Valaciclovir Spirig Filmtabl 500 Mg 10 Stk

Valaciclovir Spirig Filmtabl 500 Mg 10 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Valaciclovirum (ut Valacicloviri hydrochloridum).

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 250 mg und 500 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Valaciclovir Spirig ist indiziert zur Behandlung des Herpes zoster (Therapiebeginn so früh wie möglich, spätestens innerhalb 72 Stunden).

Valaciclovir Spirig ist indiziert zur Behandlung von Herpes simplex-Infektionen der Haut und Schleimhaut, einschliesslich Primärinfektion und Rezidive des Herpes genitalis sowie zur Prävention von Herpes simplex-Rezidiven, einschliesslich Herpes genitalis-Rezidive, die anders ungenügend beeinflusst werden können und häufige und lang andauernde Beschwerden verursachen.

Valaciclovir Spirig ist indiziert zur Prophylaxe der Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung nach Nierentransplantation bei der Hochrisiko-Konstellation von CMV-seropositivem Spender mit CMV-seronegativem Empfänger.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung beim Erwachsenen

Behandlung des Herpes zoster (inkl. Zoster ophtalmicus)

3× täglich 1'000 mg Valaciclovir Spirig während 7 Tagen.

Behandlung des Herpes simplex

2× täglich 500 mg Valaciclovir Spirig – bei Rezidiven während 5 Tagen, bei Erstinfektionen, die schwerer sein können, kann die Behandlung auf 10 Tage verlängert werden.

Die Behandlung sollte sobald als möglich begonnen werden, d.h. bei Herpes simplex-Rezidiven idealerweise im Prodromalstadium oder unmittelbar beim Auftreten der ersten Symptome.

Prävention von Herpes simplex-Rezidiven

  • Bei immunkompetenten Patienten 500 mg Valaciclovir Spirig 1× täglich. Bei Patienten mit sehr häufigen Rezidiven (≥10/Jahr) sollte die Dosis dabei auf 250 mg 2× täglich aufgeteilt werden. Um mögliche Veränderungen im Verlaufe der Krankheit feststellen zu können, sollte die Therapie nach spätestens 12 Monaten unterbrochen werden.
  • Bei immunsupprimierten Patienten 500 mg Valaciclovir Spirig 2× täglich.

CMV-Prophylaxe

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren: 4× täglich 2 g. Die Behandlung sollte sobald als möglich nach der Transplantation begonnen werden. Die Dosis soll entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Dauer der Behandlung beträgt normalerweise 90 Tage, kann jedoch nach Bedarf verlängert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Beim Kind

Entsprechende Daten sind noch nicht vorhanden. Valaciclovir Spirig kann daher bei Kindern nicht empfohlen werden.

Beim älteren Patienten

Die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion muss bei älteren Patienten berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. «Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion»).

Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

Bei Niereninsuffizienz

Bei der Verabreichung von Valaciclovir an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

Bei signifikanter Niereninsuffizienz sollte die Dosierung von Valaciclovir Spirig wie folgt angepasst werden:

Therapie des Herpes zoster (inkl. Zoster ophtalmicus)

Kreatinin-Clearance

Valaciclovir-Dosis

≥50 ml/Minute

3× täglich 1'000 mg(keine Änderung nötig)

30-49 ml/Minute

2× täglich 1'000 mg

10 - 29 ml/Minute

1× täglich 1'000 mg

<10 ml/Minute

1× täglich 500 mg

Therapie des Herpes simplex

Kreatinin-Clearance

Valaciclovir-Dosis

≥30 ml/Minute

2× täglich 500 mg(keine Änderung nötig)

<30 ml/Minute

1× täglich 500 mg

Prävention von Herpes simplex-Rezidiven

Kreatinin-Clearance

Valaciclovir-Dosis

Immunkompetent

Immunsupprimiert

≥30 ml/Minute

1× täglich 500 mg(keine Änderung nötig)

