Exforge Hct Filmtabl 10mg/160mg/12.5mg 98 Stk

Exforge Hct Filmtabl 10mg/160mg/12.5mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg

Filmtabletten zu 5 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.

Exforge HCT 10 mg/160 mg/12.5 mg

Filmtabletten zu 10 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg

Filmtabletten zu 5 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg

Filmtabletten zu 10 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Exforge HCT ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Zweifachtherapie nicht ausreichend kontrolliert ist.

Exforge HCT ist indiziert als Ersatztherapie bei Patienten, die bereits Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.

Dosierung/Anwendung

Bei Umstellung von einer Zweifachtherapie auf Exforge HCT beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 1 Filmtablette Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg oder 10 mg/160 mg/25 mg.

Patienten, welche Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten erhalten, können auf die entsprechende Dosis von Exforge HCT umgestellt werden.

Die höchste empfohlene Dosis von Exforge HCT beträgt 10/320/25 mg (2 Tabletten Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg).

Exforge HCT soll mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Betreffend Absetzen von Betablockern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Auf Grund des Amlodipins, welches in Exforge HCT enthalten ist, sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge HCT enthält 5 mg Amlodipin ( s. «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Da keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, ist Exforge HCT bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig.

Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Exforge HCT bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Thiazid-Diuretika sind als Monotherapie bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) unwirksam, sie können jedoch bei Anwendung mit der gebotenen Vorsicht in Kombination mit einem Schleifendiuretikum auch bei Patienten mit einer GFR <30 ml/min von Nutzen sein.

Eingeschränkte Leberfunktion

Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Exforge HCT bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsstörungen mit spezieller Vorsicht angewendet werden. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge HCT enthält 5 mg Amlodipin (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe, anderen Sulfonamidderivaten oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Biliäre Zirrhose oder Cholestase.

Anurie.

Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Kombination von Exforge HCT mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1.73 m2).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: siehe «Interaktionen»

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

In einer kontrollierten Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer unkomplizierter Hypertonie wurde eine übermässige Hypotonie einschliesslich orthostatischer Hypotonie bei 1.7% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, bei 1.8% mit Valsartan/HCT 320/25 mg, bei 0.4% mit Amlodipin/Valsartan 10/320 mg und bei 0.2% mit HCT/Amlodipin 25/10 mg beobachtet.

Bei übermässiger Hypotonie unter Exforge HCT sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und falls nötig eine i.v. Infusion mit Kochsalzlösung erhalten. Wenn sich der Blutdruck wieder stabilisiert hat, kann mit der Therapie fortgefahren werden.

Serumelektrolyte

Gleichzeitige Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, salzhaltigen Zusätzen, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Elektrolyte

Kalium

Thiazid-Diuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokaliämie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden soll eine Hypokaliämie korrigiert werden. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Da Exforge HCT einen Angiotensin-II-Rezeptorblocker enthält, sollte die Substitution von Kalium mit ausgesprochener Vorsicht erfolgen. Die Kalium- und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.

Natrium

Thiazid-Diuretika können das Neuauftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiazid-Diuretika sollen nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Kalzium

Thiazid-Diuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiazid-Diuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Volumenmangel

Bei Patienten mit schwerem Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Exforge HCT eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein bestehender Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden.

Amlodipin – Valsartan - Hydrochlorothiazid

In der kontrollierten Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie betrug die Häufigkeit der Hypokaliämie (Serum-Kalium <3.5 mmol/l) zu irgendeinem Zeitpunkt 9.9% mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, 24.5% mit HCT/Amlodipin 25/10 mg, 6.6% mit Valsartan/HCT 320/25 mg und 2.7% mit Amlodipin/Valsartan 10/320 mg. Jeweils ein Patient (0.2%) in den Gruppen mit Amlodipin/Valsartan/HCT und HCT/Amlodipin brach die Therapie wegen Hypokaliämie ab. Die Inzidenz der Hyperkaliämie (Serum-Kalium >5.7 mmol/l) betrug 0.4% mit Amlodipin/Valsartan/HCT gegenüber 0.2-0.7% mit den Zweifach-Therapien.

