Visanne Tabl 2 Mg 84 Stk

Visanne Tabl 2 Mg 84 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dienogest.

Hilfsstoffe: Laktosemonohydrat, Kartoffelstärke, Mikrokristalline Cellulose (E460), Povidon K25 (E1201), Talk (E553b), Crospovidon, Magnesiumstearat (E572).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisse bis cremefarbene, runde, glatte Tablette mit abgerundeten Kanten und einem Durchmesser von 7 mm.

Jede Tablette enthält 2 mg Dienogest.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Endometriose.

Dosierung/Anwendung

Dosierung:

Eine Tablette sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrungsaufnahme erfolgen.

Die Einnahme der Tabletten kann an einem beliebigen Tag des Menstruationszyklus beginnen. Die Tabletten müssen kontinuierlich eingenommen werden, unabhängig von vaginalen Blutungen. Nach Beendigung einer Packung wird ohne Einnahmepause sofort mit der Einnahme der Tabletten aus der nächsten Packung begonnen.

Bisher liegen keine Erfahrungen über eine Behandlungsdauer von mehr als 15 Monaten vor.

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme:

Die Wirksamkeit von Visanne kann bei vergessener Tabletteneinnahme reduziert sein. Werden eine oder mehrere Tabletten vergessen, sollte die Patientin die Einnahme einer Tablette so schnell wie möglich nachholen. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit.

Verhalten bei gastrointestinalen Störungen:

Bei schweren gastrointestinalen Störungen, wie z.B. Erbrechen oder Durchfall, kann die Aufnahme des Wirkstoffs möglicherweise unvollständig sein. Bei Erbrechen oder schwerem Durchfall in den ersten 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme der Tablette sollte daher so schnell wie möglich eine weitere Tablette eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Kinder und Jugendliche:

Vor der Menarche besteht keine Indikation für Visanne.

Bei Jugendlichen nach der Menarche ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des Risikos einer Reduktion der Knochenmineraldichte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen») sollte eine Behandlung mit Visanne jedoch in dieser Altersgruppe, insbesondere aber bei Mädchen <16 Jahren, nur durch einen Facharzt und nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden.

Ältere Patienten: Bei Frauen nach der Menopause besteht keine Indikation für Visanne.

Niereninsuffizienz: Visanne wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es sollte daher bei solchen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden.

Leberinsuffizienz: Visanne ist bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert. Bei Patientinnen mit leichter bis mässiggradiger Leberinsuffizienz wurde Dienogest nicht untersucht.

Kontraindikationen

Basierend auf Informationen über Gestagen-Monopräparate soll Visanne bei Vorliegen einer der folgenden Erkrankungen/Risikofaktoren nicht angewendet werden. Wenn eine dieser Erkrankungen/Risikofaktoren während der Anwendung von Visanne zum ersten Mal auftritt, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden.

  • Bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen
  • Bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. ischämische Herzerkrankungen, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult)
  • Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen
  • Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
  • Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)
  • Bestehende oder vermutete sexualhormonabhängige, maligne Tumoren
  • Nicht abgeklärte vaginale Blutungen
  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bevor eine Behandlung mit Dienogest eingeleitet wird, muss das Vorliegen einer Endometriose mit geeigneten diagnostischen Methoden gesichert sein. Unspezifische klinische Symptome wie (zyklusabhängige) Unterbauchschmerzen allein rechtfertigen nicht die Einleitung einer medikamentösen Therapie.

Vor Beginn einer Dienogest-Behandlung sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Jegliche hormonale Kontrazeption muss vor Einleitung der Therapie abgesetzt werden. Falls eine Kontrazeption gewünscht wird, sollten nicht-hormonale Methoden gewählt werden (Barrieremethoden, wie z.B. Kondome, nicht hingegen Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder Temperaturmethode).

Da Visanne zu den Gestagen-Monopräparaten gehört, treffen die im Folgenden aufgeführten allgemeinen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auch für Visanne zu, auch wenn nicht alle Symptome in den klinischen Studien entsprechend beobachtet wurden.

Bei Vorliegen oder Verschlechterung einer der unten aufgeführten Erkrankungen/Risikofaktoren soll eine individuelle Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt werden, bevor die Einnahme von Visanne begonnen oder fortgeführt wird.

