Gadovist 1.0 Inj Loes Vorgefuellte Patronen 15 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Gadobutrolum.

Hilfsstoffe: Calcobutrolum, Trometamolum, Acidum hydrochloricum, aqua ad iniect. q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml Injektionslösung enthält:

1,0 mmol Gadobutrolum (corresp. 604,72 mg).

Gadovist 1.0

Kontrastmittelkonzentration

(mg/ml)604,72
(mmol/ml)1,0
Osmolarität bei 37 °C (mOsmol/l Lsg)1117
Osmolalität bei 37 °C (mOsmol/kg H2O)1603

Dichte (g/ml)

bei 20 °C1,308
bei 37 °C1,300

Viskosität (mPa·s)

bei 20°C8,86
bei 37°C4,96
pH6.6–8.0

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nur für diagnostische Zwecke:

  • Kontrastverstärkung bei der kranialen und spinalen magnetischen Resonanztomographie (MRT).
  • Kontrastverstärkung bei der Magnet-Resonanz-Angiographie (CE-MRA).
  • Kontrastverstärkung bei der magnetischen Resonanztomographie (MRT) der Nieren, insbesondere in Kombination mit dynamischer Bildgebung.
  • Perfusionsstudien: bei der Diagnose des Schlaganfalls, dem Nachweis von herdförmigen zerebralen Ischämien und für Tumor-Perfusionsstudien.

Dosierung/Anwendung

Gadovist 1.0 wird intravenös verabreicht:

Bei der Dosierung von Gadovist 1.0 ist grundsätzlich zu beachten, dass im Vergleich zu anderen MRT-Kontrastmitteln (0.5 molare MRT-Kontrastmittel) bei Gadovist 1.0 die Wirkstoffkonzentration doppelt so hoch ist. Dies bedeutet, dass im Vergleich für die gleiche Dosis nur das halbe Volumen Kontrastmittel injiziert wird.

Bei Gadovist 1.0 gilt: Eine Dosis von 0,1 mmol pro kg Körpergewicht entspricht einem Volumen von 0,1 ml pro kg Körpergewicht!

Dosierung für Erwachsene:

Die Dosierung richtet sich nach der Indikation. Im Allgemeinen ist eine einzelne intravenöse Gabe von 0,1 mmol Gadovist 1.0 pro kg Körpergewicht (entsprechend 0,1 ml Gadovist 1.0 pro kg Körpergewicht) ausreichend. Maximal darf innerhalb einer MRT-Sitzung eine Gesamtmenge von 0,3 mmol Gadovist 1.0 pro kg Körpergewicht (entsprechend 0,3 ml Gadovist 1.0 pro kg Körpergewicht) verabreicht werden.

Kraniale und spinale MRT

Im Allgemeinen ist die Gabe von 0,1 ml pro kg Körpergewicht ausreichend zur Beantwortung der klinischen Fragestellungen.

Nachdosis:

Sollte bei einer Dosierung von 0,1 ml Gadovist 1.0 pro kg Körpergewicht ein starker klinischer Verdacht auf eine Läsion trotz unauffälligen MRI-Befundes weiterbestehen oder wenn genauere Informationen (Anzahl, Grösse oder Ausdehnung der Läsion) Einfluss auf die Therapie des Patienten haben, so kann die nochmalige Gabe von 0,1 ml bis 0,2 ml Gadovist 1.0 pro kg Körpergewicht innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Injektion die Aussagekraft der Untersuchung erhöhen.

Höhere initiale Dosis:

Eine Hochdosis-Indikation ist allgemein in solchen Fällen gegeben, bei denen der Ausschluss bzw. Nachweis weiterer Herde die Therapie oder Patientenführung beeinflussen könnte. Dies kann bei sehr kleinen Läsionen sowie zur Darstellung von Tumoren, bei denen nur ein schwacher Kontrast zu erkennen ist, der Fall sein.

Wenn bei Verdacht auf Hirnmetastasen oder bei anderen Prozessen mit gestörter Blut-Hirnschranke eine höhere Sensitivität oder bessere Abgrenzbarkeit der Läsionen therapeutische Konsequenzen haben, kann initial bis zu der maximalen Dosis von 0,3 mmol Gadovist 1.0 pro kg Körpergewicht erhöht werden.

