Dormicum Filmtabl 7.5 Mg 10 Stk

Dormicum Filmtabl 7.5 Mg 10 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Midazolamum ut Midazolami maleas.

Hilfsstoffe

Filmtabletten zu 7.5 mg: Exipiens pro compresso obducto cum lactoso.

Filmtabletten zu 15 mg: Color.: E 132 (Indigocarminum), exipiens pro compresso obducto cum lactoso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dormicum Filmtabletten, 7.5 mg: Länglich-ovale, weisse Filmtabletten mit Bruchrille, 7.5 mg Midazolam.

Dormicum Filmtabletten, 15 mg: Länglich-ovale, hellblaue Filmtabletten mit Bruchrille, 15 mg Midazolam.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dormicum wird für die Kurzzeittherapie von Schlafstörungen verwendet. Wie alle Hypnotika soll es nur bei Schlafstörungen von klinisch signifikantem Schweregrad eingesetzt werden.

Schlafrhythmusstörungen, Einschlafstörungen oder Schwierigkeiten beim Wiedereinschlafen nach vorzeitigem Erwachen.

Sedation in der Prämedikation vor operativen oder diagnostischen Eingriffen.

Dosierung/Anwendung

Generell wird immer die niedrigste wirksame Dosis und diese über einen möglichst kurzen Zeitraum verwendet. Die Behandlung darf nicht abrupt beendet werden.

Übliche Dosierung

Standarddosis: 7.5-15 mg stellen die übliche Erwachsenendosis dar. Bei Kindern und Jugendlichen wird für die Sedation in der Prämedikation eine Dosis von 0.2-0.5 mg/kg Körpergewicht (jedoch maximal 20 mg) empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Für ältere und geschwächte Patienten beträgt die übliche Dosis 7.5 mg. Da bei älteren Patienten die sedative Wirkung stärker ausgeprägt ist, könnten diese Patienten ebenfalls ein höheres Risiko für eine Kreislauf- und Atemdepression aufweisen. Bei älteren Patienten sollte Dormicum daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.

Diese niedrigere Dosis kann möglicherweise auch für Patienten mit einer Leber- und/oder Nierenschädigung gelten. Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen mit grosser Vorsicht angewendet werden. Falls nötig sollte eine niedrigere Dosierung gewählt werden. Die Behandlung kann mit einer halben Filmtablette à 7.5 mg begonnen werden. Bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion kann der Hauptmetabolit von Midazolam, das 1’-Hydroxymidazolam-Glukuronid, akkumulieren. Dies kann zu einer ausgeprägteren und prolongierten Sedation, möglicherweise bis hin zu einer klinisch relevanten Atem- und Kreislaufdepression, führen. Dormicum sollte daher bei dieser Patientenpopulation sehr vorsichtig dosiert werden. Die empfohlene Dosis ist 7.5 mg, wobei nötigenfalls eine niedrigere Dosierung gewählt werden sollte.

Eine Dosis von 7.5 mg ist für situationsbedingte Schlafstörungen ebenfalls meist ausreichend.

Die oben erwähnte Dosis darf auf maximal 15 mg erhöht werden, wenn die Behandlung mit der empfohlenen Dosierung und andere Massnahmen wie verbesserte Schlafhygiene oder Behandlung einer schlafstörenden Grundkrankheit erfolglos blieben.

In der Prämedikation Erwachsener sind 7.5 bis 15 mg Dormicum per os 30 bis 60 Minuten vor dem geplanten Eingriff zu verabreichen, falls nicht die parenterale Gabe bevorzugt wird (siehe Dormicum Ampullen).

Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart)

Wegen des raschen Wirkungseintritts sollte Dormicum unmittelbar vor dem Schlafengehen mit Flüssigkeit unzerkaut eingenommen werden.

Dormicum kann zu jeder Tageszeit eingenommen werden, vorausgesetzt, dass danach eine ununterbrochene Schlafdauer von mindestens 7-8 Stunden gewährleistet ist. Das Risiko einer anterograden Amnesie ist in Betracht zu ziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Behandlung sollte immer mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden. Die empfohlene Maximaldosis sollte nicht überschritten werden, da dadurch die Gefahr des Auftretens zentralnervöser Nebenwirkungen einschliesslich einer klinisch möglichen relevanten respiratorischen und kardiovaskulären Depression erhöht wird.

