Asasantin Ret Kaps 200/25mg 2 X 50 Stk

Asasantin Ret Kaps 200/25mg 2 X 50 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Dipyridamolum, Acidum acetylsalicylicum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Saccharum, Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Retardkapsel enthält: Dipyridamol 200 mg und Acetylsalicylsäure 25 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sekundäre Prävention von ischämischen Insulten und transienten ischämischen Attacken (TIA).

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Retardkapsel zweimal täglich, gewöhnlich eine am Morgen und eine am Abend, vorzugsweise zu den Mahlzeiten.

Die Retardkapseln sollten ganz und unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Asasantin retard ist nur für Erwachsene bestimmt. Die Einnahme durch Kinder und Jugendliche ist nicht indiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Dipyridamol, Salicylaten oder gegenüber anderen Inhaltsstoffen von Asasantin retard.
  • Aktives Magen- oder Duodenalulcus
  • Blutungsanomalien.
  • Drittes Schwangerschaftstrimenon (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
  • Seltene Erbkrankheiten, die zu Unverträglichkeiten auf einen in Asasantin retard enthaltenen Hilfsstoff führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund des Blutungsrisikos bei Thrombozyten-Aggregationshemmern sollte Asasantin retard bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko nur mit Vorsicht verwendet werden. Behandelte Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen, einschliesslich okkulter Blutungen, überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche das Blutungsrisiko erhöhen können, wie Antikoagulanzien, Thrombozyten-Aggregationshemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Anagrelid (siehe «Interaktionen»).

Insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Asasantin retard können Kopfschmerzen oder ein migräneähnlicher Kopfschmerz auftreten. Diese sollten nicht mit zusätzlicher Verabreichung von analgetischen Dosierungen von Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Es wird folgendes Vorgehen empfohlen:

Anstelle von Asasantin retard 2× täglich sollte nur eine Kapsel Asasantin retard vor dem Zubettgehen verabreicht werden und am Morgen Acetylsalicylsäure 100 mg allein.

Bei Abklingen von Kopfschmerzen innerhalb einer Woche kann wieder Asasantin 2× täglich verabreicht werden.

Dipyridamol hat eine vasodilatorische Wirkung. Deshalb sollte Asasantin retard bei Patienten mit schweren koronaren Herzerkrankungen (z.B. instabile Angina pectoris oder kürzlich durchgemachter Myokardinfarkt), linksventrikulärer Ausflussbehinderung sowie hämodynamischen Instabilitäten (z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz) nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die in Asasantin retard enthaltene Dosis Acetylsalicylsäure wurde nicht in der sekundären Prävention von Myokardinfarkten untersucht.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann bei jeder Dosisänderung von Dipyridamol eine Anpassung der Therapie notwendig werden (siehe «Interaktionen»).

Es wurde über eine kleine Anzahl von Patienten berichtet, bei denen unkonjugiertes Dipyridamol in unterschiedlichem Ausmass in Gallensteine inkorporiert worden ist (bis zu 70% des Trockengewichtes). Diese Patienten waren alle betagt, hatten Zeichen einer aufsteigenden Cholangitis und hatten orales Dipyridamol über viele Jahre eingenommen. Es gibt von diesen Patienten keinen Hinweis, dass Dipyridamol Auslöser der Gallensteinbildung war. Es ist möglich, dass der Mechanismus einer Inkorporation von Dipyridamol in die Gallensteine durch eine bakterielle Deglukuronisierung von konjugiertem Dipyridamol in der Gallenflüssigkeit bedingt ist.

Bedingt durch die Acetylsalicylsäure-Komponente sollte Asasantin retard nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, Nasenpolypen, chronischer oder rezidivierender Gastritis und/oder Magen-/Duodenalbeschwerden, verminderter Nieren- oder Leberfunktion sowie Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel.

Auch bei Patienten mit Hypersensibilität gegenüber nichtsteroidalen Entzündungshemmern ist Vorsicht geboten.

