Xyrem Loes 500 Mg/ml Fl 180 Ml

Fachinformationen

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe

Zusammensetzung

Wirkstoff: Natrii oxybas.

Hilfsstoffe: Acidum DL-Malicum, Aqua.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zum Einnehmen.

1 mL Lösung enthält 500 mg Natrii oxybas; sie ist klar bis leicht opalisierend.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Narkolepsie mit Kataplexie bei erwachsenen Patienten.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss unter Anleitung eines entsprechend qualifizierten Spezialisten begonnen und durchgeführt werden.

Xyrem muss zur Schlafenszeit im Bett eingenommen werden, und 2,5 bis 4 Stunden später ein zweites Mal. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4,5 g/Tag, verteilt auf zwei Dosen von 2,25 g. Die Dosis kann bis zum Eintreten der Wirkung in Schritten von jeweils 1,5 g (d.h. 0,75 g/Dosis) auf maximal 9 g/Tag unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit erhöht werden. Zwischen den Dosissteigerungen wird ein Abstand von ein bis zwei Wochen empfohlen. Die Dosis von 9 g/Tag sollte nicht überschritten werden.

Einzeldosen von 4,5 g sollten nur verabreicht werden, wenn beim Patienten zuvor die Dosis auf dieses Niveau auftitriert wurde.

Die Bioverfügbarkeit von Natrium­oxybat wird durch die Nahrung signifikant reduziert. Daher sollten die Patienten versuchen, spätestens zwei Stunden vor der Schlafenszeit und somit vor der Einnahme der ersten Natriumoxybat-Dosis zu essen. Zeitliche Abweichungen zwischen der Dosiseinnahme und der Einnahme der Mahlzeit sollten nach Möglichkeit minimiert werden.

Beide Dosen von Xyrem sollten gleichzeitig vor der Schlafenszeit vorbereitet werden. Jede Dosis ist in 60 mL Wasser vor Einnahme in den dafür vorgesehenen zwei 90 mL Dosierbechern aufzulösen.

Die mit Wasser verdünnten Dosen sollten innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung eingenommen werden, sonst sollten sie verworfen werden.

Absetzen von Xyrem

Die Wirkung eines Behandlungsabbruchs wurde nicht systematisch in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Bei einigen Patienten kann mit Einstellung der Xyrem-Behandlung die Kataplexie in höherer Frequenz zurückkehren, was aber auch auf die normale Variabilität dieser Erkrankung zurückgeführt werden kann. Obwohl die Erfahrungen aus klinischen Studien mit Natriumoxybat in therapeutischen Dosen bei Narkolepsie-/Kataplexie-Patienten keine eindeutigen Hinweise auf Entzugssyndrome erbrachten, wurden in seltenen Fällen Ereignisse von Insomnie, Kopfschmerzen, Angstzuständen, Schwindel, Schlafstörungen, Somnolenz, Halluzinationen und psychotischen Störungen nach Abbruch der Behandlung mit Xyrem beobachtet.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit und die systematische Exposition von Xyrem erhöht. Daher muss die Anfangsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion halbiert und die Reaktion auf Dosissteigerungen genau überwacht werden. Xyrem ist kontraindiziert bei Leberzirrhose (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten diätetische Empfehlungen zur Reduktion der Natriumaufnahme in Betracht ziehen.

Ältere Patienten

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit Xyrem bei älteren Patienten vor. Daher müssen ältere Patienten genau auf eingeschränkte motorische und/oder kognitive Funktionen überwacht werden, wenn sie Xyrem einnehmen.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt, daher wird die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Natriumoxybat oder einen der sonstigen Bestandteile von Xyrem.

Xyrem ist kontraindiziert bei Patienten mit Succinatsemialdehyddehydrogenase-Defekt.

Xyrem ist bei einer Schwangerschaft kontraindiziert.

Xyrem ist kontraindiziert bei Patienten, die mit sedierenden Hypnotika oder anderen zentraldämpfenden Arzneimitteln (Opioide, Barbiturate) behandelt werden.

Xyrem gilt als nicht sicher bei Porphyrie-Patienten, da in Tier- bzw. in-vitro-Systemen gezeigt wurde, dass es Porphyrien auslösen kann.

Xyrem ist kontraindiziert bei Patienten mit Leberzirrhose.

Xyrem ist kontraindiziert bei Patienten mit unkontrollierten, schweren Depressionen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Xyrem kann eine Atemdepression verursachen.

Wegen des höheren Risikos einer Schlafapnoe sollten Patienten mit einem BMI >40 kg/m2 genau beobachtet werden, wenn sie Natriumoxybat einnehmen.