Bei Hirnperfusionsstudien:

Für diese Untersuchungen wird die Verwendung eines Injektomaten empfohlen: 0,1-0,3 ml Gadovist 1.0 pro kg Körpergewicht (Injektionsgeschwindigkeit 3–5 ml/sec.).

MRT der Nieren

Im Allgemeinen ist die Gabe von 0,1 ml Gadovist 1.0 pro kg Körpergewicht ausreichend zur Beantwortung der klinischen Fragestellung.

Magnetresonanzangiographie (CE-MRA)

Darstellung eines Feldes:

  • 7,5 ml Gesamtvolumen Gadovist 1.0 bei einem Körpergewicht unter 75 kg
  • 10 ml Gesamtvolumen Gadovist 1.0 für ein Körpergewicht von oder über 75 kg (entsprechend 0,1–0,15 mmol pro kg Körpergewicht)

Darstellung von mehr als einem Feld:

  • 15 ml Gesamtvolumen Gadovist 1.0 bei einem Körpergewicht unter 75 kg
  • 20 ml Gesamtvolumen Gadovist 1.0 für ein Körpergewicht von oder über 75 kg (entsprechend 0,2–0,3 mmol pro kg Körpergewicht)

Erfahrungen mit Gadovist 1.0 bei Körpergewicht über 100 kg sind limitiert.

Besondere Populationen:

Pädiatrie:

Bei Kindern, bei denen noch nie eine EKG-Untersuchung durchgeführt wurde, ist ein angeborenes QT-Syndrom vor der Anwendung von Gadovist 1.0 auszuschliessen.

Für Kinder ab 2 Jahren und älter sowie für Jugendliche beträgt die empfohlene Dosis 0,1 ml Gadovist 1.0 pro kg Körpergewicht für alle Indikationen.

Anwendungen, die eine Dosis von >0,1 ml Gadovist 1.0 pro kg Körpergewicht erfordern, sollten bei Kindern und Jugendlichen nicht erfolgen.

Gadovist 1.0 wird nicht empfohlen zur Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren, da für die Anwendung bei dieser Altersgruppe keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Nierenfunktionsstörung

Die Ausscheidung von Gadobutrol ist bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung verlängert. Um diagnostisch verwendbare Bilder zu erhalten, wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Anwendung:

Die für die Magnetresonanztomographie üblichen Sicherheitsregeln sind zu beachten, z.B. Ausschluss von Herzschrittmachern, ferromagnetischen Implantaten. Zusätzliche Angaben finden sich in der Rubrik «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Injektion:

Die Qualität der CE-MRA mit einem Kontrastmittel wird im Allgemeinen verbessert durch 1. die Anwendung eines Injektomaten, 2. exakte Festlegung der Injektionsparameter und 3. eine präzise zeitliche Koordination der Gadovist 1.0 Injektion mit der Bildakquisition.

Verwendung von Gadovist 1.0 in Verbindung mit einem Injektomaten:

Der Schlauchanteil vom Injektomaten zum Patienten (Patientenschlauch) muss nach jeder Untersuchung ausgewechselt werden, da er mit Blut verunreinigt ist. Reste der in der Flasche verbleibenden Kontrastmittellösung sowie Anschlussschläuche und alle Einmalartikel des Injektorsystems sind am Ende der Untersuchung ebenfalls zu verwerfen. Ergänzende Vorgaben des jeweiligen Geräteherstellers sind unbedingt zu beachten.

Bildgebung:

Die benötigte Dosis Gadovist 1.0 wird intravenös als Bolusinjektion appliziert. Die kontrastverstärkte MRT kann nach der Bolusinjektion beginnen. Wann genau die entsprechenden Pulssequenzen gestartet werden, ist abhängig von der klinischen Fragestellung und dem Untersuchungsprotokoll. Ein optimaler Kontrast wird bei der Kontrastangiographie während des arteriellen First Pass erreicht. Für andere Indikationen wird abhängig von der Art der Läsion/Gewebsart – aber insbesondere bei Untersuchungen des ZNS - der beste Kontrast innerhalb eines Zeitraums von bis zu 15 Minuten nach Injektion von Gadovist 1.0 beobachtet.

Die Gewebekontrastverstärkung bleibt im Allgemeinen bis zu 45 Minuten nach der Gadovist-Injektion bestehen.

