Atripla Filmtabl 30 Stk

Atripla Filmtabl 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Efavirenz, Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxil (als Teno­fovir­disoproxilfumarat).

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Teno­fovir­disoproxil (entsprechend 300 mg Teno­fovir­disoproxilfumarat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Atripla ist alleine oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen für die Behandlung von Erwachsenen mit HIV‑1‑Infektion (Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV‑Infektion erfahren ist.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Atripla beträgt eine Filmtablette einmal täglich.

Atripla sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Atripla soll auf nüchternen Magen eingenommen werden, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Efavirenz-Exposition und damit die Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Um die Verträglichkeit von Efavirenz in Bezug auf nervensystem-bedingte Nebenwirkungen zu verbessern, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche

Atripla wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.

Ältere Patienten

Da nicht genügend ältere Patienten in klinischen Studien zu den Wirkstoffen von Atripla untersucht wurden, konnte nicht bestimmt werden, ob diese anders als jüngere Patienten ansprechen. Angesichts der höheren Inzidenz von Leber- und Nierenfunktionsstörungen bei älteren Patienten sollte Atripla bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Dosisanpassung

Wird Atripla bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, in Kombination mit Rifampicin angewendet, so wird die zusätzliche Gabe von 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Nierenfunktionsstörung

Atripla wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Atripla wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Patienten mit leichter Lebererkrankung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) können die normale empfohlene Dosis Atripla erhalten (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die Patienten müssen engmaschig auf Efavirenz-assoziierte Nebenwirkungen, vor allem hinsichtlich nervensystem-bedingter Symptome, überwacht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn Atripla bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es ist wichtig, dass Atripla nach einem fixen Dosierungsschema eingenommen wird, damit keine Dosis vergessen wird. Die Patienten sind anzuweisen, die Einnahme von Atripla möglichst umgehend nachzuholen, falls sie diese vergessen haben sollten; es sei denn, die nächste Tagesdosis ist in weniger als 12 Stunden fällig. In diesem Fall sind die Patienten anzuweisen, die vergessene Dosis nicht nachzuholen, sondern ihre nächste Dosis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt einzunehmen.

Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Atripla abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Wenn die Behandlung mit Atripla abgesetzt wird, ist sowohl die lange Halbwertzeit von Efavirenz (siehe «Pharmakokinetik») als auch die lange intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir und Emtricitabin zu berücksichtigen. Aufgrund der interindividuellen Variabilität bei diesen Parametern und Bedenken hinsichtlich einer Resistenzentwicklung sind die aktuellen Leitlinien für die HIV‑Therapie wie auch der Grund des Therapieabbruchs zu berücksichtigen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Atripla darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht eingesetzt werden (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) (siehe «Pharmakokinetik»).

Atripla darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin und Methylergometrin) angewendet werden, da Efavirenz über seine Konkurrenz um CYP3A4 zur Hemmung des Metabolismus führen und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen (z.B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen kann (siehe «Interaktionen»).

Aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentration und der klinischen Wirkung von Efavirenz dürfen während der Einnahme von Atripla keine Phytopharmaka eingenommen werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe «Interaktionen»).

Efavirenz verringert die Voriconazol-Plasmakonzentration signifikant, während Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant erhöht. Da Atripla eine Fixkombination ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden. Voriconazol und Atripla dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

  • Atripla darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die seine Wirkstoffe, Emtricitabin oder Teno­fovir­disoproxilfumarat, enthalten. Atripla darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist für eine Dosisanpassung erforderlich, z.B. mit Rifampicin (siehe «Dosierung/Anwendung»).
  • Atripla darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
  • Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Atripla nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
  • Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Didanosin wird nicht empfohlen, da die Didanosin-Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von Teno­fovir­disoproxilfumarat signifikant ansteigt (siehe «Interaktionen»).
  • Weitere antiretrovirale Wirkstoffe: Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.
  • Die gleichzeitige Anwendung mit Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Laktatazidose

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen. Zu den Frühsymptomen (symptomatische Hyperlaktatämie) gehören unter anderem leichte gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelles bzw. tiefes Atmen) und neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Die Laktatazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit einer Pankreatitis oder mit Leber- oder Nierenversagen einhergehen. Im Allgemeinen trat die Laktatazidose nach einigen bis mehreren Behandlungsmonaten auf.

Die Behandlung mit Nukleosid-Analoga muss bei Auftreten einer symptomatischen Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, bei progredienter Hepatomegalie oder bei rasch ansteigenden Transaminasewerten abgesetzt werden.

Besondere Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Nukleosid-Analoga bei Patienten (vor allem adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen oder Hepatosteatose (einschliesslich der Einnahme bestimmter Arzneimittel und von Alkohol). Mit Hepatitis C koinfizierte Patienten, die mit alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, sind möglicherweise besonders gefährdet.

Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose, Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Atripla für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Mitochondriale Dysfunktion

Für Nukleosid- und Nukleotid-Analoga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV‑negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV‑negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV‑Transmission.

Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen

Die ART wurde mit einer Körperfett-Umverteilung (Lipodystrophie) bei HIV‑Patienten in Zusammenhang gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind noch nicht bekannt und der Mechanismus ist unvollständig aufgeklärt. Ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) wird vermutet. Patientenspezifische Faktoren wie höheres Alter und arzneimittelspezifische Faktoren, wie die längere Dauer der antiretroviralen Therapie und damit einhergehende Stoffwechselstörungen, wurden mit einem erhöhten Lipodystrophie-Risiko in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung muss der Patient auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung untersucht werden. Eine Bestimmung der Serumlipide und des Blutzuckers beim nüchternen Patienten sollte erwogen werden. Störungen des Fetthaushalts sollten je nach klinischer Notwendigkeit behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Tenofovir ist strukturell eng mit Nukleosid-Analoga verwandt. Daher kann das Risiko einer Lipodystrophie nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten über 144 Wochen bei antiretroviral naiven Patienten weisen jedoch darauf hin, dass das Risiko einer Lipodystrophie unter Teno­fovir­disoproxilfumarat niedriger war als unter Stavudin, wenn es zusammen mit Lamivudin und Efavirenz angewendet wurde.

Nierenfunktion

Atripla wird für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe die Dosierung von Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Teno­fovir­disoproxilfumarat im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie, proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) sowie Polyurie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Atripla zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.

Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Atripla erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glukosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Teno­fovir­disoproxilfumarat» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Atripla eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss Atripla abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von <50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Atripla erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Atripla abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin‑2) ist die Anwendung von Atripla zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atripla und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Atripla gleichzeitig mit einem NSAID angewendet wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosterten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.

Teno­fovir­disoproxilfumarat wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1, 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1, 3 oder MRP 4, ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Lebererkrankung

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla wurden bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Atripla ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Atripla bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen engmaschig auf Efavirenz-assoziierte Nebenwirkungen, vor allem hinsichtlich nervensystem-bedingter Symptome, überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung sollten in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen auf mehr als das 5‑fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen einer fortgesetzten Therapie mit Atripla gegenüber dem potenziellen Risiko einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden. Bei diesen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Arzneimittel erhalten, sollten die Leberenzyme ebenfalls überwacht werden.

Hepatische Nebenwirkungen: Es liegen Post-Marketing-Berichte vor über Leberversagen auch bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere erkennbare Risikofaktoren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Leberenzyme sollte bei allen Patienten unabhängig von einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung oder anderen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

HIVinfizierte Patienten mit HepatitisB(HBV) oder HepatitisC(HCV)Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV‑Infektion bei Patienten mit HBV‑Koinfektion sollten die aktuellen HIV‑Therapierichtlinien beachtet werden.

Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla bei der Therapie der chronischen HBV‑Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Limitierte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV‑Infektion angewendet werden. Das Absetzen der Therapie mit Atripla bei Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer HBV‑Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer HBV‑Koinfektion, die Atripla absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis‑B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.

Psychiatrische Symptome

Bei Patienten unter Efavirenz wurde über psychiatrische Nebenwirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für diese schweren psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben. Insbesondere schwere Depressionen waren häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Post-Marketing-Berichte über schwere Depressionen, Tod durch Selbstmord, Wahnvorstellungen und psychotische Reaktionen vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Selbstmordgedanken sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin kontaktieren sollten, um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob das Risiko die Therapie fortzusetzen, den Nutzen überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Nervensystem-bedingte Symptome

Bei Patienten, die in klinischen Studien 600 mg Efavirenz täglich erhielten, wurden häufig unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormes Träumen berichtet. Schwindel trat auch in klinischen Studien mit Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat auf. In Studien mit Emtricitabin wurde zudem über Kopfschmerzen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Gewöhnlich treten Efavirenz-assoziierte nervensystem-bedingte Symptome innerhalb der ersten ein bis zwei Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome schliessen lassen.

Konvulsionen

Bei Patienten unter Efavirenz wurden Konvulsionen beobachtet, im Allgemeinen bei Patienten mit bekannter Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein hauptsächlich über die Leber metabolisiertes Antikonvulsivum wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital erhalten, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer Interaktionsstudie wurden bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin gesenkt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese.