Die Therapiedauer soll so kurz wie möglich sein und sollte in der Regel 2 Wochen nicht überschreiten; eine kürzer dauernde Behandlung kann ausreichend sein; eine länger dauernde Behandlung kann nötig sein, bedarf jedoch einer sorgfältigen Reevaluation.

Die Behandlung darf nicht abrupt beendet werden. Am Ende der Therapie empfiehlt sich ein ausschleichendes Absetzen von Dormicum. Die Modalitäten des Absetzens müssen dem Patienten angepasst werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Benzodiazepinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
  • schwere respiratorische Insuffizienz;
  • Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre);
  • schwere Leberinsuffizienz;
  • Myasthenia gravis;
  • Schlafapnoe-Syndrom;
  • Gleichzeitige Therapie mit Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren einschliesslich Protease-Inhibitor-Kombinationspräparate, welche Ritonavir enthalten (siehe auch «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sind über die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu informieren:

Dormicum ist nicht indiziert als alleinige Behandlung von Psychosen und Depressionen mit Insomnien (Suizidgefahr bei Vorliegen dieser Krankheiten). In diesen Fällen sollte vorerst die Grundkrankheit behandelt werden.

Wie mit anderen sedativ wirkenden Arzneimitteln ist bei Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und Patienten mit aussergewöhnlichen psychischen Stressbedingungen vorsichtig zu dosieren (erhöhte Arzneimittelempfindlichkeit).

Toleranz

Nach wiederholter Verabreichung kurzwirksamer Benzodiazepine während mehrerer Wochen kann es zu einem gewissen Wirkungsverlust bezüglich der hypnotischen Eigenschaften kommen.

Rebound-Schlafstörungen

Nach dem Absetzen einer Behandlung mit Dormicum können Schlafstörungen erneut auftreten, eventuell sogar stärker als vor Therapiebeginn («Rebound-Schlafstörungen»). Rebound-Schlafstörungen treten meist nur vorübergehend auf, können jedoch mit anderen Reaktionen wie Stimmungsschwankungen, Angst und Ruhelosigkeit einhergehen. Das Risiko für das Auftreten von Rebound-Schlafstörungen ist grösser, wenn die Behandlung abrupt beendet wird. Aus diesem Grund wird empfohlen, die Dosierung von Dormicum langsam zu reduzieren.

Amnesie

Dormicum kann eine anterograde Amnesie auslösen, welche meistens in den ersten Stunden nach Einnahme des Arzneimittels auftritt. Um das Risiko für das Auftreten einer solchen Amnesie zu verringern, sollten Patienten sicherstellen, dass nach der Einnahme eine ununterbrochene Schlafdauer von 7-8 Stunden gewährleistet ist.

Residuelle Effekte

Wenn die oral verabreichte Dosis von Dormicum nicht mehr als 15 mg pro Tag beträgt und nach der Einnahme eine ununterbrochene Schlafdauer von 7-8 Stunden gewährleistet ist, werden nach oral verabreichter Gabe von Dormicum bei normalen Patienten keine residuellen Effekte beobachtet. Dies wird durch klinische Beobachtungen mittels sensitiver pharmakologischer Methoden bestätigt.

Psychiatrische und paradoxe Reaktionen

Bei der Behandlung mit Benzodiazepinen können paradoxe Reaktionen auftreten. Zu diesen gehören unter anderem Ruhelosigkeit, Agitation, Reizbarkeit und Aggressionen, seltener auch Wahnvorstellungen, Wut, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangebrachtes Verhalten und andere unerwünschte Verhaltensstörungen. Falls solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung sistiert werden. Bei älteren Patienten und Kindern können diese Reaktionen vermehrt auftreten.

Spezielle Patientengruppen

Für ältere und/oder geschwächte Patienten sowie für Patienten mit respiratorischer oder kardiovaskulärer Beeinträchtigung beträgt die übliche Dosis 7.5 mg. Bei diesen Patienten können Nebenwirkungen des Midazolams, wie Atem- und Kreislaufdepressionen, mit höherer Wahrscheinlichkeit auftreten. Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen aufgrund der veränderten Pharmakokinetik (verlängerte Eliminationshalbwertszeit, erhöhte Bioverfügbarkeit) mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Übergewicht

Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam was zu einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit führt. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Überwachung dieser Patientengruppe nach der Operation.

