Avalox Filmtabl 400 Mg 7 Stk

Avalox Filmtabl 400 Mg 7 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Moxifloxacin (als Moxifloxacin HCl).

Hilfsstoffe

Filmtabletten:

Croscarmellose-Natrium, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Macrogol 4000 sowie die Farbstoffe Eisenoxyd (E172) und Titandioxyd (E171).

Infusionslösung:

Natriumchlorid, Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung), Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für Infusionen.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Filmtablette enthält 400 mg Moxifloxacin als Moxifloxacin HCl (436,8 mg).

250 ml Infusionslösung enthalten 400 mg Moxifloxacin als Moxifloxacin HCl (436,8 mg). Die Infusionslösung ist eine klare, gelbe Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Moxifloxacin ist bei Patienten ab 18 Jahren angezeigt zur Behandlung von folgenden bakteriellen Infektionen, die durch empfindliche Erreger verursacht sind:

Filmtabletten

  • Akute Sinusitis
  • Akute Exazerbationen der chronischen Bronchitis (AECB)

Moxifloxacin sollte zur Behandlung von entsprechend diagnostizierter akuter Sinusitis und AECB nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung dieser Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden oder wenn diese versagt haben.

Moxifloxacin sollte für die folgenden Indikationen nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung der jeweiligen Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden.

  • Leichte, unkomplizierte, oral behandelbare, ambulant erworbene Pneumonie («Community Acquired Pneumonia», CAP). Die Erfahrung mit L. pneumophila – Infektionen ist ungenügend.
  • Leichte bis mässig schwere entzündliche Erkrankungen des Beckens (d.h. Infektionen des oberen weiblichen Genitaltrakts, einschliesslich Salpingitis und Endometritis), ohne einen assoziierten Tuboovarial- oder Beckenabszess (PID).Avalox 400 mg Filmtabletten werden nicht für eine Monotherapie von leicht bis mässig schweren entzündlichen Erkrankungen des Beckens empfohlen, sondern sind aufgrund steigender Moxifloxacin-Resistenz von Neisseria gonorrhoeae in Kombination mit einem weiteren geeigneten Antibiotikum (z.B. einem Cephalosporin) zu geben, es sei denn Moxifloxacin-resistente Neisseria gonorrhoeae können ausgeschlossen werden (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Infusionslösung

  • Ambulant erworbene Lungenentzündung («Community Acquired Pneumonia», CAP), einschliesslich multiresistenter Erregerstämme wie
    • Multiresistente Streptokokken (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae, MDRSP) bzw. PRSP (Penicillin-resistant S. pneumoniae)
    • Stämme, die auf eines oder mehrere der folgenden Antibiotika nicht mehr ansprechen: Penicillin (MIC ≥2 µg/ml), Cephalosporine der 2. Generation (z.B. Cefuroxim), Macrolide, Tetrazyklin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol.
  • Komplizierte Infektionen der Haut und Epidermisstrukturen.Bei komplizierten Infektionen der Haut und Epidermisstrukturen folgt auf die intravenös eingeleitete Therapie eine orale Weiterbehandlung mit Moxifloxacin 400 mg Filmtabletten.

Es liegen keine Daten für neutropene Patienten, Patienten mit HIV, andere immunsupprimierte Patienten und Patienten mit Protheseinfekten vor. Moxifloxacin ist in diesen Fällen kontraindiziert.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Tagesdosis für Moxifloxacin unter den oben genannten Indikationen beträgt 400 mg. Sie gilt für orale wie für intravenöse Darreichung. Die Tagesdosis soll nicht überschritten werden.

Bei älteren Patienten, bei Patienten mit geringem Körpergewicht, bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Dialysepatienten, d.h. bei Hämodialyse oder kontinuierlich ambulanter Peritonealdialyse, oder bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Pharmakokinetik).

Art der Anwendung

Die Filmtablette ist unzerkaut mit ausreichender Flüssigkeit zu schlucken und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Infusionslösung soll intravenös und über einen Zeitraum von 60 Minuten gegeben werden (vgl. auch Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).

Dauer der Behandlung

Behandlung mit Avalox Filmtabletten 400 mg

Akute Exazerbation der chronischen Bronchitis: 5 Tage.

Ambulant erworbene Pneumonie: 10 Tage.

Akute Sinusitis: 7 Tage.

PID (Pelvic Inflammatory Disease): 14 Tage.

Behandlung mit Avalox Infusionslösung

Im Rahmen einer sequenziellen Therapie kann das Medikament zunächst intravenös und später oral verabreicht werden, wenn dies aus klinischen Gründen möglich ist.

Die empfohlene Gesamtdauer einer sequenziellen Behandlung (intravenös/oral) von ambulant erworbener Lungenentzündung beträgt 7-14 Tage.

Bei komplizierten Infektionen der Haut- und Hautstruktur beträgt die empfohlene Gesamtdauer einer sequenziellen Behandlung (intravenös/oral) 7–21 Tage.

Die empfohlene Dosis (1× täglich 400 mg) und die für die jeweilige Indikation angegebene Behandlungsdauer sollten nicht überschritten werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Moxifloxacin, einem anderen Wirkstoff der Familie der Chinolone oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
  • Schwangerschaft und Stillzeit
  • Kinder und Jugendliche in der Wachstumsphase <18 Jahre
  • stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C). Mangels Daten ist Moxifloxacin auch kontraindiziert bei Patienten mit Transaminasen-Anstieg >5-fach des oberen Normwertes.
  • Sehnenerkrankungen/-schäden im Zusammenhang mit einer Chinolontherapie
  • Es liegen keine Daten für neutropene Patienten, Patienten mit HIV, andere immunsupprimierte Patienten und Patienten mit Protheseinfekten vor. Moxifloxacin ist in diesen Fällen kontraindiziert.
  • Sowohl in präklinischen Untersuchungen als auch beim Menschen wurden nach Moxifloxacin-Exposition Veränderungen der Herz-Elektrophysiologie in Form einer QT-Intervall-Verlängerung beobachtet. Deshalb ist eine therapeutische Anwendung von Moxifloxacin aus Gründen der Arzneimittelsicherheit kontraindiziert bei Patienten mit
    • angeborenen oder dokumentierten erworbenen QT-Intervall-Verlängerungen,
    • Störungen des Elektrolythaushaltes, insbesondere bei unkorrigierter Hypokaliämie,
    • klinisch relevanter Bradykardie,
    • klinisch relevanter Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion,
    • symptomatischen Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, sollte nicht erfolgen:

  • Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)
  • Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),
  • Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Pimozid, Sertindol, Haloperidol, Sultoprid),
  • trizyklische Antidepressiva,
  • bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Sparfloxacin, Erythromycin i.v., Pentamidin),
  • Malariamittel, besonders Halofantrin,
  • bestimmte Antihistaminika (Mizolastin),
  • und andere (Cisaprid, Vincamin i.v.).

Dies könnte zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien, besonders Torsade de pointes führen. Daher ist Moxifloxacin bei Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, kontraindiziert (siehe auch Interaktionen).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei einigen Patienten verursacht Moxifloxacin eine Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG. Das Ausmass der QT-Verlängerung kann mit steigenden Plasmakonzentrationen infolge zu schneller intravenöser Infusion zunehmen. Daher sollte die Infusionsdauer, wie empfohlen, mindestens 60 Minuten betragen. Die einmal tägliche intravenöse Dosis von 400 mg sollte nicht überschritten werden.

