Norvir Filmtabl 100 Mg 30 Stk

Norvir Filmtabl 100 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ritonavirum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Excipiens pro compresso.

Sirup: Ethanolum 43,2% v/v, Saccharinum, Aromatica, Color: Gelborange S (E 110), excip. ad. sirup.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten: 100 mg.

Sirup: 80 mg pro ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Norvir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV1-infizierten Patienten (Erwachsene und Kinder ab 1 Monat) angezeigt.

Bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten sollte die Anwendung von Ritonavir auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen.

Dosierung/Anwendung

Generell: Die vollumfängliche Fach- und klinische Studieninformation sollte von denjenigen Proteasehemmern konsultiert werden, welche in Kombination mit einer reduzierten Dosis Ritonavir verabreicht werden (siehe auch Abschnitt «Ritonavir als ein pharmakokinetischer Verstärker».

Ritonavir sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben.

Norvir Filmtabletten und Sirup sollten vorzugsweise zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sollen ganz eingenommen werden und weder zerkaut, gebrochen oder gemahlen werden.

Anwendung bei Erwachsenen

Antiretrovirale Therapie (Sirup)

Die empfohlene Dosis für Norvir Sirup beträgt zweimal täglich 600 mg Ritonavir (7,5 ml Sirup).

Schrittweises Anheben der Ritonavir-Dosis zu Beginn der Behandlung kann dazu beitragen, die Verträglichkeit zu verbessern. Die Behandlung sollte für einen Zeitraum von 3 Tagen mit 300 mg (3,75 ml) zweimal täglich begonnen und in 100 mg Schritten (1,25 ml) zweimal täglich bis zu 600 mg zweimal täglich innerhalb von 14 Tagen angehoben werden. Die Patienten sollten nicht länger als 3 Tage mit 300 mg zweimal täglich behandelt werden.

Kombinationstherapie bei Erwachsenen, die einen einzelnen Proteasehemmer (PI) enthält

Die Behandlung sollte für einen Zeitraum von 3 Tagen mit 300 mg (3,75 ml Sirup) zweimal täglich begonnen und in 100 mg Schritten (1,25 ml Sirup) zweimal täglich bis zu 600 mg zweimal täglich innerhalb von 14 Tagen angehoben werden. Die Patienten sollten nicht länger als 3 Tage mit 300 mg zweimal täglich behandelt werden.

Kombinationstherapie, die zwei PI enthält

Die klinische Erfahrung bei einer dualen Therapie mit therapeutischen Dosen von Ritonavir und einem anderen Proteasehemmer ist begrenzt. Ritonavir hemmt in hohem Mass die Metabolisierung der meisten erhältlichen Proteasehemmer. Bei Erwägung einer dualen Therapie mit Ritonavir müssen die pharmakokinetischen Wechselwirkungen und Informationen zur Sicherheit der involvierten Arzneimittel berücksichtigt werden. In dieser Gruppe von Arzneimitteln besteht eine hohe Kreuzresistenz. Die Kombination zweier PIs mit der geringsten Resistenzüberlappung sollte berücksichtigt werden. Der Einsatz von Ritonavir in solchen Behandlungsschemata sollte sich an diesen Faktoren orientieren.

Ritonavir als ein pharmakokinetischer Verstärker für andere PIs (Filmtabletten und Sirup)

Die folgenden HIV-1-Proteasehemmer wurden zusammen mit Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik in den angegebenen Dosierungen untersucht:

Anwendung bei Erwachsenen

Amprenavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.

Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich.

Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.

Lopinavir in Kombination mit Ritonavir (Lopinavir/Ritonavir) 400 mg/100 mg oder 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.

Tipranavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich.

Darunavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviral vorbehandelten Patienten (ART).

Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-naiven Patienten.

Anwendung bei Kindern (Kinder ab 1 Monat)

Norvir Sirup wird in einer Dosis von 350 mg/m² Körperoberfläche zweimal täglich empfohlen. Es sollte mit einer Dosis von zweimal täglich 250 mg/m² Körperoberfläche begonnen werden, danach kann die Dosis in Abständen von 2 bis 3 Tagen jeweils um zweimal täglich 50 mg Ritonavir/m² Körperoberfläche gesteigert werden. Die Dosis von 600 mg zweimal täglich sollte nicht überschritten werden.

Wenn möglich, sollte für Norvir Sirup eine kalibrierte Spritze zur Dosierung verwendet werden.

Der bittere Geschmack von Norvir Sirup kann durch das Mischen mit Schokoladenmilch gemildert werden.

Dosierungsempfehlungen für Kinder

Körperoberfläche*(m2)Zweimal täglich250 mg/m2Zweimal täglich300 mg/m2Zweimal täglich350 mg/m2
0,250,8 ml (62,5 mg)0,9 ml (75 mg)1,1 ml (87,5 mg)
0,501,6 ml (125 mg)1,9 ml (150 mg)2,2 ml (175 mg)
1,003,1 ml (250 mg)3,8 ml (300 mg)4,4 ml (350 mg)
1,253,9 ml (312,5 mg)4,7 ml (375 mg)5,5 ml (437,5 mg)
1,504,7 ml (375 mg)5,6 ml (450 mg)6,6 ml (525 mg)

* Die Körperoberfläche kann mit folgender Formel berechnet werden:

BSA (m²) = √ (Körpergrösse (cm) × Körpergewicht (kg)/3600).

Dosierungsempfehlungen für Körperoberflächen, die nicht in obiger Tabelle enthalten sind, können mit folgender Gleichung berechnet werden:

Um das zu verabreichende Volumen (in ml) zu berechnen, sollte die Körperoberfläche mit dem Faktor 3,1 bei einer Dosierung von 250 mg/m², 3,8 bei einer von 300 mg/m² und 4,4 bei 350 mg/m² multipliziert werden.

Die Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglykol in Arzneimitteln, einschliesslich Norvir Sirup (Alkohol 43,2% v/v; Propylenglykol 26,57% m/v), welche Kindern verabreicht wird, sollte beachtet werden, um eine Toxizität dieser Hilfsstoffe zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Derzeit liegen keine Daten für diese Patientengruppe vor, die Anwendung wird daher nicht empfohlen. Da Ritonavir stark an Proteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt wird.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»). Norvir darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Ritonavir oder einem der Hilfsstoffe.
  • Schwere Leberfunktionsstörung.
  • Wird Ritonavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern angewendet, muss die Fachinformation dieser Proteasehemmer, einschliesslich deren Kontraindikationen, ebenfalls berücksichtig werden.
  • Arzneimittel, welche durch CYP 3A4, 2D6 und 2C9 metabolisiert werden: Bupropion, Clozapin, Pethidin, Piroxicam.
  • Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir (in der Dosierung 600 mg zweimal täglich) mit Rifabutin ist kontraindiziert. Es resultieren erhöhte Serumkonzentrationen von Rifabutin (4-facher Anstieg) und dessen Metaboliten 25-o-Deacetyl-Rifabutin (35-facher Anstieg). Damit ist ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen verbunden, einschliesslich Arthralgien, Uveitis und Leukopenien (siehe «Interaktionen»).
  • Zum Einsatz von Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Saquinavir und Rifabutin siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».