T1-gewichtete Aufnahmesequenzen sind besonders geeignet für die kontrastverstärkten Untersuchungen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Übelkeit und Erbrechen sind bekannte unerwünschte Wirkungen, die mit der Verabreichung von Kontrastmitteln verbunden sind. Die Patienten sollen deshalb während ca. 2 Stunden vor der Untersuchung keine feste/schwere Nahrung zu sich nehmen, um das Risiko einer möglichen Aspiration bei Erbrechen zu vermindern. Das allgemein bekannte Gebot der Nüchternheit für eine Kontrastmittelgabe darf nicht dazu führen, dass Patienten Stoffwechselentgleisungen erleiden (z.B. Diabetiker) oder dehydriert sind (insbesondere ältere Menschen).

Ausgeprägte Erregungs-, Angst- und Schmerz-Zustände können das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöhen oder die mit dem Kontrastmittel vorhandenen Reaktionen verstärken.

Wie auch andere intravenöse Kontrastmittel kann Gadovist 1.0 mit anaphylaktoiden/Überempfindlichkeits- oder sonstigen idiosynkratischen Reaktionen einhergehen, die sich als Herz-Kreislauf-, Atemwegs- oder Hautbeschwerden sowie als Schock manifestieren können.

Über anaphylaktoide Reaktionen mit schwerem Verlauf (von Dyspnoe und anderen Symptomen bis hin zu Schockzuständen) ist berichtet worden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Um im Notfall unverzüglich reagieren zu können, sollen entsprechende Medikamente (u.a. Adrenalin), Trachealtubus und Beatmungsgerät griffbereit sein.

Intravasale Kontrastmittelgaben sind möglichst am liegenden Patienten vorzunehmen.

Wie auch bei anderen kontrastmittelverstärkten Diagnoseverfahren wird die anschliessende Überwachung des Patienten bis noch mindestens ½ Stunde nach Verabreichung empfohlen, weil erfahrungsgemäss die Mehrzahl aller schweren Zwischenfälle meistens innerhalb dieser Zeit auftritt. In seltenen Fällen sind allergische Spätreaktionen (Verzögerung von mehreren Stunden bis Tagen) beobachtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit allergischer Disposition kommt es häufiger als bei anderen zu Überempfindlichkeitsreaktionen.

In folgenden Fällen ist die Gefahr von Überempfindlichkeitsreaktionen erhöht:

  • frühere Reaktionen auf Kontrastmittel
  • Bronchialasthma in der Anamnese
  • allergische Störungen in der Anamnese

Bei Patienten mit allergischer Veranlagung muss vor einer Entscheidung zur Anwendung von Gadovist 1.0 eine besonders sorgfältige Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses erfolgen.

Patienten, die Betablocker einnehmen und allergische Reaktionen zeigen, können resistent gegen Beta-Agonisten sein.

Nierenfunktionsstörungen:

Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei initial normalen Kreatininwerten wurde bisher nicht beobachtet.

Alle Patienten sollten vor der Verabreichung von Gadovist 1.0 durch Erhebung der Anamnese und/oder die Durchführung von Labortests auf das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung überprüft werden.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Bewertung durchzuführen, da die Ausscheidung von Kontrastmitteln in diesen Fällen verzögert ist.

Da Gadovist 1.0 über die Nieren ausgeschieden wird, muss bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung vor einer erneuten Anwendung von Gadovist 1.0 eine genügend lange Zeitperiode für die Elimination des Kontrastmittels aus dem Körper eingehalten werden. Normalerweise konnten bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung innerhalb von 72 Stunden 100% der verabreichten Dosis im Urin wieder gefunden werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung waren dies nach 5 Tagen mindestens 80% der verabreichten Dosis (s. auch Rubrik «Pharmakokinetik»).

Im Zusammenhang mit der Anwendung einiger gadoliniumhaltiger Kontrastmittel (zu diesen gehört auch Gadovist 1.0) sind bei Patienten mit

  • akuter oder chronischer schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min/1,73 m2) oder
  • akuter Nierenfunktionsstörung jeglichen Schweregrades ausgelöst durch ein hepatorenales Syndrom oder in der perioperativen Periode einer Lebertransplantation

Fälle von nephrogener systemischer Fibrose (NSF) beobachtet worden.

Deshalb ist Gadovist 1.0 bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung einzusetzen (s. auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Gadovist 1.0 kann aus dem Köper durch Hämodialyse entfernt werden. Nach 3 Dialysesitzungen sind ca. 98% der Substanz dem Körper entzogen.

