Thyrogen Trockensub 0.9 Mg Durchstf 2 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Thyrotropin alfa.

Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumhydrogenphosphat Monohydrat, Natriumdihydrogenphosphat Heptahydrat, Natriumchlorid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Jede Durchstechflasche Thyrogen enthält 1,1 mg Thyrotropin alfa.

Nach dem Auflösen enthält jede Durchstechflasche Thyrogen 0,9 mg Thyrotropin alfa in 1,0 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Thyrogen (Thyrotropin alfa) ist für die Anwendung bei Serum-Thyreoglobulintests (Tg) mit oder ohne Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bestimmt, die durchgeführt werden, um Schilddrüsenreste und gut differenziertes Schilddrüsenkarzinom bei solchen Patienten festzustellen, die nach einer Thyreoidektomie mittels Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie (THST) behandelt werden.

Patienten mit niedrigem Gefährdungsgrad bei gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom, bei denen während einer THST keine Tg-Konzentrationen und kein rhTSH-stimulierter Anstieg der Tg-Konzentrationen im Serum nachweisbar sind, können im Anschluss durch Bestimmung der rhTSH-stimulierten Tg-Spiegel überwacht werden.

Thyrogen (Thyrotropin alfa) ist zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit 30 mCi (1,1 GBq) bis 100 mCi (3,7 GBq) Radiojod zur Ablation von restlichem Schilddrüsengewebe bei Patienten bestimmt, die wegen eines gut differenzierten Schilddrüsenkarzinoms einer fast totalen oder totalen Thyreoidektomie unterzogen wurden und bei denen keine Hinweise auf Fernmetastasen des Schilddrüsenkarzinoms vorliegen.

Dosierung/Anwendung

Als Dosierung werden zwei Dosen 0,9 mg Thyrotropin alfa in 24-stündigen Abständen bei ausschliesslich intramuskulärer Verabreichung empfohlen.

Die Therapie muss von Ärzten überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung von Schilddrüsenkarzinom besitzen.

Nach dem Auflösen mit Wasser für Injektionszwecke wird 1,0 ml der Lösung (0,9 mg Thyrotropin alfa) durch intramuskuläre Injektion ins Gesäss verabreicht (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Zur Durchführung der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie oder Ablation sollte das Radiojod 24 Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektion verabreicht werden. Die diagnostische Szintigraphie sollte 48 bis 72 Stunden nach der Radiojod-Verabreichung durchgeführt werden, während die posttherapeutische Szintigraphie nach der Behandlung um weitere Tage hinausgezögert werden kann, damit die Hintergrundaktivität abnehmen kann.

Um für das diagnostische Follow-up einen Serum-Thyreoglobulintest (Tg) durchzuführen, sollte die Serumprobe 72 Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektion entnommen werden.

Kinder

Da für die Verwendung von Thyrogen bei Kindern keine Daten vorliegen, darf Thyrogen nur in Ausnahmefällen an Kinder verabreicht werden.

Ältere Patienten

Die Ergebnisse aus kontrollierten Studien weisen darauf hin, dass es keine relevante Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von Thyrogen zwischen erwachsenen Patienten unter 65 Jahren und Patienten über 65 Jahren gibt, wenn Thyrogen für diagnostische Zwecke verwendet wird.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Wird Thyrogen zusammen mit Thyreoglobulin-Tests (Tg) zur Überwachung von Patienten mit gutdifferenziertem Schilddrüsenkarzinom nach Thyreoidektomie angewendet, sollten die offiziellen Leitlinien eingehalten werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
  • Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thyrogen darf nicht intravenös verabreicht werden.

Bei der Anwendung als Alternative zu einem Absetzen von Schilddrüsenhormonen garantiert die Kombination von Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und Tg-Test nach der Thyrogen-Verabreichung die höchste Empfindlichkeit hinsichtlich eines Nachweises von Schilddrüsenresten und Karzinom. Auch unter Thyrogen kann es zu falsch-negativen Ergebnissen kommen. Liegt weiterhin ein dringender Verdacht auf Metastasierung vor, sind nach einem Absetzen der Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie eine zusätzliche Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und Tg-Tests zur Bestätigung in Betracht zu ziehen.