Annähernd 80% der Patienten, die Natriumoxybat während klinischer Studien erhielten, nahmen gleichzeitig ZNS-Stimulanzien. Es ist nicht bekannt, ob dies die Atmung während der Nacht beeinflusst. Bevor die Xyrem-Dosis erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»), müssen die Patienten hinsichtlich Anzeichen von ZNS- oder Atemdepression befragt werden. Besonders vorsichtig müssen Patienten mit zu Grunde liegenden Atembeschwerden beobachtet werden. Der verordnende Arzt sollte berücksichtigen, dass Schlafapnoe bei ungefähr 50% der Patienten mit Narkolepsie vorkommt.

Der wirksame Bestandteil von Xyrem ist Natriumoxybat, das auch als Gammahydroxybutyrat (GHB) bekannt ist. Es wirkt dämpfend auf das ZNS und hat ein bekanntes Missbrauchspotential. Ärzte müssen die Patienten auf Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte untersuchen und solche Patienten genau überwachen und sollen in vermuteten Fällen von Missbrauch die Behandlung mit Xyrem abbrechen.

Wenn Xyrem in Verbindung mit Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Mitteln eingenommen wird, kann die dämpfende Wirkung, die Natriumoxybat auf das Zentralnervensystem hat, potenziert werden. Daher müssen die Patienten davor gewarnt werden, Alkohol oder andere zentral dämpfende Mittel in Verbindung mit Natriumoxybat einzunehmen.

Topiramat

Es hat eine klinische Beobachtung/klinische Beobachtungen von Koma und erhöhter GHB-Konzentration im Plasma nach der gemeinsamen Gabe von Natriumoxybat und Topiramat gegeben. Deshalb müssen Patienten davor gewarnt werden, Topiramat in Verbindung mit Natriumoxybat zu nehmen (vgl. Abschnitt «Interaktionen»).

GHB-Dehydrogenase-Inhibitoren

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die begleitend mit Valproat oder anderen GHB-Dehydrogenase-Inhibitoren behandelt werden, denn es wurden pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen beobachtet, wenn Natriumoxybat zusammen mit Valproat gegeben wurde (vgl. Abschnitt «Interaktionen»).

Ist eine konkomitante Gabe gewünscht, muss eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden (vgl. Abschnitt «Interaktionen»). Ausserdem müssen die Reaktion des Patienten und die Verträglichkeit sorgfältig überwacht werden, und die Dosis sollte entsprechend angepasst sein.

Es wurde über Fälle von Abhängigkeit nach unerlaubter Anwendung von häufig wiederholten GHB-Dosen (18 bis 250 g/Tag) berichtet, die über dem therapeutischen Dosisbereich lagen. Obwohl bei der Anwendung in therapeutischen Dosen keine eindeutigen Hinweise für das Auftreten einer Abhängigkeit bei Patienten vorliegen, kann diese Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden.

Während der Behandlung mit Xyrem kann bei den Patienten Verwirrung auftreten. In einem solchen Fall sollte der Zustand der Patienten umfassend untersucht und geeignete Massnahmen je nach individuellem Fall in Betracht gezogen werden. Weitere neuropsychiatrische Ereignisse sind Psychose, Paranoia, Halluzinationen und Erregung. Das Auftreten von Denk- und/oder Verhaltensstörungen bei mit Xyrem behandelten Patienten erfordert eine sofortige und sorgfältige Untersuchung.

Das Auftreten von Depression bei mit Xyrem behandelten Patienten erfordert eine sorgfältige und sofortige Untersuchung. Patienten mit depressiven Erkrankungen und/oder Suizidversuchen in der Vorgeschichte müssen besonders sorgfältig im Hinblick auf Depressionssymptome überwacht werden, solange sie Xyrem einnehmen.

Wenn bei einem Patienten während der Behandlung mit Xyrem Harn- oder Stuhlinkontinenz auftritt, sollte der verordnende Arzt weitere Untersuchungen vornehmen, um zu Grunde liegende andere Erkrankungsursachen auszuschliessen.

Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Xyrem behandelt wurden, sind Fälle von Schlafwandeln berichtet worden. Es ist nicht klar, ob einige oder alle diese Episoden einem echten Somnambulismus (einer während des Non-REM-Schlafs auftretenden Parasomnie) oder einer anderen spezifischen Erkrankung entsprechen. Bei Patienten mit Schlafwandeln sollte an das Risiko einer Verletzung gedacht werden. Episoden von Schlafwandeln müssen daher vollständig untersucht und geeignete Massnahmen in Betracht gezogen werden.

Patienten, die Xyrem einnehmen, nehmen täglich zusätzlich Natrium in einer Grössenordnung von 0,82 g (bei einer Xyrem-Dosis von 4,5 g/Tag) bis 1,64 g (bei einer Xyrem-Dosis von 9 g/Tag) auf. Dies muss bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz, Hypertonie oder eingeschränkter Nierenfunktion sorgfältig beachtet werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten diätetische Empfehlungen zur Reduktion der Natriumaufnahme in Betracht ziehen.