Hautreaktionen

Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe von Atripla wurden leichte bis mittelschwere Exantheme beobachtet. Efavirenz-assoziierte Exantheme klangen unter Fortsetzung der Therapie im Allgemeinen wieder ab. Geeignete Antihistaminika und/oder Kortikosteroide können die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen des Exanthems beschleunigen. Ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, feuchter Desquamation oder Ulzeration wurde bei weniger als 1% der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1%. Tritt ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, Desquamation, Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber auf, ist die Therapie mit Atripla abzusetzen. Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse (nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) abgesetzt haben, sind begrenzt. Atripla wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen während der Einnahme von NNRTI eine lebensbedrohliche Hautreaktion (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom) auftrat.

Einfluss von Nahrung

Die Einnahme von Atripla mit Nahrung kann die Efavirenz-Exposition (siehe «Pharmakokinetik») und die Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, Atripla auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, einzunehmen.

Patienten mit HIV1Mutationen

Atripla soll nicht bei HIV‑1‑infizierten Patienten angewendet werden, deren Viren eine K65R-, M184V/I- oder K103N‑Mutation aufweisen (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

HIVÜbertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Atripla oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV‑Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV‑assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV‑Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jiroveci. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und ‑schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Knochen-Effekte

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Teno­fovir­disoproxilfumarat mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Teno­fovir­disoproxilfumarat behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.

Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.

Interaktionen

Da Atripla Efavirenz, Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat enthält, können die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auch unter Atripla auftreten. Interaktionsstudien mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Efavirenz ist ein In‑vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Substanzen, die Substrate für diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen. Efavirenz kann ein Induktor von CYP2C19 und CYP2C9 sein. Jedoch wurde in vitro auch eine Hemmung beobachtet, und der letztendliche Effekt einer gleichzeitigen Anwendung mit Substraten für diese Enzyme ist unklar (siehe «Pharmakokinetik»).

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (z.B. Ritonavir) oder Nahrungsmitteln (z.B. Grapefruitsaft), die die CYP3A4- oder CYP2B6‑Aktivität hemmen, kann die Efavirenz-Exposition erhöhen. Substanzen oder Phytopharmaka (z.B. Ginkgo biloba-Extrakte und Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können zu verminderten Efavirenz-Plasmakonzentrationen führen.

Die gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In‑vitro-Studien und klinische, pharmakokinetische Interaktionsstudien haben gezeigt, dass das Risiko von CYP450-vermittelten Interaktionen zwischen Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat und anderen Arzneimitteln gering ist (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen für die gleichzeitige Anwendung

(siehe auch «Kontraindikationen»)

Atripla darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn‑Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin und Methylergometrin) angewendet werden, da eine Hemmung des Metabolismus dieser Wirkstoffe zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann.

Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert. Da Atripla eine Fixkombination ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden; Voriconazol und Atripla dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Tabelle 1).

Johanniskraut (Hypericum perforatum): Die gleichzeitige Einnahme von Atripla und Johanniskraut bzw. Phytopharmaka, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Atripla darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Teno­fovir­disoproxilfumarat enthalten.

Atripla darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist für eine Dosisanpassung erforderlich, z.B. mit Rifampicin (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Atripla darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Atripla nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden.

Atazanavir/Ritonavir: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Atripla zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Atripla wird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Die Anwendung von Atripla ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin‑2).Ist die gleichzeitige Anwendung von Atripla und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Anwendung mit Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weitere Interaktionen

Interaktionen zwischen Atripla oder den einzelnen Wirkstoffen von Atripla und Proteaseinhibitoren, anderen antiretroviralen Wirkstoffen als Proteaseinhibitoren sowie anderen nicht‑antiretroviralen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich, «q.d.» einmal täglich und «q8h» alle 8 Stunden. Wenn verfügbar, sind die 90%-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Tabelle 1: Interaktionen zwischen Atripla oder den einzelnen Wirkstoffen von Atripla und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischer Klasse

Auswirkungen auf die WirkstoffkonzentrationMittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90%-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Atripla

Antiinfektiva

Antivirale Arzneimittel gegen HIV

Proteaseinhibitoren

Atazanavir/Ritonavir/Teno­fovir­disoproxilfumarat(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Atazanavir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 bis ↑ 10)Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Tenofovir führte zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Atripla wird nicht empfohlen. Wird Atripla dennoch mit Atazanavir/Ritonavir angewendet, sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., jeweils mit Nahrung eingenommen)

Atazanavir (abends eingenommen):AUC: ↔* (↓ 9% bis ↑ 10%)Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 bis ↑ 27)Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 bis ↓ 51)

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., jeweils mit Nahrung eingenommen)

Atazanavir (abends eingenommen):AUC: ↔*/** (↓ 10% bis ↑ 26%)Cmax: ↔*/** (↓ 5% bis ↑ 26%)Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 bis ↑ 49)(Induktion von CYP3A4).* Im Vergleich mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg q.d. am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Atazanavir Cmin könnte einen negativen Einfluss auf die Wirksamkeit von Atazanavir haben.** gestützt auf historische Daten.

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Darunavir/Ritonavir/Efavirenz(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)* niedriger als die empfohlene Dosis; mit der empfohlenen Dosis werden ähnliche Ergebnisse erwartet.

Darunavir:AUC: ↓ 13%Cmin: ↓ 31%Cmax: ↓ 15%(Induktion von CYP3A4)Efavirenz:AUC: ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15%(Inhibition von CYP3A4)

Atripla in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu suboptimalen Cmin-Werten von Darunavir führen. Wenn Atripla in Kombination mit Darunavir/Ritonavir angewendet werden muss, sollte das Therapieschema Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden.Darunavir/Ritonavir sollten in Kombination mit Atripla mit Vorsicht angewendet werden. Siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich, vor allem bei Patienten mit einer zugrunde liegenden systemischen oder renalen Erkrankung oder bei Patienten, die nephrotoxische Arzneimittel einnehmen.

Darunavir/Ritonavir/Teno­fovir­disoproxilfumarat(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./300 mg q.d.)* niedriger als die empfohlene Dosis

Darunavir:AUC: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht. Angesichts der unterschiedlichen Eliminationswege werden keine Interaktionen erwartet.

Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Atripla und Fosamprenavir/Ritona­vir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.

Fosamprenavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Fosamprenavir/Ritonavir/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Indinavir/Efavirenz(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Indinavir:AUC: ↓ 31% (↓ 8 bis ↓ 47)Cmin: ↓ 40%Eine ähnliche Reduktion der Indinavir-Exposition wurde beobachtet, wenn Indinavir 1.000 mg q8h mit Efavirenz 600 mg q.d. gegeben wurde.(Induktion von CYP3A4)Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Indinavir in Kombination mit Atripla zu geben. Da die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion berücksichtigt werden, wenn ein Therapieschema gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch den Atripla-Wirkstoff Efavirenz enthält.

Indinavir/Emtricitabin(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Indinavir:AUC: ↔Cmax: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔

Indinavir/Teno­fovir­disoproxilfumarat(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Indinavir:AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↔

Lopinavir/Ritonavir/Teno­fovir­disoproxilfumarat(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 bis ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 bis ↑ 66)Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit Atripla zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Atripla wird nicht empfohlen. Wird Atripla dennoch mit Lopinavir/Ritonavir angewendet, sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lopinavir/Ritonavir Weichgelatinekapseln/Efavirenz

Erhebliche Abnahme der Lopinavir-Exposition, die eine Dosisanpassung von Lopinavir/Ritonavir erforderlich macht. Bei Kombination mit Efavirenz und zwei NRTIs führte eine Dosis von 533/133 mg Lopinavir/Ritonavir (Weichgelatinekapseln) zweimal täglich zu vergleichbaren Lopinavir-Plasmakonzentrationen wie Lopinavir/Ritonavir (Weichgelatinekapseln) 400/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz (historische Daten).

Lopinavir/Ritonavir Film­tabletten/Efavirenz(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Lopinavir-Konzentration: ↓ 30‑40%

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Lopinavir-Konzentrationen: ähnlich wie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. In Kombination mit Efavirenz ist eine Dosisanpassung für Lopinavir/Ritonavir erforderlich. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Ritonavir/Efavirenz(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir:Morgen-AUC: ↑ 18% (↑ 6 bis ↑ 33)Abend-AUC: ↔Morgen-Cmax: ↑ 24% (↑ 12 bis ↑ 38)Abend-Cmax: ↔Morgen-Cmin: ↑ 42% (↑ 9 bis ↑ 86)Abend-Cmin: ↑ 24% (↑ 3 bis ↑ 50)Efavirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 bis ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 bis ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 bis ↑ 46)(Hemmung der CYP-vermittelten oxidativen Metabolisierung)Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir 500 mg oder 600 mg zweimal täglich wurde nicht gut vertragen (es traten unter anderem Schwindelgefühl, Übelkeit, Parästhesien und erhöhte Leberenzymwerte auf). Es liegen keine ausreichenden Daten zur Verträglichkeit von Efavirenz in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg ein- oder zweimal täglich) vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir in einer Dosierung von 600 mg und Atripla wird nicht empfohlen. Bei der Anwendung von Atripla in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte bedacht werden, dass aufgrund der potenziellen pharmakodynamischen Interaktion vermehrt Efavirenz-assoziierte Nebenwirkungen auftreten können.

Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Ritonavir/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe Abschnitt oben zu Ritonavir.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Saquinavir/Ritonavir in Kombination mit Atripla zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir/Ritonavir und Atripla wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Atripla in Kombination mit Saquinavir als einzigem Proteaseinhibitor wird nicht empfohlen.

Saquinavir/Ritonavir/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Die gleichzeitige Anwendung von Teno­fovir­disoproxilfumarat mit Ritonavir-geboostetem Saquinavir führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Saquinavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Tipranavir/Ritonavir/Efavirenz(750 mg b.i.d./200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Obwohl Efavirenz mit den Enzymen des CYP450-Systems interagiert, ergaben sich keine signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Parameter. Bei Kombination von Efavirenz mit Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg ist keine Dosisanpassung notwendig.

Bei Kombination von Tipranavir mit Atripla ist keine Dosisanpassung notwendig.

Tipranavir/Emtricitabin

Da Nukleosid-Analoga keinen signifikanten Einfluss auf das CYP450-Enzymsystem verursachen, wird keine Dosierungsanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von Tipranavir zusammen mit Emtricitabin empfohlen.

Tipranavir/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Gleichzeitige Anwendung von Tipranavir mit Teno­fovir­disoproxilfumarat rief keine Interaktionen hervor.

CCR5 Antagonist

Maraviroc/Efavirenz(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Maraviroc:AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 bis ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 bis ↓ 62)Die Konzentration von Efavirenz wurde nicht gemessen, es wird kein Effekt erwartet.

Bei gleichzeitiger Gabe mit Atripla und ohne einen starken CYP3A4-Hemmer muss die Dosis von Maraviroc auf zweimal täglich 600 mg erhöht werden.

Maraviroc/Tenofovir-diso­proxilfumarat(300 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Maraviroc:AUC12h: ↔Cmax: ↔Die Konzentration von Tenofovir wurde nicht gemessen, es wird kein Effekt erwartet.

Maraviroc/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Integrase-Strangtransfer-Hemmer

Raltegravir/Efavirenz(400 mg Einzeldosis/-)

Raltegravir:AUC: ↓ 36%C12h: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(Induktion von UGT1A1)

Atripla und Raltegravir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Raltegravir/Teno­fovir­disoproxilfumarat(400 mg b.i.d/-)

Raltegravir:AUC: ↑ 49%C12h: ↑ 3%Cmax: ↑ 64%(Mechanismus der Interaktion unbekannt)Tenofovir:AUC: ↓ 10%C12h: ↓ 13%Cmax: ↓ 23%

Raltegravir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

NRTIs und NNRTIs

NRTIs/Efavirenz

Spezifische Interaktionsstudien von Efavirenz mit anderen NRTIs als Lamivudin, Zidovudin und Teno­fovir­disoproxilfumarat wurden nicht durchgeführt. Klinisch relevante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da NRTIs und Efavirenz über unterschiedliche Wege metabolisiert werden und daher eine Kompetition um die gleichen metabolischen Enzyme und Ausscheidungswege unwahrscheinlich ist.

Aufgrund der Ähnlichkeit von Lamivudin und Emtricitabin, einem Wirkstoff von Atripla, darf Atripla nicht gleichzeitig mit Lamivudin angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmass­nahmen»).

NNRTIs/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Da die Anwendung von zwei NNRTIs sich hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit als nicht sinnvoll erwiesen hat, wird die gleichzeitige Anwendung von Atripla und einem weiteren NNRTI nicht empfohlen.

Didanosin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Die gleichzeitige Anwendung von Teno­fovir­disoproxilfumarat und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40‑60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Teno­fovir­disoproxilfumarat und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4‑Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Teno­fovir­disoproxilfumarat angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV‑1‑Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichts­massnahmen»).

Didanosin/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Didanosin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Antivirale Arzneimittel gegen HCV

Boceprevir/Efavirenz(800 mg q8h/600 mg q.d.)

Boceprevir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44%Efavirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(CYP3A-Induktion – Auswirkung auf Boceprevir)* 0-8 Stunden

Die Talspiegel von Boceprevir im Plasma waren bei Verabreichung mit Efavirenz, einem Wirkstoff von Atripla, vermindert. Das klinische Ergebnis dieser beobachteten Senkung der Talspiegel von Boceprevir wurde nicht direkt untersucht.

Boceprevir/Teno­fovir­disoproxilfumarat(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Boceprevir:AUC: ↑ 8%*Cmax: ↑ 5%Cmin: ↑ 8%Tenofovir:AUC: ↑ 5%Cmax: ↑ 32%* 0-8 Stunden

Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir­disoproxil­fumarat(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 bis ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 bis ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 bis ↑ 24)Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS‑3310071:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 bis ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 bis ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137 to ↑ 197)

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nieren­funktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sofosbuvir(400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir­disoproxil­fumarat(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 bis ↑ 10)GS‑3310071:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 bis ↑ 16)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 bis ↑ 45)Cmin: ↔

Atripla und Sofosbuvir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir­disoproxil­fumarat(200 mg/300 mg q.d.)2

Ledipasvir:AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ 121)Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84)Cmin: ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150)Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS‑3310071:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ 49)Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63% (↑ 45 bis ↑ 84)Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ 64)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47% (↑ 37 bis ↑ 58)Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57)

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht.

Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Teno­fovir­disoproxil­fumarat(200 mg/300 mg q.d.)2

Ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuvir:AUC: ↓ 27% (↓ 35 bis ↓ 18)Cmax: ↓ 37% (↓ 48 bis ↓ 25)GS‑3310071:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48% (↑ 34 bis ↑ 63)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 50% (↑ 42 bis ↑ 59)Cmax: ↑ 64% (↑ 54 bis ↑ 74)Cmin: ↑ 59% (↑ 49 bis ↑ 70)

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht.

Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Telaprevir/Efavirenz(1'125 mg q8h/600 mg q.d.)

Telaprevir (relativ zu 750 mg q8h):AUC: ↓ 18% (↓ 8 bis ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 bis ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 bis ↓ 34)Efavirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 bis ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 bis ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 bis ↓ 19)(CYP3A-Induktion durch Efavirenz)

Zur Anleitung für die gleichzeitige Verabreichung mit Atripla wird auf die Fachinformation von Telaprevir verwiesen.

Simeprevir/Efavirenz(150 mg q.d./600 mg q.d.)

Simeprevir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 bis ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 bis ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 bis ↓ 92)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔«Kein Effekt» (↔) entspricht einer Abnahme des geschätzten mittleren Verhältnisses von ≤20% oder einer Erhöhung des geschätzen mittleren Verhältnisses von ≤25%(Induktion von CYP3A4)

Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz, einem Wirkstoff von Atripla, führte zu einer signifikanten Abnahme der Simeprevir-Plasmakonzentration aufgrund einer Induktion von CYP3A durch Efavirenz. Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Simeprevir verloren gehen. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Atripla wird nicht empfohlen.

Antibiotika

Clarithromycin/Efavirenz(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Clarithromycin:AUC: ↓ 39% (↓ 30 bis ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 bis ↓ 35)Clarithromycin 14‑hydroxymetabolit:AUC: ↑ 34% (↑ 18 bis ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 bis ↑ 69)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 bis ↑ 19)(Induktion von CYP3A4)Exanthembildung bei 46% der nicht‑infizierten Probanden bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz und Clarithromycin.

Die klinische Relevanz dieser Plasmaspiegel­änderungen von Clarithromycin ist nicht bekannt.Alternativen zu Clarithromycin (z.B. Azithromycin) können in Erwägung gezogen werden. Andere Makrolidantibiotika wie Erythromycin wurden in Kombination mit Atripla nicht untersucht.

Clarithromycin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Clarithromycin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Tuberkulostatika

Rifabutin/Efavirenz(300 mg q.d./600 mg q.d.)

Rifabutin:AUC: ↓ 38% (↓ 28 bis ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 bis ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 bis ↓ 56)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 bis ↑ 1)(Induktion von CYP3A4)

In Kombination mit Atripla sollte die tägliche Dosis von Rifabutin um 50% erhöht werden. Wird Rifabutin zwei- oder dreimal wöchentlich in Kombination mit Atripla angewendet, ist eine Verdoppelung der Rifabutin-Dosis in Betracht zu ziehen. Diese Dosisanpassung ist klinisch nicht ausreichend untersucht worden. Individuelle Verträglichkeit und virologisches Ansprechen sollten bei der gleichzeitigen Gabe von Atripla mit Rifabutin überprüft werden.