Tabellarische Darstellung von weiteren kontraindizierten Wirkstoffen

Arzneimittel KlasseBetroffene WirkstoffeKlinischer Kommentar
AlphablockerAlfuzosin HClHypotension
AntiarrhythmikumAmiodaron, Flecainid, PropafenonArrhythmien
AntimykotikumVoriconazolGleichzeitige Einnahme von Ritonavir (400 mg zweimal täglich und mehr) und Voriconazol ist kontraindiziert aufgrund der Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Voriconazol und möglichen Verlustes der Wirkung
AntibiotikumFusidinsäureErhöhte Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und Ritonavir; potenzielle Erhöhung der Fusidinsäure-assoziierten unerwünschten Wirkungen wie Hepatitis oder Knochenmark-suppression
AntihistaminikaAstemizol, TerfenadinErhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol und Terfenadin. Dadurch wird das Risiko schwerer Arrhythmien durch diese Arzneimittel erhöht
AntituberkulotikaRifampicin (nur bei gleichzeitiger Gabe mit Saquinavir/Ritonavir)Rifabutin (nur wenn mit Ritonavir 600 mg bid gegeben)Saquinavir und Ritonavir sollen nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da das Risiko einer schweren Hepatoxizität besteht (erkennbar an erhöhten hepatischen Transaminase-Werten), wenn die drei Substanzen zusammen verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).
MutterkornalkaloideErgotamin, DihydroergotaminPost-marketing Berichte über akuter Ergotamin Toxizität - charakterisiert durch Vasospasmen und Gewebeischämien - wurden mit der gleichzeitigen Verabreichung von Ritonavir und Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin assoziiert
Pflanzliche ProdukteJohanniskrautGleichzeitige Verabreichung kann zu einer verminderten Ritonavir Konzentration führen und damit zu einer verminderten virologischen Antwort sowie möglicher Resistenz gegenüber Ritonavir oder Proteaseinhibitoren
HMG-CoA Reduktase InhibitorenSimvastatinRisiko für Myopathien sowie Rhabdomyolyse
Langwirksame β-Adrenozeptor AgonistenSalmeterolKann kardiovaskuläre Nebenwirkungen verstärken welche mit Salmeterol in Verbindung gebracht werden.
PDE5-InhibitorenSildenafil (nur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH), VardenafilErhöhtes Risiko für Sildenafil-/Vardenafil- assoziierte Nebenwirkungen (wie Hypotension, Synkope)
Sedativa/HypnotikaClorazepat, Diazepam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam und ZolpidemRitonavir verursacht wahrscheinlich einen starken Anstieg dieser in hohem Masse metabolisierten Beruhigungs- und Schlafmittel, was zu extremer Sedierung und Atemlähmung führen kann.
AntipsychotikaQuetiapinAufgrund der CYP3A Hemmung durch Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet, was zu einer Quetiapin abhängigen Toxizität führen kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren müssen die jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel, einschliesslich der besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden.

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die Fachinformation dieser Arzneimittel.

Bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörun­gen sollten die Leberwerte sorgfältig überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Hämophilie: Über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, wurde bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, berichtet.

Einige Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. Bei mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Unterbrechung der Therapie wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

QTcF-Intervall: Das QTcF-Intervall wurde in einer kontrollierten, randomisierten cross-over Studie bei 45 gesunden Probanden mit 10 Messungen innerhalb von 12 Stunden am Tag 3, im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (400 mg einmal täglich) untersucht.

Die maximale mittlere Differenz (obere 95%-Vertrauensintervallgrenze) des QTcF-Intervall von 400 mg Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo betrug 5,5 (7,6) msec. Die Ritonavir Exposition am Tag 3 war durchschnittlich 1,5fach höher wie bei 600 mg zweimal täglich im Steady-State.

Es wurde weder eine QTcF-Zeit Verlängerung von ≥60 msec zur Baseline festgestellt noch die möglicherweise klinisch relevante Grenze von 500 msec überschritten.

Verlängerung des PR-Intervalls: In der selben Studie wurde auch eine mässige asymptomatische PR-Intervall Verlängerung bei einigen Patienten festgestellt. Das maximale PR-Intervall betrug 252 msec. Es wurden keine Herzblockaden zweiten oder dritten Grades beobachtet.

Es gibt wenige Berichte über eine atrioventrikuläre Blockade zweiten oder dritten Grades bei Patienten mit Herzerkrankungen und einer bereits existierenden Störung des Erregungsleitungssystems oder bei Patienten, die Medikamente mit bekannter PR-Intervall-verlängernder Wirkung erhielten (z.B. Verapamil oder Atazanavir) und mit Ritonavir behandelt wurden. Ritonavir sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Norvir Sirup mit Vorsicht angewendet werden.

Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Absorption und Wirksamkeit (aufgrund der verminderten Compliance) von Norvir oder anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln beeinträchtigen. Während der Ritonavir-Behandlung auftretendes starkes anhaltendes Erbrechen und/oder starker anhaltender Durchfall kann auch die Nierenfunktion beeinträchtigen.

Es ist bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung ratsam, die Nierenfunktion zu kontrollieren. Im Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von Tenofovirdisoproxil-Fumarat in Kombination mit Ritonavir wurde über eine Niereninsuffizienz, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) berichtet.

Norvir Sirup (43,2% v/v) enthält Alkohol. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Norvir und Disulfiram oder Arzneimittel mit ähnlichen Wirkungen wie Disulfiram (z.B. Metronidazol) vermieden werden.

Toxizität bei Frühgeborenen

Eine wirksame und sichere Dosierung von Norvir Sirup bei Frühgeborenen wurde nicht etabliert. Norvir Sirup enthält als Hilfsstoffe Alkohol (43,2% v/v) und Propylenglykol (26,57% m/v). Norvir Sirup sollte Frühgeborenen unmittelbar in der postnatalen Phase aufgrund möglicher Toxizität nicht verabreicht werden. Ethanol hemmt den Metabolismus von Propylenglykol, wenn eine gleichzeitige Verabreichung stattfindet, was zu erhöhten Konzentrationen führen kann. Frühgeborene können einem erhöhten Risiko an Propylenglykol assoziierten unerwünschten Wirkungen ausgesetzt sein, da eine verringerte Fähigkeit besteht, Propylenglykol zu metabolisieren. Dies führt zu Akkumulierung und der Möglichkeit unerwünschter Wirkungen. Die Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglykol in Arzneimitteln, welche Kindern verabreicht wird, sollte beachtet werden, um eine Toxizität dieser Hilfsstoffe zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Fälle von Hyperosmolarität, Laktazidose, Hämolyse und Krampfanfällen bei i.v. Applikation und bei topischer Applikation von Propylenglykol bei höhergradigen Verbrennungen wurden berichtet. Die Eliminationshalbwertszeit von Propylenglykol ist beim Neugeborenen mehr als 3mal länger als beim Erwachsenen (16,9 vs. 5 Stunden). Insbesondere bei sehr kleinen Kindern sollte daher der Sirup mit Vorsicht und entsprechenden Kontrollen der Osmolarität und Laktatspiegel angewendet werden.

Körpergewicht und metabolische Parameter

Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipide im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen. Diese Veränderungen können zum Teil auf die Kontrolle der Erkrankung und auf Lebensgewohnheiten zurückzuführen sein. Bei den Lipiden gibt es in einigen Fällen Evidenz dafür, dass die Veränderungen eine Wirkung der Behandlung sind, während es in Bezug auf eine Gewichtszunahme keine starke Evidenz für einen Zusammenhang mit bestimmten Arzneimitteln gibt. Bezüglich der Überwachung der Blut-Lipide und des Blutzuckerspiegels wird auf die anerkannten HIV-Behandlungsleitlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.

Pankreatitis: Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder - amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Norvir unterbrochen werden.

Es wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom bei Patienten berichtet, die mit antiretroviraler Kombinationstherapie einschliesslich Norvir behandelt wurden. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationstherapie, in der das Immunsystem reagiert, können diese Patienten eine inflammatorische Reaktion auf eine asymptomatische oder latent bestehende Infektion (wie zum Beispiel eine Infektion mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie oder Tuberkulose) entwickeln, welche eine weitere Abklärung und Behandlung erfordern kann. Fatale Verläufe wurden berichtet.

Über Autoimmunstörungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) wurde ebenfalls bei Immunrekonstitution berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

PDE5-Hemmer: Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Avanafil wird nicht empfohlen. Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil und Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten die Norvir erhalten geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Sildenafil lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentration erwarten (11facher Anstieg der AUC) und könnte in Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen, einschliesslich Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion, resultieren (siehe auch «Interaktionen»). Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil ist für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil (single dose) führte zum Anstieg der AUC von Tadalafil um +124%. Zu beachten ist die lange Eliminations-Halbwertszeit von Tadalafil.

HMG-CoA-Reduktasehemmer: Wird Norvir zusammen mit Atorvastatin, das in geringerem Masse als Simvastatin und Lovastatin durch CYP3A metabolisiert wird, verabreicht, so ist Vorsicht geboten und reduzierte Dosen sollten in Erwägung gezogen werden. Obwohl die Elimination von Rosuvastatin nicht von CYP3A4 abhängig ist, wurde eine erhöhte Rosuvastatin Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir beobachtet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe auch «Interaktionen»).

Durch die gleichzeitige Gabe von Bedaquilin mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann die systemische Bedaquilin-Exposition steigen. Dies kann wiederum potenziell das Risiko von durch Bedaquilin bedingten unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung von Bedaquilin mit Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt.

Ethinylöstradiol: Barriere- oder andere nicht-hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer Verabreichung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierung angewendet werden, da Ritonavir bei gleichzeitiger Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva wahrscheinlich die Wirksamkeit verringert und das Blutungsverhalten verändert.