In der kontrollierten Studie glichen sich die entgegengesetzten Wirkungen von Valsartan 320 mg und Hydrochlorothiazid 25 mg auf das Serum-Kalium bei vielen Patienten ungefähr aus, bei anderen überwog der eine oder andere Effekt.

Absetzen eines Beta-Blockers

Exforge HCT enthält keinen Beta-Blocker und schützt daher nicht vor den Gefahren bei abruptem Absetzen eines Beta-Blockers. Ein solches Absetzen sollte immer durch schrittweise Reduktion der Beta-Blocker-Dosierung erfolgen.

Patienten mit Nierenarterienstenose

Es sind keine Daten verfügbar für den Gebrauch von Exforge HCT, daher sollte Exforge HCT mit besonderer Vorsicht angewendet werden zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Patienten mit Nierentransplantation

Zur Zeit gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Exforge HCT bei Patienten, welche kürzlich eine Nierentransplantation erhalten haben.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Exforge HCT bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (s. «Dosierung/Anwendung») und bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen. Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Exforge HCT bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Angioödem

Bei mit Valsartan behandelten Patienten wurden Angioödeme einschliesslich von Schwellungen der Larynx und der Glottis, die zu Behinderungen des Luftstroms und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, festgestellt. Bei einigen dieser Patienten waren bereits zu einem früheren Zeitpunkt Angioödeme bei der Einnahme von anderen Medikamenten einschliesslich von ACE-Hemmern aufgetreten. Die Verabreichung von Exforge HCT muss bei Patienten, bei denen ein Angioödem auftritt, sofort unterbrochen werden und eine angemessene Therapie mit Überwachung durchgeführt werden, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Massnahmen zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten offenzuhalten, und Exforge HCT darf ihnen nicht wieder verabreicht werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz und früherem Herzinfarkt

Allgemein sollten Calciumkanalblocker einschliesslich von Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium III-IV nach NYHA-Klassifikation) nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.

Risiko für einen Herzinfarkt oder Verschlechterung von Angina pectoris

Nach Beginn der Verabreichung oder Erhöhung der Dosierung von Amplodipin kann es zu einer Verschlechterung der Angina pectoris oder zu einem akuten Herzinfarkt kommen, insbesondere bei Patienten mit schweren arteriellen Verschlusskrankheiten der Herzkranzgefässe.

Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Bei Patienten mit Aorten- oder Mitralstenose oder bei obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie ist besondere Vorsicht geboten, wenn Amlodipin angewendet wird.

Systemischer Lupus erythematodes

Unter Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wurden Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes beobachtet.

Metabolische Störungen

Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid können die Glukosetoleranz verschlechtern und den Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden erhöhen.

Metabolische Effekte

Exforge HCT kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Exforge HCT bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.

Unter Langzeitbehandlung mit Thiaziden wurden bei einigen Patienten mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie pathologische Veränderungen in der Nebenschilddrüse festgestellt. Bei Auftreten von Hyperkalzämie sind zusätzliche diagnostische Abklärungen erforderlich.

Sonstiges

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.

Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, welches in Exforge HCT enthalten ist, kann idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Winkelblockglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des Hydrochlorothiazids. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Winkelblockglaukoms unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.

Interaktionen

Valsartan – Hydrochlorothiazid: Interaktionen, die beide Komponenten betreffen

Lithium

Folgende Interaktionen können bei Anwendung beider Komponenten (Valsartan und/oder Hydrochlorothiazid) von Exforge HCT auftreten:

Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten oder Thiaziden beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithium Toxizität nach der Anwendung von Exforge HCT erhöht sein. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen.

Amlodipin

Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.

Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.

Spezielle Studien: Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin

CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.

CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.

Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.

Grapefruitsaft:

Die Anwendung von Amlodipin (in Exforge HCT enthalten) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.

Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium-Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin.

Spezielle Studien: Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe

In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indomethacin hat.

Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Atorvastatin.

Simvastatin: Gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosierungen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.

Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.

Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.

Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.

Ciclosporin: Pharmakokinetische Studien mit Ciclosporin haben gezeigt, dass Amlodipin die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht signifikant verändert.