2× täglich 500 mg(keine Änderung nötig)

<30 ml/Minute

1× täglich 250 mg

1× täglich 500 mg

CMV-Prophylaxe

Kreatinin-Clearance

Valaciclovir-Dosis

≥75 ml/Minute

4× tägl. 2 g

50-74 ml/Minute

4× tägl. 1,5 g

25-49 ml/Minute

3× tägl. 1,5 g

10-24 ml/Minute

2× tägl. 1,5 g

<10 ml/Minuteoder Dialyse

1× tägl. 1,5 g

Patienten in intermittierender Hämodialyse sollten Valaciclovir nach der Hämodialyse einnehmen.

Die Kreatinin-Clearance soll regelmässig kontrolliert werden, vor allem während der Zeit, in welcher die Nierenfunktion rasch ändert (z.B. unmittelbar nach der Transplantation) und die Dosierung von Valaciclovir Spirig entsprechend angepasst werden muss.

Bei Leberinsuffizienz

Studien mit einer Einzeldosis von 1 g Valaciclovir haben gezeigt, dass eine Dosisanpassung bei leichter oder mässiger Zirrhose (Synthesefunktion erhalten) nicht nötig ist. Bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose (eingeschränkte Synthesefunktion und Zeichen für Pfortader-Shunts) zeigen die pharmakokinetischen Daten keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung. Die klinische Erfahrung hingegen ist beschränkt.

Für höhere Dosen, wie sie zur CMV-Prophylaxe empfohlen werden, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»

Kontraindikationen

Valaciclovir Spirig ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Valaciclovir, Aciclovir oder auf die Hilfsstoffe der Formulierungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und älteren Patienten

Aciclovir wird renal ausgeschieden, daher muss die Dosierung von Valaciclovir Spirig bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Nierenfunktionsstörungen, die Notwendigkeit einer Dosisreduktion sollte in dieser Patientengruppe deshalb berücksichtigt werden. Sowohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie auch bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von neurologischen Störungen, sie sollten daher engmaschig auf Anzeichen für derartige unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In den gemeldeten Fällen waren die Störungen im Allgemeinen reversibel nach Absetzen der Behandlung (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Hydratationszustand

Bei Patienten mit dem Risiko einer Dehydratation, speziell bei älteren Patienten, soll auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.

Verabreichung von hohen Dosen bei Leberinsuffizienz und nach Lebertransplantation

Es sind keine Daten zur Verabreichung von hohen Dosen Valaciclovir Spirig (4 g oder mehr pro Tag) bei Patienten mit Lebererkrankungen vorhanden. Es ist deshalb Vorsicht geboten, wenn Valaciclovir Spirig in hohen Dosen bei diesen Patienten verwendet wird. Es wurden keine spezifischen Studien mit Valaciclovir bei Lebertransplantierten durchgeführt; eine Prophylaxe mit hohen Dosen Aciclovir zeigte jedoch eine Reduktion der CMV-Infektion und –Erkrankung.

Interaktionen

Bisher wurden keine klinisch signifikanten Interaktionen zwischen Valaciclovir und Diuretika festgestellt.

Aciclovir wird hauptsächlich im Urin in unveränderter Form via aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Daher können gleichzeitig mit Valaciclovir verabreichte Substanzen, welche mit diesem Mechanismus konkurrieren, zu erhöhten Aciclovir-Plasmaspiegeln führen.

Nach der Verabreichung von 1 g Valaciclovir erhöhen Cimetidin und Probenecid über diesen Mechanismus die Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve von Aciclovir bei erniedrigter renaler Clearance, trotzdem ist wegen der grossen therapeutischen Breite von Aciclovir keine Dosierungsanpassung nötig.