Moxifloxacin verursacht bei einigen Patienten im EKG eine Verlängerung des QTc-Intervalls. Die Analyse der im Rahmen des klinischen Prüfprogramms aufgezeichneten EKGs zeigte unter Moxifloxacin eine QTc-Verlängerung von 6 msec ± 26 msec, 1,4% des Ausgangswertes. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Kaliumspiegel vermindern können, sollte Moxifloxacin mit Vorsicht angewandt werden. Da Frauen im Vergleich zu Männern zu einem verlängerten QTc-Ausgangswert neigen, reagieren sie möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Begleitmedikationen. Ebenso können ältere Patienten empfindlicher für Arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall sein. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche eine klinisch relevante Bradykardie verursachen können, sollte Moxifloxacin mit Vorsicht angewandt werden. Wegen der begrenzten klinischen Erfahrung sollte Moxifloxacin mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit Prädisposition zu Arrhythmien (insbesondere Frauen und ältere Patienten) wie z.B. mit akuter Myokardischämie. Eine QT-Verlängerung kann zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen. Das Ausmass der QT-Verlängerung kann dosisabhängig ansteigen. Daher sollte die empfohlene Dosis nicht überschritten werden und bei der Infusionslösung die empfohlene Infusionsdauer nicht unterschritten werden. Vor allem bei weniger schweren Infektionen ist der Nutzen einer Moxifloxacin-Behandlung gegen den Inhalt des Abschnitts «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» abzuwägen. Wenn unter der Behandlung mit Moxifloxacin Anzeichen kardialer Arrhythmien auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen und ein EKG abgeleitet werden.

Chinolone können Krämpfe auslösen. Daher ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Moxifloxacin bei Patienten mit ZNS-Erkrankungen, welche zu Krampfanfällen prädisponieren oder welche die Krampfschwelle herabsetzen.

Bei einer Beeinträchtigung des Sehens oder Sehorgans ist umgehend ein Augenarzt zu konsultieren.

Sehnenentzündungen und Ruptur können unter der Behandlung mit Chinolonen einschliesslich Moxifloxacin auftreten, insbesondere bei älteren Patienten oder bei gleichzeitiger Gabe von Kortikosteroiden. Es wurde auch über Fälle berichtet, die erst mehrere Monate nach Ende der Behandlung auftraten. Beim ersten Anzeichen von Schmerz oder Entzündung sollten die Patienten daher die Behandlung abbrechen und die betroffenen Gliedmassen ruhigstellen.

Fälle von fulminanter Hepatitis, möglicherweise bis hin zum Leberversagen (einschliesslich Todesfälle), sind im Zusammenhang mit Moxifloxacin berichtet worden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind darauf hinzuweisen, sich umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer fulminanten Lebererkrankung wie schnell entwickelnde Asthenie begleitet von Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie entwickeln. Die Leberfunktion sollte bei Anzeichen einer Funktionsstörung überprüft werden.

Ebenfalls sind Fälle von potenziell lebensbedrohlichen bullösen Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse berichtet worden. Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen bevor sie die Behandlung fortsetzen, wenn Haut- und/oder Schleimhautreaktionen auftreten.

Pseudomembranöse Colitis ist unter der Anwendung von Antibiotika einschliesslich Moxifloxacin beschrieben worden. Dies ist differentialdiagnostisch in Betracht zu ziehen bei Patienten, die während oder nach einer Antibiotika-Anwendung eine schwere Diarrhö entwickeln. In dieser Situation sollten unverzüglich angemessene Therapiemassnahmen ergriffen werden. In diesem Fall sind Arzneimittel, welche die Darmtätigkeit hemmen, kontraindiziert.

Moxifloxacin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht angewendet werden, da sich die Symptome verschlimmern können.

Entzündliche Erkrankungen des Beckens können durch Fluorchinolon-resistente Neisseria gonorrhoeae hervorgerufen werden. Daher ist in solchen Fällen die empirische Moxifloxacin-Therapie um ein weiteres geeignetes Antibiotikum (z.B. ein Cephalosporin) zu ergänzen, es sei denn Moxifloxacin-resistente Neisseria gonorrhoeae können ausgeschlossen werden. Falls nach 3-tägiger Behandlung keine klinische Besserung erzielt wird, sollte die Therapie überdacht werden.

Patienten mit vorliegendem Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel oder Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel in der Familienanamnese können unter Behandlung mit Chinolonen hämolytische Reaktionen entwickeln. Daher sollte Moxifloxacin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Wie bei allen Fluorchinolonen sind auch bei Moxifloxacin Blutzuckerstörungen beschrieben worden, u. A. Hypoglykämie wie auch Hyperglykämie. Bei Patienten, die mit Avalox behandelt wurden, trat Dysglykämie vorwiegend bei älteren Diabetikern auf, die gleichzeitig ein orales Antidiabetikum (z.B. Sulfonylharnstoff) oder Insulin erhielten. Bei Diabetikern wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Chinolone können Photosensitivitätsreaktionen hervorrufen. Moxifloxacin zeigte jedoch in Studien ein geringes Risiko zur Auslösung von Photosensitivität. Trotzdem sollte den Patienten geraten werden, während der Behandlung mit Moxifloxacin UV-Bestrahlung zu vermeiden und sich nicht übermässig dem Sonnenlicht auszusetzen.

Gelegentlich wurden allergische Reaktionen (teilweise schon nach Erstanwendung) berichtet. In sehr seltenen Fällen können anaphylaktische Reaktionen bis zum lebensbedrohlichen Schock fortschreiten, in einigen Fällen bereits nach der ersten Anwendung. In diesen Fällen ist Moxifloxacin abzusetzen und eine geeignete Behandlung (z.B. Schocktherapie) einzuleiten.

Bei Patienten, die auf den Natriumhaushalt achten müssen (Patienten mit verengten Koronargefässen, Niereninsuffizienz, nephrotischen Syndromen usw.) muss die in der Moxifloxacin-Infusionslösung enthaltene zusätzliche Natriummenge berücksichtigt werden. Die Infusionslösung enthält pro 250-ml-Einheit 34 mmol Natrium.

Moxifloxacin wird nicht empfohlen zur Behandlung von Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA)-Infektionen. Bei vermuteter oder bestätigter Infektion mit MRSA sollte die Behandlung mit einem geeigneten Antiinfektivum eingeleitet werden.

Bei Patienten, die Chinolone wie z.B. Moxifloxacin erhalten, wurden Fälle sensorischer oder sensorimetrischer Polyneuropathien berichtet, die mit Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwächegefühl einhergehen können. Derartige Neuropathien können sich rasch manifestieren. Patienten, die mit Moxifloxacin behandelt werden, sollten instruiert werden, beim Auftreten von neuropathischen Symptomen wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwächegefühl die Behandlung abzubrechen und sich an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden. Dadurch kann das mögliche Risiko für die Herausbildung eines irreversiblen Nervenschadens verringert werden.