Valsartan

Da Valsartan nur in geringem Umfang metabolisiert wird, sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Form einer metabolischen Induktion oder Hemmung des Cytochrom-P450-Systems nicht zu erwarten.

Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.

Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Valsartan eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.

Kalium: Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan, welches in Exforge HCT enthalten ist, sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.

Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren)

Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren

Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.

Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.

Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.

Hydrochlorothiazid

Andere Antihypertensiva: Thiazide verstärken die antihypertensive Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimitteln (z.B. Guanethidin, Methyldopa, Betablocker, Vasodilatatoren, Kalzium-Kanalblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin Rezeptorblocker (ARBs) und Direkte Reninhemmer (DRIs).

Skelettmuskelrelaxantien: Thiazide einschliesslich Hydrochlorothiazid verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien wie Curare-Derivaten.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und Cox-2 selektive Hemmer: Die gleichzeitige Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika (z.B. Salizylsäurederivate oder Indomethacin) kann die diuretische und antihypertensive Wirkung von Thiaziden abschwächen. Bei gleichzeitiger Hypovolämie kann es zum akuten Nierenversagen kommen.

Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kaliumspiegel: Die hypokaliämische Wirkung von Hydrochlorothiazid kann durch gleichzeitige Verabreichung anderer kaliuretischer Diuretika, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin B, Penicillin G, Salizylsäurederivaten oder Antiarrhythmika (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») verstärkt werden.

Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Natriumspiegel: Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten. (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzglykoside (Digitalis): Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann Digitalis-induzierte Herzrhythmusstörungen begünstigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antidiabetische Arzneimittel: Thiazide können die Glukosetoleranz verändern. Eine Dosisanpassung von Insulin und oralen Antidiabetika kann sich auf Grund der hyperglykämischen Wirkung von Hydrochlorothiazid als notwendig erweisen.

Anticholinergika: Die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika kann durch Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich wegen der Abnahme der gastrointestinalen Peristaltik und der verlangsamten Entleerung des Magens. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.

Methyldopa: Es gibt Literaturberichte über hämolytische Anämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.

Ionenaustauscherharze: Die Resorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Colestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.

Vitamin D: Die Verabreichung von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid mit Vitamin D oder Kalziumsalzen kann den Anstieg des Serum-Kalziums verstärken.

Ciclosporin: Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und Hydrochlorothiazid kann das Risiko für Hyperurikämie und Gicht-artige Komplikationen erhöhen.

Kalziumsalze: Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium kann die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika zu Hyperkalzämie führen.

Allopurinol: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Amantadin: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen von Amantadin vergrössern.

Diazoxid: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid steigern.

Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und ihre myelosuppressiven Wirkungen steigern.

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.

Blutdrucksteigernde Amine: Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Exforge HCT darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).

Aufgrund des Mechanismus von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann ein Risiko für den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Bei Anwendung von ACE-Hemmern (einer spezifischen Arzneimittelklasse, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirkt) bei schwangeren Frauen während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels wurde über Schädigungen und Tod des Fötus berichtet. Anhand retrospektiver Daten wurde zudem die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Trimester mit einem potentiellen Risiko für Geburtsschäden assoziiert. Es existieren Berichte über Spontanaborte, Oligohydramnion und Nierenfunktionsstörung des Neugeborenen bei Frauen, welche aus Versehen Valsartan eingenommen haben.

Untersuchungen an Tieren mit Amlodipin haben eine reproduktive Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Die Exposition gegenüber Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, in utero kann fötale oder neonatale Gelbsucht oder Thrombozytopenie verursachen und ist möglicherweise mit anderen Nebenwirkungen verbunden, als beim Erwachsenen bekannt. Hydrochlorothiazid kann - wie auch andere Diuretika – die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln.

Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Exforge HCT von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.

Falls eine Schwangerschaft unter der Therapie festgestellt wird, muss die Einnahme von Exforge HCT unverzüglich beendet werden.

Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Valsartan und/oder Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Valsartan wurde in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Hydrochlorothiazid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher ist die Einnahme von Exforge HCT während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und des Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei jeder antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Exforge HCT wurde bei Gabe der Höchstdosis von 10 mg/320 mg/25 mg im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie an 2'271 Patienten, von denen 582 Valsartan in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid erhielten, untersucht. Unter der Dreifachkombination wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu den bekannten Wirkungen der Einzelwirkstoffe berichtet. Unter Langzeittherapie wurden keine anderen als die bereits bekannten Risiken beobachtet. Exforge HCT war unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse gut verträglich.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie.

Gelegentlich: Anorexie, Hyperkalziämie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Koordinationsstörungen, Lagerungsschwindel, Anstrengungsschwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie, Parästhesien, periphere Neuropathie, Neuropathie, Schläfrigkeit, Synkope.

Augen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Drehschwindel.

Herz

Gelegentlich: Tachykardie.

Gefässe

Häufig: Hypotonie.

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Husten, Dyspnoe, Halsirritationen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Dyspepsie.

Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Mundgeruch, Diarrhö, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen.

Haut

Gelegentlich: Hyperhidrose, Pruritus.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten.

Nieren und Harnwege

Häufig: Pollakisurie.

Gelegentlich: Serumkreatininerhöhung, akutes Nierenversagen.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit, Oedeme.

Gelegentlich: Abasie, Gangstörungen, Asthenie, Unbehagen, Malaise, nicht-kardialer Brustschmerz.

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhter Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN), erhöhte Blutharnsäure.

In einer kontrollierten, klinischen Studie über 8 Wochen waren die Laborwertveränderungen unter Exforge HCT geringfügig und gemäss dem pharmakologischen Wirkungsmechanismus der Einzelwirkstoffe. Valsartan in der Dreifachkombination schwächt den hypokaliämischen Effekt von Hydrochlorothiazid ab.

Zusätzliche Information zu den Einzelwirkstoffen

Folgende unerwünschte Wirkungen, welche in der Studie mit Exforge HCT nicht beobachtet wurden, traten unter Therapie mit den Einzelwirkstoffen auf:

Amlodipin

Blut- und Lymphsystem

Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.

Immunsystem

Sehr selten: Hypersensibilität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hyperglykämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen.

Nervensystem

Gelegentlich: Tremor, Hypoaesthesie.

Sehr selten: Hypertonie.

Augen

Gelegentlich: Diplopie.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Tinnitus.

Herz

Häufig: Palpitationen.

Sehr selten: Arrhythmien (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern), Myokardinfarkt.

Gefässe

Häufig: Wallungen.

Sehr selten: Vaskulitis.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Rhinitis.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Veränderte Stuhlgewohnheiten.

Sehr selten: Gastritis, Gingivahyperplasie, Pankreatitis.

Leber und Galle

Sehr selten: Leberenzymerhöhungen, einschliesslich erhöhtes Serumbilirubin, Hepatitis, intrahepatische Cholestase, Gelbsucht.

Haut

Gelegentlich: Alopezie, Exanthem, Purpura, Rash, Hautentfärbung, Photosensibilitätsreaktionen.

Sehr selten: Angioedem, multiformes Erythem, Urtikaria, Steven Johnson Syndrom.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Arthralgie.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Störungen beim Wasserlassen, Nykturie.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Schmerzen.

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Valsartan

Infektionen

Häufig: virale Infektionen.

Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis.

Sehr selten: Rhinitis.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Neutropenie.

Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt.

Immunsystem

Sehr selten: Hypersensibilität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperkaliämie, Kaliumspiegel im Blut erhöht.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: verminderte Libido.

Nervensystem

Häufig: posturale Benommenheit.

Selten: Benommenheit.

Herz

Gelegentlich: Herzinsuffizienz.

Sehr selten: Herzrhythmusstörungen.

Gefässe

Sehr selten: Vaskulitis.

Leber und Galle

Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut.

Haut

Sehr selten: Angiooedem, Rash, Exanthem.

Unbekannt: Dermatitis bullous.

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Arthralgien.

Niere und Harnwege

Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht.