Glukokortikoide: Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, wie z.B. Budesonid welche über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Es sei denn der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Fluticason oder Budesonid kann die Plasmakonzentration von Fluticason oder Budesonid signifikant erhöhen und die Serumkonzentration von Cortisol senken.

Systemische Corticosteroideffekte einschliesslich Cushing Syndrom und adrenale Suppression wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir und inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticason oder Budesonid gemeldet (siehe auch «Interaktionen»).

Trazodon: Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ritonavir Patienten verordnet wird, die Trazodon einnehmen. Trazodon ist ein Substrat für CYP3A4; bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir ist mit einem Anstieg der Trazodon-Spiegel zu rechnen. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope wurden in Interaktionsstudien bei gesunden Probanden nach einmaliger Anwendung beobachtet (siehe «Interaktionen»).

Tipranavir: Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ritonavir und Tipranavir müssen die therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Digoxin: Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die Digoxin erhalten, Ritonavir verschrieben wird, da bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und Digoxin ein Anstieg der Digoxin-Spiegel zu erwarten ist. Möglicherweise nehmen diese erhöhten Digoxin-Spiegel mit der Zeit ab (siehe «Interaktionen»).

Bei Patienten, die bereits Digoxin einnehmen, wenn Ritonavir verordnet wird, sollte die Digoxin-Dosis auf die Hälfte der für die Patienten üblichen Dosis reduziert werden. Die Patienten müssen nach Beginn der gleichzeitigen Einnahme von Ritonavir und Digoxin über mehrere Wochen enger als üblich überwacht werden.

Bei Patienten, die bereits Ritonavir einnehmen, wenn Digoxin verordnet wird, sollte die Dosiseinstellung von Digoxin vorsichtiger (in mehr Stufen) erfolgen als üblich. Die Digoxin-Spiegel sollten in diesem Zeitraum intensiver als üblich kontrolliert werden; Dosisanpassungen sollten, soweit notwendig, basierend auf klinischen und elektrokardiographischen Befunden sowie anhand von Digoxin-Spiegel-Bestimmungen, vorgenommen werden.

Rifabutin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Saquinavir 1000 mg mit Ritonavir 100 mg je zweimal täglich und Rifabutin sollten die Patienten auf eine Leukopenie, Arthralgie und Uveitis überwacht und die Leberenzyme kontrolliert werden (s. auch «Interaktionen»).

Delamanid: Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) kann die Exposition des Delamanid-Metaboliten etwas erhöhen, der mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurde. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Ritonavir für erforderlich erachtet wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen (s. auch «Interaktionen»).

Interaktionen

Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf, und zwar in der folgenden Reihenfolge: CYP3A >CYP2D6 >CYP2C9. Im Folgenden werden die bekannten Interaktionen (Komedikation mit CYP3A4-Substraten, CYP2D6-Substraten, CYP2C9-Substra­ten, CYP3A4-Induktoren, CYP3A4-Inhibitoren, CYP2D6-Inhibitoren und CYP2C9-Inhibitoren) und anschliessend die vermuteten Interaktionen mit Ritonavir beschrieben.

Wird Ritonavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern angewendet, muss die Fachinformation dieser Proteasehemmer, einschliesslich deren Interaktionen, ebenfalls berücksichtig werden.

Digoxin: Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir (300 mg alle 12 Stunden) und einmalig 0,5 mg i.v. Digoxin (p-Glykoprotein Substrat) zu signifikant erhöhten Digoxin-Spiegel (AUC +86%, Verteilungsvolumen +77%, Plasmahalbwertszeit +156%) führten. Ritonavir und Digoxin sollten nur mit Vorsicht und mit entsprechender Überwachung der Serumspiegel gleichzeitig angewendet werden.

Tipranavir: Tipranavir in Kombination mit 200 mg Ritonavir wurde mit Berichten über klinisch relevante Hepatitis und Leberversagen in Zusammenhang gebracht, darunter einige Fälle mit tödlichem Verlauf. Besondere Vorsicht muss bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder Hepatitis C Co-Infektion gewährleistet sein, weil diese Patienten ein erhöhtes Risiko für eine Hepatotoxizität haben.

Geringere Ritonavir-Dosen als 200 mg zweimal täglich sollten nicht angewendet werden wegen möglicher Änderungen im Wirksamkeitsprofil der Ritonavir-Tipranavir Kombinationstherapie.

Quetiapin: Auf Grund der CYP3A Hemmung durch Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet. Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir mit Quetiapin ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).

Komedikation mit CYP3A4 Substraten (siehe auch «Kontraindikationen»)

Alprazolam: Bei Kombination von Alprazolam und Norvir soll wegen einer verlängerten Sedation im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Alprazolam auf das Autofahren und Bedienen von gefährlichen Maschinen verzichtet werden. 10 Tage nachdem Ritonavir auf Dosen bis zu 500 mg zweimal täglich titriert worden war, zeigte sich bei gleichzeitiger Einnahme von Alprazolam kein signifikanter Einfluss auf die Alprazolam AUC. In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir (200 mg zweimal täglich über zwei Tage) zu einem 2,5fachen Anstieg der Alprazolam AUC. Während einer Dauertherapie mit Ritonavir (>10 Tage) kann Alprazolam gleichzeitig gegeben werden. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Alprazolam während der ersten paar Tage, nach Beginn einer Ritonavir-Therapie und bevor die Induktion der Metabolisierung von Alprazolam eingesetzt hat.

Buspiron: Ritonavir wurde mit einem erhöhten Risiko unerwünschter Ereignisse durch Buspiron (wie z.B. neurologische oder psychische Störungen) in Verbindung gebracht, wenn die Arzneimittel zusammen verabreicht wurden. Eine mögliche Erklärung können klinisch relevante Erhöhungen der Buspiron-Spiegel aufgrund einer Hemmung des CYP-3A-abhängigen Metabolismus von Buspiron durch Ritonavir sein. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Buspiron sollte nur mit Vorsicht erfolgen und klinisch überwacht werden.

Fluticason und Budesonid: Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, wie z.B. Budesonid welche über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Es sei denn der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression. Alternativen zu Fluticason oder Budesonid sollten in Betracht gezogen werden, besonders bei Langzeitgebrauch (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pethidin: Die Einnahme von Ritonavir (Mehrfachgabe) zusammen mit einer Einmalgabe von oralem Pethidin, resultierte in einer Verringerung der Pethidin AUC um 62% und einem Anstieg der Normeperidin AUC um 47%. Die Erhöhung der Dosis und eine Langzeitanwendung von Pethidin zusammen mit Ritonavir werden wegen des Konzentrationsanstieges des Metaboliten Normeperidin nicht empfohlen. Dieser Metabolit hat sowohl eine analgetische als auch eine ZNS-stimulierende Wirkung (z.B. Krampfanfälle).

Morphin: Es gibt keine pharmakokinetischen Untersuchungen zu der Anwendung von Ritonavir zusammen mit Morphin. Aufgrund des Metabolismus von Morphin (Glucuronidierung) sind niedrigere Morphinspiegel zu erwarten.

Rifabutin und sein aktiver Metabolit 25-O-Desacetylrifabutin: Die gleichzeitige Gabe zusammen mit Norvir (600 mg zweimal täglich) führt zu einem mehrfachen Anstieg der AUC von Rifabutin und seines aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin mit klinischen Auswirkungen. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ritonavir 600 mg und Rifabutin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir (1000 mg/100 mg zweimal täglich) sollen auch die Dosierungsempfehlungen und Hinweise in der Fachinformation zu Rifabutin und Saquinavir berücksichtigt werden.

Es wird empfohlen, Patienten unter Rifabutin und Saquinavir geboostet mit Ritonavir (1000 mg/100 mg zweimal täglich) hinsichtlich Leukopenie und Arthralgie zu überwachen und die Leberenzyme zu kontrollieren). Insbesondere muss auch sorgfältig aus eine Uveitis geachtet werden. Bei entsprechendem Verdacht sollte ein Augenarzt hinzugezogen werden.

Saquinavir: Ergebnisse aus Studien zur Pharmakokinetik mit Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir zu einem mehrfachen Anstieg des Blutspiegels von Saquinavir im Steady-State führt (AUC, 17fach; Cmax 14fach erhöht). Dosierungen der beiden Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich waren mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden.

Bei HIV-infizierten Patienten werden mit der Kombination Invirase und Fortovase mit Ritonavir in Dosen von 1000/100 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Stunden Saquinavirspiegel erreicht, die höher sind, als die, die mit Fortovase 1200 mg dreimal täglich erreicht werden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformationen von Invirase.