Rifabutin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Rifabutin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Rifampicin/Efavirenz(600 mg q.d./600 mg q.d.)

Efavirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 bis ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 bis ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 bis ↓ 46)(Induktion von CYP3A4 und CYP2B6)

Bei Anwendung von Atripla mit Rifampicin bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, kann die zusätzliche Gabe von 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) zu einer ähnlichen Efavirenz-Exposition führen wie die Einnahme der täglichen Efavirenzdosis von 600 mg ohne Rifampicin. Diese Dosisanpassung ist klinisch nicht ausreichend untersucht worden. Individuelle Verträglichkeit und virologisches Ansprechen sollten bei Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Eine Anpassung der Rifampicin-Dosis bei gleichzeitiger Gabe mit Atripla wird nicht empfohlen.

Rifampicin/Teno­fovir­disoproxilfumarat(600 mg q.d./300 mg q.d.)

Rifampicin:AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↔

Rifampicin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Antimykotika

Itraconazol/Efavirenz(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Itraconazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 bis ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 bis ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 bis ↓ 58)(verminderte Itraconazol-Konzentrationen: Induktion von CYP3A4)Hydroxyitraconazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 bis ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 bis ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 bis ↓ 60)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔

Da keine Dosisempfehlung für Itraconazol bei Anwendung mit Atripla gemacht werden kann, sollte eine alternative antimykotische Therapie erwogen werden.

Itraconazol/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Itraconazol/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Posaconazol/Efavirenz(400 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Posaconazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(Induktion von UDP‑G)

Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Atripla sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt die Risiken.

Posaconazol/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Posaconazol/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Voriconazol/Efavirenz(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Voriconazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efavirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%(kompetitive Hemmung der oxidativen Metabolisierung)Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Da Atripla eine Fixkombination ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden; Voriconazol und Atripla dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden.

Voriconazol/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Voriconazol/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Antimalariamittel

Artemether/Lumefantrin/Efavirenz(80/480 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Artemether:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21%Dihydroartemisinin (aktiver Metabolit):AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38%Lumefantrin:AUC: ↓ 21%Cmax: ↔Efavirenz:AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(CYP3A4 Induktion)

Da verringterte Konzentrationen von Artemether, Dihydroartemisinin oder Lumefantrin zu einer verringerten Wirksamkeit der Antimalaria-Arzneimittel führen können, ist Vorsicht geboten, wenn Atripla zusammen mit Artemether/Lume­fantrin Tabletten verabreicht wird.

Artemether/Lumefantrin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Artemether/Lumefantrin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid/Efavirenz(250/100 mg Einzeldosis/600 mg q.d.)

Atovaquon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 bis ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 bis ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 bis ↓ 65)Cmax: ↔

Eine gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil und Atripla sollte möglichst vermieden werden.

Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Antikonvulsiva

Carbamazepin/Efavirenz(400 mg q.d./600 mg q.d.)

Carbamazepin:AUC: ↓ 27% (↓ 20 bis ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 bis ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 bis ↓ 44)Efavirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 bis ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 bis ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 bis ↓ 53)(verminderte Carbamazepin-Konzentrationen: CYP3A4-Induktion; verminderte Efavirenz-Konzentrationen: Induktion von CYP3A4 und CYP2B6)Die gleichzeitige Anwendung höherer Dosen von Efavirenz oder Carbamazepin wurde nicht untersucht.

Für die Anwendung von Atripla mit Carbamazepin kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Es sollte eine alternative antikonvulsive Therapie erwogen werden. Der Plasmaspiegel von Carbamazepin sollte periodisch überwacht werden.

Carbamazepin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Carbamazepin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Phenytoin, Phenobarbital und andere Antikonvulsiva, die Substrate der CYP450-Isoenzyme sind

Interaktionen mit Efavirenz, Emtricitabin oder Teno­fovir­disoproxilfumarat wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit einer Senkung oder Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Phenytoin, Phenobarbital und anderen Antikonvulsiva, die Substrate der CYP450-Isoenzyme sind, wenn sie gleichzeitig mit Efavirenz angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atripla und einem Antikonvulsivum, das ein Substrat der CYP450-Isoenzyme ist, sollte eine periodische Überwachung der Antikonvulsiva-Spiegel durchgeführt werden.

Vigabatrin/EfavirenzGabapentin/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht. Klinisch relevante Interaktionen werden nicht erwartet, da Vigabatrin und Gabapentin ausschliesslich unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden und es daher unwahrscheinlich ist, dass sie um dieselben metabolischen Enzymsysteme und Eliminationswege konkurrieren wie Efavirenz.

Atripla und Vigabatrin oder Gabapentin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Vigabatrin/EmtricitabinGabapentin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Vigabatrin/Teno­fovir­disoproxilfumaratGabapentin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Antikoagulantien

Warfarin/EfavirenzAcenocoumarol/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht.Die Plasma­konzen­trationen und Wirkungen von Warfarin oder Acenocoumarol werden durch Efavirenz möglicherweise erhöht oder vermindert bzw. verstärkt oder abgeschwächt.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atripla können Dosisanpassungen von Warfarin oder Acenocoumarol notwendig werden.

Antidepressiva

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs)

Sertralin/Efavirenz(50 mg q.d./600 mg q.d.)

Sertralin:AUC: ↓ 39% (↓ 27 bis ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 bis ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 bis ↓ 58)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 bis ↑ 16)Cmin: ↔(Induktion von CYP3A4)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atripla sollten sich Erhöhungen der Sertralin-Dosierung nach dem klinischen Ansprechen richten.

Sertralin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Sertralin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Paroxetin/Efavirenz(20 mg q.d./600 mg q.d.)

Paroxetin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔

Atripla und Paroxetin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Paroxetin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Paroxetin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Fluoxetin/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht. Da Fluoxetin ein mit Paroxetin vergleichbares metabolisches Profil hat, d.h. einen starken hemmenden Effekt auf CYP2D6, sind für Fluoxetin gleichfalls keine Interaktionen zu erwarten.

Atripla und Fluoxetin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Fluoxetin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Fluoxetin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitor

Bupropion/Efavirenz[150 mg Einzeldosis (verzögerte Freisetzung)/600 mg q.d.]

Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 bis ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ 47)Hydroxybupropion:AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 bis ↑ 80)(Induktion von CYP2B6)

Eine Erhöhung der Bupropion-Dosis sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten, doch sollte die empfohlene maximale Bupropion-Konzentration nicht überschritten werden. Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung notwendig

Bupropion/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Bupropion/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Kardiaka

Kalziumkanalblocker

Diltiazem/Efavirenz(240 mg q.d./600 mg q.d.)

Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 bis ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 bis ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 bis ↓ 75)Desacetyldiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 bis ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 bis ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 bis ↓ 75)N‑monodesmethyldiltiazem:AUC: ↓ 37% (↓ 17 bis ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 bis ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 bis ↓ 52)Efavirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 bis ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 bis ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 bis ↑ 26)(Induktion von CYP3A4)Der Anstieg der pharmakokinetischen Parameter von Efavirenz wird nicht als klinisch signifikant erachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atripla sollten sich Dosisanpassungen von Diltiazem nach dem klinischen Ansprechen richten (siehe die Fachinformation von Diltiazem).

Diltiazem/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Diltiazem/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Verapamil, Felodipin, Nifedipin und Nicardipin

Interaktionen mit Efavirenz, Emtricitabin oder Teno­fovir­disoproxilfumarat wurden nicht untersucht. Wenn Efavirenz gleichzeitig mit einem Kalziumkanalblocker angewendet wird, der ein Substrat des CYP3A4-Enzyms ist, ist eine Abnahme der Konzentration des Kalziumkanalblockers im Plasma möglich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atripla sollten sich Dosisanpassungen von Kalziumkanalblockern nach dem klinischen Ansprechen richten (siehe die Fachinformation für den Kalziumkanalblocker).

Lipidsenker

HMGCoA-Reduktase-Hemmer

Atorvastatin/Efavirenz(10 mg q.d./600 mg q.d.)

Atorvastatin:AUC: ↓ 43% (↓ 34 bis ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 bis ↓ 26)2‑Hydroxyatorvastatin:AUC: ↓ 35% (↓ 13 bis ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 bis ↓ 23)4‑Hydroxyatorvastatin:AUC: ↓ 4% (↓ 0 bis ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 bis ↓ 51)Aktive HMG‑CoA-Reduktase-Hemmer insgesamt:AUC: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 bis ↓ 26)

Die Cholesterinwerte sollten periodisch überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atripla können Dosisanpassungen von Atorvastatin notwendig werden (siehe die Fachinformation für Atorvastatin).

Atorvastatin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Atorvastatin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Pravastatin/Efavirenz(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Pravastatin:AUC: ↓ 40% (↓ 26 bis ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 bis ↑ 12)

Die Cholesterinwerte sollten periodisch überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atripla können Dosisanpassungen von Pravastatin notwendig werden (siehe die Fachinformation für Pravastatin).