Bei Patienten, welche hohe Dosen Valaciclovir Spirig (4 g oder mehr pro Tag ) zur CMV-Prophylaxe erhalten, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Medikamenten mit demselben Eliminationsweg wie Aciclovir Vorsicht geboten, da die Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel von Aciclovir und/oder den anderen Substanzen bzw. deren Metaboliten besteht. So wurde beispielsweise eine Erhöhung der Plasma-AUC von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat Mofetil, einem Immunsuppressivum, das bei transplantierten Patienten verwendet wird, beobachtet, wenn diese beiden Substanzen gleichzeitig verabreicht worden waren.

Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn hohe Dosen Valaciclovir Spirig (4 g oder mehr pro Tag) zusammen mit Substanzen verabreicht werden, welche die Nierenphysiologie beeinflussen (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus). In diesen Situationen sollte die Nierenfunktion überwacht werden.

Daten über Interaktionen mit anderen Substanzen liegen zurzeit nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur limitierte Daten über die Anwendung von Valaciclovir in der Schwangerschaft.

Ein Schwangerschaftsregister hat die Geburten von Frauen (basierend auf freiwilliger Angabe) dokumentiert, die mit Valaciclovir oder Aciclovir (aktiver Metabolit von Valaciclovir) behandelt wurden. Daten von 111 resp. 1'246 Geburten (davon 29 resp. 756 Behandlungen während des ersten Trimesters) sind gesammelt worden. Bei Geburten von mit Aciclovir behandelten Frauen ist keine erhöhte Anzahl von Geburtsdefekten oder einzelnen Anomalien, die ein gleich bleibendes Muster zeigten oder eine gemeinsame Ursache annehmen liessen, festgestellt worden. Für Valaciclovir können, da nur wenige Frauen während der Schwangerschaft behandelt wurden, keine Schlussfolgerungen bezüglich der Sicherheit während der Schwangerschaft gemacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Bezüglich der beim Tier beobachteten teratogenen Effekte von Valaciclovir siehe Rubrik «Präklinische Daten».

Valaciclovir Spirig sollte in der Schwangerschaft nur in der empfohlenen Dosis angewendet werden und nur, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Aciclovir tritt in die Muttermilch über. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 500 mg Valaciclovir, wurden in der Muttermilch maximale Aciclovir Konzentrationen (Cmax) gemessen, welche 0,5 bis 2,3-mal den mütterlichen Serumkonzentrationen entsprachen. Die durchschnittliche Aciclovir-Konzentration in der Muttermilch betrug 2,24 µg/ml (9,95 µM). Das Verhältnis der Aciclovirexposition (AUC) in der Muttermilch zu derjenigen im mütterlichen Serum lag zwischen 1,4 und 2,6. Die Einnahme von 2× täglich 500 mg Valaciclovir durch die Mutter würde den gestillten Säugling somit einer oralen Dosis von ungefähr 0,61 mg/kg/Tag aussetzen. Hingegen wird Aciclovir zur Behandlung des Herpes simplex beim Neugeborenen in intravenösen Dosen von 30 mg/kg KG täglich angewendet. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir aus der Muttermilch ist mit derjenigen aus dem Serum vergleichbar.

Unverändertes Valaciclovir wurde weder in mütterlichem Serum, Muttermilch noch im Urin des Säuglings nachgewiesen.

Vorsicht ist geboten, wenn Valaciclovir Spirig an stillende Mütter verabreicht wird.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Valaciclovir keinen Einfluss auf die Fertilität. Hohe parenterale Dosen Aciclovir führten zu testikulären Degenerationserscheinungen bei Ratte und Hund (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Frauen wurden keine Fertilitätsstudien mit Valaciclovir durchgeführt. Zwanzig männliche Patienten, die bis zu 6 Monate lang 400 mg bis 1 g Aciclovir oral erhielten, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf Anzahl, Motilität oder Morphologie der Spermien.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien bezüglich des Einflusses von Valaciclovir auf die Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») ist jedoch Vorsicht angebracht.

Unerwünschte Wirkungen

Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Daten aus klinischen Studien

Zentralnervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit.