Schwangerschafts- und Perinatalbeschwerden

Sehr selten: fötale Komplikationen.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wurde jahrelang in grossem Umfang und manchmal in höheren Dosen als in Exforge HCT verwendet. Unter Monotherapie mit Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, wurden die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Blut- und Lymphsystem

Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura.

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie.

Immunsystem

Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: (vorwiegend unter höheren Dosen) Hypokaliämie, erhöhte Blutfettwerte.

Häufig: Hyponatriämie, Appetitverminderung und Hypomagnesiämie.

Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage.

Sehr selten: hypochlorämische Alkalose.

Psychiatrische Störungen

Selten:, Schlafstörungen.

Nervensystem

Selten: Kopfschmerzen, Schwindel und Depression.

Augen

Selten: Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.

Herz

Selten: Arrhythmien.

Gefässe

Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.

Atmungsorgane

Sehr selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis, Lungenoedem.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen.

Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation und Diarrhoe.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle

Selten: Cholestase oder Ikterus.

Haut

Häufig: Urtikaria und andere Formen von Ausschlag.

Selten: Photosensibilitätsreaktionen.

Sehr selten: Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes und toxisch epidermale Nekrolyse.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Impotenz.

Unerwünschte Wirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung:

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung identifiziert. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.

Häufigkeit nicht bekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom.

Überdosierung

Es liegen noch keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung mit Exforge HCT vor. Das stärkste Symptom einer Überdosis von Valsartan ist wahrscheinlich eine Hypotonie mit Schwindel. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation und eventuell eine Reflextachykardie zur Folge haben. Über eine beträchtliche und potentiell verlängerte systemische Hypotonie bis zu Schock mit fatalem Ausgang wurde berichtet.

Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Amlodipin erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.

Zur Wiederherstellung des Gefässtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Kalziumgluconat kann eine Reversion der Kalzium-Kanal-Blockierung begünstigen.

Wenn die Einnahme erst kürzlich erfolgte, kann das Induzieren von Erbrechen oder eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Verabreichung von Aktivkohle bei gesunden Probanden sofort oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin zeigte eine signifikante Abnahme der Absorption von Amlodipin.

Bei einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid können Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Elektrolytstörungen verbunden mit Arrhythmien und Muskelspasmen auftreten.

In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Dies kann eine engmaschige Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und Massnahmen zu deren Stabilisierung umfassen.

Die Entfernung von Valsartan und Amlodipin durch Hämodialyse ist unwahrscheinlich, Hydrochlorothiazid ist dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09DX01

Exforge HCT kombiniert drei antihypertensive Wirkstoffe mit komplementärem Wirkmechanismus, um den Blutdruck bei Patienten mit Hypertonie zu kontrollieren: den Kalzium-Antagonisten Amlodipin, den Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Valsartan und das Thiazid-Diuretikum Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe besitzt einen additiven antihypertensiven Effekt.

Amlodipin

Amlodipin inhibiert den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt an den glatten Gefässmuskelzellen, was zu einer Verminderung des peripheren Gefässwiderstandes und einer Erniedrigung des Blutdruckes führt. Experimentelle Daten lassen vermuten, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Vorgänge der Herzmuskeln und der glatten Gefässmuskulatur sind abhängig vom Strom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle.

Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei hypertensiven Patienten ruft Amlodipin eine Vasodilatation hervor, welche im Liegen und Stehen eine Senkung des Blutdrucks bewirkt. Diese Abnahme des Blutdruckes ist nicht von einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Katecholaminspiegels bei Langzeitanwendung begleitet.

Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten.

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion resultierten therapeutische Dosen von Amlodipin in einer Abnahme des Nierengefässwiderstandes und einem Anstieg der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.

Wie bei anderen Kalzium-Antagonisten haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und bei Bewegung (oder bei Stimulation) bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen leichten Anstieg des kardialen Index gezeigt, ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikulären enddiastolischen Druck oder das Volumen. In hämodynamischen Studien war Amlodipin nicht assoziiert mit einem negativ inotropen Effekt, wenn es in therapeutischer Dosis bei gesunden Tieren und Menschen angewendet wurde, auch nicht bei Verabreichung in Kombination mit Beta-Blockern bei Menschen.