Auch können bereits nach der ersten Gabe von Fluorchinolonen wie Moxifloxacin psychiatrische Reaktionen auftreten. In sehr seltenen Fällen wurde beobachtet, dass sich eine Depression oder psychotische Reaktionen gesteigert haben, so dass es zu Suizidgedanken oder selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidversuchen kam (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten solcher Reaktionen muss Avalox abgesetzt werden und es sind angemessene Massnahmen zu ergreifen. Beim Einsatz von Avalox bei psychotischen Patienten oder bei Patienten mit einer Historie psychiatrischer Erkrankungen ist Vorsicht angeraten.

Interaktionen

Interaktionen mit Nahrungsmitteln

Moxifloxacin zeigt keine klinisch relevante Interaktion mit Nahrungsmitteln, auch nicht mit Milchprodukten.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Keine Interaktionen sind aufgetreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Moxifloxacin mit: Theophyllin, Ranitidin, Probenecid, Cyclosporin, oralen Kontrazeptiva, Itraconazol oder Warfarin. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen P-450-Enzymen stützen diese Ergebnisse. Unter Berücksichtigung dieser Befunde sind keine metabolischen Interaktionen durch P-450-Enzyme zu erwarten.

INR-Veränderungen (international normalised ratio)

In vielen Fällen wurde eine gesteigerte Wirkung von Antikoagulanzien bei Patienten unter Antibiotikabehandlung berichtet, vor allem bei Behandlung mit Fluorchinolonen, Makroliden, Tetrazyklinen, Cotrimoxazol und einigen Cephalosporinen. Ansteckungs- und Entzündungsbedingungen scheinen neben Alter und Allgemeinzustand des Patienten Risikofaktoren zu sein. Unter diesen Umständen ist es schwierig abzuschätzen, ob die INR-Störungen durch die Infektionskrankheit oder durch ihre Behandlung hervorgerufen werden. Eine Vorsichtsmassnahme wäre eine häufigere Kontrolle der Gerinnungsparameter. Falls erforderlich, ist die Dosierung oraler Antikoagulanzien anzupassen. Obwohl eine Probandenstudie mit Moxifloxacin und Warfarin keine Wechselwirkungen gezeigt hat, sollten die erwähnten Vorsichtsmassnahmen bei Anwendung von Warfarin oder anderen Antikoagulanzien beachtet werden.

Morphin

Bei gesunden Probanden konnte kein relevanter Effekt von 10 mg Morphin i.m. auf AUC und Cmax von Moxifloxacin nach einer Einmaldosierung von 400 mg p.o. nachgewiesen werden.

Atenolol

Bei gesunden Probanden konnte kein relevanter Effekt einer Einzeldosis von 400 mg Moxifloxacin p.o. auf AUC und Cmax einer Einzeldosis von Atenolol 50 mg p.o. nachgewiesen werden.

Orale Calciumergänzungsmittel

Bei gesunden Probanden konnte kein relevanter Effekt auf AUC und Cmax einer Einzeldosis von 400 mg Moxifloxacin p.o. bei gleichzeitiger Gabe von 500 mg oralem Calcium gefolgt von weiteren Gaben nach 12 und 24 Stunden nachgewiesen werden.

Digoxin

Nach wiederholter Gabe von Moxifloxacin und Digoxin wurde bei gesunden Freiwilligen im Steady State eine klinisch nicht relevante Erhöhung der Digoxin-Spitzenkonzentrationen von ungefähr 30% beobachtet, AUC und Talkonzentrationen blieben unbeeinflusst.

Glibenclamid

Bei Diabetikern, welche während 2 Wochen mit 2,5 mg Glibenclamid einmal pro Tag vorbehandelt worden waren und anschliessend während 5 Tagen zusätzlich 400 mg Moxifloxacin pro Tag einnahmen, wurde festgestellt, dass im Vergleich mit Placebo die mittlere AUC und Cmax um 12% resp. 21% erniedrigt waren. Nichtsdestoweniger waren die Blutglucosespiegel bei Patienten, welche Glibenclamid und Moxifloxacin einnahmen, im Vergleich zu Patienten, welche nur Glibenclamid verabreicht bekamen, etwas erniedrigt. Es wird deshalb angenommen, dass Moxifloxacin die Wirksamkeit von Glibenclamid nicht beeinträchtigt. Diese Interaktionsergebnisse werden als klinisch nicht relevant beurteilt.

Magnesium-/aluminiumhaltige Präparate

Zwischen der Verabreichung eines Arzneimittels, das zwei- oder dreiwertige Kationen enthält (z.B. Magnesium oder Aluminium enthaltende Antazida, Didanosin-Tabletten, Sucralfat, Eisen- oder Zinkhaltige Arzneimittel), und der Gabe von Avalox Filmtabletten sollten etwa 6 Stunden verstreichen.

Arzneimittel mit QT-Verlängerung

Ein additiver Effekt von Moxifloxacin und den folgenden Arzneimitteln auf die QT-Verlängerung kann nicht ausgeschlossen werden: Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Pimozid, Sertindol, Haloperidol, Sultoprid), trizyklische Antidepressiva, bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Sparfloxacin, Erythromycin i.v., Pentamidin, Malariamittel, besonders Halofantrin), bestimmte Antihistaminika (Mizolastin) und andere (Cisaprid, Vincamin i.v.). Dies könnte zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien, besonders Torsade de pointes führen. Daher ist Moxifloxacin bei Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Aktivkohle

Bei gleichzeitiger Gabe von Aktivkohle und Avalox 400 mg Filmtabletten wird die Aufnahme des Wirkstoffes gehemmt; die systemische Verfügbarkeit von Moxifloxacin reduziert sich um über 80%. Daher wird die gleichzeitige Gabe beider Arzneimittel nicht empfohlen (siehe auch «Überdosierung»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Moxifloxacin in der Schwangerschaft liegen keine Erkenntnisse vor. Tierversuche zeigten eine reproduktionstoxische Wirkung. Aufgrund des für Fluorchinolone aus tierexperimentellen Studien bekannten Risikos für Knorpelschäden gewichtstragender Gelenke bei juvenilen Tieren und aufgrund reversibler Gelenkschädigungen, die bei Kindern unter Behandlung mit einigen Fluorchinolonen beschrieben wurden, ist die Anwendung von Moxifloxacin in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Präklinische Daten).

Stillzeit

Präklinische Daten zeigen, dass nach Gabe von Moxifloxacin geringe Mengen in die Muttermilch übergehen können. Aufgrund fehlender Daten für den Menschen und des für Fluorchinolone aus tierexperimentellen Studien bekannten Risikos für Knorpelschäden gewichtstragender Gelenke bei juvenilen Tieren, ist das Stillen während der Moxifloxacin-Behandlung kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Moxifloxacin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Vigilanz durchgeführt. Fluorchinolone könnten die Fähigkeit des Patienten, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, aufgrund von ZNS-Reaktionen wie Benommenheit und Sehstörungen beeinträchtigen. In klinischen Studien mit Moxifloxacin war die Inzidenz für Benommenheit 2,9%. Die Patienten sollten ihre Reaktion auf Moxifloxacin beobachten, bevor sie aktiv am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen von klinischen Versuchen an 17951 Patienten (Stand Mai 2010) sowie im Rahmen der Pharmakovigilanzmassnahmen (Stand der Meldungen: Mai 2010) wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen nach Gabe von Moxifloxacin beobachtet.