Anfälle wurden bei der Behandlung mit Natriumoxybat beobachtet. Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Xyrem bei Patienten mit Epilepsie nicht untersucht wurde, wird eine Anwendung nicht empfohlen.

Interaktionen

Sedierende Hypnotika oder andere zentral dämpfende Mittel (siehe «Kontraindikationen»).

Die Anwendung von Natriumoxybat in Verbindung mit Alkohol kann zu einer Potenzierung der dämpfenden Wirkung von Natriumoxybat auf das Zentralnervensystem führen. Die Patienten müssen vor dem Genuss jeglicher alkoholischer Getränke zusammen mit Natriumoxybat gewarnt werden.

Studien zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln bei gesunden Erwachsenen belegten keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Natriumoxybat und Protriptylinhydrochlorid, Duloxetin (Antidepressiva), Zolpidemtartrat (ein Schlafmittel), Lorazepam (ein Angst lösendes Mittel), Tramadol (ein zentral wirkendes Schmerzmittel), Ibuprofen (ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer) Diclofenac (ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer) und Modafinil (ein Stimulans). Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol (einem Arzneimittel, das den pH-Wert des Magensafts verändert) hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Natriumoxybat. Die Dosierung von Natriumoxybat muss daher nicht angepasst werden, wenn es konkomitant mit Protonenpumpenhemmern gegeben wird.

Beim Vergleich einer Einzeldosis von Natriumoxybat allein (2,25 g) und Natriumoxybat (2,25 g) in Kombination mit entweder Duloxetin (60 mg) oder Tramadol (100 mg) wurde keine zusätzliche Wirkung auf die Schläfrigkeit beobachtet. Erhöhte Schläfrigkeit wurde beobachtet nach einer gleichzeitigen Verabreichung von Natriumoxybat (2,25 g) und Lorazepam (2 mg).

In-vitro-Studien mit gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Natriumoxybat die Aktivitäten der menschlichen Isoenzyme nicht signifikant hemmt (siehe «Pharmakokinetik»).

Da Xyrem durch Gammahydroxybutyrat-Dehydrogenase metabolisiert wird, besteht ein potentielles Risiko zu Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die dieses Enzym induzieren oder hemmen (z.B. Valproat, Phenytoin oder Ethosuximid).

Die gleichzeitige Gabe von Natriumoxybat (6 g/Tag) und Valproat (1250 mg/Tag) bewirkte einen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Natriumoxybat um etwa 25% und keine signifikante Änderung bei Cmax. Eine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Valproat wurde nicht beobachtet. Die daraus resultierenden pharmakodynamischen Effekte, einschliesslich erhöhter Beeinträchtigung der kognitiven Funktion und Schläfrigkeit, waren bei gemeinsamer Verabreichung grösser als die, die beobachtet wurden, wenn jeweils ein Arzneimittel allein gegeben wurde.

Wenn eine gleichzeitige Anwendung berechtigt ist, sollten das Ansprechen des Patienten und die Verträglichkeit überwacht werden und Dosisanpassungen vorgenommen werden, wenn dies erforderlich ist.

Werden Natriumoxybat und Valproat konkomitant gegeben, ist eine Verringerung der Dosis von Natriumoxybat um 20% zu empfehlen. Die empfohlene Anfangsdosis für Natriumoxybat, das konkomitant mit Valproat gegeben wird, beträgt 3,6 g/Nacht, oral verabreicht in zwei gleichen Dosen von ca. 1,8 g zur Schlafenszeit und etwa 1,8 g, die 2,5 bis 4 Stunden später eingenommen werden. Ist die begleitende Einnahme gewünscht, müssen die Reaktion des Patienten und die Verträglichkeit überwacht werden.

Mögliche pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen bei konkomitanter Gabe von Natriumoxybat mit Topiramat lassen sich nicht ausschliessen, denn eine klinische Beobachtung /klinische Beobachtungen von Koma und erhöhter GHB-Konzentration im Plasma wurden von einem Patienten/von Patienten berichtet, der/die Natriumoxybat und Topiramat gleichzeitig erhielten (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für die Behandlung der Kataplexie werden Antidepressiva angewendet. Eine mögliche additive Wirkung der Antidepressiva und Xyrem kann nicht ausgeschlossen werden. Die Häufigkeit an Nebenwirkungen war erhöht, wenn Xyrem mit trizyklischen Antidepressiva kombiniert wurde.

Bei annähernd 80% der Patienten, die Natriumoxybat während klinischer Studien erhielten, wurden gleichzeitig ZNS-Stimulanzien gegeben. Es ist nicht bekannt, ob dies die Atmung während der Nacht beeinflusste.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für Xyrem liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien haben keinen Hinweis auf Teratogenität geliefert (siehe «Präklinische Daten») jedoch war Embryoletalität zu beobachten. Da das potentielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, darf Xyrem während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Anwendung während der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Natriumoxybat in die Muttermilch übertritt. Das Präparat sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Ist die Anwendung von Natriumoxybat während der Stillzeit eindeutig notwendig, soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mindestens 6 Stunden nach der Einnahme von Xyrem dürfen die Patienten keine Tätigkeiten ausführen, die geistige Wachheit oder motorische Koordinationsfähigkeit erfordern, wie etwa das Bedienen von Maschinen oder das Führen von Fahrzeugen.