Bei Dialysepatienten sollte die Hämodialyse umgehend nach der Anwendung von Gadovist 1.0 erfolgen.

Anfallsleiden:

Wie auch bei anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln ist bei Patienten mit herabgesetzter Krampfschwelle bei der Anwendung von Gadovist 1.0 besondere Vorsicht geboten.

Schwere Herzkreislauf-Erkrankungen:

Bei Patienten mit schweren Herzkreislauf-Erkrankungen darf Gadovist 1.0 nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden, da bisher nur wenige Daten zur Verfügung stehen.

Interaktionen

Keine bekannt. Es wurden bisher keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Experimente an Tieren mit klinisch relevanten Dosen haben nach wiederholter Anwendung keine Reproduktions- und Entwicklungstoxizität gezeigt (s. auch Rubrik «Präklinische Daten»).

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Gadovist 1.0 bei schwangeren Frauen vor.

Gadovist 1.0 sollte deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn eine Kontrastmittelgabe ist medizinisch klar notwendig.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Gadobutrol in die Muttermilch übertritt. Für den Menschen liegen bisher noch keine Untersuchungen hierzu vor.

Präklinische Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass kleinste Mengen Gadobutrol in die Muttermilch ausgeschieden werden (weniger als 0.1% der intravenös verabreichten Dosis). Die Absorption von Gadobutrol via Gastrointestinaltrakt ist gering (ca. 5% der oral verabreichten Dosis werden via Urin ausgeschieden (s. auch Rubrik «Pharmakokinetik»). In klinisch relevanten Dosen werden keine Effekte auf das gestillte Kind erwartet und Gadovist 1.0 kann während der Stillphase angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Keine bekannt. Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Die Grundkrankheit und der Allgemeinzustand des Patienten sind zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Gadovist 1.0 basiert auf Daten von über 5'700 Patienten in klinischen Studien und auf Spontanmeldungen nach Markteinführung.

Die bei Patienten am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥0.5%) bei der Anwendung von Gadovist 1.0 sind Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel/Benommenheit.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die Gadovist 1.0 erhielten, sind Herzstillstand und schwere anaphylaktoide Reaktionen.

In seltenen Fällen sind allergische Spätreaktionen (Verzögerung von mehreren Stunden bis Tagen) beobachtet worden.

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von schwacher bis mässiger Intensität.

Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen, die bei der Anwendung von Gadovist 1.0 beobachtet worden sind, nach Systemorganklassen laut MedDRA aufgeführt. Um eine Reaktion zu beschreiben, wird jeweils der am besten passende MedDRA-Begriff gewählt, welcher auch die Synonyme und verwandten Reaktionen beinhaltet.

Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind bezüglich ihrer Häufigkeit klassiert.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:

sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden und für die keine Häufigkeitsangaben abgeleitet werden konnten, sind ohne Angaben zur Häufigkeit aufgeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeit/anaphylaktoide Reaktionen*# (z.B. anaphylaktoider Schock§*, Kreislaufkollaps§*, Atemstillstand§*, Lungenödem§, Bronchospasmus§, Zyanose§, oropharyngeale Schwellung§*, Kehlkopfödem§, Hypotonie*, erhöhter Blutdruck§, Brustschmerz§, Urtikaria, Gesichtsödem, Angioödem§, Konjunktivitis§, Augenlidödem, Flushing, Hyperhidrosis§, Husten§, Niesen§, brennendes Gefühl§, Blässe§).

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen (1.5%).

Gelegentlich: Schwindel/Benommenheit, Dysgeusie, Parästhesie.

Selten: Bewusstseinverlust*, Konvulsion, Parosmie.

Herz

Selten: Tachykardie, Palpitationen.

Herzstillstand* wurde beobachtet.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe*.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Nausea (1.1%).

Gelegentlich: Erbrechen.

Selten: trockener Mund.

Haut

Gelegentlich: Erythem, Pruritus (inkl. generalisierter Pruritus), Rash (inkl. generalisierter, makulärer, papulöser und juckender Ausschlag).

Einzelfälle von nephrogener systemischer Fibrose wurden mit Gadovist 1.0 beobachtet, die meisten davon bei Patienten, die gleichzeitig andere Gadolinium-haltige Kontrastmittel erhalten hatten.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle°, Hitzegefühl.

Selten: Unwohlsein, Kältegefühl.