Amlodipin ändert die sinoatriale Knotenfunktion und die atrioventrikuläre Überleitung bei gesunden Tieren und Menschen nicht. In klinischen Studien, in welchen Amlodipin in Kombination mit Beta-Blockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris angewendet wurde, zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen auf diese elektrokardiographischen Parameter.

Valsartan

Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv am AT1-Rezeptorsubtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin II verantwortlich ist. Der erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin II, der auf die AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan folgt, kann den noch unblockierten AT2-Rezeptor stimulieren, was die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.

Valsartan hemmt ACE, auch bekannt als Kininase II, nicht, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt wurden, signifikant niedriger (p <0.05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% versus 7.9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19.5% der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19.0% derer, die ein Thiaziddiurektium erhielten, Husten, verglichen mit 68.5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p <0.05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten mit Hypertonie resultiert in einer Senkung des Blutdrucks ohne die Herzfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der antihypertensive Effekt innerhalb von 2 Stunden ein, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.

Hydrochlorothiazid (HCT)

Wirkort der Thiazid-Diuretika ist vorwiegend der distale Tubulus contortus in der Nierenrinde. Es wurde dort ein Rezeptor hoher Affinität als primäre Bindungsstelle der Thiazide nachgewiesen. Die Wirkungsweise der Thiazide beruht auf der Hemmung des Symporters für Na+ und Cl-, möglicherweise durch Kompetition um die Bindungsstelle für Cl-, was zur Inhibition der Rückresorption von Na+ und Cl- und verstärkter Ausscheidung dieser Elektrolyte führt. Indirekt wird das Plasmavolumen vermindert, mit daraus sich ergebender Zunahme der Plasmarenin-Aktivität, der Aldosteron-Sekretion und des Kaliumverlusts im Urin sowie Abnahme des Serum-Kaliums.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Exforge HCT wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie bei hypertonen Patienten untersucht. Insgesamt 2'271 Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie (mittlerer systolischer/diastolischer Blutdruck 170/107 mmHg) erhielten eine Behandlung mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, Valsartan/HCT 320/25 mg, Amlodipin/Valsartan 10/320 mg oder HCT/Amlodipin 25/10 mg. Zu Beginn der Studie war die Wirkstoffkombination niedriger dosiert, in der zweiten Woche wurden die Patienten auf die volle Dosis eingestellt. Insgesamt 55% der Patienten waren männlich, 14% waren 65 Jahre alt oder älter, 72% kaukasisch und 17% schwarzer Hautfarbe.

In der Studienwoche 8 betrug die durchschnittliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 39.7/24.7 mmHg mit Exforge HCT (n = 571), 32.0/19.7 mmHg mit Valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg mit Amlodipin/Valsartan (n = 558) und 31.5/19.5 mit HCT/Amlodipin (n = 554). Die Therapie mittels Dreifachkombination war jeder der drei Zweifachkombinationen bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch überlegen. Die volle blutdrucksenkende Wirkung stellte sich nach 2 Wochen unter der Höchstdosis von Exforge HCT ein. Ein signifikant höherer Anteil Patienten (71%) brachte den Blutdruck mit Exforge HCT unter Kontrolle (<140/90 mmHg) als mit jeder der drei Zweifachkombinationen (45-54%).

Ambulante Blutdruckmessungen bei 283 Patienten zeigten eine klinisch und statistisch überlegene Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks über 24 Stunden mit Exforge HCT im Vergleich zu Valsartan/HCT, Valsartan/Amlodipin und HCT/Amlodipin.

Alter, Geschlecht und Rasse hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Ansprechen auf Exforge HCT.

Pharmakokinetik

Linearität

Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid zeigen eine lineare Pharmakokinetik.

Amlodipin

Absorption

Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen von Amlodipin alleine werden maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis bei Hypertonie-Patienten an Plasmaproteine gebunden ist.

Metabolismus

Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Am Metabolismus ist CYP3A4 beteiligt.