Daten nach Markteinführung

Blut und lymphatisches System

Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.

Leukopenie wurde hauptsächlich bei immunsupprimierten Patienten beobachtet.

In sehr seltenen Fällen wurde über Anämie berichtet, wobei der Kausalzusammenhang mit der Verabreichung von Valaciclovir Spirig nicht gesichert ist.

Immunsystem

Sehr selten: Anaphylaxie.

Neurologische und psychiatrische Störungen

Selten: Schwindel, Verwirrtheit, Halluzinationen, Bewusstseinseinschränkung.

Sehr selten: Unruhe, Tremor, Parästhesien, Taubheitsgefühl, Ataxie, Sprachstörungen, psychotische Symptome, Konvulsionen, Enzephalopathie, Koma.

Die oben aufgeführten unerwünschten Ereignisse sind reversibel und wurden üblicherweise bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder anderen prädisponierenden Faktoren beobachtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei organtransplantierten Patienten, welche hohe Dosen Valaciclovir Spirig (8 g/Tag) zur CMV-Prophylaxe erhielten, traten neurologische Reaktionen häufiger auf als bei mit niedrigeren Dosen behandelten Patienten.

Auge

Sehr selten: Verschiedene Sehstörungen, wie z.B. verschwommenes Sehen.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe.

Gastrointestinaltrakt

Selten: Abdominalbeschwerden, Erbrechen, Durchfall.

Leber und Galle

Sehr selten: Reversible Erhöhung der Leberfunktionswerte.

Diese wurden gelegentlich als Hepatitis beschrieben.

Haut und Unterhautgewebe

Gelegentlich: Hautausschlag einschliesslich Lichtüberempfindlichkeit.

Selten: Juckreiz.

Sehr selten: Urtikaria, Angioödem.

Nieren und Harnwege

Selten: Nierenfunktionsstörungen.

Sehr selten: Akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen.

Nierenschmerzen können mit Nierenversagen assoziiert werden.

In klinischen Studien bei stark immungeschwächten Patienten (vor allem solche im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankung), welche hohe Dosen Valaciclovir (8 g täglich) über eine längere Zeit erhielten, wurden Fälle von Niereninsuffizienz, mikroangiopathischer hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie (in einigen Fällen in Kombination) gemeldet. Diese Befunde wurden auch bei Patienten mit demselben Grundzustand, welche nicht mit Valaciclovir behandelt wurden, beobachtet.

Überdosierung

Symptome und Zeichen

Nach Überdosierung mit Valaciclovir wurden Fälle von akutem Nierenversagen und neurologischen Symptomen, einschliesslich Halluzinationen, Verwirrtheit, Bewusstseinseintrübung, Koma und Agitiertheit beschrieben. Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten. In vielen der gemeldeten Fälle waren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder ältere Patienten betroffen, welche wiederholt Überdosierungen mit Valaciclovir erhielten, da die Dosierung nicht angemessen reduziert wurde (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Geeignete Massnahmen müssen daher getroffen werden, um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden.

Massnahmen

Patienten sollten auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden. Die Hämodialyse beschleunigt die Elimination von Aciclovir aus dem Blut signifikant und kann deshalb im Falle einer symptomatischen Überdosierung als Behandlungsmethode verwendet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB11

Pharmakotherapeutische Gruppe

Valaciclovir ist der L-Valinester von Aciclovir. Aciclovir ist ein Purin- (Guanin-) Nukleosid-Analogon.

Wirkungsmechanismus

Beim Menschen wird Valaciclovir rasch und fast vollständig in Aciclovir und Valin umgewandelt, wahrscheinlich durch das Valaciclovir Hydrolase-Enzym. Aciclovir ist ein spezifischer Inhibitor der Herpes Viren mit In-vitro-Aktivität gegen die Herpes simplex-Viren (HSV), Typ I und Typ II, Varizella zoster-Virus (VZV), Zytomegalie-Virus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und humanes Herpes-Virus 6 (HHV-6).