Bei 18–40% der Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom ist die Anwesenheit von Tg-Autoantikörpern (TgAb) zu erwarten. Daraus können sich falsch-negative Tg-Serum-Messwerte ergeben. Daher sind sowohl TgAb- wie Tg-Bestimmungen erforderlich.

Bei Verabreichung von Thyrogen an Patienten mit erhöhtem Risiko durch eine Herzerkrankung (z.B. Herzklappenfehler, Kardiomyopathie, koronare Herzkrankheit und frühere oder derzeit bestehende Tachyarrhythmie, einschliesslich Vorhofflimmern), muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Es ist bekannt, dass Thyrogen einen vorübergehenden aber bedeutenden Anstieg der Schilddrüsenhormonkonzentration im Serum verursacht, wenn es Patienten mit erheblichem Schilddrüsenrestgewebe in situ verabreicht wird. Deshalb ist bei Patienten mit erheblichem Schilddrüsenrestgewebe eine sorgfältige Bewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich.

Langzeitdaten hinsichtlich der Verwendung der niedrigeren Radiojod-Dosis liegen noch nicht vor.

Bei der Verabreichung von Thyrogen an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind keine besonderen Vorsichtsmassnahmen zu beachten.

Angaben aus Post-Marketing-Berichten und aus Publikationen legen den Schluss nahe, dass die Thyrogen-Elimination bei dialyseabhängigen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) deutlich langsamer erfolgt und die TSH-Konzentrationen daher noch mehrere Tage nach der Behandlung erhöht sind. Dies kann zu verstärktem Auftreten von Kopfschmerzen und Übelkeit führen. Es gibt keine Studien zu alternativen Thyrogen-Dosen bei ESRD-Patienten, die als Richtlinie für verringerte Dosierung in dieser Population dienen können.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Aktivität von Radiojod sorgfältig vom Radiologen/Nuklearmediziner festgelegt werden.

Auswirkung auf das Tumorwachstum und/oder Tumorgrösse:

Bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom wurden mehrere Fälle berichtet, bei denen während des Absetzens von Schilddrüsenhormonen für diagnostische Zwecke ein verstärktes Tumorwachstum festgestellt wurde, die auf das daraus resultierende längerfristig erhöhte Niveau des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (Thyroid Stimulating Hormone, TSH) zurückgeführt wurden.

Theoretisch besteht die Möglichkeit, dass Thyrogen wie Schilddrüsenhormonentzug zu stimuliertem Tumorwachstum führen kann.

In klinischen Studien mit Thyrotropin alfa, das nur zu einem kurzfristigen Anstieg des TSH-Niveaus im Serum führt, wurde kein Fall von Tumorwachstum festgestellt.

Durch Erhöhung der TSH-Spiegel nach Verabreichung von Thyrogen kann bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom mit Metastasen, insbesondere in begrenzten Räumen wie dem Gehirn, dem Rückenmark und der Augenhöhle oder bei Infiltrationen in den Hals, ein lokales Ödem oder fokale Hämorrhagie am Situs dieser Metastasen auftreten, das zu erhöhter Tumorgrösse führt. Dies kann akute Symptome hervorrufen, die von der anatomischen Lage des Gewebes abhängen, z.B. kam es bei Patienten mit Metastasen im ZNS zu Hemiplegie, Hemiparese und Sehverlust. Nach Verabreichung von Thyrogen wurden auch Larynxödem, eine Tracheotomie erfordernde Atemnot und Schmerzen an der Metastasenstelle berichtet. Es wird empfohlen bei Patienten, bei denen eine lokale Tumorexpansion lebenswichtige anatomische Strukturen beeinträchtigen kann, eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden in Betracht zu ziehen.