Elimination

Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state-Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal, im Urin finden sich 10% der Dosis als unverändertes Amlodipin und 60% in Form von Amlodipin-Metaboliten.

Valsartan

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert (tmax = 3 h.), wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23% ± 7%). Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.

Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.

Distribution

Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l.

Metabolismus

Valsartan wird nur in sehr geringem Ausmass metabolisiert.

Elimination

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Die Plasmaclearance beträgt ungefähr 2 l/h.

Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.

Hydrochlorothiazid

Absorption

Die Absorption von Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe erfolgt rasch (Tmax ungefähr 2 h). Die Einnahme zusammen mit Essen kann im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid bewirken. Der Einfluss der Nahrungsaufnahme ist aber gering und klinisch kaum bedeutsam. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe 70%.

Distribution

Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Hydrochlorothiazid ist zu 40-70% an Serumeiweiss gebunden, hauptsächlich Serumalbumin. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten mit ungefähr der 3-fachen Konzentration wie im Plasma.

Metabolismus

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert.

Elimination

Die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid bleibt bei wiederholter Gabe unverändert und bei Dosierung einmal täglich kumuliert es minimal. Mehr als 95% der resorbierten Dosis werden als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Die Elimination erfolgt biphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit 6-15 Stunden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Amlodipin, Valsartan und HCTZ aus Exforge HCT sind gleich wie nach Verabreichung der Einzelsubstanzen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es existieren keine pharmakokinetische Daten für Kinder für Exforge HCT.

Ältere Patienten

Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance eher ab, was zu einem Anstieg der AUC und Eliminationshalbwertszeit führt.

Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat.

Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als GFR) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz.

Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.

Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist auch beträchtlich vermindert im Vergleich mit derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min). Deshalb sollte Exforge HCT bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.

Leberinsuffizienz

Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht).

Lebererkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht merklich und machen gewöhnlich keine Dosisreduktion erforderlich. Exforge HCT sollte jedoch bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen und schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

In verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an mehreren Tierspezies mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid (Exforge HCT) gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Exforge HCT beim Menschen auszuschliessen ist. Die präklinischen Sicherheitsstudien mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurden bei Ratten während bis zu 13 Wochen durchgeführt und man bestimmte den NOAEL (no observable adverse effect level, Konzentration ohne unerwünschte Wirkungen) mit 0.5/8/1.25 mg/kg/Tag. Höhere Dosierungen dieser Kombination (≥2/32/5 mg/kg/Tag) führten zur erwarteten Verminderung der Erythrozytenmasse (rote Blutkörperchen, Hämoglobin, Hämatokrit und Retikulozyten), Zunahme von Serum-Harnstoff, -Kreatinin und -Kalium, juxtaglomerulärer Hyperplasie in der Niere und fokalen Erosionen im glandulären Anteil des Rattenmagens. All diese Veränderungen waren nach einer 4-wöchigen Erholungsphase reversibel und wurden als überschiessende pharmakologische Wirkungen angesehen.

Die Kombination Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde nicht auf Mutagenität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität getestet, da es keinen Hinweis auf Interaktionen zwischen diesen Arzneimitteln gab, die schon seit langer Zeit auf dem Markt sind. Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid sind aber individuell auf Mutagenität und Karzinogenität gestestet worden und das Ergebnis war negativ.

Amlodipin

Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg.

Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.

Bei der oralen Verabreichung von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag Amlodipinmaleat in den jeweilig für die Organogenese relevanten Zeiträumen an trächtige Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.

Valsartan

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität, Fertilität, und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.

Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom Ebene festgestellt werden.

Kanzerogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wurde mit negativen Ergebnissen einzeln auf Mutagenität, Klastogenität, Reproduktionsleistung und Karzinogenität getestet.

Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.

Die Toxizitätsprofile für die Zweierkombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid bzw. Valsartan/Amlodipin wurden in präklinischen Sicherheitsstudien dokumentiert. Die Ergebnisse der Toxizitätsstudien waren mit denjenigen vergleichbar, in denen beide Arzneimittel einzeln verabreicht wurden. Es traten keine neuen Toxizitäten auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

59407 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

September 2015.

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