Simeprevir: Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir 200 mg 1× täglich mit Ritonavir 100 mg 2× täglich eine Erhöhung der Simeprevir Konzentration bewirkte. Es ist nicht empfohlen Ritonavir gleichzeitig mit Simeprevir zu verabreichen.

Maraviroc: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Maraviroc erhöht die Plasmaspiegel von Maraviroc. Die Dosis von Maraviroc sollte während der gleichzeitigen Verabreichung mit Ritonavir reduziert werden. Für weitere Informationen soll die Fachinformation von Maraviroc konsultiert werden.

Rivaroxaban: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Rivaroxaban führte zu einer erhöhten Exposition von Rivaroxaban. Dies kann zum Risiko für erhöhte Blutungen führen.

PDE5-Inhibitoren

Avanafil: Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von 50 mg Avanafil und 600 mg Ritonavir alle 12 Stunden zu einem ungefähren 13fachen Anstieg der AUCinf und zu einem ungefähren 2,4fachen Anstieg der Cmax von Avanafil führte. Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Avanafil wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Sildenafil als Einzeldosis und 500 mg Ritonavir (zweimal täglich) führte im Steady-state zu einem 300%igen (4fachen) Anstieg von Cmax und einem 1000%igen (11fachen) Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. 24 Stunden nach der Gabe von Sildenafil betrugen die Plasmakonzentrationen annähernd 200 ng/ml gegenüber 5 ng/ml, wenn Sildenafil ohne Ritonavir verabreicht wird.

Sildenafil beeinflusste die Pharmakokinetik von Ritonavir nicht. Die Gabe von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zusammen mit Ritonavir sollte engmaschig überwacht werden, und in keinem Fall darf die Sildenafil-Dosis 25 mg in 48 Stunden überschreiten. Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Ritonavir ist bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tadalafil: Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (single dose) führte zum Anstieg der AUC von Tadalafil um +124% (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir und Tadalafil, speziell auch bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, sollte die Arzneimittelfachinformation für Tadalafil konsultiert werden.

Vardenafil: Ritonavir verursacht einen 49-fachen Anstieg der AUC von Vardenafil. Die Cmax von Vardenafil wird durch Ritonavir auf das 13fache erhöht. Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Vardenafil kontraindiziert.

Triazolam: In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir zusammen mit Triazolam zu einem sehr grossen Anstieg (>20fach) der Triazolam AUC. Diese Ergebnisse bestätigen, dass Triazolam und Ritonavir nicht zusammen verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»).

Theophyllin: Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis kann notwendig sein, da die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir die AUC von Theophyllin um etwa 45% senkt.

Coumarin-Derivate: Die Metabolisierung von oralen Antikoagulantien (Coumarin-Derivate) kann induziert werden. Dies führt häufig zu verringerter Antikoagulation, weshalb eine Überwachung der Gerinnungsparameter empfohlen wird.

Zolpidem: In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir zusammen mit Zolpidem zu einem kleinen Anstieg (<30%) der Zolpidem AUC. Diese Ergebnisse unterstützen, dass Zolpidem und Ritonavir, unter vorsichtiger Überwachung der ausgeprägten sedativen Wirkungen, zusammen eingenommen werden können.

Zidovudin (AZT) und Didanosin (ddI): AZT und ddI haben einen geringen bis gar keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. In einer Studie, in der aber nicht das Fliessgleichgewicht von Ritonavir erreicht wurde, erniedrigte Ritonavir die AUC von AZT um etwa 25%. Ritonavir reduzierte die mittlere AUC von ddI um 13%, wenn es 2,5 Stunden nach der Gabe von Ritonavir verabreicht wurde. Eine Dosisveränderung von AZT oder ddI bei gleichzeitiger Ritonavir-Behandlung ist normalerweise nicht notwendig. Die Gabe von ddI sollte jedoch 2,5 Stunden nach Einnahme von Ritonavir erfolgen, um pharmazeutische Unverträglichkeiten zu vermeiden. Es liegen bisher keine humanpharmakokinetischen Untersuchungen zur Kombinationstherapie von antiretroviralen Arzneimitteln (ausser für AZT und ddI) vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dasatinib, Nilotinib, Vincristin, Vinblastin: Die Serumkonzentrationen können erhöht sein, wenn diese zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Dies kann zu einem erhöhten Risiko der unerwünschten Wirkungen dieser Zytostatika führen.

Bedaquilin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis Bedaquilin 400 mg sowie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich über 24 Tage erhielten, war die Bedaquilin-Exposition (AUC) um 22% erhöht. Bei Anwendung von Bedaquilin mit Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln»).

Bosentan: Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Ritonavir kann die maximalen Bosentan steady-state Konzentrationen (Cmax) und die AUC erhöhen (siehe auch Fachinformation zu Bosentan).

Colchicin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Ritonavir wird erwartet, dass die Colchicin-Konzentrationen erhöht werden.

Fentanyl: Aufgrund der CYP3A4-Hemmung von Ritonavir ist eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Fentanyl zu erwarten. Sorgfältiges Überwachen der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen (einschliesslich Atemdepression) wird empfohlen, wenn Fentanyl zusammen mit Ritonavir verabreicht wird.

Delamanid: Es steht keine nur mit Ritonavir durchgeführte Wechselwirkungsstudie zur Verfügung. In einer klinischen Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden wurde Delamanid (100 mg zweimal täglich) und Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) für 14 Tage angewendet. Die Exposition von Delamanid und des Delamanid-Metaboliten, DM-6705, war leicht erhöht. Aufgrund des Risikos einer QTc-Verlängerung in Verbindung mit DM-6705 ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen, wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Ritonavir für erforderlich erachtet wird (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Komedikation mit CYP2D6 Substraten (siehe auch «Kontraindikationen»)

Trazodon: Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Trazodon kann die Konzentration von Trazodon erhöhen: Nausea, Benommenheit, Hypotonie und Synkope wurden beobachtet. Eine gleichzeitige Verabreichung von Trazodon mit einem CYP3A4 Inhibitor wie zum Beispiel Ritonavir muss mit Vorsicht erfolgen und eine reduzierte Dosis von Trazodon sollte erwogen werden. Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die kurzzeitige Verabreichung von Ritonavir die AUC und die Halbwertszeit von Trazodon etwas mehr als verdoppelte.

Komedikation mit CYP2C9 Substraten (siehe auch «Kontraindikationen»)

Fixe Kombination von Sulfamethoxazol-Trimethoprim: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Sulfamethoxazol/Trimethoprim führt zu einer Verringerung der AUC von Sulfamethoxazol um 20% sowie zu einem Anstieg der AUC von Trimethoprim um 20%. Eine Änderung der Dosis von Sulfamethoxazol/Trimethoprim bei gleichzeitiger Ritonavir-Therapie dürfte nicht notwendig sein.

Voriconazol: Ritonavir (zweimal täglich 400 mg über 9 Tage) erniedrigte die Steady-State-AUC von oral verabreichtem Voriconazol (Startdosis zweimal täglich 400 mg, danach zweimal täglich 200 mg über 8 Tage) um durchschnittlich 82% bei gesunden Probanden. Die gemeinsame Gabe von Ritonavir (400 mg zweimal täglich oder mehr) und Voriconazol ist daher kontraindiziert. Die Gabe von niedrigeren Ritonavir-Dosen, wenn Ritonvir zur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren (einmal oder zweimal täglich 100–200 mg) eingesetzt wird, sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.

Komedikation mit CYP3A4 Induktoren

Johanniskraut: Serumspiegel von Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, sollten daher nicht mit Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe «Kontraindikationen»).

Efavirenz: Bei Probanden, die zweimal täglich 500 mg Ritonavir und einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, erhöhte sich die AUC von Efavirenz im Steady-State um 21%. Eine damit verbundene Erhöhung der Ritonavir AUC von 17% wurde beobachtet. Patienten mit diesem Dosierungsschema zeigten eine höhere Nebenwirkungsrate (z.B. Schwindel, Übelkeit, um 50% bis 60% Parästhesie) und veränderte Laborwerte (erhöhte Leberwerte).

Fusidinsäure: Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir mit Fusidinsäure, ist ein signifikanter Anstieg der Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und Ritonavir zu erwarten (siehe «Kontraindikationen»).