§ Überempfindlichkeit/anaphylaktoide Reaktionen, die nur nach Markteinführung beobachtet wurden (Häufigkeit unbekannt).

* lebensbedrohende Zustände und/oder Todesfälle wurden berichtet.

° Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen die folgenden Arten von Reaktionen: Extravasation, Brennen, Kältegefühl, Wärmegefühl, Erythem oder Rash, Schmerzen, Hämatom.

# keine der unter Überempfindlichkeit/anaphylaktoide Reaktionen aufgeführten unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Studien auftraten, erreichten eine Häufigkeit grösser als «selten» (ausser Urtikaria).

Überdosierung

Einzeldosen von Gadobutrol in der Höhe von 1,5 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht wurden gut vertragen.

Während der klinischen Anwendung sind bisher keine Anzeichen einer Vergiftung als Folge einer Überdosis beobachtet oder berichtet worden.

Als Vorsichtsmassnahmen werden bei versehentlicher Überdosierung von Gadobutrol ein Monitoring der Herzfunktion (einschliesslich EKG) sowie eine Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.

Bei versehentlicher Überdosierung bzw. bei stark eingeschränkter Nierenfunktion kann Gadovist 1.0 durch extrakorporale Dialyse dem Körper entzogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V08CA09

Gadovist 1.0 ist ein paramagnetisches Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRT). Die Kontrastmittelwirkung beruht auf Gadobutrol, einem neutralen (nicht ionischen) Komplex aus Gadolinium (Gd3+) und dem makrozyklischen Liganden Dihydroxy-hydroxymethylpropyl-tetraaza-cyclododecan-triessigsäure (Butrol).

Nach Injektion von Gadovist 1.0 lassen sich in Arealen mit durchlässiger oder fehlender Blut-Hirn-Schranke aufgrund einer veränderten Durchblutung bzw. eines vergrösserten Extrazellulärraums, z.B. bei Primär- und Sekundärtumoren, entzündlichen Erkrankungen, myelinabbauenden Erkrankungen über den reinen MRT-Nativscan hinausgehende diagnostische Aussagen machen.

Wenn T1-gewichtete Scanningsequenzen in der Protonen-Magnetresonanztomographie verwendet werden, führt die durch das Gadolinium-Ion verursachte Verkürzung der Spin-Gitter-Relaxationszeit der angeregten Atomkerne zu einem Anstieg der Signalintensität und damit zu einer Erhöhung des Bildkontrastes bei bestimmten Geweben. Bei T2*-gewichteten Gradientenechosequenzen führt die Induktion lokaler Magnetfeldschwankungen durch das hohe magnetische Moment von Gadolinium ebenso wie das Vorliegen hoher Konzentrationen (bei Bolusinjektion) jedoch zu einer Abnahme der Signalstärke.

Gadobutrol führt selbst bei niedriger Konzentration zu einer deutlichen Verkürzung der Relaxationszeiten. Die aus der Beeinflussung der Spin-Gitter-Relaxationszeit (T1) der Protonen in Plasma ermittelte paramagnetische Wirksamkeit (Relaxivity r1) bei pH 7, einer Magnetfeldstärke von 0,47 Tesla und 40 °C beträgt etwa 5,6 l/(mmol·sec), die aus der Beeinflussung der Spin-Spin-Relaxationszeit (T2) ermittelte Relaxivity (r2) beträgt rund 6,5 l/(mmol·sec). Die paramagnetische Wirksamkeit weist nur eine geringe Abhängigkeit von der Stärke des Magnetfeldes auf.

Der makrozyklische Ligand bildet einen Komplex mit dem paramagnetischen Gadoliniumion mit einer äusserst hohen in-vivo- und in-vitro-Stabilität. Gadobutrol ist eine sehr gut wasserlösliche, extrem hydrophile Verbindung mit einem Verteilungskoeffizienten zwischen n-Butanol und Puffer bei pH 7,6 und Raumtemperatur von etwa 0,006. Die Substanz weist keine inhibitorische Wechselwirkung mit Enzymen auf. Gadovist 1.0 aktiviert das Komplementsystem (in In-vitro-Versuchen) erst in Konzentrationsbereichen, die deutlich über den mit den diagnostischen Dosierungen erreichbaren liegen.

Pharmakokinetik

Absorption:

Gadobutrol verhält sich im Organismus wie andere sehr hydrophile, biologisch inerte, über die Nieren ausgeschiedene Verbindungen (z.B. Mannitol und Inulin).