Die Verwendung von Thyrogen ermöglicht die Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bei Patienten, die sich im Verlauf einer Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie in einem euthyreoten Zustand befinden. Daten zur Radiojod-Kinetik weisen darauf hin, dass die Radiojod-Clearance während des euthyreoten Zustandes ungefähr 50% grösser ist als im hypothyreoten Zustand mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Daraus resultieren geringere Restmengen des Radiojods im Körper zum Zeitpunkt der Szintigraphie. Dieser Faktor muss bei der Bestimmung der Aktivität des Radiojods zur Verwendung bei einer Radiojod-Ganzkörperszintigraphie berücksichtigt werden, obwohl in der Studie mit prätherapeutischer Anwendung nur die Wirkung von 3,7 GBq 131I untersucht wurde.

Interaktionen

Wechselwirkungen zwischen Thyrogen und anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. In klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Verabreichung keine Wechselwirkungen zwischen Thyrogen und den Schilddrüsenhormonen Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) festgestellt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen mit Thyrogen am Tier wurden nicht durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Thyrogen bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann.

Thyrogen in Kombination mit der diagnostischen Radiojod-Ganzkörperszintigraphie ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da der Fötus durch die Folgebehandlung einer hohen Dosis radioaktiven Materials ausgesetzt wird. Die Patientinnen dürfen nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Kopfschmerz, die bei etwa 12% bzw. 7% der Patienten auftraten.

Die in der Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen waren solche, die in sechs prospektiven klinischen Studien berichtet wurden (N=481) sowie Nebenwirkungen, die Genzyme nach der Zulassung von Thyrogen gemeldet worden sind. Da die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen in der Phase nach

Markteinführung nicht bekannt ist, wurden diese in einer separaten Spalte aufgeführt.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in der folgenden Tabelle nach Organsystem und Frequenz aufgeführt:

Sehr häufig (≥10%), Häufig (≥1%-<10%), Gelegentlich (≥0,1%-<1%), Selten (≥0,01%-<0,1%), Sehr selten (<0,01%).

Bezeichnung gemäss MedDRA (gemäss Merkblatt «Erläuterungen zur Fachinformation»).

SystemorganklasseSehr häufig(≥1/10)Häufig(≥ 1/100 <1/10)Gelegentlich(≥ 1/1000 <1/100)Unbekannt (kann auf Grundlage der vorhandenen Daten nichtabgeschätzt werden)
Neoplasmen gutartige und, bösartige Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)Neoplasma Schwellung Metastasen-schmerzen
Störungen des NervensystemsSchwindel, Kopfschmerzen ParästhesieTremor, Schlaganfall
Funktionsstörungen des HerzensHerzklopfen
Funktionsstörungen der GefässeHitzegefühlHitzewallungen
Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)Dyspnoe
Gastrointestinale StörungenÜbelkeitErbrechen, Durchfall
Funktionsstörungen  der Haut und des UnterhautzellgewebesUrtikaria, ExanthemPruritus, Hyperhydrosis
Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)Arthralgie, Myalgie
Allgemeine Störungen und Beschwerden am VerabreichungsortMüdigkeit, AsthenieGrippeähnliche Erkrankung, Pyrexie, Rigor, RückenschmerzenBeschwerden, Schmerzen, Juckreiz, Exanthem und Urtikaria an der intramuskulären Injektionsstelle.
UntersuchungenTSH verringert

In sehr seltenen Fällen wurde Hyperthyreose oder Vorhofflimmern beobachtet, wenn 0,9 mg Thyrogen Patienten mit einer teilweisen oder ganzen Schilddrüse verabreicht wurde.

Sowohl in klinischen Studien als auch in Anwendungsbeobachtungen wurde gelegentlich über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen umfassten Urtikaria, Exanthem, Juckreiz, Flush und respiratorische Zeichen und Symptome.

In klinischen Studien mit 481 Patienten hat kein Patient, weder nach einer einmaligen noch nach mehrmaliger (bei 27 Patienten) begrenzter Verabreichung des Arzneimittels, Antikörper gegen Thyrotropin alfa gebildet. Weitergehende Studien bezüglich Antikörperbildung wurden nicht durchgeführt. Das Auftreten von Antikörpern, die eine Bestimmung des endogenen TSH stören können, kann nicht ausgeschlossen werden.