Sobald Aciclovir in die aktive Triphosphatform phosphoryliert worden ist, hemmt es die DNA-Synthese des Herpes-Virus. Der erste Schritt der Phosphorylierung verlangt ein aktives virusspezifisches Enzym. Im Fall des HSV, VZV und EBV ist dies die virale Thymidinkinase (TK), die nur in virusinfizierten Zellen vorkommt. Die Selektivität beim CMV bleibt wenigstens teilweise erhalten, da dieser Schritt überwiegend durch eine Phosphotransferase, die auf dem Virusgen UL97 kodiert ist, erfolgt. Die Notwendigkeit des Vorhandenseins eines viruspezifischen Enzyms zur Aktivierung von Aciclovir erklärt seine selektive Wirkung. Der Phosphorylierungsprozess (Konversion von Mono- zu Triphosphat) wird durch zelluläre Kinasen beendet. Das Aciclovirtriphosphat hemmt kompetitiv die Virus-DNS-Polymerase und die Integration dieses Nukleosid-Analogon beendet obligat die Kette, indem die Virus-DNS-Synthese gestoppt und dadurch die Virus-Replikation blockiert wird.

Umfangreiche Kontrollen von klinischen HSV- und VZV-Isolaten von Patienten, die Aciclovir zur Therapie oder Prophylaxe erhielten, zeigten, dass Viren mit reduzierter Sensitivität auf Aciclovir bei Immunkompetenten extrem selten sind, und dass solche bei schwer Immunsupprimierten, z.B. bei Organ- oder Knochenmarktransplantierten, bei Patienten unter Chemotherapie wegen malignen Erkrankungen und bei HIV-Infizierten, gelegentlich vorkommen. Die Resistenz ist gewöhnlich auf einen Phenotyp mit mangelnder Thymidinkinase zurückzuführen, was mit einem erheblichen Selektionsnachteil im Wirt verbunden ist.

Selten führen Veränderungen der Thymidinkinase oder der DNS-Polymerase zu einer Resistenz. Die Virulenz dieser Varianten gleicht der des Wildtypvirus.

Die Dauer des akuten Zoster-assoziierten Schmerzes wird vor allem bei älteren Patienten verkürzt.

Klinische Studien

Die CMV-Prophylaxe mit Valaciclovir reduziert die akute Abstossungsreaktion und opportunistische Infektionen sowie andere Herpesvirus-Infektionen in der Hochrisikokonstellation von CMV-seropositivem Spender und CMV-seronegativem Empfänger (D+R-).

In sämtlichen Studien mit primärem Endpunkt Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung zeigte Valaciclovir eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Verhinderung der CMV-Erkrankung. Bei nierentransplantierten Patienten mit hohem Risiko eine CMV-Erkrankung zu entwickeln (D+R-) wurde eine Senkung des Erkrankungsrisikos um 78% festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie entwickelten 16% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 45% der mit Placebo behandelten (D+R-) Patienten eine CMV-Erkrankung (p <0,001). Bei nierentransplantierten Patienten mit mässigem Risiko einer CMV-Erkrankung (D+R+) wurde eine Senkung des Risikos um 82% festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie erkrankten 1% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 6% der mit Placebo behandelten (D+R+) Patienten (p= 0,03). Eine signifikante Reduktion der klinischen (p= 0,004) und durch Biopsie bestätigten (p= 0,001) akuten Abstossungsreaktion wurde nur in der D+R- Gruppe beobachtet; in der D+R+ Konstellation war die Reduktion der akuten Abstossungsreaktion nicht signifikant. In einer kleinen Studie (n= 27) bei herztransplantierten Patienten wurde eine Senkung des Risikos eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, als sekundären Endpunkt, um 81% nachgewiesen (auf Basis des Risikoverhältnisses). Es erkrankten 8% der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 33% der mit Aciclovir (0,8 g/Tag) behandelten Patienten an einer CMV-Erkrankung (p= 0,09).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Valaciclovir gut resorbiert, schnell und fast vollständig in Aciclovir und Valin umgewandelt.

Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir aus Valaciclovir (1000 mg) beträgt 54% und wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Valaciclovir verhält sich nicht dosisproportional. Rate und Umfang der Resorption nehmen mit steigender Dosis ab, was zu einem subproportionalen Anstieg der Cmax im therapeutischen Dosisbereich sowie zu einer verminderten Bioverfügbarkeit bei Dosen über 500 mg führt. Beim gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden nach Einzeldosen von 250-2000 mg Valaciclovir durchschnittliche Aciclovir-Plasmaspitzenkonzentrationen von 10-37 µM (2,2-8,3 µg/ml) bestimmt; gemessen im Mittel nach 1-2 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration von Valaciclovir ist nur 4% (0,93 µM) vom Aciclovirspiegel, und dies gemessen 30-100 Minuten nach Verabreichung. 3 Stunden nach Einnahme liegt die Konzentration bei oder unter der Quantifizierungsgrenze. Das pharmakokinetische Profil von Valaciclovir und Aciclovir ist nach Ein- oder Mehrfachdosierung vergleichbar.

Distribution

Die Bindung von Valaciclovir an Plasmaproteine ist niedrig (15%). Die Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), ermittelt anhand des Verhältnisses der CSF-AUC zur Plasma-AUC, beläuft sich für Aciclovir und den Metaboliten 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) auf ca. 25% und für den Metaboliten 9-(Carboxymethoxy)methylguanin (CMMG) auf ca. 2,5% (vgl. «Pharmakokinetik: Metabolismus» und «Pharmakokinetik: Besondere Patientengruppen»).

Metabolismus/Elimination

Nach oraler Verabreichung wird Valaciclovir im Rahmen des intestinalen und/oder hepatischen First-Pass-Metabolismus zu Aciclovir und L-Valin umgewandelt. Aciclovir wird in geringem Umfang durch die Alkohol- und Aldehyddehydrogenase zu 9-(Carboxymethoxy)methylguanin (CMMG) und durch die Aldehydoxidase zu 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) umgewandelt. Aciclovir trägt mit einem Anteil von 88% zur kombinierten Plasma-Gesamtexposition bei, CMMG mit 11% und 8-OH-ACV mit 1%. Weder Valaciclovir noch Aciclovir werden durch Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Ein- oder Mehrfachdosierung mit Valaciclovir ungefähr 3 Stunden. Weniger als 1% der eingenommenen Dosis von Valaciclovir ist im Urin als unveränderte Substanz nachweisbar. Valaciclovir wird im Urin hauptsächlich als Aciclovir (mehr als 80% der nachweisbaren Dosis) ausgeschieden und als Metabolit (ca. 10%) von Aciclovir, 9-Carboxymethoxymethylguanin (CMMG).

Nach radioaktiver Verabreichung von Valaciclovir wurden 45% der Dosis im Urin und 47% als Aciclovir in den Faeces gefunden.

Die extrarenale Elimination von Aciclovir beträgt 10% (Q0 = 0,1) und die renale Clearance 260 ± 69 ml/min/1,73 m2.

Der Herpes zoster und der Herpes simplex beeinflussen die Pharmakokinetik von Valaciclovir und Aciclovir nach oraler Gabe von Valaciclovir Spirig nicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten:

Die Ausscheidung verringert sich parallel zur Kreatinin-Clearance, wobei die Halbwertszeit wenig verändert ist, die AUC hingegen ist signifikant erhöht (35-50%).