Vor der ersten oder erneuten Einnahme von Visanne muss eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) und gynäkologische Untersuchung unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollten während der Einnahme von Visanne regelmässig wiederholt werden. Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollten auf die individuelle Patientin abgestimmt werden, generell sollten Blutdruck, Brust, Bauch, Beckenorgane und Zervix-Zytologie untersucht werden.

Knochenmineraldichte

Eine Monotherapie mit einem Gestagen kann mit einer reduzierten Knochenmineraldichte (BMD) einhergehen. Ein solcher BMD-Verlust ist bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen besonders bedenklich, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum ist.

In einer Studie an Jugendlichen (12-18 Jahre) fand sich über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten eine statistisch signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 1.2% gegenüber Baseline (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daten über eine längere Behandlungsdauer liegen nicht vor. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Reduktion der BMD mit zunehmender Therapiedauer zunimmt. Hingegen ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Visanne vor Erreichen der endgültigen Skelettreife auch zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht. Der BMD-Verlust scheint nach Absetzen der Therapie in einem Grossteil der Fälle reversibel zu sein.

Die Anwendung von Visanne bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen vor Erreichen der endgültigen Skelettreife (d.h. bis zum vollendeten 25. Lebensjahr) erfordert daher eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung. Die Einleitung der Behandlung sollte in dieser Altersgruppe ausschliesslich durch einen Facharzt nach entsprechender Sicherung der Diagnose erfolgen. Dabei sollten eventuelle Risikofaktoren beachtet werden wie Rauchen, übermässiger Alkoholkonsum, niedriger BMI, Erkrankungen des Knochenstoffwechsels, frühere Low-Trauma-Frakturen, positive Familienanamnese für eine Osteoporose, gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, welche ebenfalls zu einer Reduktion der BMD führen können (wie z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide). Bei Patientinnen mit Vorliegen solcher Risikofaktoren wird von einer Anwendung von Visanne vor Erreichen der endgültigen Skelettreife abgeraten. Für Jugendliche <14 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Abschätzung des Risikos für eine klinisch relevante Reduktion der BMD erlauben würden.

Bei erwachsenen Patientinnen mit erhöhtem Osteoporose-Risiko sollte Visanne nur nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da Dienogest zu einer moderaten Senkung der endogenen Östrogenspiegel führt. Da bisher nur Daten über eine Behandlungsdauer von maximal 15 Monaten vorliegen, kann eine BMD-Reduktion unter Langzeitbehandlung nicht ausgeschlossen werden.

Auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Zufuhr sollte geachtet werden.

Vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen

Epidemiologische Studien haben einen schwachen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten und einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkte oder zerebrale Thromboembolien gezeigt. Das Risiko von kardiovaskulären und zerebralen Ereignissen steigt mit zunehmendem Alter und ist ausserdem erhöht bei Raucherinnen und bei Patientinnen mit arterieller Hypertonie. Bei Frauen mit Hypertonie ist das Risiko eines Schlaganfalls bei der Einnahme von Gestagen-Monopräparaten leicht erhöht.

Einige Studien zeigten, obwohl statistisch nicht signifikant, unter der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten ein leicht erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie). Generelle Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (VTE) sind eine positive Eigen- oder Familienanamnese (Auftreten von venösen thromboembolischen Ereignissen bei einem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren), Alter, Übergewicht, längerfristige Immobilisierung, grössere operative Eingriffe oder ausgedehnte Traumen. Bei einer längerfristigen Immobilisierung sollte Visanne abgesetzt (im Falle eines geplanten chirurgischen Eingriffs mindestens 4 Wochen vorher) und mit der Einnahme erst 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder begonnen werden.

Das erhöhte Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse im Wochenbett ist zu beachten.

Die Einnahme ist sofort abzubrechen beim Verdacht auf das Vorliegen eines arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignisses bzw. beim Auftreten entsprechender Symptome.

Tumorerkrankungen

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen, die aktuell kombinierte orale Kontrazeptiva anwendeten. Das erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der kombinierten oralen Kontrazeptiva allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von kombinierten oralen Kontrazeptiva oder solchen, die früher kombinierte orale Kontrazeptiva eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Studien erlauben keine Aussage über einen möglichen Kausalzusammenhang. Das beobachtete erhöhte Risiko kann durch eine frühere Diagnose des Brustkrebses bei Anwenderinnen kombinierter oraler Kontrazeptiva, die biologischen Wirkungen kombinierter oraler Kontrazeptiva oder eine Kombination beider Faktoren bedingt sein. Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die irgendwann einmal ein kombiniertes orales Kontrazeptivum verwendet haben, scheint klinisch weniger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein kombiniertes orales Kontrazeptivum verwendet haben.