Nach einer Behandlung mit Thyrogen kann es zu einer Vergrösserung von Schilddrüsengeweberesten oder Metastasen kommen. Das kann akute Symptome verursachen, die von der anatomischen Lokalisation des Gewebes abhängig sind. Beispielsweise kam es bei Patienten mit Metastasen im ZNS zu Hemiplegie, Hemiparese oder Verlust des Sehvermögens. Nach Verabreichung von Thyrogen wurden auch Larynxödem, eine Tracheotomie erfordernde Atemnot und Schmerzen an der Metastasenstelle berichtet. Es wird empfohlen bei Patienten, bei denen eine lokale Tumorexpansion lebenswichtige anatomische Strukturen beeinträchtigen kann, eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden in Betracht zu ziehen.

Nach der Markteinführung wurde weltweit sehr selten vom Auftreten von Schlaganfällen bei weiblichen Patienten berichtet. Ein Zusammenhang mit der Gabe von Thyrogen ist nicht bekannt.

Überdosierung

Ein älterer Patient erhielt 0,9 mg Thyrogen an 4 aufeinanderfolgenden Tagen und erlitt 2 Tage später Vorhofflimmern und einen tödlichen Myokardinfarkt. Bei einem Patienten wurden nach einer einmaligen intramuskulären Dosis von 3,6 mg und bei einem anderen Patienten nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 0,3 mg die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Starke Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Diaphorese.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Flüssigkeitshaushalt wiederherzustellen und eventuell ein Antiemetikum zu verabreichen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01AB01

Wirkungsmechanismus:

Thyrotropin alfa (rekombinantes humanes schilddrüsenstimulierendes Hormon) ist ein heterodimeres Glykoprotein, das mit rekombinanter DNS Technologie hergestellt wurde. Es besteht aus zwei nicht-kovalent miteinander verbundenen Untereinheiten. Die cDNS kodiert für eine alpha-Untereinheit aus 92 Aminosäureresten mit zwei N‑Glykosylierungsstellen und eine beta-Untereinheit aus 118 Aminosäuren mit einer N‑Glykosylierungsstelle. Thyrotropin alfa hat dem natürlichen humanen Schilddrüsen-stimulierenden Hormon (TSH) vergleichbare biochemische Eigenschaften. Durch die Bindung von Thyrotropin alfa an TSH-Rezeptoren auf den Schilddrüsenepithelzellen wird die Aufnahme und die Bindung von Jod sowie die Synthese und die Freisetzung von Thyreoglobulin, Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) angeregt.

Bei Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom wird die Schilddrüse fast vollständig oder vollständig entfernt. Für eine optimale Diagnostik von Schilddrüsenrestgewebe oder Karzinom mit der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie oder dem Thyreoglobulintest und für die Radiojod-Therapie von Schilddrüsenrestgewebe ist ein erhöhter Serumspiegel an TSH notwendig, damit die Aufnahme von Radiojod und/oder die Sekretion von Thyreoglobulin angeregt wird. Um erhöhte TSH-Spiegel zu erhalten, wird üblicherweise die Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie (THST) bei den Patienten abgesetzt. Normalerweise führt dies bei den Patienten zu den Anzeichen und den Symptomen einer Hypothyreose. Mit Thyrogen wird die für die Aufnahme von Radiojod und die Sekretion von Thyreoglobulin notwendige TSH-Stimulation erreicht, während die Patienten im euthyreoten Zustand unter THST verbleiben. Dadurch wird die mit der Hypothyreose verbundene Morbidität vermieden.