Gleichzeitige Einnahme von Alkohol/ZNS-dämpfenden Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Dormicum mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen soll vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung verstärkt potenziell die klinische Wirkung von Dormicum, möglicherweise einschliesslich schwerer Sedierung, klinisch relevanter, respiratorischer und/oder cardio-vaskulärer Depression (siehe auch «Interaktionen»).

Anamnestischer Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch

Dormicum darf nur mit grösster Vorsicht bei Patienten mit vorangegangener Diagnose eines Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenmissbrauches angewendet werden.

Gleichzeitige Einnahme von Substanzen, welche die CYP3A4-Aktivität beeinflussen

Die Pharmakokinetik von Midazolam wird durch die gleichzeitige Einnahme von Substanzen, welche CYP3A4 inhibieren oder induzieren, verändert. Aus diesem Grund können die klinischen und unerwünschten Wirkungen verstärkt oder abgeschwächt werden und die Dosierung von Midazolam muss ggfs. angepasst werden (siehe «Interaktionen»).

Abhängigkeit

Die Einnahme von Dormicum kann zu einer physischen Abhängigkeit führen. Dieses Risiko ist erhöht bei längerer Einnahme, hoher Dosierung und bei prädisponierten Patienten mit bekanntem Alkohol- und/oder Arzneimittelmissbrauch.

Das Einsetzen von Entzugserscheinungen schwankt, je nach Wirkungsdauer der Substanz, zwischen ein paar Stunden und einer Woche oder mehr nach Absetzen der Therapie.

Um das Risiko einer Abhängigkeit auf ein Minimum zu reduzieren, sollten Benzodiazepine nur nach sorgfältiger Prüfung der Indikation verschrieben und über möglichst kurze Dauer (als Hypnotikum zum Beispiel in der Regel nicht länger als zwei Wochen) eingenommen werden. Ob eine Weiterführung der Behandlung notwendig ist, muss periodisch überprüft werden. Eine längere Behandlung ist nur bei bestimmten Patienten (zum Beispiel mit Panikzuständen) indiziert, wobei der Nutzen im Vergleich zu den Risiken weniger klar ist.

Zur Vermeidung von Entzugserscheinungen empfiehlt sich in jedem Falle ein ausschleichendes Absetzen, indem die Dosis stufenweise reduziert wird. Bei Auftreten von Entzugserscheinungen ist eine engmaschige ärztliche Überwachung und Unterstützung des Patienten erforderlich.

Entzugserscheinungen

Die Entzugssymptomatik kann Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, extreme Angst, Anspannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit und Reizbarkeit beinhalten. In schweren Fällen kann es auch zu Derealisations- und Depersonalisationserlebnissen, Hyperakusis, Kribbeln und Taubheitsgefühl der Extremitäten, Licht-, Lärm- und Berührungsüberempfindlichkeit, Halluzinationen sowie Krampfanfällen kommen.

Da das Risiko für Entzugserscheinungen und Rebound-Schlafstörungen nach abruptem Absetzen erhöht ist, empfiehlt es sich, die Dosis langsam zu reduzieren.

Beim Absetzen des Präparates können, auch nach kurzfristigem Gebrauch, vorübergehend für einige Nächte die Schlafstörungen wieder auftreten. Dies kann durch schrittweises Absetzen meist vermindert werden.

Laktoseintoleranz

Dormicum Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen einer Galaktoseunverträglichkeit (Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption) sollten die Tabletten nicht nehmen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktionen (DDI)

Da Midazolam fast ausschliesslich über das Isoenzym CYP3A4 des Zytochroms P450 metabolisiert wird, können Modulatoren von CYP3A4 die Plasmakonzentration und damit die klinische Wirkung von Midazolam verändern.

Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Inhibitors kann die klinische Wirkung von oral verabreichtem Midazolam verstärkt und verlängert werden, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Auf der anderen Seite kann die Wirkung abgeschwächt und verkürzt sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A4-Induktor eingenommen wird, so dass eine höhere Dosis benötigt wird.

Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Inhibition (so genannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis einige Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele hierfür sind unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Verapamil und Diltiazem.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Ethinylestradiol/Norgestrel (mechanismusbasierte Inhibitoren) als orale Kontrazeptiva ist die Exposition gegenüber Midazolam nicht signifikant verändert.