Das Risiko, dass Brustkrebs bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten diagnostiziert wird, bewegt sich wahrscheinlich in der gleichen Grössenordnung wie jenes in Zusammenhang mit kombinierten oralen Kontrazeptiva. Jedoch muss beachtet werden, dass die Daten im Falle von Gestagen-Monopräparaten auf wesentlich kleineren Anwenderpopulationen beruhen und deshalb weniger Beweiskraft haben als jene für kombinierte orale Kontrazeptiva.

In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von hormonalen Wirkstoffen wie Dienogest gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung bei Anwenderinnen von Visanne auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Veränderungen des Blutungsmusters

Bei den meisten Frauen beeinflusst die Behandlung mit Visanne das Blutungsmuster (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unter der Anwendung von Visanne kann es, insbesondere bei Vorliegen von uterinen Leiomyomen oder einer Adenomyosis uteri, zu verstärkten Blutungen kommen. Starke und anhaltende Blutungen können eine Anämie zur Folge haben. In solchen Fällen sollte das Absetzen von Visanne in Betracht gezogen werden.

Frauen, die unter Depressionen leiden, sollten sorgfältig überwacht werden, und die Einnahme sollte abgebrochen werden, falls der Schweregrad der Depression unter der Behandlung zunimmt.

Visanne scheint im Allgemeinen bei normotensiven Frauen keinen Einfluss auf den Blutdruck zu haben. Wenn jedoch eine anhaltende, klinisch signifikante Hypertonie während der Anwendung auftritt, sollte Visanne abgesetzt und gegebenenfalls die Hypertonie behandelt werden. Allenfalls kann Visanne wieder verabreicht werden, wenn unter der antihypertensiven Behandlung normotensive Werte erreicht werden.

Auch ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von steroidalen Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder eines Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen von Visanne erforderlich.

Visanne könnte einen geringen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben. Diabetikerinnen und Frauen, die einen Schwangerschaftsdiabetes hatten, sollten während der Anwendung von Visanne sorgfältig überwacht werden.

Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Veranlagung sollten sich daher während der Einnahme von Visanne nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.

Persistierende Ovarialfollikel (häufig auch als funktionelle Ovarialzysten bezeichnet) können während der Anwendung von Visanne auftreten. Der grösste Teil dieser Follikel bleibt symptomlos, einige können auch mit Unterbauchschmerzen einhergehen.

Bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten zur Kontrazeption ist die Rate ektopischer Schwangerschaften erhöht gegenüber Anwenderinnen kombinierter oraler Kontrazeptiva. Bei Frauen mit Extrauteringravidität in der Anamnese bzw. eingeschränkter Tubenfunktion sollte Visanne nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse angewendet werden.

Die kontrazeptive Wirkung von Visanne wurde nicht untersucht.

Visanne enthält 62.8 mg Lactose pro Tablette. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Menge beachten.

Interaktionen

Einfluss von Enzyminduktoren- oder inhibitoren (CYP3A4)

Gestagene einschliesslich Dienogest werden hauptsächlich durch das Zytochrom P450 System (CYP3A4) in Darmschleimhaut und Leber metabolisiert. Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 können deshalb den Metabolismus der Gestagene beeinflussen.

Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen durch Enzyminduktion kann die therapeutische Wirkung von Visanne herabsetzen und zu unerwünschten Wirkungen, wie z.B. einem veränderten uterinen Blutungsmuster, führen.

Eine erniedrigte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Enzyminhibition kann die Wirkung von Visanne erhöhen und damit vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen.

Einfluss von Substanzen mit enzyminduzierenden Eigenschaften

Interaktionen können mit Wirkstoffen auftreten, die eine Induktion von Leberenzymen (z.B. Zytochrom-P450-Enzyme) hervorrufen (z.B. Phenytoin, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut-Präparate (Hypericum perforatum) sowie vermutlich auch Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin).

Die maximale Enzyminduktion wird in der Regel erst nach 2 bis 3 Wochen erreicht, kann aber nach Absetzen des Arzneimittels noch 4 Wochen oder länger anhalten.