Rifampicin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin 600 oder 300 mg täglich während 10 Tagen mit Ritonavir 500 mg alle 12 Stunden während 20 Tagen führte zu einem Absinken der AUC und der Cmax von Ritonavir um 35% bzw. 25%.

Komedikation mit CYP3A4 Inhibitoren

Alfuzosin: Basierend auf den Resultaten einer Interaktionsstudie mit Ketokonazol, einem anderen potenten CYP3A4 Inhibitor, und Alfuzosin, wird in Gegenwart von Ritonavir (600 mg zweimal täglich) ein signifikanter Anstieg der Alfuzosin Exposition erwartet. Daher sollte Alfuzosin nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.

Clarithromycin: Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist bei Komedikation mit Ritonavir bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte folgende Dosisanpassung berücksichtigt werden: Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 50% bei einer Kreatininclearance (CLKr) von 30–60 ml/min, Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 75% bei einer CLKr von <30 ml/min. Tagesdosen höher als 1 g Clarithromycin sollen nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.

Ethinylöstradiol: Orale oder transdermale Kontrazeptiva in fixer Kombination gleichzeitig mit Ritonavir angewendet führen zu einer Verringerung der mittleren AUC von Ethinylöstradiol um 41%. Daher sollte eine Erhöhung der Dosis oraler oder transdermaler Kontrazeptiva, die Ethinylöstradiol enthalten, oder alternative Methoden zur Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden. Aus prinzipiellen Gründen sollten Kondome verwendet werden.

Fluconazol: Eine weitere pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol 400 mg (Tag 1) und 200 mg täglich während 4 darauffolgenden Tagen zusammen mit Ritonavir 200 mg alle 6 Stunden während 4 Tagen zu einer Erhöhung der AUC und der Cmax von Ritonavir um 12% bzw. 15% führte.

Indinavir: Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Indinavir durch CYP3A. Die Gabe von zweimal täglich 200 mg bis 400 mg Ritonavir zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Indinavir um 185% bis 475%, Cmax um 21% bis 110% und Cmin um das 11- bis 33-fache verglichen mit der alleinigen Gabe einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir. Die gleichzeitige Gabe von 400 mg Ritonavir und 400 mg Indinavir zweimal täglich zu einer Mahlzeit ergab eine ähnliche AUC von Indinavir, eine um das 4fache erhöhte Cmin und eine um 50% bis 60% erniedrigte Cmax im Vergleich zu den Werten, die aus einer Gabe von dreimal täglich 800 mg Indinavir nüchtern eingenommen, resultieren. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Patienten vor. Das Risiko einer Nephrolithiasis kann sich bei Gabe einer Dosis von zweimal täglich 800 mg Indinavir oder höher zusammen mit Ritonavir erhöhen. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und eine Überwachung der Patienten muss gewährleistet sein.

Methadon: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Methadon führt zu einer Verringerung der mittleren AUC von Methadon um 36%. In Abhängigkeit von der Reaktion des Patienten kann bei der gleichzeitigen Verabreichung zusammen mit Ritonavir eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden.

Ketoconazol: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Ketoconazol führt zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln von Ketoconazol: Die mittlere AUC0–24 ist um das 3,4fache, und Cmax ist um das 1,6fache erhöht. Die mittlere Halbwertszeit von Ketoconazol ist von 2,7 auf 13,2 Stunden verlängert. Aufgrund der starken Erhöhung dieser Parameter sollten Dosierungen von 200 mg Ketoconazol/Tag oder mehr nicht gleichzeitig zusammen mit Ritonavir ohne Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. Diese Interaktion kann zu schwerwiegenden gastrointestinalen Beschwerden und Leberstörungen führen.

Nelfinavir: Wechselwirkung von Ritonavir und Nelfinavir beinhalten wahrscheinlich sowohl eine Hemmung als auch Induktion des Cytochrom P450. Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir erhöht die Konzentration an M8 (der wichtigste aktive Metabolit von Nelfinavir) signifikant und führt zu einem geringeren Anstieg der Nelfinavir-Konzentrationen. Die Gabe von 750 mg Nelfinavir und 400 mg Ritonavir zweimal täglich führt zu einer leicht erhöhten Nelfinavir AUC (160%), Cmax (121%) und Ctrough (123%) verglichen mit historischen Daten einer Monotherapie mit dreimal täglich 750 mg Nelfinavir. Die AUC von M8 erhöhte sich um 347%.

Nevirapin: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir in therapeutischen Dosen führte nicht zu klinisch relevanten Änderungen der Ritonavir und Nevirapin Plasmaspiegel. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Nevirapin.

Saquinavir: Siehe Komedikation mit CYP3A4 Substraten.

Komedikation mit CYP2D6 Inhibitoren

Methadon: Siehe Komedikation mit CYP3A4 Inhibitoren.

Komedikation mit CYP2C9 Inhibitoren

HMG-CoA-Reduktasehemmer: Bei HMG-CoA-Reduktase-hemmern wie Simvastatin, deren Metabolisierung in hohem Ausmass von CYP3A abhängt, werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Konzentrationen an HMG-CoA-Reduktasehemmern zu Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, führen können, ist die Kombination dieser Arzneimittel mit Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem Ausmass von CYP3A abhängig. Bei Anwendung mit Ritonavir sollte die kleinst mögliche Dosis von Atorvastatin gegeben werden. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab und Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin und Fluvastatin empfohlen.

Komedikation mit CYP2B6 Substraten

Bupropion: Bupropion wird primär über CYP2B6 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Einnahme von Bupropion und einer wiederholten Gabe von Ritonavir wird eine Abnahme der Konzentration von Bupropion erwartet.

Komedikation mit weiteren Substanzen

Raltegravir: Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Ritonavir BID und 400 mg Raltegravir als Einzelgabe zu einer geringen Reduktion der Raltegravir C12 h (1%), der AUC0–∞ (16%) und Cmax (24%) führte.

Zusätzlich zu den im Abschnitt «Kontraindikationen» aufgeführten Arzneimitteln wurde nachgewiesen bzw. wird, basierend auf dem Metabolismus dieser Arzneimittel, vermutet, dass sich die Serumspiegel der folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelklassen aufgrund von Interaktionen mit Ritonavir verändern könnten:

Analgetika (Narkotika): Alfentanil1, Fentanyl1, Hydrocodon2, Hydromorphon5, Codein5, Morphium5, Oxycodon2, Tramadol2.

Analgetika (nicht-steroidal): Diclofenac3, Flurbiprofen3, Ibuprofen3, Indomethacin3, Ketoprofen5, Ketorolac5, Nabumeton4, Naproxen5.

Antiarrhythmika: Lidocain1.

Antibiotika (Makrolide): Erythromycin1.

Antidepressiva (trizyklische): Amitriptylin2, Clomipramin2, Doxepin4*, Imipramin2, Maprotilin2, Nortriptylin2, Trimiparin2.

Antidepressiva (andere): Fluoxetin2, Fluvoxamin4, Paroxetin2, Sertralin1, Venlafaxin2.

Antidiabetika: Glimepirid3, Glipizid3, Glibenclamid3.

Antiemetika/Prokinetika: Metoclopramid5, Ondansetron2, Promethazin4*.

Antiepileptika: Carbamazepin1, Clonazepam2, Ethosuximid2, Lamotrigin5, Phenobarbital4, Phenytoin3.

Antihistaminika: Loratadin1.

Antihypertonika: Bosentan1, Doxazosin4*, Losartan3, Terazosin4*.

Antimykotika: Itraconazol1, Miconazol1.

Gichtmittel: Colchicin¹.

Beta-Blocker: Betaxolol4*, Metoprolol2, Pindolol2, Propranolol3, Timolol2.

Durchblutungsfördernde Mittel: Pentoxifyllin4.

Ergotalkaloide und Derivate: Bromocriptin¹, Ergometrin, Methylergometrin4.

Immunsuppressiva: Cyclosporin1, Tacrolimus1, Sirolimus1.

Kalziumkanal-Blocker: Amlodipin1, Diltiazem1, Felodipin1, Isradipin1, Nifedipin1, Nimodipin1, Nitrendipin1, Verapamil1.

Kortikosteroide: Dexamethason1, Prednison2.

Lipidsenker: Fluvastatin1, Gemfibrozil4, Pravastatin2.

Mittel gegen Parasiten: Albendazol4, Atovaquon5, Chinin1, Chloroquin4, Metronidazol4, Proguanil3, Pyrimethamin4.

Mittel gegen Diarrhö: Loperamid5.

Mittel zur Ulkustherapie: Lansoprazol3, Omeprazol3.