Klassifikation der CYP3A4-Inhibitoren

CYP3A4-Inhibitoren können nach der Stärke ihres Hemmeffektes und nach der Wichtigkeit der klinischen Wirkungsveränderung bei gleichzeitiger Einnahme von oral verabreichtem Midazolam klassifiziert werden:

  • Sehr starke Inhibitoren: AUC von Midazolam um mehr als das Zehnfache und Cmax um mehr als das Dreifache erhöht.

Die folgenden Medikamente fallen in diese Kategorie: Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren einschliesslich Protease-Inhibitor-Kombinationspräparate, welche Ritonavir enthalten.

Die Kombination von oral verabreichtem Midazolam mit sehr starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).

  • Starke Inhibitoren: AUC von Midazolam um das Fünf- bis Zehnfache und Cmax um mehr als das Dreifache erhöht und
  • mässig starke Inhibitoren: AUC von Midazolam um das Zwei- bis Fünffache und Cmax um das Zwei- bis Dreifache erhöht.

Die folgenden Arzneimittel gelten als mässig starke Inhibitoren: Fluconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Saquinavir, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, Nefazodon, Aprepitant, Tabimorelin.

Falls es nicht zu vermeiden ist, dass Patienten die mit einem starken Inhibitor behandelt werden, Dormicum Filmtabletten erhalten, muss die Midazolam-Dosis um 50-75% reduziert werden.

Die Kombination von Midazolam mit starken und mässig starken CYP3A4-Inhibitoren erfordert eine sorgfältige Beurteilung der individuellen Situation des Patienten, insbesondere in Hinsicht auf eine erhöhte Empfindlichkeit für potentielle unerwünschte Nebenwirkungen von Midazolam (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

  • Schwache Inhibitoren: AUC von Midazolam um das 1.25- bis weniger als das Zweifache und Cmax um das 1.25- bis weniger als das Zweifache erhöht.

Die folgenden Arzneimittel und pflanzlichen Stoffe fallen in diese Kategorie: Posaconazol, Roxithromycin, Cimetidin, Ranitidin, Fluvoxamin, Bicalutamid, Propiverin, Grapefruitsaft, Echinacea purpurea, Gelbwurzel.

Die gleichzeitige Einnahme von Midazolam mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren führt normalerweise nicht zu relevanten Veränderungen in der klinischen Wirkung von Midazolam.

CYP3A4-Induktoren

Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Dosen benötigen, insbesondere bei Coadministration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Bekannte starke CYP3A4-Induktoren sind Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin. Patienten, welche diese Arzneimittel erhalten, benötigen höhere Dosen Midazolam. Zu den mässig starken CYP3A4-Induktoren gehören Efavirenz und Johanniskraut.

Pharmakodynamische Arzneimittel-Interaktionen (DDI)

Die gleichzeitige Einnahme von Midazolam und anderen Sedativa/Hypnotika führt erwartungsgemäss zu einer Verstärkung der sedativen und hypnotischen Wirkung. Zu diesen Sedativa/Hypnotika gehören Alkohol, Opiate/Opioide (bei Gebrauch als Analgetika, Antitussiva oder in der Substitutionsbehandlung), Antipsychotika, andere Benzodiazepine bei Gebrauch als Anxiolytika oder Hypnotika, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidate; ferner sedierende Antidepressiva, Antihistaminika, Antiepileptika und zentral wirkende Antihypertensiva. Diese Wirkungsverstärkung ist gegebenenfalls therapeutisch nutzbar. Der Wirkungsverstärkung ist bei Risikopatienten besondere Beachtung zu schenken. Die gegenseitige Potenzierung von Alkohol und Dormicum kann im Einzelfall unvorhersehbare Reaktionen bewirken.

Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration (MAC) von Inhalationsanästhetika.

Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedation und Herz-Kreislauf-Depression können bei der Kombination von Midazolam mit jeglichen zentral dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol ebenfalls auftreten. Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Midazolam sollte vermieden werden.

Siehe auch «Überdosierung» zu Warnungen betreffend anderer zentral dämpfender Substanzen einschliesslich Alkohol.

Arzneimittel, welche wie der AChE-Hemmer Physostigmin Wachheit und Erinnerungsvermögen verstärken, können die hypnotischen Effekte von Midazolam aufheben. In ähnlicher Weise hob die Gabe von Koffein in einer Dosis von 250 mg den sedativen Effekt von Midazolam partiell auf.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus in Verbindung mit Benzodiazepin-Einnahme während der Schwangerschaft.

Benzodiazepine sollten deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Benzodiazepine im letzten Trimester der Schwangerschaft oder in hohen Dosen während der Geburt eingenommen werden, da sie beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.