Bei Einnahme von Asasantin retard vor operativen Eingriffen (auch bei kleineren Eingriffen wie Zahnextraktionen) ist zu beachten, dass es zur Verlängerung der Blutungszeit kommen kann.

Eine Kapsel Asasantin retard enthält 53 mg Laktose und 11,3 mg Saccharose, d.h. die maximal empfohlene Tagesdosis enthält 106 mg Laktose und 22,6 mg Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Asasantin retard nicht einnehmen.

Es gibt eine mögliche Verbindung zwischen der Einnahme von Acetylsalicylsäure und dem Reye-Syndrom bei Kindern. Asasantin retard ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Interaktionen

NSAIDs/Kortikosteroide/Alkohol

Das Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen ist erhöht, wenn Acetylsalicylsäure zusammen mit nicht-steroidalen Antiphlogistika, Kortikosteroiden oder bei chronischem Alkohol-Konsum angewendet wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von ASS mit systemischen Glukocortikoiden (mit Ausnahme von Hydrocortison als Ersatztherapie bei Morbus Addison) oder bei Alkoholkonsum ist das Risiko für Magen-Darm-Geschwüre und -Blutungen erhöht.

Die erwünschten kardiovaskulären Wirkungen von ASS können durch Ibuprofen (nicht jedoch andere NSAIDs oder Paracetamol) abgeschwächt werden.

Arzneimittel, die die Blutgerinnung beeinflussen

Wenn Dipyridamol zusammen mit Substanzen eingesetzt wird, die die Blutgerinnung beeinflussen (wie z.B. Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer), muss das Sicherheitsprofil dieser Medikationen überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von ASS mit gerinnungshemmenden Arzneimitteln, Thrombozytenaggregationshemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Anagrelid führt zu einem erhöhten Blutungsrisiko.

Die zusätzliche Gabe von Dipyridamol zu ASS erhöht das Blutungsrisiko nicht.

Bei kombinierter Anwendung von Dipyridamol zusammen mit Warfarin (Cumarinderivat) waren Anzahl und Schweregrad von Blutungen nicht grösser als bei einer Monotherapie mit Warfarin.

Krampflösende Mittel

ASS kann die Wirkung von Valproinsäure und Phenytoin verstärken, was zu einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko führen kann.

Adenosin

Dipyridamol kann die Plasmaspiegel und damit die kardiovaskulären Wirkungen von Adenosin erhöhen; gegebenenfalls ist eine Anpassung der Adenosindosis erforderlich.

Antihypertensiva

Dipyridamol kann die hypotone Wirkung von Antihypertonika verstärken.

ASS kann die Wirkung von Antihypertonika (insbesondere ACE-Hemmer) abschwächen.

Cholinesteraseinhibitoren

Dipyridamol kann den Anticholinesterase-Effekt von Cholinesterasehemmern aufheben und dadurch möglicherweise eine Myasthenia gravis verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antidiabetika/Methotrexat

Die gleichzeitige Anwendung von ASS kann die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffen) verstärken und die Toxizität von Methotrexat erhöhen.

Spironolacton/Urikosurika/Diuretika

ASS kann die Wirkung von Aldosteronantagonisten (Spironolacton und Canrenoat), Urikosurika (z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon) und Schleifendiuretika (z.B. Furosemid) abschwächen.

Digoxin

ASS kann zu erhöhten Plasma-Spiegeln von Digoxin führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Asasantin retard bei schwangeren Frauen liegen keine Daten aus kontrollierten Studien vor. Reproduktionsstudien mit Dipyridamol bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, während in Tierstudien mit Acetylsalicylsäure unerwünschte Wirkungen auf den Fötus festgestellt wurden (siehe «Präklinische Daten»). Asasantin retard sollte im ersten und zweiten Trimester nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Asasantin retard ist im dritten Trimenon kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Dipyridamol und Salicylate gehen in die Muttermilch über. Asasantin retard sollte stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. In präklinischen Studien mit Dipyridamol oder Acetylsalicylsäure wurden keine Störungen der Fertilität beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

In Untersuchungen an jeweils 24 Probanden hat Asasantin retard im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf das sicherheitsbedeutsame Leistungsvermögen gezeigt. Insbesondere wurden weder sedierende Effekte noch eine Interaktion mit Alkohol festgestellt. Es gibt somit keine Hinweise darauf, dass durch den bestimmungsgemässen Gebrauch von Asasantin retard die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird.