Neuroleptika: Haloperidol2, Perphenazin2, Risperidon2.

Psychostimulantien: Amphetamine und Amphetaminderivate2, Methylphenidat4.

Sedativa: Lorazepam5, Oxazepam5, Propofol5, Temazepam5.

Zytostatika: Cyclophosphamid3, Daunorubicin4*, Doxorubicin4*, Etoposid2, Ifosfamid3, Paclitaxel2, Tamoxifen1, Dasatinib1, Nilotinib1, Vinblastin2, Vincristin2.

1 >3× Anstieg der AUC.

2 1,5–3× Anstieg der AUC.

3 1,5–3× Anstieg oder Abfall der AUC.

4 Mögliche Interaktion mit unbekannter Auswirkung (* ein Anstieg der AUC ist sehr wahrscheinlich).

5 Mögliche Abnahme der AUC.

Aufgrund der veränderten Serumspiegel dieser Arzneimittel sollten diese ohne eine vorherige sorgfältige Beurteilung der möglichen Risiken und Vorteile nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Ritonavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht werden.

Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweissbindung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit Fluoxetin eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel mit der Muttermilch ausgeschieden wird.

HIV-infizierte Mütter sollten nicht stillen, um unter allen Umständen eine Übertragung der HIV-Infektion auf ihre Kinder zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurde nicht gesondert untersucht, ob Ritonavir die Fähigkeit zur Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass Benommenheit und Schwindel bekannte Nebenwirkungen von Ritonavir sind. Ritonavir kann die unerwünschten Wirkungen anderer Arzneimittel verstärken.

Unerwünschte Wirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren müssen die jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel, einschliesslich der unerwünschten Wirkungen, beachtet werden.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglichem, wahrscheinlichem oder unbekanntem Zusammenhang mit Ritonavir wurden in klinischen Studien der Phasen II und III und in Spontanmeldungen berichtet (Häufigkeiten ≥10% werden einzeln in Klammern angegeben):

In klinischen Studien (Phase II/III) wurden bei >2% der 1033 Patienten die folgenden Nebenwirkungen beobachtet, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht:

Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Asthenie, Geschmacksstörungen, periorale und periphere Parästhesie wurden am häufigsten beobachtet und stehen in einem kausalen Zusammenhang mit Ritonavir.

Nachfolgend sind mässige bis schwere Nebenwirkungen, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht, aufgelistet. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 – <1/10), gelegentlich (≥1/1000 – <1/100), selten (≥1/10’000 – <1/1000).

Unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Intensität aus klinischen Studien (Phase II/III) bei erwachsenen Patienten (n= 1033)

Infektionen und Infestationen

Häufig: Pharyngitis.

Selten: Follikulitis, infektiöse Hepatitis, interstitielle Pneumonie, Pyelonephritis, Abszess am Zahn, Urethritis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Lymphadenopathie.

Selten: Lymphozytose, Thrombozytopenie.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Hyperästhesie, Somnolenz.

Gelegentlich: Hypästhesie, Presynkope, Tremor, Lethargie, Parosmie, Gesichtsfeldstörungen.

Selten: Ageusie, Amnesie, Aphasie, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, kognitive Störungen, Krämpfe, Grand mal Anfall, verminderte Aufmerksamkeit, Migräne, Neuralgie, Paralyse.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Verminderter Appetit, Hyperlipidämie.

Gelegentlich: Dehydratation, Diabetes mellitus, Hyperurikämie.

Selten: Hypovitaminose.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Angst.

Gelegentlich: Depression, Persönlichkeitsstörungen, Nervosität, abnormale Träume, Desorientierung, euphorische Gemütslage, Halluzination, verringerte Libido.

Selten: Agitation, emotionale Störungen, major depression, sexuelle Hemmung, Alpträume, Tic.

Augenleiden

Gelegentlich: Uveitis, Augenschmerzen.

Selten: Blepharitis, Diplopie, vermindertes Farbensehen, Iritis, Photophobie, reduzierte Sehschärfe, Sehbehinderung, verändertes Elektrooculogramm und Elektroretinogramm.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten: Ohrbeschwerden, Ohrenschmerzen, Hörschwäche, Tinnitus, Vertigo, vermehrter Ohrenschmalz.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, posturale Hypotension.

Störungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Orale Parästhesie, aphthöse Stomatitis, Mundulzeration, Oberbauchschmerzen, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Würgen, Veränderung des Bauchumfangs, Verstopfung, Aufstossen, orale Hypoästhesie, Colitis, Dysphagie, Blut im Stuhl, Schmerzen in der Speiseröhre.

Selten: Cheilitis, Morbus Crohn, hämorrhagischer Durchfall, Unbehagen im Oberbauch, heller Stuhl, Gastritis, Gastroenteritis, Zahnfleischrückgang, Hyperchlorhydrie, Ösophagitis, Pankreatitis, Schmerzen im Rectum.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: Hepatotoxizität.

Selten: Cholangitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hyperhidrose, Nachtschweiss, Empfinden von Hautbrennen, Molluscum contagiosum.

Selten: Kalter Schweiss, Kontaktdermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, trockene Haut, Ekchymose, Ekzem, Erythema multiforme, Photosensibilitätsreaktion, follikulärer Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Rosacea, Seborrhö, Urticaria.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Gelegentlich: Muskelspasmen, steife Gelenke, Arthrose, Muskelschwäche, muskulo-skeletale Steifheit.

Selten: Schmerzen in der Flankengegend, Gelenkschwellung, Myositis, Nackenschmerzen, Schmerzen im Bereich des Kiefergelenkes, Rhabdomyolyse.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Dysurie, Harnverhaltung.

Selten: Nierensteine, Nykturie, Nierenversagen.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Potenzstörungen, Peniserkrankungen.

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie, Fieber, Unwohlsein.

Gelegentlich: Erkältungen, influenzaartige Erkrankungen, Schmerzen, Beschwerden in der Brust, Brustschmerzen, Reizbarkeit, Durst.

Selten: Unbehagen, Empfinden von kalt, Gang-Störung, Ödem, Anfälligkeit.

Verletzungen, Vergiftungen und Applikationskomplikationen

Selten: akzidentielle Verletzung mit Prellung.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme, Amylase im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, erhöhte Körpertemperatur.

Selten: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kalziumgehalt im Blut erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, anormale hepatische Enzyme, neurologische Untersuchung anormal.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Irritation im Rachen.

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Trockener Rachen, Schluckauf, Hypoventilation, Atmungsstörung, Verstopfung der Nasennebenhöhlen.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (kumulative Daten)

Die folgende Listung umfasst andere behandlungserforderliche unerwünschte Wirkungen (mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang), welche bei ≥1% der erwachsenen Patienten nach Einnahme von Norvir aufgetreten sind. Die Angaben stammen von kumulativen Daten aus kombinierten Phase II-IV Studien (n= 1755).

Störungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Urtikaria und Gesichtsödem*.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel* (15,6%), Geschmacksstörung* (16,2%), Parästhesie (einschliesslich orale Parästhesie)* (50,7%), periphere Neuropathie (10,1%).

Häufig: Synkope*.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gicht*, Hypercholesterämie*, Hypertriglyzeridämie*.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Verwirrtheit*, Aufmerksamkeitsstörung.

Augenleiden

Häufig: verschwommenes Sehen.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hautrötungen, Hitzegefühl* (13,2%).

Häufig: Hypertonie*, Hypotonie einschliesslich orthostatische Hypotonie*, kalte Extremitäten*.

Störungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Ober- und Unterbauchschmerzen* (26,4%), Übelkeit (57,4%), Durchfall einschliesslich schwerem mit Elektrolytstörungen* (67,9%), Erbrechen* (31,9%), Dyspepsie (11,5%)

Häufig: Flatulenz, gastrointestinale Blutungen*, gastro-oesophageale Refluxbeschwerden (GERD).

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Bilirubinkonzentration im Blut erhöht (einschliesslich Gelbsucht)*, Hepatitis (einschliesslich erhöhter AST, ALT, GGT)*.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (einschliesslich erythematöser und makulopapulöser Ausschlag)* (27,1%), Juckreiz* (12,2%).

Häufig: Akne*.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig: Arthralgie und Rückenschmerzen* (18,6%).

Häufig: Myopathie/Kreatinphospokinase erhöht*, Myalgie.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Häufig: vermehrtes Wasserlassen*.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Müdigkeit einschliesslich Asthenie* (46,2%).