Niereninsuffizienz:

Die Ausscheidung von Aciclovir korreliert mit der Nierenfunktion; die Exposition gegenüber Aciclovir steigt daher mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sind Cmax (1,8×) und AUC (6,5×) erhöht, die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Verabreichung als Valaciclovir beträgt ungefähr 14 Stunden, gegenüber 3 Stunden bei Nierengesunden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Die Exposition gegenüber Aciclovir und seinen Metaboliten CMMG und 8-OH-ACV in Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurde beim Steady State nach Mehrfachdosen Valaciclovir an 6 nierengesunden Personen (mittlere Creatinin-Clearance 111 ml/min, Bereich 91–144 ml/min) untersucht, die 2'000 mg in 6-stündigen Intervallen erhielten, sowie an 3 Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (mittlere CLcr 26 ml/min, Bereich 17–31 ml/min), die 1'500 mg in 12-stündigen Abständen erhielten. In Plasma sowie in CSF waren die Konzentrationen von Aciclovir, CMMG und 8-OH-ACV bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung gegenüber Nierengesunden jeweils durchschnittlich um die Faktoren 2, 4 bzw. 5–6 erhöht. Die beiden Populationen wiesen keinen Unterschied in Bezug auf den Umfang der CSF-Penetration (CSF-AUC/Plasma-AUC-Verhältnis) auf (vgl. «Pharmakokinetik: Distribution»).

Leberinsuffizienz:

Bei Leberinsuffizienz ist zwar die Rate, nicht aber der Umfang der Umwandlung von Valaciclovir zu Aciclovir vermindert. Valaciclovir Cmax und AUC sind erhöht, während die Valaciclovir-Ausscheidung unverändert bleibt. Die Halbwertszeit von Aciclovir wird nicht beeinflusst.

Schwangerschaft:

In einer Valaciclovir- und Aciclovir-Pharmakokinetik-Studie während der späten Schwangerschaft war die AUC im Steady State nach Verabreichung von täglich 1'000 mg Valaciclovir ungefähr zweimal höher als nach oraler Verabreichung von täglich 1'200 mg Aciclovir (vgl. unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).

HIV-Infektion:

Verglichen mit Gesunden sind die Disposition und die pharmakokinetischen Charakteristika von Aciclovir beim HIV-Positiven nicht verändert nach Einnahme von Ein- oder Mehrfachdosen von 1'000 oder 2'000 mg Valaciclovir.

Organtransplantation:

Bei transplantierten Patienten, welche 2'000 mg Valaciclovir 4× täglich erhielten, waren die maximalen Aciclovir-Plasmakonzentrationen vergleichbar oder höher als diejenigen bei gesunden Probanden, welche die gleiche Dosis erhalten hatten. Die geschätzten AUC-Werte pro Tag waren deutlich höher.

Präklinische Daten

Teratogenität

Valaciclovir wird fast vollständig in Aciclovir umgewandelt. Subkutane Anwendung von Aciclovir in international anerkannten Tests zeigten keine teratogene Wirkung bei Ratten oder Kaninchen. In zusätzlichen Studien mit subkutanen Dosen, die einen Plasmaspiegel von 100 µg/ml und mütterliche Toxizität erzielten, wurden foetale Missbildungen bei Ratten beobachtet.

Mutagenität

Die Resultate der In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests mit Valaciclovir lassen bisher nicht auf ein genetisches Risiko für den Menschen schliessen.

Karzinogenität

Valaciclovir war in den Bioassays bei Mäusen und Ratten nicht kanzerogen.

Reproduktionstoxikologie

Valaciclovir hatte nach Verabreichung hoher oraler Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten. Zeichen einer beginnenden Embryotoxizität (verringertes fötales Gewicht und skelettale Variationen) wurden bei der Dosis von 200 mg/kg/Tag festgestellt.

Hohe parenterale Dosen Aciclovir führten bei Ratten und Hunden zu Hodenatrophie und Aspermatogenese.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Valaciclovir Spirig bei Raumtemperatur (15–25 °C), in der Originalverpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

59472 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Galderma Schweiz AG, 4622 Egerkingen/Schweiz

Stand der Information

April 2014.

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