Pravastatin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Pravastatin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Simvastatin/Efavirenz(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Simvastatin:AUC: ↓ 69% (↓ 62 bis ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 bis ↓ 79)Simvastatinsäure:AUC: ↓ 58% (↓ 39 bis ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 bis ↓ 58)Aktive HMG‑CoA-Reduktase-Hemmer insgesamt:AUC: ↓ 60% (↓ 52 bis ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 bis ↓ 78)(Induktion von CYP3A4)Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin beeinflusste die AUC- oder die Cmax-Werte von Efavirenz nicht.

Die Cholesterinwerte sollten periodisch überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atripla können Dosisanpassungen von Simvastatin notwendig werden (siehe die Fachinformation für Simvastatin).

Simvastatin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Simvastatin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Rosuvastatin/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht. Rosuvastatin wird grösstenteils unverändert mit den Fäzes ausgeschieden, daher ist eine Interaktion mit Efavirenz nicht zu erwarten.

Atripla und Rosuvastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Rosuvastatin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Rosuvastatin/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Hormonelle Kontrazeptiva

Oral:Ethinylestradiol+Norgestimat/Efa­vi­renz(0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.)

Ethinylestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8% (↑ 14 bis ↓ 25)Norelgestromin (aktiver Metabolit):AUC: ↓ 64% (↓ 62 bis ↓ 67)Cmax: ↓ 46% (↓ 39 bis ↓ 52)Cmin: ↓ 82% (↓ 79 bis ↓ 85)Levonorgestrel (aktiver Metabolit):AUC: ↓ 83% (↓ 79 bis ↓ 87)Cmax: ↓ 80% (↓ 77 bis ↓ 83)Cmin: ↓ 86% (↓ 80 bis ↓ 90)(Metabolismusinduktion)Efavirenz: keine klinisch relevanten Interaktionen.Die klinische Signifikanz dieser Auswirkungen ist nicht bekannt.

Zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva muss eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Ethinylestradiol/Teno­fovir­disoproxilfumarat(-/300 mg q.d.)

Ethinylestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↔

Norgestimat/Ethinylestradiol/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Injektion:Depomedroxyprogesteron­acetat (DMPA)/Efavirenz(150 mg i.m. Einzeldosis DMPA)

In einer dreimonatigen Interaktionsstudie zeigten sich bei Patienten, die eine Efavirenz-haltige antiretrovirale Therapie erhielten, verglichen mit solchen, die keine antiretrovirale Therapie erhielten, keine signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von MPA. Die Autoren einer anderen Studie kamen zu ähnlichen Resultaten, obwohl in dieser Studie die MPA-Plasmaspiegel eine höhere Variabilität aufwiesen. Entsprechend der Ovulationshemmung blieben in beiden Studien die Plasma­pro­gesteron­spiegel für Patienten, die Efavirenz und DMPA erhielten, niedrig.

Aufgrund der limitierten zur Verfügung stehenden Daten muss zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

DMPA/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

DMPA/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht

Implantat:Etonogestrel/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht. Eine verminderte Exposition von Etonogestrel kann erwartet werden (Induktion von CYP3A4). Seit der Markteinführung gab es gelegentlich Meldungen über das Versagen von Kontrazeptiva, die Etonogestrel enthielten, bei mit Efavirenz behandelten Patienten.

Zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva muss eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Etonogestrel/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Etonogestrel/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Immunsuppressiva

Durch CYP3A4 metabolisierte Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht.↓ Exposition des Immunsuppressivums kann erwartet werden (Induktion von CYP3A4).Diese Immunsuppressiva haben wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Exposition von Efavirenz.

Eine Dosisanpassung für das Immunsuppressivum kann nötig sein. Es wird eine engmaschige Überwachung der Konzentrationen des Immunsuppressivums über mindestens 2 Wochen (bis zum Erreichen stabiler Konzentrationen) empfohlen, wenn eine Behandlung mit Atripla begonnen oder beendet wird.

Tacrolimus/Emtricitabin/Teno­fovir­disoproxilfumarat(0,1 mg/kg q.d./200 mg/300 mg q.d.)

Tacrolimus:AUC: ↔Cmax: ↔C24h: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔C24h: ↔Teno­fovir­disoproxilfumarat:AUC: ↔Cmax: ↔C24h: ↔

Opioide

Methadon/Efavirenz(35‑100 mg q.d./600 mg q.d.)

Methadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 bis ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 bis ↓ 59)(Induktion von CYP3A4)In einer Studie an HIV‑Infizierten mit intravenösem Drogenkonsum führte die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Methadon zu einer Abnahme des Plasmaspiegels von Methadon sowie Opiat-Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22% erhöht, um die Entzugssymptome zu lindern.

Patienten, die gleichzeitig Methadon und Atripla erhalten, sollten auf Entzugssymptome überwacht werden; bei Bedarf ist ihre Methadondosis zu erhöhen, um Entzugserscheinungen zu lindern.

Methadon/Teno­fovir­disoproxilfumarat(40‑110 mg q.d./300 mg q.d.)

Methadon:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔

Methadon/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Phytopharmaka

Johanniskraut (Hypericum perforatum)/Efavirenz

Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann durch die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut verringert werden. Dies beruht auf der Induktion von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen und/oder Transportproteinen durch Johanniskraut.

Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Johanniskraut ist kontraindiziert. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss das Johanniskraut abgesetzt, die Viruslast überprüft und wenn möglich der Plasmaspiegel von Efavirenz bestimmt werden. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach Absetzen der Behandlung über mindestens 2 Wochen anhalten.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)/Teno­fovir­disoproxilfumarat

Interaktionen wurden nicht untersucht.

1 Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.

2 Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.

Studien mit weiteren Arzneimitteln:

Efavirenz:

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/Ritonavir, Lorazepam, Nelfinavir, Zidovudin, Aluminium‑/Magnesiumhydroxid-Antazida, Famotidin oder Fluconazol führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen. Das Interaktionspotenzial von Efavirenz mit anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.

Emtricitabin:

Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Stavudin, Zidovudin oder Famciclovir führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Teno­fovir­disoproxil:

Die gleichzeitige Anwendung von Teno­fovir­disoproxilfumarat mit Emtricitabin, Nelfinavir oder Ribavirin führte ebenfalls zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSARs muss mit Vorsicht erfolgen.

Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Atripla angewendet wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Atripla darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (d.h. wenn keine anderen angemessenen Therapieoptionen verfügbar sind).

Frauen im gebärfähigen Alter

Mit Atripla behandelte Frauen sollten nicht schwanger werden. Während der Behandlung mit Atripla sollte immer eine mechanische Methode in Kombination mit anderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva) angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Efavirenz sollten geeignete Massnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Atripla verwendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor eine Therapie mit Atripla begonnen wird.

Schwangerschaft

Efavirenz: Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekten einschliesslich Meningomyelocele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige Fixkombinationen) im ersten Trimenon. Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von Fixkombinationen aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat berichtet. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während der ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit, in der sich das Neuralrohr schliesst), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft Efavirenz erhalten.

Seit Juli 2013 wurden dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR [Antiretroviral Pregnancy Registry]) prospektive Berichte von 904 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon, die zu 766 Lebendgeburten führten, gemeldet. Es wurde ein Neuralrohrdefekt bei einem Kind gemeldet. Die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler ähnelte denen, die bei gegenüber nicht Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und bei HIV‑negativen Kontrollen beobachtet werden. Die Inzidenz eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5‑1 Fällen pro 1’000 Lebendgeburten.

Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Fehlbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat: Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1'000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Atripla darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Teno­fovir­disoproxilfumarat aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Säuglinge haben.

Aufgrund der Gefahr einer HIV‑Übertragung und der Möglichkeit schwerer Nebenwirkungen beim Säugling sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Atripla einnehmen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Sowohl im Zusammenhang mit Efavirenz als auch mit Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat wurde jedoch über Schwindelgefühle berichtet. Efavirenz kann auch Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten dieser Symptome auf potenziell gefährliche Tätigkeiten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen für die Fixkombination Atripla basiert auf:

  • einer klinischen Studie zu Atripla über 48 Wochen
  • einer klinischen Studie in der Efavirenz, Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat gleichzeitig angewendet wurden
  • klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen mit den einzelnen Wirkstoffen von Atripla.

Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Atripla

In einer offenen, randomisierten, klinischen Studie über 48 Wochen mit HIV‑infizierten Patienten, wurden die Patienten entweder auf Atripla umgestellt (n = 203) oder erhielten weiterhin ihre bisherige antiretrovirale Therapie (n = 97). Atripla wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehen und bei Patienten auftraten, die Atripla in Studie AI266073 erhielten, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Alle Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Atripla in Zusammenhang stehen und in Studie AI266073 (über 48 Wochen) auftraten

Atripla(n = 203)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Anorexie

Gelegentlich

Fettumverteilung, Hypertriglyzeridämie, Gewichtsverlust, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Störungen

Häufig

Albträume, Depression, depressive Stimmung, Angst, Schlaflosigkeit, Stimmungsänderungen, abnorme Träume, Schlafstörungen

Gelegentlich

Verwirrtheitszustand, Orientierungslosigkeit, Persönlichkeitsveränderungen, Stimmungsschwankungen, verminderte Libido

Nervensystem

Sehr häufig

Schwindelgefühl (10,8%)

Häufig

Schläfrigkeit, Kopfschmerzen

Gelegentlich

Zusammenhangloses Sprechen

Augen

Gelegentlich

Verschwommenes Sehen, geänderte visuelle Tiefenwahrnehmung

Ohr und Innenohr

Gelegentlich

Vertigo

Gefässe

Häufig

Flush

Gastrointestinale Störungen

Häufig

Diarrhö, Übelkeit

Gelegentlich

Akute Pankreatitis, Erbrechen, orale Parästhesie, orale Hypästhesie, Flatulenz, Mundtrockenheit

Leber und Galle

Gelegentlich

Akute Hepatitis

Haut

Häufig

Exantheme, nächtliches Schwitzen

Gelegentlich

Pruritus

Muskelskelettsystem

Gelegentlich

Myalgie

Nieren und Harnwege

Häufig

Erhöhtes Kreatinin

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich

Brustvergrösserung

Allgemeine Störungen

Häufig

Müdigkeit, vermehrte Energie

Gelegentlich

Sich-nicht-normal-Fühlen, Überspanntheitsgefühl, Frösteln

Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Efavirenz + Emtricitabin + Teno­fovir­disoproxilfumarat

In einer offenen, randomisierten, klinischen Studie (GS‑01‑934; siehe «Klinische Erfahrungen») erhielten antiretroviral naive Patienten Emtricitabin, Teno­fovir­disoproxilfumarat und Efavirenz über 144 Wochen (ab Woche 96 Anwendung der Fixkombination Truvada plus Efavirenz).

Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.

Ausgewählte Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienmedikation dieser Studie in Zusammenhang stehen und bei Patienten nach 144 Wochen Behandlung auftraten, sind in Tabelle 3 nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 3: Ausgewählte, im Rahmen der klinischen Studie GS01934 über 144 Wochen aufgetretene Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienmedikation (Efavirenz, Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat) in Zusammenhang stehen

Efavirenz+Emtricitabin+Teno­fovir­disoproxilfumarat(n = 257)

Blut und Lymphsystem

Gelegentlich

Neutropenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Verminderter Appetit, gesteigerter Appetit

Gelegentlich

Hypertriglyzeridämie, Anorexie

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig

Abnorme Träume (17%)

Häufig

Albträume, Depression, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, euphorische Stimmung

Gelegentlich

Paranoia, psychomotorische Agitation, Wahnvorstellungen, Verwirrtheitszustand, Angst, Aggression, Nervosität, Orientierungslosigkeit

Nervensystem

Sehr häufig

Schwindelgefühl (25%)

Häufig

Schläfrigkeit, Benommenheit, Lethargie, Kopfschmerzen, Konzentrationsstörung

Gelegentlich

Amnesie, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Geschmacksstörungen

Augen

Gelegentlich

Verschwommenes Sehen

Ohr und Innenohr

Häufig

Vertigo

Gefässe

Häufig

Flush

Atmungsorgane

Gelegentlich

Dyspnoe

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig

Übelkeit (18%)

Häufig

Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Flatulenz, Bauchaufblähung, Mundtrockenheit

Gelegentlich

Dyspepsie

Haut

Sehr häufig

Exantheme (11%)

Häufig

Pruritus, Hyperpigmentierung der Haut, Dermatitis

Gelegentlich

Urtikaria, Hauttrockenheit, Ekzem

Allgemeine Störungen

Häufig

Müdigkeit, Fieber

Gelegentlich

Asthenie, Trunkenheitsgefühl

Leberenzyme: In der klinischen Studie GS‑01‑934 wurden Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST >5‑mal ULN (= Obergrenze des Normbereichs)) bei 3% und der Alanin-Aminotransferase (ALT >5‑mal ULN) bei 2% der mit Efavirenz, Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat behandelten Patienten (n = 257) sowie jeweils bei 3% der mit Efavirenz und der Fixkombination Zidovudin/Lamivudin behandelten Patienten (n = 254) beobachtet.

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Atripla

Die bedeutendsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Efavirenz auftraten, sind Exantheme sowie nervensystem-bedingte Symptome. Die Einnahme von Efavirenz mit Nahrung kann die Efavirenz-Exposition und damit die Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen Post-Marketing-Berichte vor, die im Zusammenhang mit Teno­fovir­disoproxilfumarat von Nieren- und Harnwegserkrankungen wie Nierenversagen, proximaler renaler Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), akuter Tubulusnekrose und nephrogenem Diabetes insipidus berichten.

Leberversagen unter Efavirenz: Leberversagen, einschliesslich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder erkennbare Risikofaktoren, über die Post-Marketing-Berichte vorliegen, war mitunter durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantation oder zum Tod führte.

Die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung beobachteten Nebenwirkungen, die während antiretroviraler Kombinationstherapien mit den einzelnen Wirkstoffen von Atripla aufgetreten sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Atripla auf Basis klinischer Studien und der Post-Marketing-Erfahrung

Efavirenz

Emtricitabin

Teno­fovir­disoproxilfumarat

Blut und Lymphsystem

Häufig

Neutropenie

Gelegentlich

Anämie

Immunsystem

Gelegentlich

Überempfindlichkeit

Nicht bekannt*

Angioödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hypophosphatämie (12%)

Häufig

Hypertriglyzeridämie

Hyperglykämie, Hypertriglyzerid­ämie

Gelegentlich

Hypercholesterinämie

Nicht bekannt*

Laktatazidose, Hypokaliämie

Psychiatrische Störungen

Häufig

Depression (bei 1,6% in schwerer Form), Angst, abnorme Träume, Schlaflosigkeit

Abnorme Träume, Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Selbstmordversuch, Selbstmordgedanken, Manie, Paranoia, Halluzination, euphorische Stimmung, Affektlabilität, Verwirrtheitszustand, Aggression

Nicht bekannt*

Vollzogener Suizid, Psychose, Wahnvorstellungen, Neurose

Nervensystem

Sehr häufig

Kopfschmerzen (10,2%)

Schwindelgefühl (28%)

Häufig

Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Konzentrationsstörung, Schwindelgefühl

Schwindelgefühl

Gelegentlich

Krämpfe, Amnesie, abnormes Denken, Ataxie, Koordinationsstörungen, Agitation

Nicht bekannt*

Kleinhirn-bedingte Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Tremor

Augen

Gelegentlich

Verschwommenes Sehen

Ohr und Innenohr

Gelegentlich

Vertigo

Nicht bekannt*

Tinnitus

Gefässe

Nicht bekannt*

Plötzliches Erröten (Flushing)

Atmungsorgane

Nicht bekannt*

Dyspnoe

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig

Diarrhö (14,0%), Übelkeit (10,0%)

Diarrhö (22%), Erbrechen (12%), Übelkeit (20%)

Häufig

Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit

Erhöhte Amylasen einschliesslich erhöhter Pankreas-Amylase, erhöhte Serum-Lipase, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie

Flatulenz

Gelegentlich

Akute Pankreatitis

Nicht bekannt*

Pankreatitis, erhöhte Serum-Amylase, Bauchschmerzen

Leber und Galle

Häufig

Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Gammaglutamyl­transferase (GGT)

Erhöhte Serum-AST und/oder erhöhte Serum-ALT, Hyperbilirubinämie

Gelegentlich

Akute Hepatitis

Nicht bekannt*

Leberversagen

Hepatitis, erhöhte Transaminasewerte, Hepatosteatose

Haut

Sehr häufig

Exantheme (11,6%, alle Schweregrade 18%)

Häufig

Pruritus

Allergische Reaktion, vesikulobullöses Exanthem, pustulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, Exantheme, Pruritus, Urtikaria, Hyperpigmentierung der Haut

Gelegentlich

Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, schweres Exanthem (<1%)

Nicht bekannt*

photoallergische Dermatitis

Exantheme

Muskelskelettsystem

Sehr häufig

Erhöhte Kreatinkinase (10,2%)

Nicht bekannt*

Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Muskelschwäche, Myopathie

Nieren und Harnwege

Nicht bekannt*

Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Tubulusnekrose, proximale renale Tubulopathie einschliesslich Fanconi-Syndrom, Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Proteinurie, Polyurie

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich

Gynäkomastie

Allgemeine Störungen

Häufig

Müdigkeit

Schmerzen, Asthenie

Nicht bekannt*

Asthenie

* Diese Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung der Sicherheit beobachtet; die Häufigkeit ist nicht bekannt.

ImmunReaktivierungsSyndrom: Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laktatazidose: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lipide, Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen: Die ART wurde mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Zusammenhang gebracht.