Die Pharmakokinetik von Gadovist 1.0 verhält sich dosislinear (Cmax, AUC).

Distribution:

Gadobutrol wird rasch im Extrazellulärraum verteilt. Die Substanz weist keine nennenswerte Proteinbindung auf.

Es wurde nachgewiesen, dass Gadobutrol bei der Ratte die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht und beim Kaninchen die Plazentaschranke nur in unbedeutendem Ausmass passiert; lediglich 0,01% der verabreichten Dosis wurde in den Feten nachgewiesen. Ein minimaler Übergang der Substanz in die Muttermilch (weniger als 0,1% der Dosis) wurde bei Ratten nach oraler Verabreichung beobachtet.

Metabolismus:

Gadobutrol wird nicht metabolisiert.

Elimination:

Gadobutrol wird in unveränderter Form über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden, die extrarenale Ausscheidung ist vernachlässigbar gering. Nach 12 Stunden ist Gadovist 1.0 bei nierengesunden Patienten im Plasma nicht mehr nennenswert nachweisbar.

Gadobutrol wird bei nierengesunden Patienten aus dem Plasma mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 1.81 Stunden (1.33-2.13 Stunden) eliminiert. Bei einer Dosis von 0,1 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht wurden im Plasma 2 Minuten p.i. 0,59 mmol Gadobutrol pro l und 60 Minuten p.i. 0,3 mmol Gadobutrol pro l gemessen. Innerhalb der ersten 2 Stunden wurden mehr als 50% und innerhalb von 12 Stunden mehr als 90% der verabreichten Dosis über den Urin ausgeschieden. Gadobutrol wurde innerhalb von 24 Stunden vollständig ausgeschieden. Weniger als 0,1% der Dosis wurde über die Faeces ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten 65-jährig und älter

Aufgrund physiologischer Änderungen der Nierenfunktion mit zunehmendem Alter, waren bei älteren gesunden Freiwilligen (65 Jahre und älter) die systemische Exposition um annähernd 33% (Männer) resp. 54% (Frauen) und die terminale Halbwertszeit um 33% (Männer) res. 58% (Frauen) erhöht. Die Plasmaclearance war um ca. 25% reduziert bei den Männern resp. 35% bei den Frauen. Die applizierte Dosis konnte bei allen Freiwilligen nach 24 Stunden vollständig im Urin wiedergefunden werden. Hierbei gab es keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren gesunden Freiwilligen.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Gadobutrol bei Kindern von 2 bis 17 Jahren ist derjenigen bei Erwachsenen vergleichbar (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Serum-Halbwertszeit von Gadobutrol entsprechend der reduzierten glomerulären Filtration verlängert.

Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit war bei Patienten mit leichten bis mässigen Störungen (80>CLCR>30 ml/min) auf 5.8 Stunden verlängert und bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CLCR<30 ml/min), welche sich nicht einer Dialyse unterzogen, auf 17.6 Stunden verlängert.

Die durchschnittliche Serumclearance war bei Patienten mit leichten bis mässigen Störungen (80>CLCR>30 ml/min) auf 0.49 ml/min/kg und bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CLCR<30 ml/min), welche sich nicht einer Dialyse unterzogen, auf 0.16 ml/min/kg vermindert.

Bei Patienten mit leichten bis mässigen renalen Störungen wurde innerhalb von 72 Stunden eine komplette Erholung der Harnwerte beobachtet. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen wurden innerhalb von 5 Tagen ungefähr 80% der verabreichten Dosis im Harn wieder gefunden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt es sich, Gadovist 1.0 durch extrakorporale Dialyse dem Körper zu entziehen. Bei Patienten, die eine Dialyse benötigten, war Gadobutrol nach der dritten Dialyse fast vollständig aus dem Serum eliminiert.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen zur systemischen Toxikologie, zur Genotoxizität und zum Kontaktsensibilisierungspotential lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Systemische Toxizität

Experimentelle systemische Toleranzstudien am Tier mit täglich wiederholter intravenöser Verabreichung ergaben keine Resultate, die einer einmaligen Gabe an Menschen für diagnostische Zwecke entgegenstehen würden. Aufgrund der Ergebnisse der akuten Toxizitätsstudien ist das Risiko einer akuten Vergiftung mit Gadovist 1.0 klein.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Repetitive intravenöse Dosierung in Studien zur Reproduktionstoxikologie führten zur Verzögerung in der embryonalen Entwicklung bei der Ratte und beim Kaninchen und zu einer erhöhten Embryo-Letalität in Ratten, Affen und Kaninchen nur in Dosen, die 8-16 mal höher (basierend auf der Körperoberfläche) waren, als die diagnostische Dosis. Es ist nicht bekannt, ob diese Effekte auch durch eine einmalige Dosis ausgelöst werden können.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Genotoxozitätsstudien (Gen-, Chromosomen- und Genom-Mutationstests) mit Gadovist 1.0 in vivo und in vitro gaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.