Häufig: Ödem und peripheres Ödem*.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Sehr häufig: Husten* (21,7%), oropharyngeale Schmerzen* (15,9%).

* Term beinhaltet mehrere ähnliche MedDRA Terms.

Post Marketing Überwachung (Häufigkeitsangabe «Nicht bekannt»)

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Leberfunktionsstörung, hepatische Transaminasen erhöht, Pankreatitis.

Störungen des Nervensystems

Krampfanfälle.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Allergische Reaktionen einschliesslich Urtikaria, leichter Ausschlag, Quincke Ödem, Toxische epidermale Nekrolyse (TEN).

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Bronchospasmus.

Funktionsstörungen des Herzens

Herzinfarkt.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Lipodystrophie-Syndrom, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterolämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlaktatämie, Hyperurikämie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Angioödem, anaphylaktischer Schock, Stevens-Johnson Syndrom, Dehydration.

Untersuchungen

Studien ≥1%: niedriger Kaliumspiegel, tiefere Spiegel an freiem und totalem Thyroxin (T4), erhöhte Glukosewerte, niedriger Gesamtkaliumspiegel, erhöhte Magnesiumwerte.

Studien ≥1%: niedriger WBC (16%), Erythrozyten erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt, Neutrophile erniedrigt, Eosinophile erhöht, WBC erhöht, Neutrophile erhöht, verlängerte Prothrombinzeit.

Hepatische Funktionsstörungen: wurden mit einigen Todesfällen berichtet. Diese wurden im Allgemeinen bei Patienten mit mehrfachen Begleittherapien und/oder fortgeschrittener AIDS-Erkrankung beobachtet.

Bei Patienten, die mit Norvir in Monotherapie oder Kombination mit anderen antiretroviral wirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasen um mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatits und Ikterus auf.

Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Norvir-Therapie erhalten, einschliesslich jenen mit Hypertriglyceridämie beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zu bestehen.

Eine Pankreatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn die klinischen Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) oder abweichende Laborwerte (erhöhte Serumwerte der Lipase oder Amylase) auf das Vorhandensein einer Pankreatitis hinweisen. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten genau untersucht werden und, wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte die Norvir-Therapie abgebrochen werden.

In seltenen Fällen wurde über Rhabdomyolyse bei Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit Nukleo­sid­analoga, berichtet.

Metabolische Parameter

Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipidwerte im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hyperglykämien wurden bei einzelnen Personen mit oder ohne bekanntem Diabetes beobachtet. Eine Ursache und ein Zusammenhang konnten bisher nicht festgestellt werden.

Bei Kombination mit Zidovudin kam es zu einer erhöhten Nebenwirkungsrate (vor allem Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Asthenie, periorale Parästhesien).

Der in Norvir Sirup enthaltene Azofarbstoff Gelborange S (E 110) kann Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut und der Atmungsorgane auslösen, insbesondere bei Patienten mit Asthma, chronischer Urtikaria oder mit Überempfindlichkeit auf nicht-steroidale Antirheumatica.

Kinder: Die unerwünschten Wirkungen, welche bei HIV-infizierten Kindern im Alter von 2 bis 14 Jahren während einer klinischen Studie und in der praktischen Anwendung von Norvir bei Kindern erfasst wurden, sind mit denjenigen in erwachsenen Patienten vergleichbar.

Überdosierung

Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tage einnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein Nierenversagen mit Eosinophilie auf.

Die bei Tieren beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter Aktivität, Ataxie, Atemnot und Zittern.

Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeine Massnahmen umfassen, wie z.B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeit und einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir in hohem Masse von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist eine nennenswerte Beseitigung von Ritonavir durch Dialyse nicht zu erwarten. Jedoch kann im Falle einer Überdosierung mit Norvir Sirup mittels Dialyse Alkohol und Propylenglykol eliminiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE03

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2-Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Proteasen ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-pol-Polyproteins fähig. Dies verursacht die Entstehung von HIV-Partikeln mit einer unreifen Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine besondere Affinität gegenüber den HIV-Proteasen und nur eine gering hemmende Wirkung gegenüber menschlichen Aspartylproteasen.

In vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ritonavir gegenüber allen HIV-Stämmen wirksam ist, die in einer Reihe transformierter und primärer menschlicher Zelllinien untersucht wurden. Die Konzentration von Ritonavir, die zu einer Hemmung der Virusreplikation in vitro um 50% bzw. 90% führt, beträgt ca. 0,02 µM bzw. 0,11 µM. Eine ähnliche Wirksamkeit fand sich sowohl bei AZT-empfindlichen als auch AZT-resistenten HIV-Stämmen. Untersuchungen zur Messung der direkten Zelltoxizität von Ritonavir gegen verschiedene Zelllinien zeigten keine direkte Toxizität bei Konzentrationen bis zu 25 µM, dadurch ergab sich ein therapeutischer Index in vitro von mindestens 1000.

Resistenzen

Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt. Die resistenten Isolate zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die genotypische Analyse zeigte, dass die Resistenz in erster Linie auf spezifische Aminosäure-Substitutionen in der HIV-1-Protease an Kodon 82 und 84 zurückzuführen war.

Die Empfindlichkeit der klinischen Isolate gegenüber Ritonavir wurde in kontrollierten klinischen Studien überwacht. Bei einigen Patienten, die eine Monotherapie mit Ritonavir erhielten, entwickelten sich HIV-Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Serielle genotypische und phänotypische Analysen wiesen darauf hin, dass sich die Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir regelmässig und schrittweise verringerte. Die ersten Mutationen traten an den Positionen 82 (Val in Ala oder Phe), 54 (Ile in Val ), 71 (Ala in Val oder Thr) und 36 (Ile in Leu) auf, gefolgt von Kombinationen von Mutationen an weiteren fünf spezifischen Aminosäurenpositionen. In vivo isolierte Virenstämme, welche ein unverändertes Kodon 82 aufwiesen, zeigten keine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die Mutation des Kodons 82 scheint dabei notwendig aber nicht ausreichend zu sein, um eine phänotypische Resistenz zu erzeugen. Phänotypische Resistenz wurde als eine ≥5-fache Reduktion der in vitro-Sensitivität, bezogen auf den Ausgangswert, definiert. Die klinische Relevanz der phäno- und genotypischen Veränderungen, die mit einer Ritonavir-Therapie assoziiert sind, wurde nicht untersucht.

Kreuzresistenzen mit anderen antiviralen Substanzen

In seriellen HIV-Isolaten von sechs Patienten unter Ritonavir-Therapie fand sich in vitro eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir, dagegen konnte in vitro bei diesen Isolaten aber keine entsprechende Herabsetzung der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir im Vergleich zu den entsprechenden, anfänglichen Isolaten beobachtet werden. Dennoch konnte in Isolaten bei zwei dieser Patienten eine herabgesetzte Empfindlichkeit (8fach) gegenüber Indinavir in vitro festgestellt werden. Isolate von fünf Patienten wurden auch auf Kreuzresistenz gegenüber Amprenavir und Nelfinavir untersucht. Bei Isolaten von zwei Patienten zeigte sich dabei eine 12–14fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir, jedoch keine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir. Eine Kreuzresistenz zwischen Ritonavir und RT(reverse transcriptase)-Hemmern ist aufgrund der unterschiedlichen, beteiligten Zielenzyme unwahrscheinlich. Ein in vitro untersuchtes AZT-resistentes HIV-Isolat behielt die vollständige Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir bei.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirkung von Ritonavir (Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker zur Messung der Krankheitsaktivität, wie z.B. die Anzahl der CD4-Zellen und viralen RNS im Serum wurden in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Die nachfolgend genannten sind die wichtigsten Studien.

Anwendung bei Erwachsenen

Eine kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie («add-on») von HIV-1 positiven Patienten, die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von ≤100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNS-Spiegels unter 16 Wochen Therapie –0,79 log10 (maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29 log10) im Vergleich zu –0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht.

In einer Studie mit weniger fortgeschrittenen HIV-1 positiven Patienten (CD4-Zahl 200–500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit Zidovudin sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4- Zellanstieg auf. Die Wirkung der Ritonavir-Monotherapie schien unerwarteterweise mindestens genauso stark zu sein wie die Wirkung einer Kombinationstherapie; ein Befund, der bisher noch nicht adäquat geklärt werden konnte. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48 Wochen Therapie die durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel –0,88 log10 im Vergleich zu –­0,66 log10 bei der mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und –0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin.