Das Missbildungsrisiko beim Menschen nach Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen mit Benzodiazepinen liegen vor. Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Diese Kinder zeigen Entzugssymptome in der Postpartalphase.

Stillzeit

Da Midazolam in die Muttermilch übertritt, darf Midazolam bei stillenden Müttern nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dormicum hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Die Patienten sind deshalb davor zu warnen, ein Auto zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, solange normale Aufmerksamkeit und Reaktionsbereitschaft nicht sichergestellt sind. In den ersten 7 bis 8 Stunden nach der Arzneimitteleinnahme ist auf solche Aktivitäten zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Unter Behandlung mit Midazolam ist im Allgemeinen mit Müdigkeit zu rechnen: Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Normalfall wieder.

Bei Patienten, die Benzodiazepine einnehmen, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.

Nach Einnahme von Dormicum Tabletten wurde sehr selten über das Auftreten der folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet.

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem.

Psychiatrische Störungen

Verwirrungszustand, Gefühlsstörung. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.

Gelegentliche Störungen der Libido.

Eine vorbestehende Depression kann während der Behandlung mit Benzodiazepinen erkennbar werden.

Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Verwirrtheit, Apathie, Aggression, Wutausbrüche, Wahnvorstellungen, Verdrossenheit, Albträume, Halluzinationen, Euphorie, Psychosen, unangemessenes Verhalten oder andere Verhaltensstörungen. Sollten solche paradoxen Reaktionen auftreten, ist das Arzneimittel abzusetzen. Bei älteren Patienten sind solche Reaktionen wahrscheinlicher.

Abhängigkeit: Die Anwendung von Midazolam – auch in therapeutischer Dosierung – kann nach längerer Gabe zur Entwicklung einer physischen Abhängigkeit führen, ein abruptes Absetzen des Arzneimittels kann von Entzugserscheinungen oder Reboundphänomenen wie Rebound-Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen, Angst, Ruhelosigkeit bis hin zu Entzugskrämpfen begleitet sein. Eine psychische Arzneimittelabhängigkeit kann auftreten. Ein Abusus kann im Rahmen einer Polytoxikomanie vorkommen.

Nervensystem

Länger dauernde Sedierung, Krämpfe (mit grösserer Häufigkeit bei frühgeborenen Säuglingen und Neugeborenen, deren Mutter während der Schwangerschaft Midazolam eingenommen hat), Schläfrigkeit während des Tages, Kopfschmerzen, Schwindel, verminderte Aufmerksamkeit, Ataxie, Tremor, Stupor, psychomotorische Hyperaktivität. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.

Als Prämedikation kann Midazolam zu einer postoperativen Sedation beitragen.

Anterograde Amnesie, auch bei therapeutischer Dosierung möglich. Das Risiko steigt mit höherer Dosierung. Die amnestische Wirkung kann möglicherweise mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.

Die anterograde Amnesie kann auch am Ende des Eingriffs noch vorliegen, in Einzelfällen wurde über eine noch längere Dauer berichtet.

Augen

Diplopie. Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.

Herz

Herzversagen einschliesslich Herzstillstand, erhöhte Herzfrequenz.

Gefässe

Hypotonie.

Atmungsorgane

Atemdepression, Atemnot, Atemstillstand, Laryngospasmus.

Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens lebensbedrohlicher Ereignisse ist bei Erwachsenen über einem Alter von 60 Jahren und bei Patienten mit vorbestehender Atemwegsinsuffizienz oder beeinträchtigter Herzfunktion höher, vor allem bei zu rasch durchgeführter Injektion oder hoher Dosis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Störungen

Gastrointestinale Störungen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Mundtrockenheit, Schluckauf.

Haut

Hautreaktionen wie Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus.

Muskelskelettsystem

Muskelschwäche. Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.

Überdosierung

Symptome

Die Symptome einer Überdosierung von Dormicum bestehen im Wesentlichen in einer Verstärkung der therapeutischen Wirkung (Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus). Eine Überdosis von Dormicum ist selten lebensgefährlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wurde, kann aber zu Areflexie, Apnoe, Hypotension, kardiorespiratorischer Depression und zum Koma führen. Tritt ein Koma ein, dauert dieses im Allgemeinen nur wenige Stunden, es kann aber auch langwieriger und zyklisch sein, insbesondere bei älteren Patienten. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit Atemwegserkrankungen schwerwiegender.