Unerwünschte Wirkungen

Definition der verwendeten Häufigkeiten: häufig (<10%-1%), gelegentlich (<1%-0,1%), selten (<0,1%). Bei unerwünschten Wirkungen welche nicht in klinischen Studien sondern nach der Markteinführung spontan gemeldet wurden ist die Häufigkeit nicht bekannt.

Das Nebenwirkungsprofil von Asasantin retard beruht auf zwei Grossstudien (ESPS-2, PRoFESS) mit insgesamt 26'934 Patienten, von denen 11'831 Patienten mit Asasantin retard behandelt wurden. Ausserdem wurden Ereignisse aus Spontanberichten aufgenommen, wenn es sich nachweislich um unerwünschte Wirkungen des Arzneimittels handelte.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle beschrieben:

ESPS-2PRoFESS
Asasantin retardPlaceboAsasantin retard
Behandelte Patienten (N (%))1650 (100)1649 (100)10055 (100)

Erkrankungen des Nervensystems:

Kopfschmerzen* (%)39,232,90,20
Schwindel* (%)30,431,70,02

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Dyspepsie (%)18,416,70,02
Bauchschmerzen (%)17,514,50,03
Übelkeit* (%)16,014,10,03
Diarrhoe* (%)12,79,80,04

Da das Kodiersystem keine ausreichenden Feinabstufungen zulässt, wurden Blutungsereignisse in verschiedenen System-Organ-Klassen gelistet; daher wird eine zusammenfassende Beschreibung von Blutungen in nachfolgender Tabelle gegeben.

Blutungsereignisse unterschieden nach: jede Blutung, schwere Blutung, intrakranielle Blutung und gastrointestinale Blutung

ESPS-2PRoFESS
Asasantin retardPlaceboAsasantin retard
Behandelte Patienten (N (%))1650 (100)1649 (100)10055 (100)
Mittlere Exposition (Jahre)1,41,9
Jede Blutung (%)8,74,55,3
Schwere Blutung (%)1,60,43,3
Intrakranielle Blutung (%)0,60,41,2**
Gastrointestinale Blutung (%)4,32,61,9
** Definition in PRoFESS umfasst intraokulare Blutung (0,2%).

Weitere Nebenwirkungen sind:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Selten: Thrombozytopenie (Verminderung der Thrombozytenzahl), Eisenmangelanämie aufgrund von okkulten gastrointestinalen Blutungen.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria, schwere Bronchospasmen und Angioödeme, u. U. auch vom Soforttyp.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Intrakranielle Blutung, migräneartige Kopfschmerzen* (besonders zu Behandlungsbeginn).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Augenblutung (intraokulare Blutung).

Herzerkrankungen

Häufig: Verschlechterung der Symptome der koronaren Herzkrankheit, Synkope.

Gelegentlich: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Nasenbluten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erbrechen*, schwere Magen-Darm-Blutungen.

Gelegentlich: Magen und Duodenalulzera.

Selten: Erosive Gastritis.

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelschmerzen*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufigkeit nicht bekannt: Hautblutungen einschliesslich Kontusion, Hämatome oder Ecchymosen.

Untersuchungen

Häufigkeit nicht bekannt: Verlängerte Blutungszeit.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufigkeit nicht bekannt: verstärkte Blutung während oder nach operativen Eingriffen.

* Bei längerer Anwendung meist rückläufig.

Weitere nachgewiesene Nebenwirkungen der Einzelwirkstoffe, die auch für Asasantin aufgeführt werden:

Dipyridamol:

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen bei einer Dipyridamol-Monotherapie waren:

Affektionen der Leber und der Gallenblase

Nachweis von Dipyridamol in Gallensteinen.