Die Inzidenz der «häufigen» unerwünschten Arzneimittelwirkungen war – mit Ausnahme von Übelkeit und Durchfall – niedriger als 3%.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Häufig: 1–10%

Gelegentlich: 0,1–1%

Selten: 0,01–0,1%

Sehr selten: <0,01%

Infektionen und Infestationen

Häufig (1–10%): Mykotische Superinfektionen (orale Candidose, Vaginalcandidose).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich (0,1–1%): Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombopenie, Thrombozythämie, INR erhöht/Prothrombinzeit verlängert.

Selten (0,01–0,1%): Thromboplastinwerte ausserhalb der Norm, Hämolyse.

Sehr selten (<0,01%): Prothrombinspiegel erhöht/INR erniedrigt, Prothrombinspiegel/INR ausserhalb der Norm.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich (0,1–1%): Allergische Reaktionen, Urtikaria, Eosinophilie.

Selten (0,01–0,1%): Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, allergisches Ödem/Angioödem (inklusive Larynxödem; potenziell lebensbedrohend).

Sehr selten (<0,01%): Anaphylaktischer/anaphylaktoider Schock (potenziell lebensbedrohend).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich (0,1–1%): Hyperlipidämie, Hyperglykämie.

Selten (0,01–0,1%): Hyperurikämie, Hypoglykämie.

Sehr selten (<0,01%): Hypernatriämie, Hyperkalzämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich (0,1–1%): Angstzustände, psychomotorische Hyperaktivität/Erregtheit, Verwirrtheit, Nervosität.

Selten (0,01–0,1%): Emotionale Labilität, Depressionen (in sehr seltenen Fällen bis hin zu selbstgefährdendem Verhalten wie z.B. Suizidgedanken oder Suizidversuche), Halluzinationen, wirre Gedanken.

Sehr selten (<0,01%): Depersonalisation, psychotische Reaktionen (bis hin zu selbstgefährdendem Verhalten wie z.B. Suizidgedanken oder Suizidversuche).

Störungen des Nervensystems

Häufig (1–10%): Kopfschmerzen, Benommenheit.

Gelegentlich (0,1–1%): Par- und Dysästhesien, Störungen des Geschmackssinnes (inklusive sehr seltene Fälle von Ageusie), Verwirrung, Orientierungslosigkeit, Schlafstörungen, Tremor, Schwindel, Schläfrigkeit.

Selten (0,01–0,1%): Hypästhesie, Störungen des Geruchssinnes (inklusive Anosmie), Schlaflosigkeit, abnormale Träume, Koordinationsstörungen (inklusive Gangstörungen in Folge von Schwindel und Benommenheit, in sehr seltenen Fällen können diese zu Stürzen mit Verletzungen führen, insbesondere bei älteren Patienten), Krämpfe mit verschiedenen klinischen Ausprägungen (inklusive tonisch–klonische Krämpfe), Aufmerksamkeitsdefizite, Sprachstörungen, Amnesie, Gleichgewichtsstörungen einschliesslich Ataxie, langandauernde Geschmacksstörungen, periphere Neuropathie und Polyneuropathie.

Sehr selten (<0,01%): Hyperästhesie.

Augenleiden

Gelegentlich (0,1–1%): Sehstörungen (besonders im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen auf das ZNS), Amblyopie.

Sehr selten (<0,01%): vorübergehender Verlust des Sehvermögens (besondere im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen auf das ZNS).

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten (0,01–0,1%): Tinnitus, Beeinträchtigung des Hörvermögens einschliesslich Taubheit (üblicherweise reversibel).

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig (1–10%): Bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Hypokaliämie: QT-Streckenverlängerungen.

Gelegentlich (0,1–1%): Bei Patienten mit Normokaliämie: QT-Streckenverlängerung, Palpitationen, Tachykardie.

Selten (0,01–0,1%): Ventrikuläre Tachyarhythmien, Synkopen, Vorhofflimmern, Angina pectoris, ventrikuläre Arrhythmie.

Sehr selten (<0,01%: Unspezifische Arrhythmien, Torsade de pointes und Herzstillstand vor allem bei Patienten mit schweren, zu Arrhythmien prädisponierenden Grunderkrankungen wie eine klinisch signifikante Bradykardie oder akuter myokardile Ischämie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich (0,1–1%): Vasodilatation, Hypertonie.

Selten (0,01–0,1%): Hypotonie, Gesichtsödeme, periphere Ödeme, Ödeme.

Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Gelegentlich (0,1–1%): Dyspnoe (inklusive asthmatische Zustände), Schmerzen im Brustbereich.

Selten (0,01–0,1%): Asthma.

Gastrointestinale Störungen

Häufig (1–10%): Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Gastrointestinal- sowie Unterleibsbereich, Durchfall, Dyspepsie.

Gelegentlich (0,1–1%): Verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme, Verstopfung, Flatulenz, Gastroenteritis (inklusive erosive Gastroenteritis), erhöhte Amylasewerte, Mundtrockenheit, allgemeines Unwohlsein.

Selten (0,01–0,1%): Dysphagie, Stomatitis, Antibiotika-assozierte Kolitis (in sehr seltenen Fällen mit lebensgefährlichen Komplikationen), Glossitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig (1–10%): Transaminasenanstieg.

Gelegentlich (0,1–1%): Leberfunktionsstörung (inklusive LDH-Anstieg), erhöhte Bilirubinwerte, erhöhte GGT-Werte, erhöhte Blutwerte für alkaline Phosphatase.

Selten (0,01–0,1%): Ikterus, Hepatitis (vorwiegend cholestatisch).

Sehr selten (<0,01%): fulminante Hepatitis, die potenziell zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen kann (inklusive Todefälle, vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich (0,1–1%): Rash, Pruritus, Schwitzen.

Selten (0,01–0,1%): Hauttrockenheit.

Sehr selten (<0,01%): Bullöse Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (möglicherweise lebensbedrohend, vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Gelegentlich (0,1–1%): Arthralgie, Myalgie, unspezifische Schmerzen.

Selten (0,01–0,1%): Arthritis, Tendinitis, erhöhter Muskeltonus, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Schmerzen in den Beinen, Schmerzen im Beckenbereich, Rückenschmerzen.

Sehr selten (<0,01%): Sehnenruptur, Gangstörungen (verursacht durch Störungen der Muskulatur, Sehnen oder Gelenke), Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich (0,1–1%): Dehydrierung als Folge von Durchfall oder verminderter Flüssigkeitseinnahme.

Selten (0,01–0,1%): Nierenfunktionsstörungen, Anstieg von Harnstoff oder Kreatinin, Nierenversagen (in Folge von Dehydrierung, insbesondere bei älteren Patienten mit einer vorbestehenden Erkrankung der Niere).

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Selten (0,01–0,1%): Vaginitis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Selten (0,01–0,1%): Asthenie.