Zu Beginn einer Therapie mit Xyrem sollten die Patienten keine Fahrzeuge führen, Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die gefährlich sind oder ihre geistige Aufmerksamkeit erfordern, bis ausreichend festgestellt ist, ob dieses Arzneimittel am nächsten Tag noch eine Restwirkung hat.

Unerwünschte Wirkungen

Bei 10–20% der Patienten, bzw. Patientinnen wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet: Schwindel, Übelkeit und Kopfschmerzen.

Geschätzte Häufigkeit der Nebenwirkungen

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (Häufigkeit kann aufgrund der vorhandenen Daten nicht geschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis, Sinusitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Unbekannt: Angioödeme.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, verminderter Appetit.

Unbekannt: Dehydratation.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: abnormale Träume, Verwirrtheitszustand, Desorientierung, Albträume, Schlafwandeln, Depression, Schlafstörungen, Kataplexie, Angst, Insomnia, Nervosität.

Gelegentlich: Psychose, Paranoia, abnormales Denken, Halluzination, Agitiertheit, Suizidversuch, Einschlafstörungen.

Unbekannt: Suizidgedanken, schlafwandlerische Esstörungen, Euphorie, Panikattacken, Manie/bipolare Störungen, Wahnvorstellungen, Zähneknirschen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (14%), Kopfschmerzen (12%).

Häufig: Schlaflähmung, Somnolenz, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Stürze, Aufmerksamkeitsstörungen, Hypoästhesie, Parästhesie, Sedation, Dysgeusie.

Gelegentlich: Myoklonus, Amnesie, Restless legs Syndrom.

Unbekannt: Konvulsion, Bewusstlosigkeit.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo.

Unbekannt: Tinnitus.

Augenerkrankungen

Häufig: verschwommenes Sehen.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Palpitationen.

Herz- und Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Schnarchen, behinderte Nasenatmung.

Unbekannt: Atemdepression, Schlaf-Apnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (18%).

Häufig: Erbrechen, Oberbauchschmerzen, Diarrhö.

Gelegentlich: Stuhlinkontinenz.

Unbekannt: Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhidrose, Ausschlag.

Unbekannt: Urtikaria.

Skeletmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelspasmen, Arthralgie, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Enuresis, Harninkontinenz.

Unbekannt: Pollakisurie/Harndrang.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Gefühl des Betrunkenseins, periphere Ödeme.

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhter Blutdruck, Gewichtsabnahme.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Stürze.

Abbruch der Behandlung siehe unter «Dosierung/Anwendung».

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Informationen über Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Xyrem vor. Die meisten Daten leiten sich von der unerlaubten Verwendung von Gammahydroxybutyrat (GHB) ab. Xyrem ist das Natriumsalz von GHB.

Patienten haben unterschiedliche Grade eines gedämpften Bewusstseins gezeigt, wobei die Zustände schnell zwischen einem verwirrten, erregt-aggressiven Zustand mit Ataxie und Koma schwankten. Emesis (sogar bei beeinträchtigtem Bewusstsein), vermehrte Schweissproduktion, Kopfschmerzen und beeinträchtigte psychomotorische Fähigkeiten können auftreten. Über verschwommenes Sehen wurde berichtet. Bei höheren Dosen wurde eine zunehmende Tiefe des Komas beobachtet. Über Myoklonie und tonisch-klonische Anfälle wurde berichtet. Es liegen Berichte über eine eingeschränkte Frequenz und Tiefe der Atmung sowie eine lebensbedrohliche Atemdepression vor, die eine Intubation und künstliche Beatmung erforderlich machen. Cheyne-Stokes-Atmung und Apnoe wurden beobachtet. Bradykardie und Hypothermie können mit Bewusstlosigkeit ebenso wie mit muskulärer Hypotonie einhergehen, die Sehnenreflexe bleiben jedoch unbeeinträchtigt. Bradykardie sprach auf intravenöse Atropin-Verabreichung an.

Magenspülung kommt infrage, wenn andere eingenommene Medikamente infrage kommen.

Da Emesis auch bei beeinträchtigtem Bewusstsein auftreten kann, kann es notwendig sein, den Körper in eine geeignete Position zu bringen (auf der linken Seite liegend) und die Luftwege durch Intubation frei zu halten. Obwohl der Würgereflex bei tief komatösen Patienten möglicherweise nicht mehr vorhanden ist, können selbst bewusstlose Patienten aggressiv auf eine Intubation reagieren, und daher sollte eine schnelle Einleitung (ohne Anwendung eines Sedativums) erfolgen.