Da Gadovist 1.0 keine genotoxischen Eigenschaften und keinen toxischen Effekt auf rasch proliferierende Gewebe aufwies, wurde es nicht als nötig betrachtet, eine Studie zur Tumorigenität durchzuführen.

Lokale Verträglichkeit und kontaktsensibilisierendes Potential

Experimentelle lokale Toleranzstudien mit Gadovist 1.0 bei einmaliger sowie wiederholter intravenöser und einmaliger intraarterieller Injektion ergaben keine Anzeichen für unerwünschte lokale Effekte.

Experimentelle lokale Toleranzstudien mit einmaliger paravenöser, subkutaner sowie intramuskulärer Injektion von Gadovist 1.0 zeigten, dass leichte lokale Unverträglichkeitsreaktionen nach unabsichtlich paravenöser Verabreichung auftreten können.

Studien in Bezug auf Kontaktsensibilisierung ergaben keinen Hinweis auf ein Sensibilisierungspotential.

Kardiovaskuläre Effekte

In präklinischen kardiovaskulären pharmakologischen Sicherheitsstudien zeigte sich in Abhängigkeit von der eingesetzten Dosis, dass Gadovist 1.0 vorübergehend den Blutdruck und die Kontraktionskraft des Myokards in geringem Mass erhöhen kann. Diese Effekte wurde beim Menschen nicht beobachtet.

Effekte auf die kardiale Repolarisation sind am Menschen in klinisch relevanten Dosierungen nicht beobachtet worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Nach Öffnen der Injektionsflasche bzw. Vorbereiten der Fertigspritze, der vorgefüllten Patrone bleibt Gadovist 1.0 bei 20-25 °C für 24 Stunden stabil. Danach muss die geöffnete Flasche resp. die vorbereitete Fertigspritze, die vorgefüllte Patrone entsorgt werden.

Hinweise für die Handhabung

Gadovist 1.0 ist eine klare, farblose bis schwach gelbe Lösung. Es sollte vor der Anwendung visuell überprüft werden.

Bei starker Verfärbung, Vorhandensein von Partikeln oder defektem Behältnis soll Gadovist 1.0 nicht angewendet werden.

Flaschen

Gadovist 1.0 sollte erst unmittelbar vor Gebrauch in die Spritze aufgezogen werden.

Der Gummistopfen darf nicht mehr als einmal durchstochen werden.

Bei einem Untersuchungsgang nicht verbrauchtes Gadovist 1.0 ist zu verwerfen.

Fertigspritzen

Die Fertigspritze darf erst unmittelbar vor der Injektion aus der Verpackung entnommen und gebrauchsfertig gemacht werden. Die Spitzenabdeckung ist unmittelbar vor Gebrauch abzunehmen. Bei einem Untersuchungsgang nicht verbrauchtes Gadovist 1.0 ist zu verwerfen.

Grossbehälter

Bei Anwendung der 100 ml Infusionsflasche (enthält 65 ml) gelten zusätzlich folgende Hinweise: Das Kontrastmittel darf nur in Verbindung mit einem Injektomaten verwendet werden. Die Anweisungen des jeweiligen Geräteherstellers sind unbedingt zu beachten (siehe «Besondere Lagerungshinweise»).

Vorgefüllte Patronen

Die Anwendung von Kontrastmitteln darf nur von qualifiziertem Personal mittels geeigneter Verfahren und Ausrüstung vorgenommen werden. Bei allen Injektionen von Kontrastmitteln muss Steriltechnik angewendet werden. Die Anleitungen des Geräteherstellers sind zu beachten. Die in einem Untersuchungsgang nicht verbrauchte Kontrastmittellösung ist zu verwerfen.

Zulassungsnummer

54423 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Januar 2015.

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