Untersuchungen

Häufig (1–10%): Veränderte Leberfunktionstests (meist mässiger Anstieg von AST/ALT und/oder Bilirubin).

Gelegentlich (0,1–1%): Gamma GT–Anstieg, Amylaseanstieg.

Die gegenwärtige klinische Erfahrung mit Moxifloxacin erlaubt keine abschliessende Bewertung des Nebenwirkungsprofils.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind in der Untergruppe der parenteral behandelten Patienten (unabhängig von einer sich anschliessenden oralen Behandlung) mit grösserer Häufigkeit aufgetreten:

Häufig: Gamma-GT-Anstieg.

Gelegentlich: Ventrikuläre Tachyarrhythmien, Hypotension, Ödeme, Antibiotika-assoziierte Kolitis (inkl. pseudomembranöser Kolitis. In sehr seltenen Fällen mit lebensbedrohlichen Komplikationen), Krämpfe inkl. Grand-mal-Anfällen, Halluzination, Nierenfunktionsstörung (inkl. Blutharnstoff- und Kreatinin-Anstieg) und Nierenversagen.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Moxifloxacin vor. Nach versehentlicher Überdosierung werden keine besonderen Gegenmassnahmen empfohlen, jedoch sollte eine EKG-Überwachung aufgrund des möglichen Auftretens einer QT-Intervall-Verlängerung durchgeführt werden. Eine allgemeine symptomatische Behandlung sollte eingeleitet werden.

Nach p.o. Überdosierung kann die Gabe von Aktivkohle während der frühen Resorptionsphase zur Verhinderung überhöhter Plasmaspiegel sinnvoll sein (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01MA14

Wirkungsmechanismus

Moxifloxacin ist ein Antibiotikum aus der Klasse der Fluorchinolone mit bakterizider Wirkung. In-vitro wurde gezeigt, dass Moxifloxacin gegen ein breites Spektrum von grampositiven und gramnegativen Erregern, Anaerobiern, säurefesten Bakterien und atypischen Erregern wie z.B. Mycoplasma spp., Chlamydia spp. und Legionella spp. wirkt.

Die bakterizide Wirkung von Moxifloxacin resultiert aus einer Hemmung der Topoisomerase II und IV. Topoisomerasen steuern als essentielle Enzyme die DNS-Topologie. Sie sind bei der Replikation, Reparatur und Transkription der bakteriellen DNS beteiligt. Von der Topoisomerase IV ist auch bekannt, dass sie die Teilung des Bakterienchromosoms beeinflusst.

Kinetische Untersuchungen haben gezeigt, dass Moxifloxacin die Erreger konzentrationsabhängig abtötet. Die minimalen bakteriziden Konzentrationen (MBK) liegen im Bereich der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK).

Moxifloxacin ist auch wirksam gegen Bakterien, die gegenüber β-Lactam- und Makrolid-Antibiotika resistent sind. Tierexperimentelle Studien bestätigen die Vergleichbarkeit der In-vivo- und In-vitro-Aktivität gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien.

Wirkung auf die Darmflora des Menschen

Bei Probanden wurden nach Gabe von Moxifloxacin folgende Veränderungen der Darmflora beobachtet: E. coli, Bacillus spp., Enterokokken, Klebsiella spp. sowie die Anaerobier Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium, Eubacterium und Peptostreptococcus waren in der Anzahl vermindert. Bei B. fragilis zeigte sich ein Anstieg. Innerhalb von 2 Wochen wurden wieder Normalwerte erreicht. Unter Anwendung von Moxifloxacin kam es nicht zur Selektion von Clostridium difficile (MHK90 2 mg/l) und dessen Toxin. Moxifloxacin ist klinisch nicht wirksam gegen Clostridium difficile.

Resistenz

Resistenzmechanismen, die Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Makrolide und Tetracycline inaktivieren, beeinflussen nicht die antibakterielle Aktivität von Moxifloxacin. Andere Resistenzmechanismen wie Permeationsbarrieren (häufig z.B. bei P. aeruginosa) und Effluxmechanismen können jedoch auch die Empfindlichkeit entsprechender Bakterien gegenüber Moxifloxacin beeinflussen. Es besteht keine Kreuzresistenz zwischen Moxifloxacin und diesen Substanzklassen. Plasmid-vermittelte Resistenz wurde nicht beobachtet.

Die Resistenz gegenüber Moxifloxacin entwickelt sich langsam über mehrstufige Mutationen und wird durch Veränderungen der Bindungsstellen (z.B. in Topoisomerase II und IV) und über Effluxmechanismen vermittelt. Die Resistenzrate ist niedrig (10-7–10-10). Wiederholte Exposition von Erregern gegenüber subinhibitorischen Konzentrationen führten nur zu einem geringen Anstieg der MHK-Werte.

Parallelresistenz mit anderen Chinolonen wird beobachtet. Jedoch sind einige Chinolon-resistente grampositive Bakterien und atypische Erreger gegenüber Moxifloxacin empfindlich.

In-vitro Empfindlichkeitsdaten

EUCAST klinische MHK-Grenzwerte für Moxifloxacin (31.01.2006):

Spezies

sensibel

resistent

Staphylococcus spp.

≤0,5 mg/l

>1 mg/l

S. pneumoniae

≤0,5 mg/l

>0,5 mg/l

Streptococcus Gruppen A, B, C, G

≤0,5 mg/l

>1 mg/l

H. influenzae und M. catarrhalis

≤0,5 mg/l

>0,5 mg/l

Enterobacteriaceae

≤0,5 mg/l

>1 mg/l

Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte*

≤0,5 mg/l

>1 mg/l

* Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte wurden hauptsächlich auf Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten ermittelt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung bestimmter Spezies. Sie sind nur anwendbar auf Spezies, die keine Spezies-spezifischen Grenzwerte haben und sind nicht anwendbar auf Spezies, bei denen die Interpretationskriterien noch zu bestimmen sind (Gram-negative Anaerobier).

Die Grenzwerte des Clinical and Laboratory Standards Institutes™ (CLSI, ehemals NCCLS) sind in der unten stehenden Tabelle für die MHK-Bestimmung (mg/l) oder den Diffusionstest (Hemmhofdurchmesser [mm]) unter Verwendung eines 5 μg Moxifloxacin-Testplättchens aufgeführt.

Clinical and Laboratory Standards Institute™ (CLSI) MHK- und Diffusionstest-Grenzwerte für Staphylococcus spp. und anspruchsvolle Erreger (M100-S17, 2007) sowie MHK-Grenzwerte für Anaerobier (M11-A7, 2007):

Spezies

sensibel

intermediär

resistent

S. pneumoniae

≤1 mg/l≥18 mm

2 mg/l15-17 mm

≥4 mg/l≤14 mm

Haemophilus spp.

≤1 mg/l≥18 mm

--

--

Staphylococcus spp.

≤0,5 mg/l≥24 mm

1 mg/l21-23 mm

≥2 mg/l≤20 mm

Anaerobier

≤2 mg/l

4 mg/l

≥8 mg/l

Mikrobiologische Empfindlichkeit

Die Häufigkeit der erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren, und lokale Informationen über Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere wenn schwere Infektionen behandelt werden. Bei Bedarf sollte der Rat eines Experten eingeholt werden, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirkstoffes bei mindestens einigen Infektionen in Frage stellt.