Acetylsalicylsäure:

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen bei einer Acetylsalicylsäure-Monotherapie waren:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Disseminierte intravasale Koagulation, Koagulopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktionen (insbesondere bei Asthmatikern)

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie (Kinder), Hyperglykämie, Durst, Dehydratation, Hyperkaliämie, metabolische Azidose, respiratorische Alkalose.

Psychiatrische Erkrankungen

Verwirrtheitszustand.

Erkrankungen des Nervensystems

Agitation, Hirnödem, Lethargie, Krämpfe.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus, gestörtes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Arrhythmien.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums)

Dyspnoe, Zahnfleischbluten, Kehlkopfödem, Hyperventilation, Lungenödem, Tachypnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Perforation von Magen- und Duodenalulcera, Melaena, Hämatemesis, Pankreatitis.

Affektionen des Leber- und Gallenblase

Hepatitis, Reye-Syndrom.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Erythema exsudativum multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenversagen, interstitielle Nephritis, Papillennekrose, Proteinurie.

Schwangerschaft-, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Verlängerte Schwangerschaft, verlängerte Wehen, Neugeborene zu klein für das Gestationsalter, Fehl-/Totgeburt, antepartale Hämorrhagie, postpartale Hämorrhagie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber, Hypothermie.

Untersuchungen

Abnorme Leberfunktionswerte, Blutharnsäure erhöht (kann zu Gichtanfällen führen), verlängerte Prothrombinzeit.

Überdosierung

Symptome

Bedingt durch die niedere Zahl von Beobachtungen sind die Erfahrungen mit Dipyridamol-Überdosierungen beschränkt. Symptome wie Wärmegefühl, Flush, Schwitzen, Tachykardie, Unruhe, Schwächegefühl, Schwindel, Blutdruckabfall und pektanginöse Beschwerden können auftreten.

Zeichen und Symptome einer akuten Acetylsalicylsäure Überdosierung sind Hyperventilation, Tinnitus, Nausea, Erbrechen, Seh- und Hörbeeinträchtigung, Schwindel sowie Verwirrtheit. Bei schwerer Intoxikation können Delirium, Tremor, Dyspnoe, Schwitzen, Hämorrhagien, Dehydratation, Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichtes und der Elektrolyte im Plasma, Hypothermie sowie Koma auftreten.

Behandlung

Im Fall von Überdosierung wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Eine Magenentleerung sollte in Betracht gezogen werden. Die Applikation von Xanthinderivaten (z.B. Aminophyllin) kann die hämodynamischen Effekte aufheben. Dipyridamol kann nicht durch Massnahmen zur beschleunigten Elimination (z.B. forcierte Diurese) entfernt zu werden. Forcierte alkalische Diurese beschleunigt die Elimination von Acetylsalicylsäure und kann das Säure-Basen- und Elektrolytgleichgewicht wiederherstellen. In schweren Fällen kann eine Hämodialyse notwendig werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC30

Asasantin retard enthält die Wirkstoffe Dipyridamol und Acetylsalicylsäure, welche unterschiedliche antithrombotische Wirkungsmechanismen aufweisen.

Dipyridamol

Dipyridamol hemmt in vitro und in vivo die Wiederaufnahme von Adenosin in die Erythrozyten, Thrombozyten und Endothelzellen. Diese Hemmung ist bei therapeutischen Dosen (0,5-2 mcg/ml) dosisabhängig und erreicht maximal ca. 80%. Demzufolge steigt die lokale Adenosin-Konzentration, was über den Thrombozyten A2-Rezeptor die Adenylylcyclase stimuliert und zu erhöhten cAMP-Spiegeln führt. Über diesen Mechanismus wird die Thrombozytenaggregation als Folge verschiedener Stimuli wie platelet activating factor (PAF), Kollagen und Adenosindiphosphat (ADP), gehemmt. Die geringere Thrombozytenaggregation senkt den Thrombozytenverbrauch auf ein normales Niveau. Darüber hinaus besitzt Adenosin eine Gefäss erweiternde Wirkung. Dies ist einer der Mechanismen, durch welchen Dipyridamol eine Gefässerweiterung bewirkt.