Der Effekt von Rifampicin (CYP3A4-Induktor) wurde bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Die Gabe von Rifampicin über 5 Tage zusammen mit Estradiolvalerat/Dienogest Tabletten führte zu einem signifikanten Abfall der Steady-State Konzentrationen von Dienogest und Estradiol. Die systemische Exposition von Dienogest und Estradiol im Steady-State (AUC (0-24 h)) war um 83% bzw. 44% reduziert. Bei längerer Dauer der Rifampicin-Therapie ist mit einer stärkeren Enzyminduktion zu rechnen.

Einfluss von Substanzen mit enzymhemmenden Eigenschaften

CYP3A4- Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketokonazol, Itrakonazol, Flukonazol), Cimetidin, Verapamil, Makrolide (z.B. Erythromycin, Clarithromycin und Roxithromycin), Diltiazem, Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir) und Antidepressiva (z.B. Nefazodon, Fluvoxamin, Fluoxetin) und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Progesteron erhöhen und zu unerwünschten Wirkungen führen.

In einer Studie, in der die Wirkung von CYP3A4 Inhibitoren (Ketokonazol, Erythromycin) auf die Wirkstoffkombination Estradiolvalerat/Dienogest untersucht wurde, waren die Steady-State Plasmaspiegel von Dienogest erhöht. Die gleichzeitige Gabe mit dem starken Hemmer Ketokonazol führte zu einem Anstieg der Dienogest-AUC (0-24 h) auf 186%. Bei der gemeinsamen Gabe mit dem mässigen Hemmer Erythromycin wurde die AUC (0-24 h) von Dienogest um 62% erhöht.

Einfluss von Dienogest auf andere Arzneimittel

In-vitro-Hemmstudien ergaben, dass eine klinisch relevante Interaktion von Visanne mit dem Zytochrom-P450-Enzym-Metabolismus anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich ist.

Die Fachinformationen der jeweils verordneten Arzneimittel sollten auf mögliche Interaktionen mit Dienogest hin überprüft werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dienogest bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Visanne darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, da die Behandlung einer Endometriose während der Schwangerschaft nicht erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dienogest beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von Tieren zeigten, dass Dienogest in die Milch übergeht.

Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen bei Anwenderinnen von dienogesthaltigen Arzneimitteln wurden nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten mit der Anwendung von Visanne verbundenen unerwünschten Wirkungen sind Kopfschmerzen (9%), Brustbeschwerden (5,4%), depressive Verstimmung (5,1%) und Akne (5,1%).

Unerwünschte Wirkungen treten häufiger während des ersten Monats der Behandlung mit Visanne auf und nehmen bei weiterer Einnahme ab. Es kann zu Blutungsstörungen wie Schmierblutungen, unregelmässige Blutungen und Ausbleiben der Blutung kommen. Zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen bei Anwenderinnen von Visanne berichtet.

Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA Systemorganklassen kategorisiert. Die Häufigkeiten basieren auf Daten klinischer Studien der Phasen II und III. (n=332).

Die folgenden Häufigkeitsangaben werden verwendet:

Häufig: ≥1%-<10%

Gelegentlich: ≥0.1%–<1%

Blut und lymphatisches System

Gelegentlich: Anämie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Gewichtsabnahme, vermehrter Appetit.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Nervosität, Stimmungsveränderungen, depressive Verstimmung, Libidoverlust, Aufmerksamkeitsstörung.

Gelegentlich: Angst, Depression.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Migräne, Schlafstörungen.

Gelegentlich: Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems.

Augenleiden

Gelegentlich: Trockene Augen.

Ohrenleiden

Gelegentlich: Tinnitus.

Herz-Kreislauf

Gelegentlich: Hypotonie, Unspezifische Durchblutungsstörungen, Palpitationen.

Funktionsstörungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Störungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Blähungen, Erbrechen.

Gelegentlich: Diarrhoe, Obstipation, Gastroenteritis, Gingivitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Akne, Alopezie.

Gelegentlich: Trockene Haut, Hyperhidrose, Pruritus, Hirsutismus, Onychoklasis, Dermatitis, Haarwachstumsstörungen, Photosensibilität, Pigmentierungsstörung.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Schweregefühl in den Extremitäten.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnwegsinfektionen.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: Brustbeschwerden, Ovarialzysten, Hitzewallungen, uterine und vaginale Blutungen inkl. Schmierblutungen.