Von der Verabreichung von Flumazenil kann keine Umkehrung der ZNS-dämpfenden Wirkung von Natriumoxybat erwartet werden. Eine Anwendung von Naloxon bei der Behandlung einer Überdosierung mit Gamma-Hydroxybutyrat (GHB) kann nicht empfohlen werden, da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Die Anwendung von Hämodialyse oder anderen Formen von extrakorporaler Arzneimittelentfernung wurde bei Natriumoxybat-Überdosierungen nicht untersucht. Auf Grund der schnellen Verstoffwechselung von Natriumoxybat sind diese Massnahmen nicht gerechtfertigt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N07XX04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Natriumoxybat ist ein auf das Zentralnervensystem wirkendes Sedativum, das die exzessive Tagesschläfrigkeit und Kataplexie bei Patienten mit Narkolepsie reduziert und die Schlafarchitektur durch Reduzierung des fragmentierten Nachtschlafs modifiziert. Der genaue Mechanismus, durch den Natriumoxybat eine Wirkung ausübt, ist unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass Xyrem durch die Förderung des langsamen (Delta-) Wellen-Schlafes wirkt und den nächtlichen Schlaf festigt. Vor dem nächtlichen Schlaf verabreichtes Natriumoxybat vermehrt den Schlaf der Stadien 3 und 4 und verlängert die Schlaflatenz, während es die Häufigkeit von REM-Episoden zu Beginn des Schlafs (SOREMPs) reduziert. Möglicherweise sind noch weitere Mechanismen beteiligt, die noch untersucht werden müssen.

Über 80% der in die klinischen Studien eingeschlossenen Patienten wurden gleichzeitig mit ZNS-Stimulanzien behandelt.

Die Wirksamkeit von Natriumoxybat zur Behandlung von Narkolepsiesymptomen wurde anhand von vier multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrol­lierten Studien im Parallelgruppendesign (Studien 1, 2, 3 und 4) bei Patienten mit Narkolepsie und Kataplexie festgestellt. Nur innerhalb der Studie 2 war Kataplexie nicht als Einschlusskriterium gefordert. Die gleichzeitige Behandlung mit Stimulanzien war in allen Studien zulässig (ausser in Studie 2 während der aktiven Behandlungsphase). Antidepressiva wurden in allen Studien mit Ausnahme der Studie 2 vor der aktiven Behandlung abgesetzt. In jeder Studie wurde die tägliche Dosis in zwei gleich grosse Dosen aufgeteilt. Die erste Dosis wurde abends zur Schlafenszeit und die zweite Dosis 2,5 bis 4 Stunden später eingenommen.

Tabelle 1

Zusammenfassung der durchgeführten klinischen Studien, in denen Natriumoxybat zur Behandlung der Narkolepsie eingesetzt wurde

StudiePrimäre WirksamkeitNSekundäre WirksamkeitZeitraumAktive Behandlung und Dosis (g/Tag)
Studie 1EDS (ESS); CGIc246MWT/Schlafarchitektur/Kataplexie/Naps/FOSQ8 WochenXyrem 4,5-9
Studie 2EDS (MWT)231Schlafarchitektur/ESS/CGIc/Naps8 WochenXyrem 6–9Modafinil 200-600 mg
Studie 3Kataplexie136EDS(ESS)/CGIc/Naps4 WochenXyrem 3-9
Studie 4Kataplexie55keine4 WochenXyrem 3-9

EDS – Exzessive Tagesschläfrigkeit (Excessive Daytime Sleepiness).

ESS – Epworth Schläfrigkeitsskala (Epworth Sleepiness Scale).

MWT – Mehrfach-Wachbleibe-Test (Maintenance of Wakefulness Test).

Naps – Anzahl ungewollter Nickerchen während des Tages (Number of inadvertent daytime naps).

CGIc – Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change).

FOSQ – Funktionelle Ergebnisse im Schlaf-Fragebogen (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire).

Studie 1 schloss 246 Patienten mit Narkolepsie ein und beinhaltete eine einwöchige Titrationsphase. Als primärer Wirksamkeitsnachweis wurden Veränderungen der exzessiven Tagesschläfrigkeit anhand der Epworth Schläfrigkeitsskala (Epworth Sleepiness Scale, ESS) ermittelt sowie Veränderungen der Schwere der Narkolepsiesymptome durch den Prüfarzt anhand der Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change, CGIc) bewertet.