Bei Patienten, die einen Schlaganfall erlitten haben, wurde gezeigt, dass Dipyridamol die Dichte von Thrombin-Rezeptoren (PAR-1) an der Thrombozytenoberfläche, und die Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP) und des Von-Willebrand-Faktors (vWF-) senkt. Dipyridamol hemmt in vitro selektiv die aus der Interaktion Thrombozyt-Monozyt freigesetzten entzündungsauslösenden Zytokinen (MCP-1 und MMP-9). Dipyridamol hemmt die Phosphodiesterase (PDE) in verschiedenen Geweben. Während die Hemmung von cAMP-PDE schwach bleibt, hemmen therapeutische Dosen von Dipyridamol cGMP-PDE, wodurch das cGMP ansteigt. Da EDRF (Endothelium-derived relaxing factor – heute identifiziert als Stickstoffmonoxid (NO)) seine vasodilatierende und antithrombotische Wirkung über das cGMP auslöst, wird durch Dipyridamol die endogene EDRF Wirkung verstärkt.

Dipyridamol erhöht die t-PA-Freisetzung aus Endothelzellen der Mikrogefässe und verstärkt dosisabhängig die antithrombotischen Eigenschaften der Endothelzellen auf die Thrombusbildung im Nachbargewebe des Endothels.

Dipyridamol stimuliert ausserdem die Biosynthese und die Freisetzung von Prostacyclin, welches durch die Endothelzellen der Gefässe gebildet wird und stark Gefäss erweiternd und antiaggregierend wirkt. Dipyridamol reduziert die Thrombogenität subendothelialer Strukturen durch Erhöhung der Konzentration des protektiven Mediators 13-HODE (13-Hydroxyoctadecadiensäure).

Dagegen hat Dipyridamol 400 mg/Tag keine Wirkungen auf die Aktivität der Cyclo-oxygenase von humanen Thrombozyten. Auch bei gleichzeitiger Gabe von 50 mg Acetylsalicylsäure (ASS) pro Tag wird die durch Acetylsalicylsäure bedingte Hemmung der Cyclo-oxygenase nicht zusätzlich beeinflusst.

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure (ASS) inaktiviert irreversibel das Enzym Cyclo-oxygenase in den Thrombozyten. Dadurch wird die Bildung von Thromboxan A2 und dessen aggregationsauslösende und gefässverengende Wirkung gehemmt. Mit 25 mg Acetylsalicylsäure 2× pro Tag wird am Menschen eine volle Hemmung der Thrombozyten-Cyclo-oxygenase erzielt.

Auf Grund dieser unterschiedlichen Wirkmechanismen sind die antithrombotischen Wirkungen von Dipyridamol und Acetylsalicylsäure additiv.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von Asasantin retard wurde in der doppelblinden, Placebo kontrollierten, 24 Monate dauernden European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) untersucht. 6602 Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall bzw. einer transienten ischämischen Attacke innerhalb der letzten 3 Monate wurden in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden 4 Therapiegruppen randomisiert zugeteilt und erhielten 2-mal täglich morgens und abends eine der folgenden Behandlungen: Asasantin retard (Dipyridamol mit verlängerter Freisetzung 200 mg + ASS 25 mg), Dipyridamol mit verzögerter Freisetzung 200 mg allein, ASS 25 mg allein oder Placebo.

Unter anderem wurden die Endpunkte tödliche bzw. nicht tödliche Schlaganfälle, sowie Tod jeglicher Ursache bestimmt. Die Ergebnisse der ESPS-2 zeigten eine Risikoreduktion für Schlaganfälle unter Asasantin retard von 23,1% gegenüber ASS 50 mg täglich allein (p=0,006), und von 24,7% gegenüber Dipyridamol mit verlängerter Freisetzung allein (p=0,002). Asasantin retard reduzierte das Schlaganfallrisiko um 37% gegenüber Placebo (p<0,001).

