Copegus Tabl 200 Mg 168 Stk

Copegus Tabl 200 Mg 168 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ribavirin.

Hilfsstoffe: Amylum (aus gentechnisch verändertem Mais, Kartoffeln, Sago, Reis, Weizen hergestellt), excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Leicht rosafarbene Filmtabletten zu 200 mg Ribavirin.

Rötlich braune Filmtabletten zu 400 mg Ribavirin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Copegus darf nur als Teil eines Kombinations-Dosierungsschemas mit Peginterferon alfa-2a oder mit Interferon alfa-2a oder mit einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) angewendet werden. Für diese Kombinations-Behandlung ist auch die Arzneimittelfachinformation zum vorgesehenen Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a oder direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) zu beachten. Eine Monotherapie mit Copegus darf nicht angewendet werden.

In Kombination mit Peginterferon alfa-2a

Copegus ist in Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a indiziert zur Behandlung von:

  • vorher unbehandelter chronischer Hepatitis C in Erwachsenen. Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen, und die chronische Hepatitis C muss durch Serummarker (anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein.
  • Patienten, die auf eine frühere Behandlung mit (pegyliertem oder nicht-pegyliertem) Interferon alfa allein oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen haben.

Bei vorbehandelten Patienten betrug der Abstand zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der erneut begonnenen Behandlung in der Hauptstudie mindestens 12 Wochen und im Mittel mehr als ein Jahr (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die nachgewiesene Wirksamkeit betraf auch HCV-Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Koinfektion.

In Kombination mit Interferon alfa-2a

Copegus ist in Kombinationstherapie mit Alfa-Interferon indiziert zur Behandlung von:

  • chronischer Hepatitis C in Erwachsenen, bei denen nach einem initialen Ansprechen (mit Normalisierung der ALT am Ende der Behandlung) auf die Monotherapie mit Alfa-Interferon ein Rückfall aufgetreten ist. Die Patienten müssen eine kompensierte Lebererkrankung aufweisen.
  • chronischer Hepatitis C, welche histologisch, durch eine Erhöhung der Transaminasen und durch den Nachweis des Virus (HCV-RNA) im Serum dokumentiert ist, in nicht mit Interferon vorbehandelten Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung, mit erhöhter ALT, und mit Fibrose oder hoher inflammatorischer Aktivität. Patienten mit nur portaler Fibrose (minimale Fibrose) sollten eine hohe inflammatorische Aktivität haben.

Für nicht vorbehandelte (Interferon-naive) Patienten liegt für die Kombination mit Interferon alfa-2a nur eine kleine offene Vergleichsstudie vor.

Die entsprechenden Fachinformationen zu Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a sind ebenfalls zu beachten.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte nur durch einen in der Therapie der Hepatitis C erfahrenen Arzt erfolgen.

Anwendung

Copegus Filmtabletten werden peroral mit den Mahlzeiten in zwei Dosen (morgens und abends) eingenommen. Die Filmtabletten dürfen nicht halbiert, zerbrochen oder zerstampft werden. Da Ribavirin möglicherweise teratogen ist, müssen zerbrochene Filmtabletten vorsichtig gehandhabt werden.

Dosierung

Copegus wird in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a eingenommen. Die genaue Dosierung und die Therapiedauer von Copegus sind vom verwendeten Interferonprodukt abhängig.

Für weiterführende Angaben in Bezug auf die Dosierung und die Therapiedauer der Interferone ist die Fachinformation des entsprechenden Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a zu konsultieren.

Bei Anwendung von Copegus in Kombination mit einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) ist die vollständige Fachinformation des jeweiligen Anti-HCV Medikaments zu beachten.

Dosierung in Kombination mit Peginterferon alfa-2a

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis von Copegus in der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a-Injektionslösung ist vom Virusgenotyp und vom Körpergewicht des Patienten abhängig (siehe Tabelle 1).

Therapiedauer

Die Dauer der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a für chronische Hepatitis C ist vom viralen Genotyp abhängig.

Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten. Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (≤800'000 IU/ml) infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Verträglichkeit gegenüber Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (>800'000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die begrenzt vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und «Klinische Wirksamkeit»).

Patienten mit Infektion durch den HCV-Genotyp 2 oder 3, bei denen sich nach 4 Wochen noch HCV-RNA nachweisen lässt, sind unabhängig von ihrer Viruslast vor der Behandlung während 24 Wochen zu behandeln. Eine 16-wöchige Behandlung kommt bei ausgewählten Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 in Betracht, die initial eine niedrige Viruslast haben und nach 4-wöchiger Behandlung HCV-negativ sind. Insgesamt ist möglicherweise die Rezidivquote bei 16-wöchiger Behandlung höher als bei Behandlung während 24 Wochen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei diesen Patienten sind die Verträglichkeit der kombinierten Therapie und zusätzliche klinische oder prognostische Faktoren wie der Schweregrad der Leberfibrose zu berücksichtigen, wenn eine Abweichung von der Standarddauer der Behandlung erwogen wird. Erhöhte Vorsicht in Bezug auf eine verkürzte Behandlungsdauer ist bei Patienten mit Infektion durch Genotyp 2 oder 3 und initial hoher Viruslast geboten, die innerhalb 4 Wochen HCV-negativ werden, da dies erhebliche nachteilige Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben kann (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1'000/1'200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.

Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für Kombinationstherapie für HCV-Patienten

GenotypRibavirin-DosisDauerAnzahl 200 mg/400 mg Filmtabletten
Genotyp 1 LVL mit RVR*<75 kg = 1'000 mg≥75 kg = 1'200 mg24 Wochen oder48 Wochen5× 200 mg (2 am Morgen, 3 am Abend)6× 200 mg (3 am Morgen, 3 am Abend)
Genotyp 1 HVL mit RVR*<75 kg = 1'000 mg≥75 kg = 1'200 mg48 Wochen5× 200 mg (2 am Morgen, 3 am Abend)6× 200 mg (3 am Morgen, 3 am Abend)
Genotyp 4 mit RVR*<75 kg = 1'000 mg≥75 kg = 1'200 mg24 Wochen oder48 Wochen5× 200 mg (2 am Morgen, 3 am Abend)6× 200 mg (3 am Morgen, 3 am Abend)
Genotyp 1 oder 4 ohne RVR*<75 kg = 1'000 mg≥75 kg = 1'200 mg48 Wochen5× 200 mg (2 am Morgen, 3 am Abend)6× 200 mg (3 am Morgen, 3 am Abend)
Genotyp 2 oder 3 LVL mit RVR**800 mg16 oder 24 Wochen4× 200 mg (2 am Morgen, 2 am Abend)oder2× 400 mg (1 am Morgen, 1 am Abend)
Genotyp 2 oder 3 HVL mit RVR**800 mg24 Wochen4× 200 mg (2 am Morgen, 2 am Abend)oder2× 400 mg (1 am Morgen, 1 am Abend)
Genotyp 2 oder 3 ohne RVR**800 mg24 Wochen4× 200 mg (2 am Morgen, 2 am Abend)oder2× 400 mg (1 am Morgen, 1 am Abend)

* RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen ) HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24;

** RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA-negativ innerhalb von 4 Wochen

LVL = ≤800'000 IU/ml; HVL = >800'000 IU/ml

Früheres Therapieversagen bei chronischer Hepatitis C

Die empfohlene Dosierung von Copegus in Kombination mit 180 μg Peginterferon alfa-2a beträgt unabhängig vom viralen Genotyp 1000 mg bzw. 1200 mg bei einem Körpergewicht <75 kg bzw. ≥75 kg. Copegus soll mit dem Essen eingenommen werden. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 72 Wochen und bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3 48 Wochen.

HCV/HIV-Koinfektion

Die empfohlene Dosierung von Copegus in Kombination mit 180 μg Peginterferon alfa-2a beträgt 800 mg täglich während 48 Wochen, unabhängig vom viralen Genotyp. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin in Dosen von mehr als 800 mg pro Tag sowie eine Behandlungsdauer von weniger als 48 Wochen sind nicht untersucht worden.

Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens oder Nichtansprechens bei vorher unbehandelten Patienten

Bei Patienten mit Genotyp 1, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Ribavirin ansprechen (kein Abfall der HCV-RNA auf weniger als 50 IU/ml [entsprechend 100 Kopien/ml] oder um mindestens den Faktor 100 (2 log10) vom Ausgangswert) sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.

93 von 96 Patienten mit Genotyp 2/3 sprachen nach 12 Wochen Behandlung an. Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a kein frühes virologisches Ansprechen innerhalb von 12 Therapiewochen erreichten, bestand nur eine sehr geringe Aussicht (<5%) auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen im weiteren Therapieverlauf (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2. Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens nach 12 Wochen Behandlung mit dem empfohlenen Dosierungsschema mit Peginterferon alfa-2a bei Hepatitis C Patienten

NegativPositiv
Kein Ansprechennach 12 WochenKein anhaltendesAnsprechenPrognostischeBeurteilungAnsprechennach 12 WochenAnhaltendesAnsprechenPrognostischeBeurteilung
Genotyp 1(N= 569)1029795% (97/102)46726557% (265/467)
Genotyp 2 und 3(N= 96)33100% (3/3)938187% (81/93)

Eine ähnliche negative Prognose wurde bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100% [130/130] bzw. 98% [83/85]). Positive Prognose von 45% (50/110) und 70% (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.

Prognostische Beurteilung des Ansprechens oder Nichtansprechens bei früheren Non-Respondern

Bei früheren Non-Respondern, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Kombinationsbehandlung Copegus/Peginterferon alfa-2a ansprechen, sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.