Im Zusammenhang mit der ART kam es bei HIV‑Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) einschliesslich des Verlustes von peripherem und fazialem subkutanem Fettgewebe, einer erhöhten Fetteinlagerung im intraabdominalen und viszeralen Bereich, einer Hypertrophie des Brustgewebes und einer dorsozervikalen Fettansammlung (Stiernacken) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Symptome unter Efavirenz: Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für schwere psychiatrische Nebenwirkungen zu haben; mit einer Häufigkeit, die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwere Depressionen und Selbstmordgedanken reicht.

Nervensystem-bedingte Symptome unter Efavirenz: In kontrollierten, klinischen Studien traten bei 19,4% der Patienten im Vergleich zu 9,0% der Patienten in der Kontrollgruppe nervensystem-bedingte Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund von nervensystem-bedingten Symptomen ab.

Nervensystem-bedingte Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage auf und klingen in der Regel nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Nervensystem-bedingte Symptome können häufiger auftreten, wenn Efavirenz zu den Mahlzeiten eingenommen wird, wohl aufgrund von erhöhten Efavirenz-Plasmaspiegeln (siehe «Pharmakokinetik»). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Analysen der Langzeitdaten aus einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 180 Wochen, 102 Wochen bzw. 76 Wochen für Patienten, die mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin, Efavirenz + Indinavir oder Indinavir + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden) zeigten, dass bei einer Therapie über 24 Wochen hinaus die Inzidenzen von erstmalig auftretenden nervensystem-bedingten Symptomen bei mit Efavirenz behandelten Patienten generell denen in der Kontrollgruppe ähnlich waren.

Patienten mit HIV/HBV oder HCVKoinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS‑01‑934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Efavirenz, Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV‑infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST‑ und ALT‑Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV‑Infektion.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIV‑infizierten Patienten mit HBV‑Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hautausschlag unter Efavirenz: Bei den Exanthemen handelt es sich in der Regel um leichte bis mittelschwere makulopapulöse Exantheme, die innerhalb der ersten beiden Wochen der Therapie mit Efavirenz auftreten. Bei den meisten Patienten klingen diese Exantheme bei fortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats ab. In klinischen Studien brachen 1,7% der mit Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund des Exanthems ab. Die Behandlung mit Efavirenz kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Exanthems die Therapie mit Efavirenz abgesetzt hatten, wieder aufgenommen werden. Wird die Behandlung mit Efavirenz wieder aufgenommen, ist der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide zu empfehlen.

Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI‑Klasse abgesetzt haben, sind limitiert. 19 Patienten, die Nevirapin aufgrund eines Exanthems abgesetzt hatten, wurden mit Efavirenz behandelt. Bei neun dieser Patienten trat während der Therapie mit Efavirenz ein leichtes bis mittelschweres Exanthem auf, zwei brachen die Therapie wegen eines Exanthems ab.

Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Proximale renale Tubulopathie unter Teno­fovir­disoproxilfumarat: Folgende Nebenwirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Teno­fovir­disoproxilfumarat angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laborwertabweichungen:

Amylase unter Efavirenz: In klinischen Studien wurde bei 10% der mit Efavirenz und 6% der mit einer Kontrolltherapie behandelten Patienten ein asymptomatischer Anstieg des Amylasespiegels im Serum auf >1,5‑mal ULN (= Obergrenze des Normbereichs) festgestellt. Die klinische Signifikanz des asymptomatischen Anstieges des Amylasespiegels im Serum ist unbekannt.

Interaktion mit dem Cannabinoid-Test: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht-infizierten Probanden und HIV‑infizierten Patienten, die Efavirenz erhielten, wurden basierend auf einigen Screening Assays falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden Bestätigungtests durch spezifischere Methoden wie z.B. Gaschromatographie/Massenspektrometrie empfohlen.

Überdosierung

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, berichteten über verstärkte nervensystem-bedingte Symptome. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionen beobachtet.

Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.

Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz verabreicht werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Efavirenz. Aufgrund der starken Proteinbindung von Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können.

Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AR06

Wirkungsmechanismus

Efavirenz ist ein HIV‑1 spezifischer nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) und ein nicht‑kompetitiver Inhibitor der Reversen Transkriptase von HIV‑1 ohne signifikanten hemmenden Effekt gegenüber der HIV‑2‑Reversen Transkriptase oder den zellulären DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ. Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Teno­fovir­disoproxilfumarat wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In‑vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV‑1‑Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA‑Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA‑Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Antivirale Aktivität in vitro: Efavirenz zeigte antivirale Aktivität gegen die meisten non‑B‑Isolate (Subtypen A, AE, AG, C, D, F, G, J und N), hatte aber eine verringerte antivirale Aktivität gegen Viren der Gruppe O. Emtricitabin zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV‑1‑Subtypen A, B, C, D, E, F und G. Tenofovir zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV‑1‑Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir zeigten stammspezifische Aktivität gegen HIV‑2 und antivirale Aktivität gegen HBV.

In Kombinationsstudien zur antiviralen Aktivität von Efavirenz und Emtricitabin, Efavirenz und Tenofovir und von Emtricitabin und Tenofovir wurden in vitro additive bis synergistische antivirale Effekte beobachtet.

Resistenz: Resistenz gegenüber Efavirenz lässt sich in vitro selektieren und führte zu einzelnen oder multiplen Aminosäuresubstitutionen in der HIV‑1‑Reversen Transkriptase, einschliesslich L100I, V108I, V179D und Y181C. In klinischen Studien mit Efavirenz war K103N die am häufigsten beobachtete Mutation an der Reversen Transkriptase in Virusisolaten von Patienten mit einem Wiederanstieg der Viruslast. Mutationen an den Reverse-Transkriptase‑Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden ebenfalls beobachtet, aber mit geringerer Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Kreuzresistenzprofile für Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin in vitro zeigten, dass die K103N-Mutation bei allen drei NNRTIs zu einem Empfindlichkeitsverlust führt.

Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTIs ist aufgrund der unterschiedlichen Bindungsorte am Zielenzym und der unterschiedlichen Wirkungsmechanismen gering. Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteaseinhibitoren ist aufgrund der verschiedenen beteiligten Zielenzyme gering.

Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV‑1‑infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V‑ oder M184I‑Mutation an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung einer K65R‑Mutation an der Reversen Trankriptase. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I‑Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R‑Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Atripla bei Patienten, deren HIV‑1 eine K65R‑Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Sowohl bei der K65R‑ als auch bei der M184V/I‑Mutation bleibt die Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz unbeeinträchtigt. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E‑Substitution in der HIV‑1‑RT (Reverse Transkriptase) selektiert, was eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir zur Folge hatte.

Patienten, bei denen HIV‑1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich einer M41L‑ oder einer L210W‑Mutation an der Reversen Transkriptase aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Teno­fovir­disoproxilfumarat.

Resistenzentwicklung in vivo (antiretroviral naive Patienten): In einer offenen, randomisierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS‑01‑934) bei antiretroviral naiven Patienten, die Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat als Monopräparate (oder ab Woche 96 bis Woche 144 Efavirenz und die Fixkombination Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (Truvada)) erhielten, wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV‑RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV‑1‑Isolate durchgeführt (siehe «Klinische Erfahrungen»). Die Ergebnisse in Woche 144:

  • Die M184V/I‑Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Efavirenz + Emtricitabin + Teno­fovir­disoproxilfumarat behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin behandelten Gruppe nachgewiesen (p‑Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Emtricitabin + Teno­fovir­disoproxilfumarat-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).
  • Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R‑ oder die K70E-Mutation.
  • Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N‑Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Teno­fovir­disoproxilfumarat-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe. Eine Zusammenfassung der Entwicklung von Resistenzmutationen zeigt Tabelle 5.

Tabelle 5: Resistenzentwicklung bis Woche 144 der Studie GS01934

Efavirenz+Emtricitabin+Teno­fovir­disoproxil-fumarat(n = 244)

Efavirenz+ Lamivudin/Zidovudin(n = 243)

Resistenzanalyse bis Woche 144

1931

Genotypisierungen während der Therapie

19

(100%)

29

(100%)

Efavirenz-Resistenz1

13

(68%)

21

(72%)

K103N

8

(42%)

18*

(62%)

K101E

3

(16%)

3

(10%)

G190A/S

2

(10,5%)

4

(14%)

Y188C/H

1

(5%)

2

(7%)

V108I

1

(5%)

1

(3%)

P225H

0

2

(7%)

M184V/I

2

(10,5%)

10*

(34,5%)

K65R

0

0

K70E

0

0

TAMs2

0

2

(7%)

* p <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Teno­fovir­disoproxilfumarat-Gruppe mit denen der Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Gruppe

1 Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L (n = 1)

2 Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z.B. D67N (n = 1) und K70R (n = 1)

Weitere Informationen zur Resistenzentwicklung in vivo bei diesen Arzneimitteln entnehmen Sie bitte den Fachinformationen zu den einzelnen Wirkstoffen.