Klinische Wirksamkeit

Diagnostische Verwendung

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Thyrogen für den Einsatz bei der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie in Kombination mit dem Serum-Thyreoglobulintest, um Schilddrüsenreste und Karzinom zu diagnostizieren, wurden in zwei Studien nachgewiesen. In einer der beiden Studien wurden zwei Dosierungen untersucht: Zweimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je 24 Stunden (0,9 mg × 2), sowie dreimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je 72 Stunden (0,9 mg × 3). Beide Dosierungen waren wirksam und zeigten keine statistischen Unterschiede im Vergleich zum Absetzen des Schilddrüsenhormons hinsichtlich der Aufnahme von Radiojod für die Ganzkörperszintigraphie. Beide Dosierungen verbesserten die Sensitivität, die Genauigkeit und den negativen Vorhersagewert von Thyrotropin alfa-stimulierten Thyreoglobulinspiegeln allein oder in Kombination mit der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie, was der Vergleich mit Tests zeigt, die an Patienten unter Beibehaltung der Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie durchgeführt wurden.

In klinischen Studien wurde ein Thyreoglobulintest mit einer unteren Nachweisgrenze von 0,5 ng/ml zum Nachweis von Schilddrüsenresten oder Karzinom bei thyreoidektomierten Patienten verwendet. Dabei entsprachen die Thyrogen-stimulierten Thyreoglobulinspiegel von 3 ng/ml, 2 ng/ml und 1 ng/ml den Thyreoglobulinspiegeln nach dem Absetzen von Schilddrüsenhormonen von 10 ng/ml, 5 ng/ml und 2 ng/ml. In diesen Studien erwiesen sich Thyreoglobulintests unter Thyrogen als empfindlicher als Thyreoglobulintests unter THST. Insbesondere in einer Phase-III-Studie mit 164 Patienten lag die Nachweisrate für Schilddrüsengewebe nach einem Thyrogen-Thyreoglobulintest zwischen 73-87%, während dieser Wert für dieselben Grenzwerte und vergleichbaren Referenzstandards bei Thyreoglobulintests unter THST 42-62% betrug.

Durch Scans oder Lymphknotenbiopsie wurden in der Nachsorge Metastasen bei 35 Patienten nachgewiesen. Bei allen 35 Patienten lagen die Thyrogen-stimulierten Thyreoglobulin-Spiegel bei über 2 ng/ml, während Werte von über 2 ng/ml für Thyreoglobulin während einer THST bei 79% dieser Patienten ermittelt wurden.

Kontrollierte Untersuchungen mittels Thyrogen-stimulierter Tg-Spiegel im Follow-up zur Überwachung von Patienten mit niedrigem Gefährdungspotential wurden nicht durchgeführt.

Prätherapeutische Stimulierung

In einer vergleichenden Studie an 60 thyreodektomierten Patienten mit Schilddrüsenkarzinom ohne Beweis von entfernten Metastasen waren die Raten einer erfolgreichen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe mit 100 mCi/3.7GBq (±10%) Radiojod zwischen Patienten, die nach Absetzen der Schilddrüsenhormone ablatiert worden waren und Patienten, die nach Verabreichung von Thyrogen ablatiert worden waren, vergleichbar. Bei den untersuchten Patienten handelte es sich um Erwachsene (>18 Jahre) mit neu diagnostiziertem differenziertem papillären oder follikulären Schilddrüsenkarzinom, einschliesslich der papillär-follikulären Variante, vorwiegend (54 von 60 Patienten) im Stadium T1-T2, N0-N1, M0 (TNM-Klassifikation); zwei Patienten im Stadium T4 wurden ebenfalls behandelt. Der Erfolg der Ablation von Restgewebe wurde mittels Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und dem Serum-Thyreoglobulintest 8±1 Monate nach der Behandlung beurteilt. Alle 28 Patienten (100%), die nach Absetzen der THST behandelt worden waren, und alle 32 Patienten (100%), die nach Verabreichung von Thyrogen behandelt worden waren, zeigten entweder keine sichtbare Aufnahme von Radiojod im Schilddrüsenbett oder die Aufnahme im Schilddrüsenbett lag, sofern sie sichtbar war, bei <0,1% der verabreichten Radiojod-Dosis. Der Erfolg der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe wurde auch anhand des Kriteriums des durch Thyrogen stimulierten Tg-Serumspiegels von <2 ng/ml acht Monate nach der Ablation untersucht, aber nur bei Patienten, die keine störenden Anti-Tg-Antikörper aufwiesen. Anhand des Tg-Kriteriums konnte gezeigt werden, dass bei 18/21 Patienten (86%) in der Gruppe mit Absetzen der THST bzw. bei 23/24 Patienten (96%) in der Gruppe mit Thyrogen-Behandlung Schilddrüsenrestgewebe durch Ablation erfolgreich entfernt wurde.