Gelegentlich: Vaginale Candidose, vulvovaginale Trockenheit, Fluor vaginalis, Unterbauchschmerzen, atrophische Vulvovaginitis, Brustvergrösserung, Fibrozystische Brusterkrankungen, Brustinduration.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie, Reizbarkeit.

Gelegentlich: Ödem.

Überdosierung

Untersuchungen zur akuten Toxizität deuten darauf hin, dass auch im Fall einer versehentlichen Einnahme eines Vielfachen der therapeutischen Dosis kein akutes Toxizitätsrisiko zu erwarten ist. Es ist jedoch mit Blutungsstörungen zu rechnen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt, die Therapie muss gegebenenfalls symptomatisch erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03DB08

Dienogest ist ein Nortestosteronderivat mit antiandrogener Wirkung, die etwa einem Drittel der Wirkung von Cyproteronacetat entspricht. Dienogest bindet an die Progesteronrezeptoren des menschlichen Uterus mit einer Affinität von 10% der relativen Affinität von Progesteron. Trotz dieser geringen Affinität zum Progesteronrezeptor besitzt Dienogest eine starke gestagene Wirkung. Dienogest weist in vivo keine signifikante androgene, mineralokortikoide oder glukokortikoide Wirkung auf.

Dienogest wirkt bei Endometriose durch Aufhebung des trophischen Effektes von Estradiol sowohl am eutopischen als auch am ektopischen Endometrium. Bei kontinuierlicher Gabe führt Dienogest zu einer hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Umgebung, die eine initiale Dezidualisierung endometrialen Gewebes hervorruft, gefolgt von einer Atrophie endometrischer Läsionen.

Daten zur Wirksamkeit

In einer Studie an n=198 (Visanne = 102, Placebo = 96) Patientinnen konnte für Dienogest bei einer Behandlungsdauer von 3 Monaten eine klinisch relevante Schmerzreduktion gegenüber Baseline nachgewiesen werden. Die Erfassung der durch Endometriose hervorgerufenen Unterbauchschmerzen (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) erfolgte dabei auf einer visuellen Analogskala. Dienogest zeigte in dieser Studie eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (Therapiedifferenz 12.3 mm, 95%-CI 6.4-18.1 mm). Der Anteil der Patientinnen mit einer Schmerzreduktion um mindestens 50% lag unter Dienogest bei 37.3%, unter Placebo bei 19.8% (p=0.005).

Daten einer offenen Verlängerung der placebo-kontrollierten Studie über eine Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten (n=168) deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Dienogest über einen solchen Zeitraum aufrechterhalten werden kann.

Daten einer 6monatigen Studie an n=252 Patientinnen, in welcher die Wirksamkeit von Dienogest bei EAPP mit jener eines GnRH-Analogons verglichen wurde, unterstützten die Befunde der pivotalen Studie.

Drei weitere Studien an insgesamt 252 Patientinnen, welche täglich 2 mg Dienogest erhielten, zeigten nach 6monatiger Behandlungsdauer laparoskopisch eine Reduktion der endometrialen Läsionen.

Jugendliche

Die Wirksamkeit von Visanne zur Behandlung von durch eine Endometriose bedingten Unterleibsschmerzen wurde auch bei postmenarchalen Jugendlichen gezeigt.

Daten zur Sicherheit

Die endogenen Estrogenspiegel werden während der Behandlung mit Visanne nur moderat supprimiert.

Die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) vor und nach einer 6-monatigen Behandlung mit Visanne wurde an 21 erwachsenenen Patientinnen untersucht. In dieser Altersgruppe ergaben sich keine Hinweise auf eine klinisch relevante BMD-Reduktion.

In einer offenen, unkontrollierten Studie an 103 jugendlichen Endometriose-Patientinnen wurde der Einfluss von Visanne auf die BMD über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten untersucht. In diese Studie waren 52 Jugendliche im Alter von 16-<18 Jahren, 42 Mädchen im Alter von 14 bis <16 Jahren und 9 Mädchen <14 Jahre eingeschlossen. Der durchschnittliche BMI dieser Jugendlichen lag bei 22.5 kg/m2, rund 13% waren Raucherinnen mit einem durchschnittlichen Zigarettenkonsum von 6.3 Zigaretten pro Tag.

