arrhythmien sind selten; falls sie auftreten, sind sie häufig mit bestimmten zugrunde liegenden Faktoren wie bereits zuvor existierenden Arrhythmien, Stoffwechselanomalien (z.B. Hypokaliämie), anomaler Digoxinämie und Katheter Einführung verbunden.

Atmungsorgane

Sehr selten: Bronchospasmen.

Funktionsstörungen der Leber

Gelegentlich: veränderte Leberwerte.

Funktionsstörungen der Haut

Sehr selten: Hautreaktionen, z.B. Rush.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Selten wurde über Reaktionen an der Infusionsstelle berichtet.

Sehr selten: anaphylaktischer Schock.

Angeborene, familiäre und genetische Störungen

Nicht bekannt: Persistierender Ductus arteriosus.

Überdosierung

Zu hohe Dosen von Milrinon Labatec i.v. können durch den gefässerweiternden Effekt einen Blutdruckabfall und eine Herzarrhythmie bewirken. In diesem Fall ist Milrinon Labatec temporär abzusetzen, bis sich der Kreislauf wieder stabilisiert hat.

Es gibt kein spezifisches Milrinon-Antidot; wenn nötig, sollen allgemeine kreislaufunterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01CE02

Milrinon übt über eine Hemmung der Phosphodiesterase III eine positive inotrope und gefässerweiternde Wirkung aus. Experimentelle Befunde weisen darauf hin, dass Milrinon den intrazellulären Calciumfluss erhöht. In seiner chemischen Struktur und in der Wirkung unterscheidet sich Milrinon sowohl von den Katecholaminen als auch von den Digitalis-Glykosiden; es ist kein beta-adrenerger Agonist und kein Hemmer der Na+-K+-Adenosin-Triphosphatase-Aktivität wie Digitalis.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach i.v. Injektion von 12,5–125 µg/kg bei Patienten mit Herzinsuffizienz ergaben sich ein Verteilungsvolumen von 0,38 l/kg, eine mittlere Eliminations-Halbwertszeit von 2,3 Stunden und eine Clearance von 0,13 l/kg/Std.

Distribution

Bei i.v. Dauertropfinfusion von 0,2–0,7 µg/kg/Min. betrugen das Verteilungsvolumen ca. 0,45 l/kg, die Eliminations-Halbwertszeit 2,4 Stunden und die Clearance 0,14 l/kg/Std. Diese pharmakokinetischen Parameter waren dosisunabhängig. Hingegen war die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve nach den Injektionen proportional zur Dosis. Die Plasmaeiweissbindung beträgt etwa 90%.

Elimination

Radioaktiv markiertes Milrinon wird beim Menschen hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Im Stuhl werden nur geringe Mengen festgestellt. Die Substanz wird als Milrinon (83%) und dessen (inaktiver) O-glukuronierter Metabolit (12%) ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt rasch; nach 2 Stunden wurden ca. 60% und nach 8 Stunden ca. 90% der Dosis im Urin festgestellt. Die mittlere renale Clearance beträgt für Milrinon ca. 0,3 l/Min. und für die Metaboliten eher mehr, was auf eine aktive Sekretion schliessen lässt.

Optimale Wirkkonzentrationen im Plasma

Die Steady-state-Plasmakonzentration von Milrinon nach konstanter Erhaltungsinfusion von 0,5 µg/kg/Min. während 6–12 Stunden beträgt ca. 200 ng/ml. Nahezu maximale erwünschte Wirkungen auf das Herzminutenvolumen und den Pulmonalkapillardruck werden für Milrinon im Bereich von 150–250 ng/ml beobachtet.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) ist die Eliminations-Halbwertszeit von Milrinon signifikant verlängert. Diesen Patienten muss Milrinon Labatec in reduzierter Dosierung verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Subchronische und chronische Toxizität

Orale und intravenöse Verabreichung von Milrinon an Ratten, Hunden und Affen führte in therapeutischer Dosierung bzw. dicht oberhalb der therapeutischen Dosierung zu myokardialen Degenerationen, Fibrosen und zu subendokardialen Blutungen, besonders im Bereich der Papillarmuskeln des linken Ventrikels. Läsionen der Koronargefässe, charakterisiert durch ein periarterielles Ödem und Entzündung, wurden nur bei Hunden beobachtet.

Kanzerogenität

In Langzeitversuchen wurde an Ratten und Mäusen kein Tumor erzeugendes Potenzial nachgewiesen. Bei Ratten traten endokardiale Hämorrhagien und myokardiale Nekrosen und Fibrosen auf. Bei Mäusen wurden in der höchsten Dosierung myokardiale Degenerationen und Fibrosen nachgewiesen.

Bei Mäusen wurden im Magen Nekrosen und Ulzera nachgewiesen.

Mutagenität

Eine ausführliche In-vitro- und In-vivo-Prüfung zur Mutagenität verlief negativ.

Fertilität/Reproduktionstoxikologie

Milrinon hatte bei oralen Dosen bis zum 40fachen der üblichen human-therapeutischen Dosen keinen Einfluss auf die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten. In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten und Kaninchen ergab sich bei Dosierungen bis zum 10fachen (oral) und 2,5fachen (i.v.) der üblichen humantherapeutischen Dosis kein Anhalt auf eine teratogene Wirkung. In einer Studie über 3 Generationen (P-, F1-, F2-Generation) bei Ratten, die mit Milrinon oral behandelt wurden, fand sich auch bei der höchsten Dosierung (das 40fache der üblichen humantherapeutischen Dosis) weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen eine Wirkung auf die Entwicklung der Tiere und ihre Reproduktionsfähigkeit.

Plazentagängigkeit

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Milrinon fand sich Radioaktivität in geringerer Konzentration in den Feten als in der Plazenta.

Embryonale/fetale Dosis in Relation zur mütterlichen Serumkonzentration

Bisher wurden keine quantitativen Studien zur Bestimmung der Milrinon-Konzentration in den Feten in Relation zur mütterlichen Serumkonzentration durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Furosemid oder Bumetanid sollten nicht gleichzeitig mit Milrinon im selben Zugang infundiert werden, da es aufgrund einer chemischen Interaktion zu einer Ausfällung kommt.

Milrinon Labatec darf nicht in intravenöser Natriumbikarbonat Infusion gelöst werden.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung und den Durchstechflaschen mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Aus mikrobiologischen Gründen sind verdünnte Lösungen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden. Die Aufbrauchsfrist sollte nicht länger als 24 h betragen.

Besondere Lagerungshinweise

Das Medikament ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Unterhalb 25 °C und vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.

Durchstechflaschen mit Verfärbungen oder Ausfällungen nicht mehr verwenden!

Zulassungsnummer

59467 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genf).

Stand der Information

November 2012.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.