Nach dem Absetzen des Schilddrüsenhormons war die Lebensqualität  signifikant verringert, dagegen wurde sie jedoch bei beiden Thyrotropin alfa-Dosierungen bei beiden Indikationen stabil gehalten.

An Patienten, die bereits die erste Studie beendet hatten, wurde eine Verlaufskontrollstudie durchgeführt. Daten für 51 Patienten liegen vor. Hauptziel der Verlaufskontrollstudie war die Bestätigung des Status der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe durch statische Radiojod-Halsszintigraphie mit Thyrogenstimulation nach einer medianen Beobachtungszeit von 3,7 Jahren (Bereich 3,4 bis 4,4 Jahre) nach der Radiojod-Ablation. Darüber hinaus wurde ein Thyreoglobulin-Test mit Thyrogenstimulation durchgeführt.

Die Patienten waren noch erfolgreich abladiert, wenn das Szintigramm keine sichtbare Schilddrüsenbettaufnahme zeigte oder wenn eine sichtbare Aufnahme unter 0,1% lag. Bei allen Patienten, die in der ersten Studie als abladiert galten, wurde die Ablation in der Verlaufskontrollstudie bestätigt. Darüber hinaus trat bei keinem Patienten innerhalb der Beobachtungszeit von 3,7 Jahren ein definitives Rezidiv auf. Insgesamt zeigten 48 von 51 Patienten (94%) keine Hinweise auf ein Krebsrezidiv, 1 Patient hatte ein mögliches Krebsrezidiv (wobei aber unklar war, ob dieser Patient ein echtes Rezidiv hatte oder ob es sich um einen persistierenden Tumor der regionalen Erkrankung, die zu Beginn der Originalstudie festgestellt wurde, handelte) und bei 2 Patienten war keine Beurteilung möglich.

Zusammenfassend war Thyrogen in der Pivotalstudie und in der Verlaufskontrollstudie dem Absetzen von Schilddrüsenhormon bei der Erhöhung der TSH-Spiegel zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit Radiojod zur postoperativen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe nicht unterlegen.

In zwei grossen prospektiven, randomisierten Studien (HiLo-Studie (Mallick) und ESTIMABL-Studie [Schlumberger]) wurden Methoden zur Ablation von Schilddrüsenrestgewebe bei thyreoidektomierten Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom verglichen. In beiden Studien wurden die Patienten in eine der vier Behandlungsgruppen randomisiert: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, Absetzen der Schilddrüsenhormone + 30 mCi 131-I oder Absetzen der Schilddrüsenhormone + 100 mCi 131-I. Die Patienten wurden ca. 8 Monate später beurteilt. Für die HiLo-Studie wurden 438 Patienten (Tumorstadien T1-T3, Nx, N0 und N1, M0) in 29 Zentren randomisiert. Die Beurteilung durch Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und stimulierte Tg-Spiegel (n = 481) ergab Raten einer erfolgreichen Ablation von ca. 86% in allen vier Behandlungsgruppen. Alle 95%- Konfidenzintervalle der Unterschiede liegen innerhalb ±10%, was insbesondere auf die Nicht-Unterlegenheit der niedrigen zur hohen Radiojodaktivität hinweist. Untersuchungen von T3- und N1-Patienten zeigten, dass die Rate einer erfolgreichen Ablation in diesen Untergruppen gleichermassen gut ist wie bei Patienten mit geringerem Risiko. Für die ESTIMABL-Studie wurden 752 Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom mit geringerem Gefährdungsgrad (Tumorstadien pT1 <1 cm und N1 oder Nx, pT1 >1-2 cm und alle N-Stadien oder pT2 N0, alle M0-Patienten) in 24 Zentren randomisiert. Basierend auf 684 auswertbaren Patienten betrug die durch Halsultraschall und stimulierte Tg-Spiegel ermittelte Rate einer erfolgreichen Ablation 92%, ohne statistische Unterschiede zwischen den vier Gruppen. Unter Berücksichtigung des Studiendesigns jeder einzelnen der beiden Studien wird darauf hingewiesen, dass Langzeitdaten (über 9 Monate hinausgehend) hinsichtlich der Verwendung der niedrigeren Radiojod-Dosis noch nicht vorliegen. Zusammenfassend deuten diese Studien darauf hin, dass niedrige Dosen von Radiojod in Kombination mit Thyrotropin alfa eine wirksame Behandlung darstellen (mit reduzierter Strahlenexposition) und Thyrogen dem Absetzen von Schilddrüsenhormonen zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit Radiojod zur postoperativen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe nicht unterlegen ist.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Thyrogen wurden an Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von 0,9 mg untersucht. Nach der Injektion betrug der durchschnittliche Höchstwert (Cmax) 116 ± 38 mU/l und trat ungefähr 13 ± 8 Stunden nach der Verabreichung ein. Die Halbwertszeit war 22 ± 9 Stunden. Es wird angenommen, dass Thyrotropin alfa hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und in geringem Masse über die Leber eliminiert wird.