Es fand sich eine signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule (L2-L4) um 1.2% (95%-Konfidenzintervall -1.70; -0.78) im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung. In der Altersgruppe 16-<18 Jahre betrug die Abnahme 1.5% (95%-KI -2.16; -0.84), in der Altersgruppe 14-<16 Jahre 1.3% (95%-KI -1.92; -0.60). Der Anteil der Patientinnen, welche einen Z-Score <-0.5 aufwiesen, nahm von Baseline 32% zu auf 42% am Therapieende. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Visanne auf die physiologische Zunahme der BMD während dieser Entwicklungsphase einen antagonistischen Effekt haben kann.

Für Jugendliche <14 Jahre sind die Befunde aufgrund der geringen Fallzahl und des Fehlens eines unbehandelten Kontrollarmes nicht interpretierbar.

Bei einem Teil der Patientinnen wurde die BMD 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erneut untersucht. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die BMD einen Wiederanstieg und näherte sich dem Ausgangswert vor Behandlung.

Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Visanne vor Erreichen der endgültigen Skelettreife und über einen längeren Zeitraum zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht.

Langzeitdaten zur Knochendichte (BMD) und zur Frakturrate liegen nicht vor.

Pharmakokinetik

Absorption

Dienogest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 47 ng/ml werden ca. 1,5 Stunden nach einmaliger Einnahme einer Tablette Visanne erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 91%. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.

Distribution

Dienogest wird zu 90% unspezifisch an Serumalbumin gebunden. 10% der Gesamtserumkonzentration liegen als freies Steroid vor. Dienogest bindet nicht an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) bzw. corticoid-bindendes Globulin (CBG). Das scheinbare Verteilungsvolumen (VD/F) von Dienogest beträgt 40 l.

Metabolismus

Dienogest wird nahezu vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismus metabolisiert, wobei vorwiegend endokrinologisch inaktive Metaboliten entstehen. Basierend auf in vitro und in vivo Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym im Stoffwechsel von Dienogest.

Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma vorwiegend unverändertes Dienogest zu finden ist.

Die metabolische Clearance (Cl/F) aus dem Serum beträgt 64 ml/min.

Elimination

Die Elimination von Dienogest erfolgt biphasisch. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9-10 Stunden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg/kg wird Dienogest nach Metabolisierung über Urin und Faeces im Verhältnis 3:1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten beträgt 14 Stunden. 86% der oral verabreichten Dosis werden innerhalb von 6 Tagen ausgeschieden, die Hauptmenge davon über den Urin innerhalb der ersten 24 Stunden.

Steady-State Bedingungen

Bei täglicher Gabe wird das Steady State nach etwa 4 Tagen erreicht. Die Steady State-Konzentrationen betragen etwa das 1,24fache der Konzentrationen nach einer Einzeldosis. Die Pharmakokinetik von Dienogest nach wiederholter Gabe von Visanne kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe abgeleitet werden. Sie wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Jugendliche

In einer populationskinetischen Analyse mit Einschluss der Daten von insgesamt 99 Jugendlichen im Alter von 12-17 Jahren war die mediane Dienogest-Exposition (AUC(0-24 h)) im Steady-State bei Jugendlichen (693 µg·h/l; 95%-KI 666-719 µg·h/l) mit jener bei Erwachsenen (616 µg·h/l; 95%-KI 562-670 µg·h/l) vergleichbar.

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Dienogest bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Die im Rahmen von konventionellen Studien erhobenen präklinischen Daten zur Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Karzinogenität zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum einiger hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.

Dienogest ist nicht teratogen. Tierexperimentelle Studien zur Fertilität, der embryofötalen Entwicklung und der prä- und postnatalen Phase zeigten Effekte, die entweder auf die pharmakologische Gestagenwirkung zurückzuführen sind oder durch einen nagerspezifischen, estrogenen Metaboliten des Wirkstoffs hervorgerufen wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Berichte zu kombinierten oralen Kontrazeptiva haben gezeigt, dass kontrazeptive Steroide die Ergebnisse bestimmter Labortests inklusive der biochemischen Parameter von Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Proteinen (z.B. kortikosteroidebindendes Globulin) und Lipid/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlehydratmetabolismus sowie der Koagulation und der Fibrinolyse beeinflussen können. Diese Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des Normbereichs. Inwiefern diese Veränderungen auch bei Gestagen-Mono-Präparaten auftreten, ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

60119 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

März 2016.

Verwendung dieser Informationen

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