In Hinblick auf die Dauer der Behandlung mit Ritonavir sollte der Virusspiegel wegen des möglichen Auftretens einer Resistenz berücksichtigt werden, wie in «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» beschrieben.

In einer offenen Studie mit 32 bisher noch nicht antiretroviral behandelten HIV-1-positiven Patienten unter Kombinationstherapie mit Ritonavir, Zidovudin und Zalcitabin verringerte sich der Virusspiegel (durchschnittliche Verminderung in der 20. Woche um 1,76 log10).

Anwendung bei Kindern

In einer offenen Studie mit HIV-infizierten, klinisch stabilen Kindern ergab sich ein signifikanter Unterschied (p= 0,03) in den feststellbaren RNS-Spiegeln zugunsten einer Dreierkombination (Ritonavir, Zidovudin und Lamivudin) nach 48 Wochen Behandlungsdauer.

Zur Zeit laufen noch weitere Studien zur Untersuchung der optimalen Kombinationstherapie sowie der Langzeitauswirkung und Unbedenklichkeit von Ritonavir.

Pharmakokinetik

Absorption

Da Ritonavir nicht zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung steht, wurde die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmt.

Nach einer Einzeldosis von 600 mg Ritonavir wurden maximale Blutspiegel (Cmax) von 14,7 ± 3,3 µg/ml nach 4,2 ± 0,9 Stunden (tmax) gefunden.

Die Pharmakokinetik von Ritonavir bei Mehrfachgabe wurde bei nicht nüchternen HIV-positiven erwachsenen Probanden untersucht. Bei Mehrfachgabe ist die Kumulation von Ritonavir etwas geringer als eine Einzeldosis erwarten liesse, was auf einen zeit- und dosisabhängigen Anstieg der apparenten Clearance (Cl/F) zurückzuführen ist. Die Talspiegel von Ritonavir sanken mit der Zeit, was möglicherweise auf eine Enzyminduktion zurückzuführen ist. Nach 2 Wochen stabilisierten sie sich jedoch wieder. Im Fliessgleichgewicht wurden bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg maximale Konzentrationen (Cmax) und minimale Konzentrationen (Cmin) von 11,2 ± 3,6 bzw. 3,7 ± 2,6 µg/ml (Mittelwerte ± Standardabweichung) beobachtet.

In einem Dosierungsintervall von 12 Stunden lag die AUC12 h bei 77,5 ± 31,5 µg⋅h/ml. Mit Norvir Sirup ist die Absorption bei Nüchterneinnahme um 28% erhöht.

Nahrung verringert die Bioverfügbarkeit von Norvir Filmtabletten. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg der Norvir Filmtablette zusammen mit einer normal- oder hochkalorischen Mahlzeit, wird eine mittlere Abnahme von 20–23% der AUC und Cmax im Vergleich zur Verabreichung der Filmtabletten unter nüchternen Bedingungen beobachtet. Trotzdem sollen Norvir Filmtabletten und Sirup zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Pharmakokinetik von Ritonavir ist dosisabhängig: Bei zunehmender Dosis wurde ein überproportionaler Anstieg der Blutspiegelkurve (AUC) und der Cmax beobachtet. Die Einnahme zu den Mahlzeiten führt zu höheren Wirkstoffkonzentrationen als die Einnahme im nüchternen Zustand.

Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der Cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse.

Distribution

Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20–40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweissbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98–99%. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten. Die Plasmaproteinbindung ist im gesamten Konzentrationsbereich von 1–100 µg/ml konstant.

Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass die höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1 lassen darauf schliessen, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt Ritonavir nur geringfügig über.

Metabolismus

Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Masse in der Leber durch Cytochrom P450, in erster Linie das Isoenzym CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP2D6, metabolisiert wird. Tierexperimentelle sowie in vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen nach, dass Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden fünf Metabolite von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrug jedoch ca. 3% der AUC der Muttersubstanz.

Elimination

Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86% der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon (34%) um nicht absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist (11,3% der Dosis, 3,5% als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden). Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.

Die Halbwertszeit (t½) von Ritonavir betrug ca. 3 bis 5 Stunden. Die apparente Fliessgleichgewicht-Clearance bei Patienten, die mit 600 mg zweimal täglich behandelt wurden, betrug durchschnittlich 8,8 ± 3,2 l/h. Die renale Clearance betrug durchschnittlich weniger als 0,1 l/h und blieb innerhalb des gesamten Dosisbereiches relativ konstant.

Der Zeitraum bis zur maximalen Konzentration (Tmax) blieb bei ca. 4 Stunden mit steigender Dosis konstant.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Zur Zeit liegen noch keine Daten spezifisch für diese Patientengruppe vor. Da Ritonavir stark proteingebunden vorliegt, ist es nicht wahrscheinlich, dass es durch Hämo- oder Peritonealdialyse in hohem Masse entfernt wird.

Leberinsuffizienz

Nach der Mehrfachgabe von Ritonavir an gesunde Probanden (500 mg zweimal täglich) und Probanden mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (400 mg zweimal täglich) war die Wirkstoffkonzentration nach Normalisierung der Dosis zwischen diesen beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Kinder

Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen im Steady-State bei HIV-infizierten Kleinkindern und Kindern, die älter als 1 Monat waren, durchgeführt, die zweimal täglich 250 bis 450 mg Ritonavir/m² erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen, die nach Gabe von zweimal täglich 350 bis 400 mg Ritonavir/m² bei Kindern älter als 2 Jahre erreicht wurden, waren mit denen von erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 600 mg Ritonavir (etwa 330 mg Ritonavir/m²) erhielten, vergleichbar. Die Ritonavir-Konzentrationen, die nach der Gabe von zweimal täglich 350 oder 450 mg/m² bei Kindern jünger als 2 Jahre erreicht wurden, waren etwas tiefer als jene von erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 600 mg Ritonavir erhielten. In allen Dosierungen war die orale Steady-State-Clearance (Cl/F/m²) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2–14 Jahren ca. 1,5-mal höher, als bei erwachsenen Patienten.

Präklinische Daten

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schliessen, dass diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. In klinischen Studien wurden ausserdem keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.

In den bisher durchgeführten in vitro- und in vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli, Mäuselymphomtest, Mausmikronucleustest und Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen. Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten spezifisches Tumorpotential erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen werden kann.

Reproduktionstoxikologie

Es wurden keine durch Ritonavir bedingten Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen festgestellt. Die bei Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringertes Gewicht der Föten sowie verzögerte Knochenbildung und Entwicklungsstörungen und viszerale Veränderungen einschliesslich verzögerter Hodensenkung) trat bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Bei Kaninchen trat eine Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringerte Grösse des Wurfs und verringertes Gewicht der Föten) bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf.

Die Ausscheidung in die Milch wurde nicht in Tierversuchen untersucht, jedoch zeigte eine an Ratten durchgeführte Studie einige Wirkungen auf die Entwicklung der Nachkommenschaft während der Laktation, die mit der Ausscheidung von Ritonavir in die Milch bei dieser Tierart in Zusammenhang zu bringen sind.

Sonstige Hinweise

Norvir Sirup enthält pro empfohlene Dosis (600 mg Ritonavir = 7,5 ml Sirup) 2,56 g Alkohol.

Inkompatibilitäten

Norvir Sirup sollte nicht mit Wasser verdünnt werden.

Haltbarkeit

Norvir darf nur bis zum mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Norvir Sirup sollte bei Zimmertemperatur (zwischen 20–25 °C) gelagert und vor Ablauf des auf der Flasche aufgedruckten Verfallsdatums aufgebraucht werden. Norvir Sirup sollte nicht gekühlt werden. Norvir Sirup ist vor jedem Gebrauch gut zu schütteln. Sollten im Sirup nach dem Schütteln Teilchen oder ein Niederschlag zu sehen sein, sollte der Patient die nächste Dosis einnehmen und seinen Arzt wegen einer neuen Verordnung aufsuchen.

Vor extremer Hitze geschützt und in der Originalverpackung aufbewahren.

Norvir Filmtabletten sollten bei Raumtemperatur (15–25 °C) gelagert und vor Ablauf des auf der Flasche aufgedruckten Verfallsdatums aufgebraucht werden.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Norvir Sirup: Die Dosierspritze muss unmittelbar nach Gebrauch mit warmem Wasser und Geschirrspülmittel ausgespült werden. Dadurch werden Arzneimittelrückstände entfernt. Vor erneutem Gebrauch muss die Dosierspritze trocken sein.

Zulassungsnummer

53922, 60090 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

März 2016.

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