Thromboreductin Kaps 0.5 Mg 42 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Anagrelid (als Hydrochlorid)

Hilfsstoffe

Kapseln 0,5 mg: Color E132, Lactose Monohydrat, excipiens pro capsula.

Kapseln 1 mg: Lactose Monohydrat, excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapsel zu 0,5 mg und 1 mg Anagrelid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Thromboreductin ist zur Behandlung der essentiellen Thrombozythämie bei Risikopatienten vorgesehen.

Ein Risikopatient mit essentieller Thrombozythämie ist ein Patient, der eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist:

-Alter ≥60 Jahre

-Thrombozytenzahl ≥1'000'000/µl

-Anstieg der Thrombozytenzahl um mehr als 300'000/µl innerhalb von 3 Monaten

-schwerwiegende thrombohämorrhagische oder ischämische Symptome in der Anamnese

-vaskuläre Risikofaktoren

Die Entscheidung für eine Therapie mit Anagrelid ist vom behandelnden Arzt individuell in Abhängigkeit von der Thrombozytenzahl, vom Alter, von der klinischen Symptomatik und Anamnese, von der Geschwindigkeit des Thrombozytenanstiegs während des Krankheitsverlaufes, von allfälligen Begleiterkrankungen und Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse zu treffen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Thromboreductin sollte von Ärzten begonnen werden, die über Erfahrung in der Behandlung der essentiellen Thrombozythämie (ET) verfügen. Die Dosierung ist individuell durch den Arzt festzulegen und zu kontrollieren.

Die empfohlene Anfangsdosis Anagrelid beträgt 0,5 bis 1,0 mg pro Tag.

Die Anfangsdosis sollte mindestens eine Woche lang aufrechterhalten werden. Nach einer Woche kann die Dosis auf individueller Basis titriert werden, um die geringste wirksame Dosis zu erreichen, die zum Verringern und/oder Aufrechterhalten einer Thrombozytenzahl von unter 600'000/µl erforderlich ist. Der Idealwert liegt zwischen 150'000/µl und 400'000/µl und sollte angestrebt werden. Die Erhöhung der Tagesdosis soll pro Woche 0,5 mg nicht überschreiten. Eine Dosis von mehr als 5 mg/Tag sollte nicht verabreicht werden. Liegt die Gesamtdosis über 0,5 mg pro Tag sollte Thromboreductin in Teildosierungen gegeben werden: 2x täglich (alle 12 Stunden) oder 3x täglich (alle 8 Stunden). Anagrelid kann mit und ohne Nahrung eingenommen werden.

Das Ansprechen auf die Therapie sollte regelmässig überprüft werden. Vom Beginn der Therapie bis zum Erreichen des für den individuellen Patienten möglichen therapeutischen Ansprechens (Normalisierung oder Senkung der Thrombozytenzahl auf unter <600'000/µl) sollte die Thrombozytenzahl wöchentlich kontrolliert werden, danach regelmässig in vom behandelnden Arzt festgesetzten Abständen.

Meist kann innerhalb von 14 bis 21 Tagen nach Behandlungsbeginn eine Senkung der Thrombozytenzahl beobachtet werden.

Bei den meisten Patienten lässt sich ein angemessenes therapeutisches Ansprechen mit einer Dosierung von 0,5 mg bis 3 mg pro Tag erreichen und aufrechterhalten.

Thromboreductin ist als Dauertherapie vorgesehen. Nach Absetzen von Thromboreductin erhöht sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 5 bis 7 Tagen auf die vor der Behandlung vorhandenen Werte.

Die Umstellung von einer anderen Medikation oder auf eine Kombinationsbehandlung sollte überlappend erfolgen.

Bei Therapieresistenz sollte eine andere Therapie erwogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten, die mit Thromboreductin behandelt wurden, waren keine altersspezifischen Dosisänderungen erforderlich.

Bei Kindern

Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt. Eine geringe Zahl von Kindern ist mit Thromboreductin behandelt worden. Es wurden keine relevanten Unterschiede bezüglich der Dosierung im Vergleich zur Therapie bei Erwachsenen beobachtet.

Patienten mit Nierenschäden

Für diese Patientenpopulation liegen zur Zeit keine ausreichenden Daten vor, und daher müssen die potenziellen Risiken und Vorteile einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Eine Dosiserhöhung sollte nur unter engmaschiger Überwachung des Patienten vorgenommen werden. Bei mittelgradiger und schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) ist Anagrelid kontraindiziert.

Patienten mit Leberschäden

Für diese Patientenpopulation liegen zur Zeit keine ausreichenden Daten vor.

Da Thromboreductin primär in der Leber verstoffwechselt wird, müssen die potenziellen Risiken und Vorteile einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion vor Beginn der Behandlung abgewogen werden.