Bei Non-Respondern, die in der klinischen Studie während 72 Wochen behandelt wurden, war während der Behandlung die virale Suppression nach 12 Wochen der beste Prognosefaktor für das Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA <50 I.E./ml). Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression nach 12 Wochen ist 96% (324/339) und der positive prädiktive Wert 57% (57/100).

Dosierung in Kombination mit Interferon alfa-2a

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis von Copegus in der Kombination mit Interferon alfa-2a Injektionslösung ist vom Körpergewicht des Patienten abhängig (siehe Tabelle 3).

Therapiedauer

Basierend auf den Resultaten klinischer Studien sollte die Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a während mindestens 6 Monaten durchgeführt werden.

Patienten mit Infektionen des HCV-Genotyps 1 sollten die Kombinationstherapie 48 Wochen lang erhalten.

Für die Entscheidung einer Therapieverlängerung auf 48 Wochen bei Patienten mit HCV-Infektionen anderer Genotypen, sollten andere prognostische Faktoren herangezogen werden (beispielsweise hohe Viruslast zu Beginn der Therapie, männliches Geschlecht, Alter >40 Jahre und Anzeichen einer «bridging Fibrose»).

Tabelle 3. Dosierungsempfehlungen für Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a für Hepatitis C Patienten

Gewicht des Patienten (kg)Tägliche Copegus-DosisTherapiedauerAnzahl 200 mg Filmtabletten
<751'000 mg24 oder 48 Wochen5 (2 am Morgen, 3 am Abend)
≥751'200 mg24 oder 48 Wochen6 (3 am Morgen, 3 am Abend)

Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen

Sollten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen oder Laborwerte ausserhalb des Normalbereiches unter der Behandlung mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a auftreten, sollte eine Dosismodifikation für das entsprechende Präparat vorgenommen werden, bis sich die unerwünschten Begleiterscheinungen zurückgebildet haben.

Für weiterführende Angaben zur Dosismodifikation ist auch die Fachinformation zu Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a zu konsultieren.

Im Rahmen klinischer Studien wurden für auftretende unerwünschte Wirkungen Richtlinien für die Dosisänderung entwickelt (siehe u.a. Tabelle 4).

Wenn die Intoleranz auch nach Dosisanpassung anhält, müssen sowohl Copegus als auch Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a abgesetzt werden. Es gibt keine Anzeichen dafür, dass die Umstellung auf ein anderes Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a oder auf eine alternative galenische Form von Ribavirin die Verträglichkeit verbessert.

Tabelle 4. Richtlinien für die Dosisanpassung zur Handhabung der behandlungsinduzierten Anämie

LaborwerteCopegus-Dosis auf 600 mg/Tag* reduzieren, wenn:Copegus-Therapie abbrechen, wenn:**
Hämoglobin bei Patienten ohne Herzkrankheit<10 g/dl<8,5 g/dl
Hämoglobin: Patienten mit Vorgeschichte einer stabilen HerzkrankheitAbnahme des Hämoglobins ≥2 g/dl über einen beliebigen 4-wöchigen Zeitraum während der Therapie (dauerhafte reduzierte Dosis)<12 g/dl nach 4 Wochen mit reduzierter Dosis

* Patienten, deren Copegus-Dosis auf 600 mg/Tag reduziert wurde, sollten eine Filmtablette von 200 mg morgens und entweder zwei Filmtabletten von 200 mg oder eine Filmtablette von 400 mg abends erhalten.

** Wenn sich der Hämoglobinwert normalisiert hat, kann die Copegus-Therapie mit täglich 600 mg wieder aufgenommen werden und, nach Ermessen des Arztes oder der Ärztin, auf 800 mg täglich erhöht werden. Eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung ist aber nicht zu empfehlen.

Aufgrund der mit der Ribavirin-Therapie in Verbindung gebrachten aufgetretenen Hämolyse gibt es für Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten in der Anamnese separate Richtlinien. Bei diesen Patienten sollte eine dauerhafte Dosisreduktion sowohl von Copegus als auch Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a vorgenommen werden, wenn das Hämoglobin in einem beliebigen 4-Wochen-Zeitraum um >2 g/dl abnimmt. Darüber hinaus sind beide Arzneimittel abzusetzen, wenn der Hämoglobinwert nach vierwöchiger Therapie mit der reduzierten Dosierung weiterhin <12 g/dl beträgt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ribavirin ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf Grund der Verminderung der apparenten Clearance verändert (siehe «Pharmakokinetik»). Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Copegus die Nierenfunktion aller Patienten zu prüfen, vorzugsweise mittels Bestimmung der Kreatinin-Clearance.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder darunter, die Copegus erhalten, sollten aufmerksam überwacht werden. Die Dosis sollte angepasst werden, falls sich während der Therapie eine Niereninsuffizienz entwickelt.

Copegus muss bei diesen Patienten mit äusserster Vorsicht angewendet werden, und bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen müssen korrigierende Massnahmen, einschliesslich Absetzen des Arzneimittels, erwogen werden.