Die Ergebnisse der ESPS-2-Studie werden von den Ergebnissen der European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT)-Studie unterstützt.

Untersucht wurde eine Kombination von Dipyridamol 400 mg täglich (83% der Patienten wurden mit verlängerter Freisetzung behandelt) und ASS 30–325 mg täglich. Insgesamt 2739 Patienten nach ischämischem Schlaganfall jeglicher vaskulärer Ursache wurden eingeschlossen und den Therapiegruppen: ASS allein (n = 1376) bzw. ASS + Dipyridamol (n = 1363) zugeordnet.

Der kombinierte Endpunkt war Tod jeglicher vaskulärer Ursache, nicht tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myokardinfarkt bzw. bedeutende Blutungskomplikationen. Patienten in der ASS + Dipyridamol-Gruppe zeigten eine Risikoreduktion von 20% (p<0,05) für den primären Zielparameter gegenüber Patienten der Gruppe mit ASS allein (12,7% vs. 15,7%; Hazard ratio (HR) 0,80, 95% KI 0,66–0,98).

Die PRoFESS-Studie (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) war eine internationale randomisierte, aktiv und placebokontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie in Parallelgruppen und in einem 2× 2-faktoriellen Design zum Vergleich zwischen Asasantin retard mit Clopidogrel sowie Telmisartan mit entsprechendem Placebo zur Sekundärprävention des Schlaganfalls bei Patienten, die zuvor einen ischämischen, nicht kardioembolisch bedingten Schlaganfall erlitten hatten. Insgesamt 20332 Patienten wurden für eine Behandlung mit Asasantin retard (n = 10181) oder Clopidogrel (n = 10151) randomisiert verteilt, wobei beide Therapien zusätzlich zur Standardtherapie gegeben wurden. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Schlaganfallrezidiv jeden Typs.

Die Inzidenz des primären Endpunkts war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (9,0% bei Asasantin retard vs. 8,8% bei Clopidogrel; HR 1,01; 95% KI 0,92-1,11). Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beidem Behandlungsgruppen mit Asasantin retard und Clopidogrel hinsichtlich verschiedener anderer wichtiger vorspezifizierter Endpunkte festgestellt, darunter der kombinierte Endpunkt aus Schlaganfallrezidiv, Myokardinfarkt oder vaskulär bedingtem Tod (13,1% in beiden Behandlungsgruppen; HR 0,99; 95% KI 0,92-1,07) und die Kombination aus Schlaganfallrezidiv und schwerer Blutung (11,7% bei Asasantin retard vs. 11,4% bei Clopidogrel; HR 1,03; 95% KI 0,95-1,11). Das funktionelle neurologische Ergebnis drei Monate nach einem Schlaganfallrezidiv wurde anhand der Modifizierten Rankin-Skala (MRS) beurteilt und kein signifikanter Unterschied in der MRS-Verteilung zwischen Asasantin retard und Clopidogrel beobachtet (p=0,3073 durch Cochran-Armitage-Test auf linearen Trend).

Pharmakokinetik

Dipyridamol

Die retardierte Wirkstofffreigabe wird durch eine Diffusionsmembran erreicht, die auf die Pellets aufgesprüht wird.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70%. Ca. 1/3 der Substanz unterliegt dem Firstpasseffekt der Leber. Spitzenplasmakonzentrationen werden ungefähr 2 bis 3 Stunden nach Einnahme erreicht. Unter Steady-State-Bedingungen beträgt die mittlere Spitzenkonzentration 1,98 mcg/ml (Bereich: 1,01–3,99 mcg/ml) und die mittlere Minimalkonzentration 0,53 mcg/ml (Bereich: 0,18–1,01 mcg/ml) nach Einnahme von 200 mg Dipyridamol zweimal täglich. Nahrung besitzt keinen relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Asasantin Retardkapseln.