Es wird empfohlen die Therapie mit einer Dosis von 0,5 mg pro Tag zu beginnen und diese mindestens eine Woche unter Beobachtung auf kardiovaskuläre Wirkungen beizubehalten. Die Dosiserhöhung darf nie mehr als 0,5 mg pro Tag betragen und die neue Dosierung muss immer eine Woche beibehalten werden.

Bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberschädigung ist Anagrelid kontraindiziert.

Kontraindikationen

-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (u.a. Lactose)

-kardiovaskuläre Erkrankungen Grad 3 mit negativer Nutzen-Risiko Bewertung und Grad 4 (South West Oncology Group)

-mittelgradige und schwerwiegende Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min)

-mittelgradige und schwerwiegende Leberschädigung (Child Pugh B und C)

-Schwangerschaft und Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Beginn der Behandlung sollte bei Thrombozytenzahlen >1,5 Mio./µl der von Willebrand-Faktor bestimmt werden.

Die Therapie erfordert eine enge klinische Überwachung des Patienten. Während der Senkung der Thrombozytenzahl (gewöhnlich während den ersten zwei Behandlungswochen) ist mindestens wöchentlich und danach in regelmässigen Abständen das volle Blutbild (Hämoglobin, Leukozyten- und Thrombozytenzahl) zu bestimmen.

Vor Beginn der Anagrelidtherapie sowie in regelmässigen Abständen  während der Therapie wird die Bestimmung der Transaminasen (ALT und AST) und Serumkreatinin sowie die Überwachung der Elektrolyte (Kalium, Magnesium und Kalzium) empfohlen.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen geboten. Die Dosierung wird für jeden Patienten individuell titriert.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Über schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse, darunter Fälle von Torsade de pointes, ventrikulärer Tachykardie, Kardiomyopathie, Kardiomegalie und Herzinsuffizienz, wurde berichtet.

Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodiesterase III und aufgrund seiner positiv inotropen Wirkung sollte Anagrelid bei Patienten jeden Alters mit bekannter oder vermuteter Herzerkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung wird eine kardiovaskuläre Untersuchung einschliesslich EKG und Echokardiogramm bei allen Patienten empfohlen. Die Patienten sollten über die Dauer der Behandlung regelmässig kardiologisch überwacht werden. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Anagrelid korrigiert werden und während der Therapie sind regelmässige Kontrollen erforderlich.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Verlängerung des QT Intervalls, wie kongenitales Long-QT-Syndrom, QTc Verlängerung in der Vorgeschichte, gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln welche das QTc Intervall verlängern können, und Hypokaliämie. Vorsicht ist ferner geboten bei Populationen, bei denen es zu einer höheren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Anagrelid oder dessen aktivem Metaboliten, 3-Hydroxy-Anagrelid, kommen kann, wie z.B. bei beeinträchtigter Leberfunktion oder bei der Anwendung mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).

Anagrelid sollte nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt.

Palpitationen und Kopfschmerzen wurden vor allem zu Beginn der Therapie sehr häufig beobachtet. Durch ein Einschleichen der Therapie (mit einer Tagesdosis von anfänglich 0,5 bis 1,0 mg) können diese Nebenwirkungen reduziert werden und klingen normalerweise innerhalb weniger Wochen ab.

Lactose-Warnhinweis

Eine Kapsel enthält ca. 94 mg Lactose (Milchzucker). Bei Patienten mit Lactoseunverträglichkeit ist Vorsicht geboten.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Anagrelid und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Mit Thromboreductin gemeinsam verabreichte Medikamente waren: Acetylsalicylsäure, Paracetamol, ss-Blocker, ACE-Hemmer, Clopidogrel, Coumarine, Folsäure, Amlodipin, Carbamazepin, Hydrochlorothiazid, Indapamid, Furosemid, Eisen, Isosorbid mononitrat, Levothyroxin-Na, Simvastatin, Ticlopidin, Ranitidin, Hydroxyharnstoff, Allopurinol und Digoxin.

Die Wirkung der inotropen Substanzen Milrinon, Enoximon, Amrinon, Olprinon und Cilostazol, kann durch Anagrelid verstärkt werden.

Mit Acetylsalicylsäure ist eine erhöhte Blutungsneigung beobachtet worden Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.

Es liegen begrenzte Anhaltspunkte dafür vor, dass Sucralfat die Anagrelid-Resorption beeinträchtigt. Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antacida und Thromboreductin wurde nicht untersucht.

Wirkungen anderer Substanzen auf Anagrelid

Anagrelid wird vorwiegend durch CYP1A2 metabolisiert und die  Clearance wird durch CYP1A2 Hemmer beeinträchtigt (wie Fluvoxamin und Omeprazol, Grapefriutsaft).