Üblicherweise empfindliche Spezies:

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

  • Gardnerella vaginalis
  • Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)*
  • Streptococcus agalactiae
  • Streptococcus dysgalactiae
  • Streptococcus milleri Gruppe (S. anginosus*, S. constellatus* und S. intermedius*)
  • Streptococcus pneumoniae*
  • Streptococcus pyogenes* (Gruppe A)
  • Streptococcus viridans Gruppe (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus, S. constellatus)
  • Coagulase-negative Staphylococci (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) Methicillin-empfindliche Stämme

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

  • Haemophilus influenzae (einschliesslich β-Laktamase-negative und -positive Stämme)*
  • Haemophilus parainfluenzae*
  • Moraxella (Branhamella) catarrhalis (einschliesslich β-Laktamase-negative und -positive Stämme)*
  • Acinetobacter baumanii
  • Bordetella pertussis
  • Proteus vulgaris

Anaerobe Mikroorganismen

  • Fusobacterium spp.
  • Peptostreptococcus spp.
  • Prevotella spp.
  • Porphyromonas spp.
  • Propionibacterium ssp.

Andere Mikroorganismen

  • Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae*
  • Chlamydia trachomatis*
  • Coxiella burnetii
  • Legionella pneumophila*
  • Mycoplasma genitalium
  • Mycoplasma hominis
  • Mycoplasma pneumoniae*

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

  • Enterococcus faecalis* (nur Vancomycin-, Gentamycin-empfindliche)
  • Enterococcus avium*
  • Enterococcus faecium*

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

  • Enterobacter cloacae*
  • Escherichia coli*
  • Klebsiella pneumoniae*
  • Klebsiella oxytoca
  • Citrobacter freundii*
  • Neisseria gonorrhoeae*+
  • Enterobacter Spezies (E. aerogenes, E. intermedius, E. sakazaki)
  • Morganella morganii
  • Providencia Spezies (P.rettgeri, P.stuartii)
  • Pantoea agglomerans
  • Pseudomonas fluorescens
  • Burkholderia cepacia
  • Stenotrophomonas maltophilia
  • Proteus mirabilis*

Anaerobe Mikroorganismen

  • Bacterioides Spezies (B. fragilis*, B. distasoni*, B. thetaiotaomicron*, B. ovatus*, B. uniformis*, B. vulgaris*)
  • Peptostretococcus ssp.*
  • Clostridium sp.*

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

  • Staphylococcus aureus (Methicillin/Oxifloxacin-resistent)+
  • Coagulase-negative Staphylococci (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) Methicillin-resistente Stämme

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

  • Pseudomonas aeruginosa

* In klinischen Studien in den zugelassenen Indikationen wurde die Wirksamkeit bei empfindlichen Stämmen zufriedenstellend nachgewiesen.

+ Avalox wird nicht empfohlen zur Behandlung von Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) Infektionen. Bei Verdacht auf oder bei bestätigter Infektion mit MSRA muss mit einem geeigneten Antiinfektivum behandelt werden.

Empfindlichkeit von Erregern des PID (Pelvic Inflammatory Disease):

Von den Erregern, welche gemeinhin mit PID assoziiert, können Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium so wie Chlamydia trachomatis als empfindlich angesehen werden. Im Falle von Neisseria gonorrhoeae ist von einer häufigen Resistenz auszugehen.

Vergleich von PK/PD-Surrogaten zur intravenösen und oralen Darreichung einer 400-mg-Einzeldosis von Moxifloxacin

Bestimmte pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter haben offenbar prognostischen Wert bezüglich der Wirksamkeit von Antibiotika. Für Chinolone und bei Patienten, bei denen eine stationäre Behandlung erforderlich ist, lassen AUC/MHK90-Quotienten über 125 und Cmax/MHK90-Quotienten von 8–10 eine klinische Heilung erwarten. Bei Patienten mit ambulant erworbenen Pneumokokkeninfektionen sind diese Surrogat-Parameter generell kleiner, d.h. AUC/MHK90-Quotienten über 30–40 lassen einen klinischen Erfolg erwarten. Die folgende Tabelle zeigt die entsprechenden PK/PD-Surrogat-Parameter für intravenöse und orale Gabe von 400 mg Moxifloxacin auf der Basis von Einmalgabe-Daten:

Darreichungsform

intravenös

oral

Parameter(Mittelwerte)

AUC/MIC90 [h]

Cmax/MIC90a)

AUC/MIC90 [h]

Cmax/MIC90

MIC90 0,125 mg/l

313

32,5

279

23,6

MIC90 0,25 mg/l

156

16,2

140

11,8

MIC90 0,5 mg/l

78

8,1

70

5,9

a) Infusionsdauer: 1 Stunde

Pharmakokinetik

Absorption und Bioverfügbarkeit

Nach oraler Gabe wird Moxifloxacin schnell und nahezu vollständig resorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 90%.

Bei Einzeldosen zwischen 50 und 800 mg und bei 10-tägiger Gabe von bis zu 600 mg ist die Pharmakokinetik linear.

Plasmaspitzenkonzentrationen von 3,1 mg/l werden 0,5 bis 4 Stunden nach Einnahme von 400 mg erreicht.

Im Steady-State werden maximale und minimale Plasmakonzentrationen von 3,2 bzw. 0,6 mg/l erreicht. Im Steady-State ist die Exposition innerhalb des Dosierungsintervalls ca. 30% höher als nach erstmaliger Gabe.

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 400 mg Moxifloxacin (Dauer der Infusion: 1 Stunde) wurden gegen Ende der Infusion Spitzenkonzentrationen bei 4,1 mg/l im Plasma erreicht. Dies entspricht einem mittleren Anstieg von ca. 26% relativ zur oralen Darreichungsform. Die Wirkstoffexposition im Sinne eines AUC-Wertes von durchschnittlich 39 mg*h/l fällt daher nur wenig höher aus im Vergleich zur oralen Einnahme (35 mg*h/l), bei der eine absolute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes von 91% erreicht wird.

Bei multipler intravenöser Dosierung (1 Stunde Infusionsdauer) lagen die Spitzen- und Durchschnittswerte des Plasmas im stationären Zustand (Tagesdosis 400 mg) zwischen 4,1 bis 5,9 mg/l bzw. 0,43 bis 0,84 mg/l. Hier fällt auch die Wirkstoffexposition während des Intervalls näherungsweise um 30% höher aus, als nach Verabreichung der ersten Dosis. Im stationären Zustand wurden gegen Ende der einstündigen Infusion mittlere Gleichgewichtskonzentrationen von 4,4 mg/l beobachtet.

Gleichzeitiger Verzehr von Nahrungsmitteln zusammen mit der Einnahme von Moxifloxacin verlängert die Zeit, bis Spitzenkonzentrationen des Wirkstoffs erreicht werden, um etwa 2 Stunden und bewirkt eine Abflachung des Konzentrationsmaximums um etwa 16%. Insgesamt jedoch bleibt das Ausmass der Absorption unverändert. Moxifloxacin kann daher ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten genommen werden.