Distribution

Auf Grund seiner ausgeprägten Lipophilie, gelangt Dipyridamol in zahlreiche Organe. Das Verteilungsvolumen beträgt im Steady State ca. 100 l. Es kommt zu keiner nennenswerten Passage von Dipyridamol durch die Blut-Hirn-Schranke. Die Proteinbindung von Dipyridamol beträgt ungefähr 97-99%. Es wird vorwiegend an alpha1-saures Glykoprotein und Albumin gebunden.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Dipyridamol erfolgt in der Leber.

Dipyridamol wird durch Konjugation mit Glukuronsäure vorwiegend zu Monoglucuronid und nur zu einem geringen Teil zu Diglukuronid verstoffwechselt. Weitere unwesentliche Metaboliten sind Desalkyldipyridamol und eine Hydroxyverbindung.

Im Plasma sind 80% der Gesamtmenge als Muttersubstanz und 20% als Monoglukuronid vorhanden.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 13 Stunden.

Diese entspricht jedoch nur einem kleinen Anteil der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und ist somit von verhältnismässig geringer Bedeutung, was auch durch die Tatsache belegt wird, dass bei einer Dosierung von täglich zwei Retardkapseln der Steady State in zwei Tagen erreicht wird.

Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz ist vernachlässigbar (<0,5%). Die renale Ausscheidung des Glukuronidmetaboliten ist gering (5%), die Metaboliten werden vorwiegend (ungefähr 95%) über die Galle in die Fäzes ausgeschieden, wobei es Hinweise auf einen enterohepatischen Kreislauf gibt. Die Mehrfachgabe von Asasantin retard führt zu keiner nennenswerten Akkumulation.

Kinetik bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten (>65 Jahre) lagen die Dipyridamol-Plasmakonzentrationen (ermittelt als AUC) nach Gabe von Asasantin retard um ungefähr 30% höher als bei jungen Patienten (<55 Jahre).

Kinetik bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Da nur ein sehr geringer Anteil renal ausgeschieden wird (5%), ist im Falle einer Niereninsuffizienz keine Änderung der Pharmakokinetik zu erwarten.

Kinetik bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Veränderung der Dipyridamol-Plasmakonzentrationen beobachtet worden.

Acetylsalicylsäure (ASS)

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Acetylsalicylsäure in Magen und Darm schnell und vollständig resorbiert. Ungefähr 30% der Dosis von ASS wird prähepatisch zu Salicylsäure hydrolysiert. Nach Einnahme von 25 mg ASS zweimal täglich betragen Spitzenplasmakonzentration von ASS im Steady State ca. 360 ng/ml. Maximale Plasmakonzentrationen (ca. 1100 ng/ml) von Salicylsäure werden nach 60–90 Minuten erreicht. Nahrung hat keinen relevanten Einfluss.

Distribution

Salicylsäure, wird stark an Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist konzentrationsabhängig. Bei niedrigen Konzentrationen (<100 mcg/ml) werden ungefähr 90% der Salicylsäure an Albumin gebunden. Salicylate gelangen in alle Gewebe und Flüssigkeiten des Körpers, einschliesslich des zentralen Nervensystems, der Muttermilch und des fötalen Gewebes.

Metabolismus

Acetylsalicylsäure wird schnell durch unspezifische Esterasen zu Salicylsäure abgebaut. Salicylsäure wird zu Salicylharnsäure, Salicylphenolglucuronid, Salicylacylglucuronid und in geringerem Ausmass zu Gentisinsäure und Gentisinharnsäure metabolisiert. Die Bildung der Hauptmetabolite Salicylharnsäure und Salicylphenolglucuronid wird leicht gesättigt.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von ASS beträgt aus dem Plasma 15–20 Minuten. Der Hauptmetabolit Salicylsäure hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von 2–3 Stunden in niedrigen Dosen (325 mg), die bis zu 30 Stunden bei höheren Dosen aufgrund der nicht linearen Kinetik des Metabolismus erreichen kann. Über 90% der ASS wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Der Anteil an Salicylsäure, der unverändert im Urin eliminiert wird, erhöht sich mit der Dosis. Die renale Clearance aller Salicylate steigt bei höherem pH des Urins.