Präklinische Daten

Präklinische Daten sind limitiert, deuten aber auf kein spezielles Gefährdungspotential für den Menschen durch die Verabreichung von Thyrogen hin.

Untersuchungen zur Langzeittoxizität nach wiederholter Verabreichung, zur Reproduktionstoxizität sowie zur Kanzerogenität von Thyrogen am Tier wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 3 Jahre

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Es wird empfohlen, die Thyrogen-Lösung innerhalb von drei Stunden zu injizieren.

Die rekonstituierte Lösung kann bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 °C und 8 °C, vor Licht geschützt, aufbewahrt werden. Dabei ist eine mikrobielle Kontamination zu vermeiden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Thyrogen wird in 5 ml Durchstechflaschen aus klarem Glas geliefert. Der Verschluss besteht aus einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Flip-off Sicherheitskappe. Jede Durchstechflasche Thyrogen enthält 1,1 mg Thyrotropin alfa. Nach der Rekonstitution mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke wird 1,0 ml Lösung (entsprechend 0,9 mg Thyrogen) entnommen und dem Patienten verabreicht.

Um genügend Volumen für eine genaue Entnahme zur Verfügung zu stellen, enthält jede Durchstechflasche ein Mehrvolumen von 0,2 ml.

Jede Durchstechflasche Thyrogen ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden. Pro Injektion wird nur eine Durchstechflasche Thyrogen benötigt.

Aseptische Technik anwenden

Der Inhalt jeder Durchstechflasche Thyrogen wird mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Den Inhalt der Durchstechflasche vorsichtig mischen, bis er vollständig aufgelöst ist, dabei ist starkes Schütteln der Lösung zu vermeiden. Wenn das Pulver aufgelöst ist, beträgt das Lösungsvolumen in der Durchstechflasche 1,2 ml. Der pH-Wert der Thyrogen-Lösung liegt bei etwa 7,0.

Die Thyrogen-Lösung in der Durchstechflasche soll visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung geprüft werden. Die Thyrogen-Lösung soll eine klare, farblose Lösung sein. Durchstechflaschen, die Fremdpartikel enthalten, getrübt oder verfärbt sind, dürfen nicht verwendet werden.

Es werden 1,0 ml der Thyrogen-Lösung aus der Durchstechflasche entnommen. Dies entspricht 0,9 mg Thyrotropin alfa zur Verabreichung.

Die gebrauchsfertige Thyrogen-Lösung ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2-8 °C stabil. Da Thyrogen kein Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen spätestens innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Nicht verbrauchte Lösungen müssen sofort entsorgt werden.

Zulassungsnummer

57687 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sanofi-Aventis (Schweiz) AG, 1214 Vernier.

Stand der Information

November 2013.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.