Die Hämoglobin-Konzentration sollte während der gesamten Therapiedauer intensiv überwacht und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Die Standarddosierungsregimes (nach dem Körpergewichtsgrenzwert von 75 kg berichtigt) für Ribavirin führen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu wesentlich höheren Ribavirin-Plasmakonzentrationen als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und dadurch bedingt zu einer erhöhten Häufigkeit von Anämie und häufigen Dosissenkungen. Daher sollte die Tagesgesamtdosis von Copegus bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion und einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder darunter entsprechend den Angaben in Tabelle 5 reduziert werden.

Diese Empfehlungen beruhen auf pharmakokinetischen Modellen und entsprechenden Simulationen. Mit Ausnahme der Dosis von 200 mg/Tag bei terminaler Niereninsuffizienz wurden diese empfohlenen Dosen nicht in klinischen Studien geprüft.

Tabelle 5. Dosisanpassungen bei Nierenfunktionsstörung

Kreatinin-ClearanceCopegus-Tagesdosis
30 bis 50 ml/MinAbwechselnd 200 mg und 400 mg alle zwei Tage
Unter 30 ml/Min200 mg pro Tag
Hämodialyse200 mg pro Tag

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Copegus-Dosis nicht weiter geändert werden. Bei Auftreten gravierender unerwünschter Reaktionen oder auffälliger Laborwerte sollte die Anwendung von Copegus gegebenenfalls unterbrochen werden, bis die unerwünschten Reaktionen behoben sind bzw. vom Schweregrad her nachlassen. Sollte nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Copegus die Unverträglichkeit erneut auftreten oder sich verstärken, ist die Therapie abzubrechen. Es liegen derzeit keine Sicherheits- oder Wirksamkeitsdaten über die Anwendung von Copegus bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor.

Patienten ohne chronische Hämodialyse

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit bei diesen Patienten vor.

Leberfunktionsstörung

Eine gestörte Leberfunktion beeinträchtigt die Pharmakokinetik von Ribavirin nicht. Deshalb ist keine Dosisanpassung von Copegus bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angezeigt.

Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a und Interferon alfa-2a ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose oder anderen Formen einer schweren Lebererkrankung kontraindiziert.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es scheint keinen signifikanten altersbedingten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ribavirin zu geben. Doch sollte, wie bei jüngeren Patienten, die Nierenfunktion vor der Verabreichung von Copegus bestimmt werden.

Jüngere Patienten (≤18 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Copegus ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht evaluiert worden. Die Behandlung mit Copegus wird bei Kindern und jungen Erwachsenen unter einem Alter von 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Für weitere Kontraindikationen wird zudem auf die Fachinformation zu Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a bzw. einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) verwiesen.

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels;
  • Schwangerschaft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Geplante oder mögliche Schwangerschaft bei Patientinnen und bei Partnerinnen von männlichen Patienten. Copegus darf nicht bis zum Vorliegen eines negativen Schwangerschaftstests unmittelbar vor Beginn der Therapie verabreicht werden;
  • Stillzeit;
  • anamnestisch bekannte vorbestehende schwere Herzkrankheit, einschliesslich instabile oder nicht beherrschte Koronarerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
  • Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie, Sichelzellenanämie);
  • die Einleitung einer Therapie mit Peginterferon alfa-2a ist bei Patienten kontraindiziert, die eine HCV/HIV-Koinfektion mit Leberzirrhose und einen Child-Pugh-Punktewert von >5 aufweisen, es sei denn, der höhere Score ist Folge einer indirekten Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie z.B. Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wurde und alle übrigen Werte der Child-Pugh Klassifikation haben einen Punktwert von 1 (siehe Fachinformation zu Peginterferon alfa-2a für Child-Pugh Klassifikation).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Für weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen ist auch die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a bzw. einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) zu konsultieren.

Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge ist Ribavirin bei chronischer Hepatitis C als Monotherapie nicht wirksam. Copegus darf daher nicht alleine angewendet werden.

Teratogenes Risiko

Siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten». Vor Beginn einer Ribavirin-Therapie muss der Arzt oder die Ärztin den Patienten ausführlich über das teratogene Risiko von Ribavirin, die Notwendigkeit einer wirksamen und kontinuierlichen Kontrazeption, die Möglichkeit des Versagens der Verhütungsmethode und die möglichen Folgen einer Schwangerschaft während der Ribavirin-Therapie aufklären.

Weibliche Patienten

Copegus darf nicht angewendet werden bei schwangeren Frauen (siehe «Kontraindikationen»). Besondere Vorsicht ist angezeigt, um bei weiblichen Patienten eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Behandlung mit Copegus darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Beginn der Therapie durchgeführt wurde. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen beide eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und während 6 Monaten nach Beendigung der Therapie anwenden; Schwangerschaftstests sind während dieser Zeit routinemässig monatlich durchzuführen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte während der Behandlung oder bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie eine Schwangerschaft eintreten, ist die Patientin über das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin auf den Foetus eingehend zu informieren.