Benzodiazepine erhöhen die Wirkungen anderer zentral dämpfender Substanzen, einschliesslich Alkohol.

Behandlung

Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und die je nach klinischem Zustand des Patienten angezeigten unterstützenden Massnahmen einleiten. Bei den Patienten kann insbesondere eine symptomatische Behandlung von kardiorespiratorischen oder zentralnervösen Wirkungen erforderlich sein.

Nach oraler Einnahme sollte eine weitere Resorption mit geeigneten Methoden verhindert werden, z.B. durch Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden. Bei benommenen Patienten ist unbedingt ein Atemwegsschutz erforderlich, falls Aktivkohle verwendet wird. Im Falle einer gemischten Einnahme kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden, allerdings nicht als Routinemassnahme.

Falls die ZNS-Dämpfung schwerwiegend ist, sollte die Verabreichung von Flumazenil (Anexate®), einem Benzodiazepinantagonisten, erwogen werden. Die Verabreichung sollte jedoch unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Das Präparat besitzt eine kurze Halbwertzeit (rund eine Stunde), deshalb müssen Patienten, denen Flumazenil verabreicht worden ist, nach Ausklingen der Wirkungen überwacht werden. Flumazenil ist nach der Einnahme von Arzneimitteln, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken (z.B. trizyklische Antidepressiva), mit grösster Vorsicht anzuwenden. Für weitere Informationen über die korrekte Anwendung von Flumazenil (Anexate®) soll die Fachinformation des Präparats konsultiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05CD08

Wirkungsmechanismus

Dormicum ist ein rasch wirkendes Einschlafmittel mit kurzer Verweildauer im Organismus. Im Allgemeinen beträgt die Einschlafzeit nach Einnahme von Dormicum weniger als 20 Minuten, die Schlafdauer wird meistens dem Alter entsprechend normalisiert. Dormicum hat ausserdem anxiolytische, hypnotische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Effekte. Es beeinträchtigt psychomotorische Funktionen nach einmaliger und/oder wiederholter Gabe , verursacht jedoch nur minimale hämodynamische Veränderungen. Nach angemessener Dosierung und Schlafzeit ist in der Regel keine Beeinträchtigung der Leistungs- oder der Reaktionsfähigkeit beobachtet worden.

Pharmakodynamik

Midazolam, der Wirkstoff von Dormicum, ist ein Derivat aus der Reihe der Benzodiazepine. Die freie Base ist eine lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit.

Dank dem basischen Stickstoff in Stellung 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems vermag der Wirkstoff von Dormicum mit Säuren wasserlösliche Salze zu bilden.

Pharmakologisch zeichnet sich Dormicum durch einen raschen Wirkungseintritt und wegen schneller metabolischer Umwandlung durch eine kurze Wirkungsdauer aus. Dormicum weist eine geringe Toxizität und dadurch eine grosse therapeutische Breite auf.

Wie bei den anderen Benzodiazepinen geht man von einer Vermittlung der klinischen Wirkung durch agonistische Bindung an Gamma-Aminobuttersäure-(GABAA)-Rezeptoren im Zentralnervensystem aus. Die Hypothese besagt, dass Benzodiazepine den GABAA-Rezeptor nicht direkt aktivieren, sondern den endogenen Liganden, nämlich GABA zur Wirkungsentfaltung benötigen.

Dormicum hat eine sehr schnelle sedierende und schlafanstossende Wirkung. Ebenfalls vorhanden sind ein anxiolytischer, ein antikonvulsiver und ein muskelrelaxierender Effekt.

Klinische Wirksamkeit

In kontrollierten klinischen Studien wie im Schlaflabor wurde nachgewiesen, dass Dormicum die Einschlafzeit verkürzt und die Schlafdauer verlängert, ohne den REM-Schlaf quantitativ zu beeinträchtigen. Die Wachphasen werden vermindert, die Schlafeffizienz wird verbessert.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Dormicum wird der Wirkstoff Midazolam rasch und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten liegt zwischen 30-50%. Die Pharmakokinetik von Midazolam ist bei oral verabreichter Dosen im Bereich von 7.5–20 mg linear. Nach einmaliger Verabreichung von 15 mg Midazolam in Tablettenform wird innerhalb einer Stunde eine maximale Plasmakonzentration von 70-120 ng/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert sich das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um eine Stunde (tmax = 1.7 Stunden mit dem Essen; tmax = 1 Stunde nüchtern), was auf eine verminderte Absorptionsrate von Midazolam hindeutet. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt 5-20 Minuten.