Distribution

Moxifloxacin wird sehr schnell in den Extravasalraum verteilt.

Die AUCnorm ist mit 6 kg/h/l hoch, das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt ca. 2 l/kg. Bedingt durch eine geringe Proteinbindung (ca. 45%) werden hohe freie Spitzenkonzentrationen im Plasma beobachtet (>10× MHK).

In-vitro- und Ex-vivo-Untersuchungen belegen die Unabhängigkeit der Proteinbindung von der Wirkstoffkonzentration im Bereich von 0,02–2 mg/l. Moxifloxacin wird hauptsächlich an Serumalbumin gebunden.

Moxifloxacin verteilt sich schnell in Zielgewebe wie Lunge (Epithelflüssigkeit, Alveolarmakrophagen, Bronchialgewebe), Nasennebenhöhlen (Kieferhöhlen, Siebbeinzellen, Nasenpolypen) und in entzündliches Gewebe (Blasenflüssigkeit nach dem Canthariden-Modell).

Die Konzentration im Zielgewebe übertrifft die Plasmaspiegel. Hohe freie Wirkstoffkonzentrationen sind in Interstitialflüssigkeiten (intramuskulär und subkutan), im Speichel, im Unterleibsbereich sowie im Bereich des weiblichen Genitaltrakts zu finden.

Folgende Maximalkonzentrationen (geom. Mittelwert) wurden nach einmaliger oraler bzw. intravenöser Gabe von 400 mg Moxifloxacin gemessen:

Gewebetyp

Konzentration

Gewebe-/Plasma-Verhältnis

Orale Gabe

Plasma

3,1

mg/l

--

Speichel

3,6

mg/l

0,75-1,3

Blasenflüssigkeit

1,61

mg/l

1,71

Bronchialschleim

5,4

mg/kg

1,7–2,1

Alveolare Makrophagen

56,7

mg/kg

18,6–70,0

Epithelflüssigkeit

20,7

mg/l

5–7

Maxillarer Sinus

7,5

mg/kg

2,0

Ethmoidaler Sinus

8,2

mg/kg

2,1

Nasalpolypen

9,1

mg/kg

2,6

Interstitialflüssigkeit

1,0²

mg/l

0,8-1,42,3

Intravenöse Gabe

Plasma

4,1

mg/l

--

Speichel

5,0

mg/l

0,82–1,37

Blasenflüssigkeit

1,751

mg/l

1,71

Interstitialflüssigkeit

1,0²

mg/l

0,8-2,52,3

Abdominale Gewebe4

7,03

mg/l

1,56

Abdominales Exsudat5

3,32

mg/l

1,45

Abszessflüssigkeit6

1,94

mg/l

0,74

Weibl. Genitaltrakt4

10,2

mg/l

1,72

1 10 Stunden nach Verabreichung

2 Ungebundene Konzentration

3 3–36 Stunden nach Verabreichung

4 Zum Ende der Infusionsdauer

5 2 Stunden nach Verabreichung

6 3 Stunden nach Verabreichung

Metabolismus

Moxifloxacin durchläuft eine Phase-II-Biotransformation und wird renal und biliär sowohl als unveränderte Substanz als auch in Form eines Glucuronids (M2) und einer Sulfo-Verbindung (M1) ausgeschieden. Die einzigen für den Menschen relevanten Metaboliten M1 und M2 sind mikrobiologisch inaktiv. Nach oraler Gabe werden im Urin (ca. 19% unverändert, ca. 2,5% M1 und ca. 14% M2) und den Faeces (ca. 25% unverändert, ca. 36% M1 und kein M2) insgesamt ca. 96% der Dosierung wiedergefunden.

Eine Phase-I-Biotransformation unter Beteiligung von Cytochrom-P-450-Enzymen wurde nicht beobachtet. Zudem belegt eine Massenbilanzierung von Wirkstoff und Phase-II-Metaboliten die praktisch vollständige Wiederfindung von Moxifloxacin ohne Hinweise auf einen oxidativen Metabolismus.

Elimination

Moxifloxacin wird aus Plasma und Speichel mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von ca. 12 Stunden eliminiert. Die durchschnittliche scheinbare Gesamt-Körper-Clearance nach Gabe von 400 mg liegt im Bereich von 179 bis 246 ml/min. Die renale Clearance erreichte etwa 24–53 ml/min und lässt auf eine partielle tubuläre Reabsorption der Substanz in der Niere schliessen.

Die gleichzeitige Gabe von Ranitidin und Probenecid veränderte die renale Clearance von Moxifloxacin nicht.

Etwa 19% des Moxifloxacins werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden und ca. 25% mit den Faeces. Etwa 3,5% der Dosis werden als M1 im Urin wiedergefunden und 36% in den Faeces. Etwa 14% werden als M2 im Urin wiedergefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Probanden mit niedrigerem Körpergewicht (wie Frauen) und bei älteren Probanden werden höhere Plasmakonzentrationen beobachtet.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nach einer Einzeldosis im Vergleich zu gesunden Probanden für Moxifloxacin ähnliche Plasmakonzentration vs. Zeitverläufe gefunden. Die Clearance der Metabolite M1 und vor allem M2 nimmt mit zunehmender Niereninsuffizienz ab. In einer Studie mit 8 Hämolyse- und 8 CAPD-Patienten war nach Einfach- und Mehrfachdosierung die AUC von M2 um einen Faktor 7,5 und Cmax von M2 um einen Faktor von 2,5–3 erhöht im historischen Vergleich zu gesunden Probanden. Die Moxifloxacin-Metaboliten M1 und M2 sind mikrobiologisch nicht aktiv und die klinische Relevanz ihres Anstieges ist nicht untersucht worden.

Leberinsuffizienz

Die durchgeführten Studien zeigen, dass sich das pharmakokinetische Profil von Moxifloxacin bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) nicht wesentlich vom Profil bei gesunden Probanden oder Patienten ohne Leberfunktionsstörung unterscheidet. In einer oralen Einzeldosisstudie mit 400 mg Moxifloxacin wurden 6 Patienten mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh A), 10 Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) so wie 18 gesunde Probanden untersucht. Im Vergleich zu den Werten bei gesunden Probanden erhöhten sich der Mittelwert der AUC des Sulphatkonjugates (Metabolit M1) um das 3,9- bzw. 5,7-fache bei Patienten mit einer milden bzw. mässigen Leberinsuffizienz. Der Mittelwert von Cmax stieg in beiden Gruppen um ungefähr das 3-fache an. Der Mittelwert der AUC des Glucuronidkonjugates (M2) stieg um etwa einen Faktor 1,5 in beiden Gruppen an. Der Mittelwert von Cmax stieg um einen Faktor 1,6 bzw. 1,3 an.

Die Kinetik von Moxifloxacin (i.v. oder p.o. 400 mg 1-mal täglich während 6 Tagen) und seiner Metaboliten wurde bei 15 Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Die Kinetik von Moxifloxacin in diesen Patienten entsprach derjenigen bei gesunden Probanden und Patienten ohne Leberfunktionsstörung. Der Metabolit M1 war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, welche Moxifloxacin p.o. oder i.v. über 6 Tage erhalten hatten, erhöht. Patienten mit einer mässigen Leberfunktionsstörung wiesen vergleichbare Werte auf wie Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Konzentrationen am Ende des Dosierungsintervalles lagen zwischen 0,06 und 1,29 mg/l).