Männliche Patienten und ihre weiblichen Partnerinnen

Besondere Vorsicht ist angezeigt, um eine Schwangerschaft bei den Partnerinnen männlicher Patienten, die mit Copegus behandelt werden, zu vermeiden. Männlichen Patienten und ihren Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist daher anzuraten, dass beide während der Therapie mit Copegus und in den 6 Monaten nach der Therapie eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Männer, deren Partnerinnen zu Therapiebeginn schwanger sind, müssen dahingehend angewiesen werden, Kondome beim Geschlechtsverkehr zu benutzen, um die Freisetzung von Ribavirin in die Vagina zu vermindern.

Karzinogenität

Ribavirin erwies sich in einigen Versuchen zur Genotoxizität in vivo und in vitro als mutagen. Ein möglicher karzinogener Effekt von Ribavirin kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Hämolyse

Patienten, die während 48 Wochen mit 1'000/1'200 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, hatten bis zu 15% eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl. Bei der Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a waren es bis zu 19% der Patienten, die einen Hämoglobinspiegel <10 g/dl aufwiesen. Wurden während 24 Wochen 800 mg Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a verabreicht, fiel nur bei 3% der Patienten der Hämoglobinspiegel auf <10 g/dl.

Obwohl Ribavirin keine direkten kardiovaskulären Wirkungen aufweist, kann eine mit Copegus in Verbindung gebrachte Anämie zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder einer Exazerbation der Symptome einer Koronarerkrankung oder beidem führen. Daher ist Copegus bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Kontraindikationen»). Der kardiale Zustand ist vor Therapiebeginn zu bestimmen und während der Therapie klinisch zu überwachen. Tritt eine Verschlechterung ein, ist die Therapie abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In der Literatur wurde das Auftreten von Panzytopenie (deutliche Verringerung der Anzahl von roten Blutzellen, Neutrophilen und Blutplättchen) und Knochenmarksdepression innerhalb 3 bis 7 Wochen nach der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin berichtet. Diese Myelotoxizität war innerhalb 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des begleitenden Azathioprin reversibel und trat nach alleiniger Wiederaufnahme einer der beiden Therapien nicht wieder auf (siehe «Interaktionen»).

Kardiovaskuläres System

Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte ein kongestives Herzversagen und/oder eine Herzischämie oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, sollten eng überwacht werden. Bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen sollte man vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm anfertigen. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemassnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der Behandlung zwingen.

Die Kombination von Copegus mit Peginterferon alfa-2a bei chronischer Hepatitis C für Patienten, die auf eine frühere Behandlung nicht ansprachen, wurde bei Patienten, die eine frühere Therapie wegen hämatologischer unerwünschter Wirkungen abbrachen, nicht ausreichend untersucht. Vor der Behandlung solcher Patienten sollte der Arzt bzw. die Ärztin die Risiken und den Nutzen einer erneuten Behandlung sorgfältig abwägen.

Akute Überempfindlichkeitsreaktion

Tritt eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) auf, ist die Behandlung mit Copegus unverzüglich abzusetzen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Ein transientes Auftreten von Hautausschlägen erfordert keine Unterbrechung der Therapie.

Empfänger von Organtransplantaten

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bei Patienten nach Leber- oder anderen Organtransplantationen sind nicht bestimmt worden. Wie bei anderen alfa-Interferonen wurden unter Peginterferon alfa-2a allein oder in Kombination mit Copegus Abstossungen von Leber- und Nierentransplantaten berichtet.

Leberfunktion

Jeder Patient, der signifikante Leberfunktionsabnormalitäten entwickelt, ist engmaschig zu überwachen. Die Kombinationsbehandlung (Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a) muss abgesetzt werden, wenn sich die Symptome verschlimmern. Patienten mit fortschreitenden Lebererkrankungen oder deutlichen Leberschädigungen müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden, da es zu einer Verschlechterung der Leberfunktion kommen könnte. In diesem Fall ist ein Behandlungsabbruch zu erwägen.

Abbrechen der Behandlung bei Verlängerung der Gerinnungsmarker, da dies auf eine Leberdekompensation hinweisen kann.

Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS)

Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie v.a. Depressionen, Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Kombinationstherapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a bei einigen Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet, fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken), Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sind mit Peginterferon alfa bzw. Interferon alfa beobachtet worden.

Falls Patienten psychische Störungen oder ZNS-Probleme einschliesslich klinische Depression entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten aufmerksam durch den verschreibenden Arzt oder durch die verschreibende Ärztin überwacht werden. Falls solche Symptome auftreten, sollte die potentielle Ernsthaftigkeit dieser unerwünschten Wirkungen vom verschreibenden Arzt oder von der verschreibenden Ärztin bedacht werden. Falls die Symptome anhalten oder sich verschlechtern, ist die Verabreichung von Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a abzubrechen.

Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankungen

Falls die Behandlung mit Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a bei erwachsenen Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Begleiterkrankungen für notwendig erachtet wird, sollte diese nur begonnen werden, wenn eine geeignete individuelle Diagnostik und Therapie der psychiatrischen Begleiterkrankung gewährleistet ist.

Bei der Verabreichung von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a an pädiatrische Patienten mit früheren oder gleichzeitig bestehenden psychischen Störungen ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Anzeichen einer Depression überwacht werden.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ribavirin ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf Grund der Verminderung der apparenten Clearance verändert (siehe «Pharmakokinetik»). Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Copegus die Nierenfunktion aller Patienten zu prüfen, vorzugsweise mittels Bestimmung der Kreatinin-Clearance. Ausgehend von pharmakokinetischen Modellen und entsprechenden Simulationen werden bei Patienten mit gravierender Nierenfunktionsstörung Dosisanpassungen empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Copegus muss mit äusserster Vorsicht angewendet werden, und bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen müssen korrigierende Massnahmen, einschliesslich Absetzen des Arzneimittels, erwogen werden.

Die Hämoglobin-Konzentration sollte während der gesamten Therapiedauer intensiv überwacht und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder darunter, die Copegus erhalten, sollten aufmerksam überwacht werden. Die Dosis sollte angepasst werden, falls sich während der Therapie eine Niereninsuffizienz entwickelt.

In einer Studie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI), die eine chronische Hämodialyse erhielten und von denen die meisten hämatopoetische Wachstumsfaktoren erhielten, wurde Copegus in einer Dosis von 200 mg täglich verabreicht. In dieser Studie waren die Plasmaexpositionen mit Ribavirin bei Patienten mit TNI, denen eine Tagesdosis von 200 mg verabreicht wurde, um etwa 20% geringer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die Standard-Tagesdosis von 1000/1200 mg Copegus erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Bei Patienten mit Serumkreatinin-Konzentrationen >2 mg/dl oder mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min werden mit dem empfohlenen Dosierungsregime erhebliche Anstiege der Ribavirin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Trotz einer Dosisreduktion auf 600 mg bzw. 400 mg Copegus täglich tolerierten Patienten mit mittelgradiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine chronische Hämodialyse erhielten, diese Dosierung nicht und hatten höhere Ribavirin-Plasmaexpositionen als Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min), die die Standarddosis von 1000/1200 mg Copegus täglich erhielten. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit bei diesen Patienten vor.

Okuläre Veränderungen

Ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, Cotton-wool-Herde, Papillenödeme, Optikusneuropathie oder retinaler Arterien- bzw. Venenverschluss wurden in seltenen Fällen nach einer Behandlung mit alfa-Interferonen berichtet, was zum Verlust des Sehvermögens führen kann. Eine Augenuntersuchung zu Beginn der Therapie ist empfehlenswert. Jeder Patient, der verminderte Sehschärfe oder Gesichtsfeldverlust angibt muss einer regelmässigen Augenuntersuchung unterzogen werden. Da okuläre Manifestationen dieser Art auch in Verbindung mit anderen Krankheitsbildern auftreten können, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie während der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a eine regelmässige Augenuntersuchung zu empfehlen.

Die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a sollte bei den Patienten abgebrochen werden, bei denen Augenerkrankungen neu auftreten oder sich verschlechtern.

HCV/HIV Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV koinfiziert sind und eine hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen aufweisen (z.B. Laktatazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis, Leberdekompensation bei Patienten mit HIV/HCV und Zirrhose, die zum Tod führen können). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Peginterferon alfa-2a und Copegus zusätzlich zu einer HAART-Therapie verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).

Dabei ist zu beachten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin im Vergleich zu der gleichzeitigen Gabe von Ribavirin und anderen Nukleosid Reverse Transkriptase Hemmern mit einem stark erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen verbunden zu sein scheint. Koinfizierte Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie beispielsweise Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung, beeinträchtigte Synthesefunktion der Leber, Child-Pugh Score >6) eng monitoriert werden (siehe «Kontraindikationen»). Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsbedingte Faktoren (indirekte Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wird) beeinflusst werden und muss nicht unbedingt auf einer Leberdekompensation beruhen.

Bei Patienten mit Child-Pugh Punkwerten >6, die nicht durch eine indirekte Hyperbilirubinämie erreicht werden, muss die Therapie abgebrochen werden.

Didanosin (ddI)

Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Chronische Hepatitis C bei Patienten mit normalen Transaminasen

Die Wirksamkeit bei Patienten mit normalen Transaminasen beruht auf dem Surrogatmarker, «Sustained Virological Response» (HCV-RNA <50 IU/ml 24 Wochen nach Beendigung der Therapie). Der Nutzen der Therapie bei diesen Patienten ist gegen eine verschlechterte «Quality of Life» während der Therapie und die Risiken (siehe «Unerwünschte Wirkungen») individuell abzuwägen.

Wachstum und Entwicklung (pädiatrische Patienten)

Im Verlauf einer bis zu 48 Wochen dauernden Therapie mit Pegasys und Ribavirin bei Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren kam es häufig zu Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen.