Wirkungen von Anagrelid auf andere Substanzen

Anagrelid weist eine geringgradige hemmende Aktivität gegenüber CYP1A2 auf, und dies kann zu einer Interaktion mit anderen CYP1A2 Substraten führen, wie z.B. Theophyllin, Coffein, Ondansetron, Verapamil, Imipramin, Flutamin, Ciprofloxazin, Norfloxazin und orale Kontrazeptiva.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Für eine Anwendung in der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor, daher ist Thromboreductin in der Schwangerschaft kontraindiziert. Für eine ausreichende Antikonzeption während einer Therapie mit Thromboreductin ist zu sorgen.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Anagrelid in die Muttermilch übergeht, daher ist Thromboreductin während der Stillperiode kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In der klinischen Entwicklung wurde häufig Schwindel als Nebenwirkung berichtet.

Patienten, bei denen nach Einnahme von Thromboreductin Schwindel auftritt, wird geraten, keine Kraftfahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Thromboreductin, die meistens in der Intensität gering waren oder mit Zunahme der Therapiedauer abnahmen, waren: Kopfschmerzen, Palpitationen, Ödeme und Diarrhö.

Diese Nebenwirkungen sind aufgrund der Pharmakologie von Anagrelid (Hemmung der Phosphodiesterase III) zu erwarten. Durch ein Einschleichen der Therapie mit einer Anfangsdosis von 0,5 bis 1,0 mg pro Tag können diese Nebenwirkungen reduziert werden.

Die Häufigkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert:

Sehr häufig (>= 1 von 10 Patienten); häufig (>= 1 von 100 Patienten, <1 von 10 Patienten); gelegentlich (>= 1 von 1000 Patienten, <1 von 100 Patienten); selten (>= 1 von 10000 Patienten, <1 von 1000 Patienten).

Störungen des Blut- und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Ekchymose.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Blutungen, Hämatome.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%).

Häufig: Schwindel, Parästhesie, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Depression, Nervosität, Mundtrockenheit, Migräne.

Augenleiden

Gelegentlich: Sehfähigkeitsanomalien, Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Palpitationen, Tachykardie, Hypertonie.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Arrhythmie, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Synkope, ventrikuläre Tachykardie, QT Verlängerung.

Selten: Vorhofflimmern, Angina pectoris, Myokardinfarkt, orthostatische Hypotonie.

Sehr selten: Torsade de pointes

Unbekannt: Herzversagen, akutes Herzversagen.

Gefässe

Häufig: Ödeme

Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Epistaxis.

Gelegentlich: Dyspnoe, Infektion der Atemwege.

Selten: Pleuraeffusion, Pneumonie, Asthma.

Unbekannt: Lungenfibrose.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Diarrhoea, Dyspepsie.

Gelegentlich: Erbrechen, Flatulenz, Obstipation, Bauchschmerzen.

Selten: Gastritis, Appetitlosigkeit.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Selten: erhöhte Leberenzymwerte.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ekzem.

Gelegentlich: Alopezie, Pruritus.

Selten: Hautausschlag.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Infektion der Harnwege.

Selten: Nykturie.

Unbekannt: Interstitielle Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Schmerzen, Schwäche.

Selten: grippeähnliches Syndrom, Schüttelfrost, Unwohlsein.

Über folgende Nebenwirkungen von Anagrelid wurde in der Literatur berichtet:

Panzytopenie, Flüssigkeitsretention, Gewichtsabnahme, Verwirrung, Hypästhesie, Amnesie, Somnolenz, Koordinationsanomalien, Dysarthrie, Diplopie, Kardiomegalie, Kardiomyopathie, Perikarderguss, Vasodilatation, Pleuraerguss, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltrate, allergische Alveolitis, Anorexie, Pankreatitis, gastrointestinale Blutungen, Magen-Darm-Störungen, Kolitis, Zahnfleischbluten, trockene Haut, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, Brustschmerzen, Fieber, Asthenie, Impotenz.

Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosen führt Anagrelid zu einer Blutdrucksenkung, wodurch eine Hypotonie sowie eine Tachykardie ausgelöst werden kann. Eine Einzeldosis von 5 mg Anagrelid kann bereits zu einer Blutdrucksenkung führen, die häufig mit Schwindelgefühlen einhergeht.