Präklinische Daten

Bei Ratten und Affen wurde ein Einfluss auf das hämatopoetische System (leichter Abfall der Erythrozyten- und Thrombozytenzahl) beobachtet. Wie bei anderen Chinolonen wurde bei Ratten, Affen und Hunden Hepatotoxizität (erhöhte Leberenzyme und vacuoläre Degeneration) beobachtet. Bei Affen trat ZNS-Toxizität (Krämpfe) auf. Diese Effekte wurden nur nach Gabe hoher Moxifloxacin-Dosen oder nach längerer Behandlung beobachtet.

In einer örtlichen Tolerabilitätsstudie an Hunden sind bei der intravenösen Verabreichung von Moxifloxacin keine Anzeichen von Unverträglichkeit beobachtet worden. Nach intraarterieller Injektion traten entzündliche Veränderungen auf, einschliesslich Entzündungen periarterieller Weichteile, woraus geschlossen werden darf, dass man eine intraarterielle Injektion von Moxifloxacin vermeiden sollte.

Mutagenität

Moxifloxacin war, wie andere Chinolone auch, in vitro in Bakterien und Säugerzellen genotoxisch. Da diese Effekte auf die Interaktion mit der bakteriellen Gyrase und – in wesentlich höheren Konzentrationen – auf die Interaktion mit der Topoisomerase II in Säugerzellen zurückgeführt werden können, kann ein Schwellenwert für die Genotoxizität angenommen werden. In in vivo Tests wurde trotz sehr hoher Moxifloxacin-Dosen kein Hinweis auf Genotoxizität gefunden. Daher ist bei therapeutischer Dosierung beim Menschen ein ausreichender Sicherheitsabstand gegeben. In einem Initiations-Promotionsmodell an Ratten wurden keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Moxifloxacin gefunden.

Kardiotoxizität

In verschiedenen in vitro Versuchen wurde nachgewiesen, dass Moxifloxacin die schnelle Komponente des «delayed-rectifier» Kaliumausstroms am Herzen hemmen kann und somit zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führt. In toxikologischen Studien an Hunden mit oralen Dosen von ≥90 mg/kg, die zu Plasmakonzentrationen ≥16 mg/l führten, wurden QT-Strecken-Verlängerungen aber keine Arrhythmien ausgelöst. Nur nach sehr hoher intravenöser Gabe von mehr als dem 50-fachen der humantherapeutischen Dosis (>300 mg/kg), die zu Plasmakonzentrationen von ≥200 mg/l (mehr als das 30-fache des therapeutischen Spiegels) führten, wurden bei Hunden reversible, nicht-tödliche ventrikuläre Arrhythmien beobachtet.

Knorpeltoxizität

Von Chinolonen ist bekannt, dass sie Schädigungen im Knorpel der grossen Gelenke bei nicht ausgewachsenen Tieren verursachen. Die niedrigste orale Dosierung von Moxifloxacin, die bei Junghunden Gelenkstoxizität hervorrief, war viermal höher als die empfohlene therapeutische Dosis von 400 mg (bei einem angenommenen Körpergewicht von 50 kg) auf einer mg/kg Basis mit zwei- bis dreifach höheren Plasmakonzentrationen als jene bei der höchsten therapeutischen Dosis.

Okulotoxizität

Toxizitätsuntersuchungen an Ratten und Affen (wiederholte Gabe bis zu 6 Monaten) ergaben keinen Hinweis auf ein okulotoxisches Risiko. Bei Hunden ergaben hohe orale Dosen (>60 mg/kg, die zu Plasmakonzentrationen ≥20 mg/l führten) Veränderungen im Elektroretinogramm und in Einzelfällen eine Atrophie der Retina.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien mit Ratten, Kaninchen und Affen weisen darauf hin, dass Moxifloxacin plazentagängig ist. Studien an Ratten (p.o. und i.v.) und Affen (p.o.) zeigten keinen Anhaltspunkt für Teratogenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit nach Verabreichung von Moxifloxacin. Bei Kaninchenfeten wurden etwas häufiger Wirbel- und Rippenmissbildungen beobachtet, allerdings nur bei deutlich maternal toxischer Dosis (20 mg/kg i.v.). Bei Plasmakonzentrationen im humantherapeutischen Bereich gab es bei Affen eine erhöhte Inzidenz von Aborten. Bei Ratten wurden bei Dosierungen, die auf einer mg/kg Basis 63-mal höher waren als die höchste empfohlene Dosis und zu Plasmakonzentrationen im humantherapeutischen Bereich führten, vermindertes Körpergewicht der Feten, erhöhter pränataler Verlust, eine leicht verlängerte Dauer der Tragzeit und eine erhöhte Spontanaktivität einiger männlicher und weiblicher Nachkommen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Folgende Ko-Infusionen sind nicht mit Moxifloxacin-Infusionslösung verträglich:

  • Natriumchloridlösung 10%
  • Natriumchloridlösung 20%
  • Natriumhydrogenkarbonat 4,2%
  • Natriumhydrogenkarbonat 8,4%

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Moxifloxacin kann das Wachstum von Mycobacterium spp. hemmen und kann daher bei der bakteriologischen Diagnose falsch negative Resultate erzeugen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.

Die Infusionslösung sofort nach Anbruch verwenden. Nur für den einmaligen Gebrauch.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Filmtabletten: Nicht über 25 °C lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Infusionslösung: Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren. Nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren.

Bei kühler Lagerung (unter 15 °C) kann es bei der Infusionslösung zur Ausfällung der Salze kommen. Die Kristalle gehen bei Raumtemperatur (15–25 °C) wieder in Lösung.

Hinweise für die Handhabung

Die Infusionslösung soll intravenös und über einen Zeitraum von 60 Minuten gegeben werden.

Die Infusionslösung kann direkt oder über ein T-Verbindungsstück zusammen mit kompatiblen Infusionslösungen gegeben werden. Von den folgenden Ko-Infusionen ist bekannt, dass sie mit Moxifloxacin-Infusionslösung über einen Zeitraum von 24 Stunden und bei Raumtemperatur stabile Mischungen bilden. Es ist davon auszugehen, dass diese Infusionen mit Moxifloxacin-Infusionslösung kompatibel sind:

  • Wasser für Injektionen/zur Volumenergänzung
  • Natriumchloridlösung 0,9%
  • Natriumchlorid 1 mol/l
  • Glukose 5%
  • Glukose 10%
  • Glukose 40%
  • Xylitol 20%
  • Ringerlösung
  • Ringerlaktatlösung

Wird Moxifloxacin-Infusionslösung zusammen mit anderen Medikamenten gegeben, so sollten die Infusionen separat erfolgen (vgl. auch Rubrik «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten»).

Vor der Verwendung ist die Infusionslösung visuell zu prüfen. Es dürfen nur klare Lösungen zur Infusion verwendet werden.

Zulassungsnummer

Filmtablette: 55213 (Swissmedic).

Infusionslösung: 58257 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

März 2016.

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