Zwei Jahre nach der Behandlung waren 16% der pädiatrischen Patienten um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Gewichtskurve und 11% um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Längenkurve. Daten von 38 Patienten aus der Langzeit-Nachbeobachtung über 5-6 Jahre weisen darauf hin, dass Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen bei einem Grossteil der Patienten kompensiert werden können, und dass eine Kombinationsbehandlung mit Pegasys und Ribavirin wahrscheinlich nicht mit einer dauerhaften Wachstumshemmung bei Kindern einhergeht.

Labortests

Vor Einleitung der Therapie sind bei allen Patienten die standardmässigen Blutuntersuchungen durchzuführen und die Serumchemie (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) zu bestimmen.

Folgende Ausgangswerte können vor Einleitung der Kombinationstherapie mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a als Richtlinie als akzeptabel erachtet werden:

Hämoglobin: ≥12 g/dl (Frauen), ≥13 g/dl (Männer).

Thrombozyten: ≥90'000/mm³.

Neutrophilenzahl: ≥1'500/mm³.

TSH-Spiegel: muss innerhalb des Normbereichs liegen.

Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten können auch die folgenden Messwerte als Richtlinie dienen:

  • CD4+-Zellzahl ≥200/μl, unabhängig von der HIV-1-RNA-Konzentration, oder
  • CD4+-Zellzahl ≥100/μl, jedoch <200/μl sowie HIV-1-RNA-Konzentration von <5'000 Kopien/ml im Amplicor HIV-1 Monitor Test, v1.5.

Diese Laboruntersuchungen sind in den Behandlungswochen 2 und 4 und danach in regelmässigen Abständen durchzuführen.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss während der Behandlung und über 6 Monate nach Abschluss der Behandlung routinemässig monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Bei weiblichen Partnern von männlichen Patienten muss während der Behandlung und über 6 Monate nach Abschluss der Behandlung routinemässig monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Die Harnsäure-Werte können unter der Therapie mit Copegus aufgrund von Hämolyse ansteigen, daher müssen Patienten mit einer Prädisposition für Gicht sorgfältig überwacht werden.

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden mit Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2a, Interferon alfa-2b und Antazida durchgeführt. Die Ribavirin-Konzentrationen sind bei der alleinigen Verabreichung und bei der Begleittherapie mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2b praktisch identisch.

Interaktionen können aufgrund der langen Halbwertszeit von bis zu 2 Monaten (5 Halbwertszeiten von Ribavirin) nach Beendigung der Therapie mit Copegus bestehen (siehe «Pharmakokinetik»).

P450 Enzyme

Ergebnisse von in vitro-Studien, bei denen Leber-Mikrosomen-Präparationen von Ratte und Mensch verwendet wurden, zeigten keinen Zytochrom-P450 vermittelten Metabolismus von Ribavirin. Ribavirin hemmt die Zytochrom-P450 Enzyme nicht.

Toxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis darauf, dass Ribavirin Leberenzyme induziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für Zytochrom-P450-Enzym-vermittelte Wechselwirkungen sehr gering.

Antazida

Die Bioverfügbarkeit von Ribavirin 600 mg war bei begleitender Anwendung mit einem Magnesium-, Aluminium- und Simethicon-haltigen Antazidum um 14% vermindert. Möglicherweise war die verminderte Bioverfügbarkeit auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Interaktion wurde als nicht klinisch relevant erachtet.

Nukleosid-Analoga

Ribavirin hemmt nachweislich die Phosphorylierung von Zidovudin und Stavudin zu ihren aktiven Triphosphaten. Für Zidovudin ist erwiesen, dass dieser Phosphorylierungsvorgang mit einer verringerten antiviralen Wirksamkeit in vitro verbunden ist.

Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Diese in vitro Befunde deuten jedoch darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Copegus und Zidovudin, resp. Stavudin, möglicherweise zu einer Erhöhung der HIV-RNA-Plasmaspiegel führt. Es wird deshalb empfohlen, die HIV-RNA-Plasmaspiegel von Patienten, die gleichzeitig mit Copegus und mit einem dieser beiden Arzneistoffe behandelt werden, streng zu überwachen. Falls die HIV-RNA-Spiegel ansteigen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Copegus und Reverse-Transkriptase-Hemmern erneut zu überprüfen.

Anhand publizierter Daten wird davon ausgegangen, dass bei HIV/HCV-Koinfektionen der Einsatz von Interferon/Ribavirin potentielle Toxizitäten von Anti-HIV-Nukleosidanaloga insbesondere Laktatazidose erhöhen kann.