Tabelle 2

Zusammenfassung der ESS-Resultate der Studie 1

Epworth Schläfrigkeitsskala (Epworth Sleepiness Scale, ESS; Spannweite 0–24)

Dosisgruppe [g/Tag (N)]AusgangslageEndwertÄnderung der Ausgangslage(Median)Änderung der Ausgangslageim Vergleich zu Placebo (p-Wert)
Placebo (60)17,316,7- 0,5-
4,5 (68)17,515,7- 1,00,119
6 (63)17,915,3- 2,00,001
9 (55)17,913,1- 2,0<0,001

Tabelle 3

Zusammenfassung der Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change, CGIc) der Studie 1

Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change, CGIc)

Dosisgruppe [g/Tag (N)]Responder* N (%)Änderung der Ausgangslageim Vergleich zu Placebo (p-Wert)
Placebo (60)13 (21,7)-
4,5 (68)32 (47,1)0,002
6 (63)30 (47,6)<0,001
9 (55)30 (54,4)<0,001

* Zur Analyse der CGIc-Daten wurde festgelegt, dass Responder Patienten waren, denen es sehr viel besser oder viel besser ging.

In Studie 2 wurden die Wirkungen von oral verabreichtem Natriumoxybat, Modafinil und Natriumoxybat + Modafinil gegenüber Placebo in der Behandlung der Tagesschläfrigkeit bei Narkolepsie verglichen. Während der 8-wöchigen Doppelblindphase nahmen die Patienten Modafinil in ihrer bewährten Dosis oder äquivalent Placebo ein. Die Nat­riumoxybat- bzw. die äquivalente Placebo-Dosis betrug 6 g/Tag in den ersten 4 Wochen, sie wurde auf 9 g/Tag für die verbleibenden 4 Wochen erhöht. Als primärer Wirksamkeitsnachweis wurde die exzessive Tagesschläfrigkeit durch die objektive Reaktion im MWT ermittelt.

Tabelle 4

Zusammenfassung der MWT-Resultate der Studie 2

STUDIE 2
Dosisgruppe [g/Tag (N)]AusgangslageEndwertÄnderung zur Ausgangslage (Mittelwert)Endwert im Vergleich zu Placebo
Placebo (56)9,96,9-2,7-
Natriumoxybat (55)11,511,30,16<0,001
Modafinil (63)10,59,8-0,60,004
Natriumoxbat + Modafinil (57)10,412,72,3<0,001

Studie 3 schloss 136 Narkolepsiepatienten mit moderater bis schwerer Kataplexie als Ausgangslage ein (21 Kataplexieattacken pro Woche im Median). In dieser Studie war die Häufigkeit der Kataplexieattacken der primäre Wirksamkeitsnachweis.

Tabelle 5

Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie 3

DosisAnzahl der PatientenKataplexieattacken
Studie 3AusgangslageÄnderung zur Ausgangslage (Median)Änderung der Ausgangslage im Vergleich zu Placebo (p-Wert)
Attacken/Woche (Median)
Placebo3320,5- 4-
3,0 g/Tag3320,0- 70,5235
6,0 g/Tag3123,0- 100,0529
9,0 g/Tag3323,5- 160,0008

Studie 4 schloss 55 Narkolepsiepatienten ein, die Nat­riumoxybat für 7 bis 44 Monate in der offenen Behandlung eingenommen hatten. Die Patienten wurden randomisiert entweder der weiteren Behandlung mit Natriumoxybat in der erreichten stabilen Dosis oder Placebo zugeteilt. Die Studie 4 wurde speziell zur Beurteilung der anhaltenden Wirksamkeit von Natriumoxybat nach Langzeitbehandlung durchgeführt. In dieser Studie war die Häufigkeit der Kataplexieattacken der primäre Wirksamkeitsnachweis.

Tabelle 6

Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie 4

Studie 4Anzahl der PatientenAusgangslageÄnderung zur Ausgangslage (Median)Änderung der Ausgangslage im Vergleich zu Placebo (p-Wert)
Attacken/2 Wochen (Median)
Placebo294,021,0-
Natriumoxybat261,90<0,001

In Studie 4 war das Ansprechen der Patienten numerisch ähnlich dem der Patienten, die mit Dosen von 6 bis 9 g/Tag behandelt wurden; jedoch wurde kein Effekt bei Patienten beobachtet, die mit weniger als 6 g/Tag behandelt wurden.

Pharmakokinetik

Xyrem wird nach oraler Verabreichung schnell, aber nicht vollständig resorbiert; die Resorption wird durch eine stark fetthaltige Mahlzeit verzögert und abgeschwächt. Es wird hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert, wobei die Halbwertszeit 0,5 bis 1 Stunde beträgt. Die Pharmakokinetik ist nicht linear, wobei der Bereich unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) versus Zeitkurve auf das 3,8-fache ansteigt, wenn die Dosis von 4,5 auf 9 g verdoppelt wird. Die Pharmakokinetik verändert sich nicht bei wiederholter Dosierung.