Es liegt eine kleine Anzahl von Berichten von Überdosierung von Anagrelid vor. Die berichteten Symptome sind Sinustachykardie und Erbrechen. Die Symptome besserten sich unter konservativer Therapie.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Bei einer Überdosierung ist eine enge klinische Überwachung des Patienten erforderlich. Dies umfasst die Überwachung der Thrombozytenzahl im Hinblick auf Thrombozytopenie. Die Dosierung sollte bei Bedarf entweder verringert oder abgesetzt werden, bis die Thrombozytenzahl wieder innerhalb des Normalbereichs liegt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX35

Wirkungsmechanismus

Der spezifische Wirkmechanismus ist unbekannt.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Anagrelid senkt die Thrombozytenzahl beim Menschen dosisabhängig und selektiv, wobei der spezifische Wirkmechanismus unbekannt ist. Diese Wirkung ist speziesspezifisch, bei keinem Versuchstier konnte bisher eine thrombozytenreduzierende Wirkung belegt werden. Daher wirkt Anagrelid wahrscheinlich über einen Metaboliten, der ausschliesslich beim Menschen entsteht.

In vitro Studien zur Megakaryozytopoese beim Menschen haben nachgewiesen, dass die hemmende Wirkung von Anagrelid auf die Thrombozytenbildung über eine Verzögerung der Megakaryozytenreifung und eine Verringerung ihrer Grösse und Ploidie vermittelt wird. Hinweise auf ähnliche in vivo Wirkungen wurden bei Knochenmarksbiopsieproben behandelter Patienten beobachtet.

In therapeutischen Dosen führt Anagrelid zu keinen signifikanten Veränderungen der weissen Blutzellen und der Gerinnungsparameter, kann aber zu geringen Veränderungen der roten Blutzellen führen.

Bei höheren, therapeutisch nicht verwendeten Dosierungen hemmt Anagrelid die c-AMP Phosphodiesterase und die ADP- und kollageninduzierte Thrombozytenaggregation.

Klinische Wirksamkeit

Anagrelid reduziert die Anzahl der Blutplättchen bei 60 – 80% der Patienten, die an essentieller Thrombozythämie leiden.

Pharmakokinetik

Absorption

Anagrelid wird beim Menschen nach oraler Gabe zu etwa 75% vom Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Bei gesunden Freiwilligen beträgt die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (Tmax) etwa 1,38 Stunden, die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1,38 Stunden.

Bei einer genauen Untersuchung der Pharmakokinetik von Thromboreductin wurde im Vergleich zu einem anderen Anagrelidpräparat eine verzögerte Tmax festgestellt. Das langsamere Anfluten des Wirkstoffes bei Thromboreductin ist – bei gleicher Wirksamkeit – möglicherweise für das unterschiedliche Nebenwirkungsprofil verantwortlich.

Die Resorption von Anagrelid aus dem Magen-Darm-Trakt wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verlangsamt. Dabei kann das Auftreten der maximalen Plasmakonzentration um bis zu 2 h verzögert werden. Dieser Umstand hat keinen signifikanten Effekt auf die Bioverfügbarkeit und klinische Wirksamkeit.

Distribution

Anagrelid zeigt ein hohes Verteilungsvolumen (12 l/kg). Die Verteilung in einzelne Kompartimente ist ebenso unklar wie das Ausmass der Plasmaproteinbindung.

Metabolismus

Durch eine intensive Verstoffwechselung entstehen mehrere Metaboliten. Quantitativ bedeutsam sind 3-Hydroxyanagrelid und 2-Amino-5,6-dichloro-3,4,-dihydroquinazolin. Während 2-Amino-5,6-dichloro-3,4,-dihydroquinazolin biologisch inaktiv ist, beeinträchtigt 3-Hydroxyanagrelid ebenso wie Anagrelid die Megakaryopoese und hat darüber hinaus noch eine signifikant stärkere Wirksamkeit im Hinblick auf die Hemmung der Phosphodiesterase III.

Elimination

Nach Gabe von C14 markiertem Anagrelid werden etwa 75% der Radioaktivität innerhalb von 6 Tagen in den Urin, weitere 10% in den Stuhl ausgeschieden.

Nach Langzeitanwendung ist aufgrund der kurzen Halbwertszeit mit keiner Kumulation von Anagrelid im Plasma zu rechnen. Diese Annahme wird durch klinische Daten unterstützt, die zeigen, dass es nach Absetzen von Anagrelid zu einem Wirkverlust innerhalb von 5 bis 7 Tagen kommt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pharmakokinetische Daten bei älteren Patienten oder Patienten mit Leber-/Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Bei Anwendung von Anagrelid bei diesen Patienten sollte besonders zu Beginn der Therapie eine engmaschige Kontrolle erfolgen.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Gentoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien an Hunden zur Sicherheitspharmakologie haben gezeigt, dass nach peroraler Dosierung (5 und 50 mg/kg) kardiovaskuläre Effekte wie Blutdrucksenkung und Frequenzerhöhung auftreten. Ebenso gab es Hinweise auf Veränderung von EKG-Parametern (verkürzte PR und QT Intervalle).

Langzeituntersuchungen zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

59'031 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stand der Information

Juni 2014

Verwendung dieser Informationen

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