Didanosin (ddI)

Ribavirin potenziert die antiretrovirale Wirkung von Didanosin (ddI) sowohl in vitro als auch im Tierversuch, indem die Bildung des aktiven Triphosphat-Anaboliten (ddATP) verstärkt wird. Dies erhöht auch das Risiko, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und ddI allfällige schwerwiegende unerwünschte Wirkungen verursachen könnte. In klinischen Studien sind Fälle mit letalem Leberversagen sowie periphere Neuropathie, Pankreatitis und symptomatische Hyperlaktatämie/Laktatazidose bei der Anwendung von Ribavirin in Kombination mit ddI gemeldet worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen.

Azathioprin

Ribavirin kann aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase den Metabolismus von Azathioprin beeinträchtigen und möglicherweise zu einer Akkumulation von 6‑Methylthioinosin-Monophosphat (6‑MTIMP) führen, das mit der Myelotoxizität bei mit Azathioprin behandelten Patienten in Verbindung gebracht wurde. Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a und Ribavirin zusammen mit Azathioprin sollte vermieden werden.

In Einzelfällen, in denen der Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin das potentielle Risiko rechtfertigt, wird empfohlen, dass während der begleitenden Gabe von Azathioprin eine enge hämatologische Überwachung durchgeführt wird, um Anzeichen einer Myelotoxizität zu erkennen; bei Auftreten solcher Anzeichen sollte die Behandlung mit diesen Arzneimitteln abgebrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

HCV/HIV-koinfizierte Patienten

Bei 47 HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die in eine 12-wöchige pharmakokinetische Substudie zur Untersuchung des Einflusses von Ribavirin auf die intrazelluläre Phosphorylierung einzelner nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer (Lamivudin und Zidovudin bzw. Stavudin) einbezogen wurden, stellte man keine Hinweise auf Arzneimittel-Interaktionen fest. Die gleichzeitige Gabe von nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern schien keinen Einfluss auf die Ribavirin-Plasmaexposition zu haben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für Ribavirin wurde bei allen untersuchten Tierspezies in Dosierungen, die weit unter der empfohlenen Dosis für die Anwendung beim Menschen liegen, teratogenes und/oder embryotoxisches Potential nachgewiesen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmassen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden festgestellt. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit Steigerung der Ribavirin Dosis zu. Das Überleben der Feten und der Nachkommenschaft war reduziert.

Weibliche Patienten

Copegus darf nicht angewendet werden bei schwangeren Frauen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Besondere Vorsicht ist angezeigt, um bei weiblichen Patienten eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Behandlung mit Copegus darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Beginn der Therapie durchgeführt wurde. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen beide eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und während 6 Monaten nach Beendigung der Therapie anwenden; Schwangerschaftstests sind während dieser Zeit routinemässig durchzuführen. Sollte während der Behandlung sowie 6 Monate nach Beendigung der Therapie eine Schwangerschaft eintreten, ist die Patientin auf das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin auf den Foetus eingehend zu informieren.

Männliche Patienten und ihre weiblichen Partnerinnen

Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. In tierexperimentellen Studien führte Ribavirin bei Dosierungen, die unter der klinischen Dosis lagen, zu Veränderungen der Spermien. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine bekannte teratogene Wirkung bei der Befruchtung der Eizelle ausübt. Besondere Vorsicht ist notwendig, um eine Schwangerschaft bei den Partnerinnen männlicher Patienten, die mit Copegus behandelt werden, zu vermeiden. Männlichen Patienten und ihren Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist daher anzuraten, dass beide während der Therapie mit Copegus und in den 6 Monaten nach der Therapie eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Männer, deren Partnerinnen zu Therapiebeginn schwanger sind, müssen dahingehend instruiert werden, Kondome beim Geschlechtsverkehr zu benutzen, um die Freisetzung von Ribavirin in die Vagina zu vermindern.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Hinblick auf das Nebenwirkungspotential für gestillte Säuglinge ist vor Einleitung der Therapie abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Copegus hat keine beziehungsweise eine vernachlässigbare Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen. Die unerwünschten Wirkungen sind jedoch zu beachten. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Copegus und Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, sollten vorsichtig sein und das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Für weitere unerwünschte Wirkungen ist auch die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a bzw. einem anderen zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikament (DAA) zu konsultieren.

Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leichten oder mässigen Schweregrades und führten zu keiner Einschränkung der Therapie. Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse unter der Kombinationstherapie entsprechen dem bekannten Sicherheitsprofil von Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a und den mit Ribavirin in Verbindung gebrachten unerwünschten Wirkungen.

HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Spiegeln

Das Sicherheitsprofil von Copegus in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei HCV-infizierten Patienten mit normalen ALT-Spiegeln stimmte mit dem zuvor ermittelten Profil bei HCV-infizierten Patienten mit erhöhten ALT-Werten überein. Analog dazu wurde die 24-wöchige Kombinationstherapie besser vertragen als die 48-wöchige (siehe Tabelle 8, Spalte HCV/n-ALT).

Copegus in Kombination mit Interferon alfa-2a

In Tabelle 6 sind die unerwünschten Wirkungen aus der Vergleichsstudie (N= 49 Roferon + Ribavirin, N= 50 Roferon + Place

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