Absorption

Xyrem wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert, wobei die absolute Bioverfügbarkeit etwa 25% beträgt. Die durchschnittlichen Plasma-Spitzenkonzentrationen (1. und 2. Spitzenwert) nach der Verabreichung einer 9 g Tagesdosis, verteilt auf zwei gleiche Dosen, die im Abstand von vier Stunden gegeben wurden, betrugen 78 bzw. 142 µg/mL. Die durchschnittliche Zeit bis zur Plasma-Spitzenkonzentration (Tmax) variierte in acht pharmakokinetischen Studien von 0,5 bis 2 Stunden. Nach oraler Verabreichung steigen die Plasmaspiegel von Natrium­oxybat mit zunehmender Dosis überproportional. Einzeldosen über 4,5 g wurden nicht untersucht. Die Verabreichung von Xyrem unmittelbar nach einer sehr fetthaltigen Mahlzeit führte zu einer verzögerten Resorption (der durchschnittliche Tmax-Wert stieg von 0,75 Stunden auf 2,0 Stunden) und zu einem Rückgang des Spitzen-Plasmaspiegels (Cmax) um durchschnittlich 58% sowie der systemischen Exposition (AUC) um 37%.

Distribution

Natriumoxybat ist eine hydrophile Verbindung mit einem scheinbaren Distributionsvolumen von durchschnittlich 190–384 mL/kg. Bei Natriumoxybat-Konzentrationen von 3 bis 300 µg/mL werden weniger als 1% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Tierstudien weisen darauf hin, dass Metabolismus der hauptsächliche Eliminationsweg für Natriumoxybat ist, wobei über den Tricarbonsäurezyklus (Krebs-Zyklus) und sekundär durch β-Oxidation Kohlendioxid und Wasser gebildet werden. An dem primären Weg ist ein zytosolisches NADP+-gebundenes Enzym, die GHB(Gammahydroxybutyrat)-Dehydrogenase, beteiligt, das die Umwandlung von Natriumoxybat zu Succinatsemialdehyd katalysiert, das dann durch das Enzym Succinatsemialdehyddehydrogenase zu Succinatsäure biotransformiert wird. Succinatsäure tritt in den Krebs-Zyklus ein, wo sie zu Kohlendioxid und Wasser metabolisiert wird. Ein zweites mitochondriales Oxido-Reduktase-Enzym, eine Transhydrogenase, katalysiert ebenfalls die Umwandlung zu Succinatsemialdehyd bei Vorhandensein von α-Ketoglutarat. Ein alternativer Weg der Biotransformation umfasst die β-Oxidation über 3,4-Dihydroxybutyrat zu Acetyl CoA, das auch im Citratzyklus zu Kohlendioxid und Wasser umgebaut wird. Es wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.

In-vitro-Studien mit gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Natriumoxybat die Aktivitäten der menschlichen Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A bis zu einer Konzentration von 3 mM (378 µg/mL) nicht signifikant hemmt. Diese Werte sind beträchtlich höher als die bei therapeutischen Dosen erreichten Spiegel.

Elimination

Die Clearance von Natriumoxybat erfolgt nahezu ausschliesslich durch Biotransformation zu Kohlendioxid, das dann durch Ausatmung eliminiert wird. Im Durchschnitt erscheinen weniger als 5% des unveränderten Arzneimittels innerhalb von 6 bis 8 Stunden nach der Dosierung im menschlichen Urin. Die Ausscheidung über die Fäzes ist zu vernachlässigen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Xyrem bei Patienten über 65 Jahren ist nicht untersucht worden.

Pädiatrische Patienten: Die Pharmakokinetik von Xyrem bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Natriumoxybat durchläuft eine signifikante präsystemische Verstoffwechselung («First-pass»-Lebermetabolismus). Nach einer Einzeldosis von 25 mg/kg waren die AUC-Werte bei zirrhotischen Patienten doppelt so hoch, wobei die scheinbare orale Clearance von 9,1 bei gesunden Erwachsenen auf 4,5 bzw. 4,1 mL/min/kg bei Klasse-A-Patienten (ohne Aszites) bzw. Klasse-C-Patienten (mit Aszites) reduziert war. Die Eliminationshalbwertszeit war signifikant länger bei Klasse-C- und Klasse-A-Patienten als in der Kontrollgruppe (durchschnittlicher t½-Wert von 59 und 32 versus 22 Minuten). Es ist sinnvoll, die Anfangsdosis von Xyrem bei Patienten mit Leberdysfunktion um die Hälfte zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es besteht eine Kontraindikation bei Leberzirrhose.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit renaler Dysfunktion durchgeführt. Diätetische Empfehlungen zur Reduktion der Natriumaufnahme sind in Betracht zu ziehen.

Präklinische Daten

Die wiederholte Verabreichung von Natriumoxybat an Ratten (90 Tage und 26 Wochen) und an Hunde (52 Wochen) hat zu keinen signifikanten Veränderungen sowohl in Bezug auf die klinische Chemie als auch auf Mikro- und Makropathologie geführt. Behandlungsbedingte Symptome waren hauptsächlich Sedation, reduzierte Futteraufnahme und sekundäre Veränderungen des Körpergewichts (Gewichtszunahme). Die Expositionen von Ratten und Hunden am NOEL waren dabei geringer (~50%) als die bei Menschen.