Distribution

Midazolam verteilt sich rasch im Gewebe: nach oraler Applikation ist die Verteilungsphase innerhalb von 1-2 Stunden abgeschlossen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) für Midazolam beträgt nach i.v. Verabreichung 0.7-1.2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Für die Plasmaproteinbindung ist hauptsächlich Albumin verantwortlich. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.

Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0.6-1.0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam bei Neugeborenen beträgt ca. 6.3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen.

Metabolismus

Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz.

Midazolam wird durch das Cytochrom P450, die CYP3A4 Isoenzyme hydroxyliert. Beide Isoenzyme, CYP3A4 und auch CYP3A5, sind aktiv an der hepatischen oxidativen Metabolisierung von Midazolam beteiligt. Die beiden oxidierten Hauptmetaboliten sind 1’-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und 4’-Hydroxymidazolam. Der Hauptmetabolit in Urin und Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam. 60-80% der Dosis wird glukuronidiert und im Urin in Form von 1’-Hydroxymidazolam-Konjugat ausgeschieden. Die Plasmakonzentration von 1’- Hydroxymidazolam kann 30-50% derjenigen der Muttersubstanz erreichen. 1’-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv und trägt signifikant (etwa 34%) zur Wirkung von oral verabreichtem Midazolam bei. Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf einen klinisch relevanten genetischen Polymorphismus bezüglich des oxydativen Metabolismus von Midazolam (siehe «Interaktionen»).

Elimination

Bei jungen, gesunden Probanden liegt die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam zwischen 1.5 und 2.5 Stunden.

Bei einmal täglicher Verabreichung kumuliert Midazolam nicht. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam führt nicht zur Induktion spezifischer metabolisierender Enzyme.

Die Eliminationshalbwertzeit von 1’-Hydroxymidazolam beträgt weniger als eine Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren männlichen Probanden über 60 Jahre war die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam im Vergleich zu jüngeren männlichen Probanden signifikant um den Faktor 2,5 verlängert. Die totale Midazolam-Clearance war bei älteren männlichen Probanden deutlich erniedrigt, und die Bioverfügbarkeit der oral verabreichten Dosis in Tablettenform war signifikant erhöht.

Bei älteren weiblichen Probanden wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede gegenüber jüngeren weiblichen Probanden festgestellt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Midazolam änderte sich bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen einschliesslich fortgeschrittener Leberzirrhose signifikant. Insbesondere war bei zirrhotischen Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe wegen der reduzierten Clearance durch die Leber die Eliminationshalbwertzeit verlängert und die totale Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam signifikant erhöht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Midazolam ändert sich bei Patienten mit chronischem Nierenversagen nicht. Es kommt jedoch bei schwerer eingeschränkter Nierenfunktion zu einer Akkumulation des durch die Niere ausgeschiedenen Hauptmetaboliten 1’-Hydroxymidazolam-Glukuronid. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedation. Oral verabreichtes Midazolam sollte daher bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion sehr vorsichtig angewendet werden.

Patienten mit Übergewicht

Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam. Aus diesem Grund ist die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam bei übergewichtigen Patienten im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten verlängert (5.9 gegenüber 2.3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam-Tabletten war bei übergewichtigen und normalgewichtigen Patienten gleich. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Überwachung der Patienten nach der Operation. Diese sind darauf aufmerksam zu machen, dass die Wirkung des Midazolam verlängert sein kann.

Präklinische Daten

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

In Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten traten Leber- bzw. Schilddrüsentumore auf. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit der Befunde auf den Menschen nicht gegeben.

Die Ergebnisse der In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass mutagene, klastogene oder aneugene Effekte bei der vorgesehenen klinischen Anwendung von Midazolam nicht zu erwarten sind.

Reproduktionstoxikologie

Midazolam passiert wie alle Benzodiazepine die Plazenta.

Teratogenität

Midazolam zeigte bei Untersuchungen an Ratte und Maus keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.

Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von benzodiazepinexponierten Muttertieren.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Dormicum Filmtabletten zu 7.5 mg: Nicht über 30 °C lagern.

Dormicum Filmtabletten zu 15 mg: Vor Licht schützen und nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

45163 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Februar 2015.

Verwendung dieser Informationen

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