Kinetik bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate kleiner als 10 ml/min) darf Acetylsalicylsäure nicht angewendet werden. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen und des freien, ungebundenen Anteils von Salicylsäure ist berichtet worden.

Kinetik bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Bei schwerer Leberinsuffizienz darf Asasantin retard nicht angewendet werden, da die ungebundene Salicylsäure-Fraktion erhöht ist.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

In Toxizitätsstudien mit Einzelgabe der Kombination von Dipyridamol und Acetylsalicylsäure war die akute Toxizität nach oraler Gabe bei Nagetieren einige Gramme pro Kilogramm und bei Hunden 900 mg/kg. Dies entspricht der Menge Acetylsalicylsäure, welche in der Mischung enthalten ist. Es wurde gezeigt, dass die Menge an Dipyridamol keinen additiven oder synergistischen Einfluss unabhängig des vorliegenden Verhältnisses (Dipyridamol/Acetylsalicylsäure = 1:0,125 oder 1:4 bis 1:6) hat. Es wurden keine Organveränderungen beobachtet, Herz/Kreislaufversagen war die Todesursache.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Untersuchungen zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei der Ratte und beim Hund mit Dosen bis 400 mg/kg im Mischungsverhältnis Dipyridamol: Acetylsalicylsäure von 1:4 bis 1:5 durchgeführt. Die Untersuchungen dauerten bis zu 6 Monaten. Von der Ratte wurden diese Dosen ohne besondere Zeichen einer Intoxikation toleriert. Dosen von 200 mg/kg und höher verursachten beim Hund gastrointestinale Veränderungen, zurückzuführen auf den Acetylsalicylsäure-Anteil von 320 mg/kg, myokardiale und endokardiale Veränderungen und Nephritis, bedingt durch den Dipyridamol-Anteil von 40 mg/kg. Gleiche Veränderungen wurden auch bei Untersuchung der Einzelkomponenten in vergleichbaren Dosen beobachtet. Daher können additive oder potenzierende toxische Effekte durch die Kombination der Einzelsubstanzen ausgeschlossen werden.

Mutagenität

In vitro- und in vivo- Untersuchungen zur Mutagenität erbrachten keine Hinweise auf ein Mutagenitätsrisiko.

Kanzerogenität

Untersuchungen bei Ratten und Mäusen mit Höchstdosen bis 450 mg/kg KG, entsprechend einem Dipyridamol-Anteil von 75 mg/kg und Acetylsalicylsäure-Anteil von 375 mg/kg, erbrachten keine Hinweise auf ein tumorigenes Potenzial.

Reproduktionstoxikologie

Embryotoxizitäts-Studien wurden bei der Ratte und beim Kaninchen mit maternotoxischen Dosen im Mischungsverhältnis von Dipyridamol: Acetylsalicylsäure von 1:5 durchgeführt. Als Positiv-Kontrolle wurde Acetylsalicylsäure-Mono entsprechend dem Anteil in der hohen Dosisgruppe mitgeführt. Bedingt durch die Maternotoxizität in den hohen Kombinationsdosen (405 mg/kg bei der Ratte, 135 mg/kg beim Kaninchen) wurden erhöhte Resorptionsraten, bei der Ratte bis zu 100%, und verminderte Wurfgewichte beobachtet. Missbildungen wurden ausschliesslich in der mit Acetylsalicylsäure allein behandelte Gruppe beobachtet, jedoch nicht in der Dipyridamol/Acetylsalicylsäure-Gruppe.

Studien zur Fertilität und zur Peri- und Postnatalentwicklung wurden nur für die Einzelsubstanzen durchgeführt. Hierbei wurden keine Störungen der Fertilität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

54262 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

November 2015.

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