Natriumoxybat war weder in in vitro noch in in vivo Assays mutagen oder klastogen.

Gamma-Butyrolacton (GBL), eine Pro-Drug von GHB, wurde bei Expositionen ähnlich denen beim Menschen erwarteten (1,21–1,64-fach) getestet und wurde durch NTP als nicht-karzinogen bei Ratten und als fraglich karzinogen bei Mäusen beurteilt, dies bedingt durch eine leichte Erhöhung der Phäochromozytome. Die Beurteilung war jedoch, bedingt durch die hohe Mortalität in der höchsten Dosis, schwierig. Bei der Ratte wurden in Karzinogenitätsstudien mit Oxybat keine präparatbedingten Tumoren gefunden.

GHB hatte keinen Effekt auf die Verpaarung, allgemeine Fruchtbarkeit oder Spermienparameter und wies auch keine embryo-fötale Toxizität bei Ratten bei Dosen bis 1000 mg/kg/Tag GHB (1,64-mal die theoretische humane Exposition berechnet bei nichtträchtigen Tieren) auf. Bei F1-Tieren der höchsten Dosis war die perinatale Mortalität erhöht und das mittlere Gewicht der Nachkommen während der Laktationsperiode erniedrigt. Es konnte keine Assoziation zwischen diesen Wirkungen auf die Entwicklung und maternaler Toxizität hergestellt werden. Bei Kaninchen konnte eine geringgradige Fötotoxizität beobachtet werden.

Da Natriumoxybat durch GHB-Dehydrogenase metabolisiert wird, ergibt sich eine mögliche Interaktion mit Arzneimitteln, die dieses Enzym hemmen. Diese Arzneimittel sind z.B. Valproat, Phenytoin, Ethosuximid, Salicylat, Amobarbital, Disulfiram, Cyanid und Trimethadion. Da die Interaktion von Natriumoxybat und Arzneimitteln, die GHB-Dehydrogenase hemmen beim Menschen nicht untersucht wurde, ist nicht bekannt, welche klinischen Effekte diese Arzneimittel haben würden, wenn sie gleichzeitig verabreicht würden (z.B. bei Patienten, die mit krampflösenden Mitteln behandelt werden). Bei L-DOPA, einem Vorläufer von Dopamin, der die Dopamin-Spiegel erhöht, wurde gezeigt, dass er die hypnotische Wirkung von Natriumoxybat potenziert, obwohl Studien an Primaten gezeigt haben, dass eine gleichzeitige Verabreichung von L-DOPA und GHB zu einer Reduktion in der Serumkonzentration von GHB führen kann.

Selbstverabreichungs-Studien bei Ratten, Mäusen und Affen haben widersprüchliche Resultate ergeben, wohingegen Toleranz gegenüber GHB und auch Kreuz-Toleranz mit Alkohol bei Nagern eindeutig nachgewiesen werden konnten.

In Studien mit Ratten, mit Dosen von 400–1000 mg/kg, wurde nach einer gewissen Zeit eine Toleranz gegenüber Natriumoxybat-bedingter motorischer Schwächung gezeigt. Ausserdem wurden diese Ratten mit einer Akutdosis Ethanol getestet und Natriumoxybat wurde bei Ethanol-toleranten Ratten untersucht. Es konnte die Entwicklung einer Kreuzresistenz zwischen den beiden Stoffen gezeigt werden.

In nicht-klinischen Studien wurde gezeigt, dass Natrium­oxybat auf die Atmung wirkt (Senkung von Minutenvolumen und Atemfrequenz), wobei jüngere Tiere empfindlicher waren. Bei Ratten verringerte eine Dosis von 187–750 mg/kg i.p. das basale Minutenvolumen und die Atemfrequenz verglichen mit der Prä-Injektionskontrolle, dosisabhängig. Die Senkung der Atemfrequenz war hauptsächlich auf eine verlängerte Ausatmungszeit zurückzuführen. Das Atemvolumen war nicht betroffen. Ebenfalls dosis-abhängig antagonisierte Natriumoxybat den durch CO2 bedingten Anstieg von Minutenvolumen und Atemfrequenz.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Mit Wasser verdünnte Xyrem-Lösungen dürfen nicht länger als 24 Stunden aufbewahrt werden.

Flasche nach Anbruch innerhalb von 40 Tagen verbrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Jede Dosis Xyrem muss vor der Einnahme in den mitgelieferten kindergesicherten Dosierbechern mit 60 mL Wasser verdünnt werden.

Zulassungsnummer

57184 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

UCB-Pharma AG, Bulle.

Stand der Information

September 2016.

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