Klinische Erfahrungen

In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS‑01‑934) über 144 Wochen erhielten antiretroviral naive HIV‑1‑infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Efavirenz, Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz. Patienten, die die 144‑wöchige Behandlung in einer der Behandlungsgruppen der Studie GS‑01‑934 abgeschlossen hatten, konnten optional in eine offene Verlängerungsphase der Studie mit Atripla, auf nüchternen Magen eingenommen, wechseln. Es liegen vorläufige 24‑Wochen-Daten von insgesamt 286 auf Atripla umgestellten Patienten vor. 160 von ihnen hatten Efavirenz, Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat erhalten, die anderen 126 Combivir plus Efavirenz. Bei der Mehrzahl der Patienten aus beiden Behandlungsgruppen blieb die Virussuppression nach der Umstellung auf Atripla erhalten. Bei 91% der Patienten blieb die Plasmakonzentration der HIV‑1‑RNA nach 24 Wochen Behandlung mit Atripla bei <50 Kopien/ml; bei 97% blieb sie bei <400 Kopien/ml (Intent-To-Treat-Analyse; Fehlende Daten = Versagen).

Studie AI266073 war eine offene, randomisierte Studie über 48 Wochen mit HIV‑infizierten Patienten, in der die Wirksamkeit von Atripla mit der Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie aus zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) und einem Proteaseinhibitor oder einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor verglichen wurde. Atripla wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei den Patienten hatte zuvor noch keine andere antiretrovirale Therapie virologisch versagt, es waren keine HIV‑1‑Mutationen bekannt, die zu einer Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Atripla führen, und sie waren seit mindestens drei Monaten vor Studienbeginn virussupprimiert. Die Patienten wurden entweder auf Atripla umgestellt (N = 203) oder behielten ihre bisherige antiretrovirale Therapie (N = 97) bei. Die 48‑Wochen-Daten zeigten, dass bei den Patienten, die nach der Randomisierung auf Atripla umgestellt wurden, hohe Raten an Virussuppression, vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: 48Wochen-Daten zur Wirksamkeit aus Studie AI266073, in der Patienten mit Virussuppression unter ART Atripla erhielten

Behandlungsgruppe

Endpunkt

Atripla (N = 203)

n/N (%)

Fortführung der bisherigen Therapie (N = 97)

n/N (%)

Unterschied zwischen Atripla und der bisherigen Therapie (95%-KI)

Patienten mit HIV1RNA <50 Kopien/ml

Responder (TLOVR)

87,2%

84,5%

2,6% (‑5,9% bis 11,1%)

PVR (KM)

94,5%

85,5%

8,9% (‑7,7% bis 25,6%)

F=Ausgeschlossen

179/181 (98,9%)

85/87 (97,7%)

1,2% (‑2,3% bis 6,7%)

F=Versagen

179/203 (88,2%)

85/97 (87,6%)

0,5% (‑7,0% bis 9,3%)

Patienten mit HIV1RNA <200 Kopien/ml

Responder (TLOVR)

89,2%

87,6%

1,1% (‑6,7% bis 8,8%)

PVR (KM)

98,4%

98,9%

‑0,5% (‑3,2% bis 2,2%)

F=Ausgeschlossen

181/181 (100%)

87/87 (100%)

0% (‑2,4% bis 4,2%)

F=Versagen

181/203 (89,2%)

87/97 (89,7%)

‑0,5% (‑7,6% bis 7,9%)

Responder (TLOVR): Responder-Analyse nach dem Time to Loss Of Virologic Response-Algorithmus (TLOVR, Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit)

PVR (KM): Pure Virologic Response (reine virologische Wirksamkeit), nach der Kaplan-Meier-Methode (KM) ermittelt

F: Fehlende Daten

Patienten mit HIV und HBVKoinfektion: Limitierte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV‑ und HBV-Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Emtricitabin oder Teno­fovir­disoproxilfumarat im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV‑Infektion auch zu einer Senkung des HBV‑DNA‑Titers führt (Senkung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat bei HIV‑infizierten Patienten wurde mit den Monopräparaten bestimmt. Die Bioäquivalenz von 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Teno­fovir­disoproxil (als Fumarat) bei einmaliger Verabreichung einer Atripla-Filmtablette im Vergleich zur gleichzeitigen Verabreichung der Monopräparate bei nüchternen gesunden Probanden wurde in der Studie GS‑US‑177‑0105 untersucht (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten aus Studie GSUS1770105

Efavirenz(n = 45)

Emtricitabin(n = 45)

Teno­fovir­disoproxilfumarat(n = 45)

Parameter

Test

Referenz

GMR (%)(90%-KI)

Test

Referenz

GMR (%)(90%-KI)

Test

Referenz

GMR (%)(90%-KI)

Cmax (ng/ml)

2'264,3(26,8)

2'308,6(30,3)

98,79(92,28, 105,76)

2'130,6(25,3)

2'384,4(20,4)

88,84(84,02, 93,94)

325,1(34,2)

352,9(29,6)

91,46(84,64, 98,83)

AUC0-last (ng∙h/ml)

125'623,6(25,7)

132'795,7(27,0)

95,84(90,73, 101,23)

10'682,6(18,1)

10'874,4(14,9)

97,98(94,90, 101,16)

1'948,8(32,9)

1'969,0(32,8)

99,29(91,02, 108,32)

AUCinf (ng∙h/ml)

146'074,9(33,1)

155'518,6(34,6)

95,87(89,63, 102,55)

10'854,9(17,9)

11'054,3(14,9)

97,96(94,86, 101,16)

2'314,0(29,2)

2'319,4(30,3)

100,45(93,22, 108,23)

T½(h)

180,6(45,3)

182,5(38,3)

14,5(53,8)

14,6(47,8)

18,9(20,8)

17,8(22,6)

Test: Eine Fixkombinationstablette, nüchtern eingenommen

Referenz: Einzeldosis mit einer 600‑mg-Efavirenz-Tablette, einer 200‑mg-Emtricitabin-Kapsel und einer 300‑mg-Teno­fovir­disoproxilfumarat-Tablette, nüchtern eingenommen

Die Angaben für Test und Referenz sind Mittelwerte (% Variationskoeffizient)

GMR = geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte; KI = Konfidenzintervall

Absorption

Bei HIV‑infizierten Patienten wurde die maximale Efavirenz-Plasmakonzentration nach fünf Stunden erreicht und die Steady‑state‑Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis 7 Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag die maximale Plasmakonzentration im Steady‑state (Cmax) bei 12,9 ± 3,7 µM (29%) (Mittelwert ± Standardabweichung SD [Variationskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von Cmin im Steady‑state bei 5,6 ± 3,2 µM (57%) und der AUC‑Wert bei 184 ± 73 µM·h (40%).

Emtricitabin wird rasch absorbiert; die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nach wiederholter oraler Gabe von Emtricitabin an 20 HIV‑infizierte Patienten lag bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden die Cmax im Steady‑state bei 1,8 ± 0,7 µg/ml (Mittelwert ± SD) (39% CV), die Cmin bei 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) und die AUC bei 10,0 ± 3,1 µg·h/ml (31%).

Nach oraler Verabreichung einer 300 mg-Einzeldosis Teno­fovir­disoproxilfumarat an HIV‑1‑infizierte Patienten im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2'287 ± 685 ng·h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Teno­fovir­disoproxilfumarat betrug bei nüchternen Patienten rund 25%.

Einfluss von Nahrung: Atripla wurde nicht mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme untersucht. Nach Verabreichung von Efavirenz-Kapseln mit einer fettreichen Mahlzeit stiegen die mittleren AUC- und Cmax‑Werte von Efavirenz um 28% bzw. 79% im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand an. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Teno­fovir­disoproxilfumarat und Emtricitabin zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einem Anstieg der mittleren AUC- und Cmax‑Werte von Tenofovir um 35% bzw. 15%; wobei die Emtricitabin-Exposition unverändert blieb.

Es wird empfohlen, Atripla auf nüchternen Magen einzunehmen, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Efavirenz-Konzentrationen und damit die Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Distribution

Efavirenz wird stark (>99%) an humane Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden.

Die In‑vitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und ist im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin ungefähr 1,4 l/kg. Nach oraler Gabe wird Emtricitabin breit im gesamten Körper verteilt. Die mittlere Ratio von Plasma- zu Blutkonzentration betrug rund 1,0; die mittlere Ratio von Sperma- zu Plasmakonzentration ungefähr 4,0.

Die In‑vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine). Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt.

Metabolismus

Humanstudien und In‑vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz vorwiegend durch das Cytochrom‑P450‑System zu hydroxylierten Metaboliten metabolisiert wird, mit anschliessender Glukuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten. Diese Metaboliten sind gegen HIV‑1 praktisch inaktiv. Die In‑vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efavirenz verantwortlichen Isoenzyme sind und dass Efavirenz die P450‑Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In In‑vitro-Studien hemmte Efavirenz CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Konzentrationen, die weit über den erreichten klinischen Werten lagen.

Bei Patienten mit homozygoter G516T-Variante des Isoenzyms CYP2B6 kann die Efavirenz-Konzentration im Plasma erhöht sein. Die klinische Bedeutung dieser Assoziation ist nicht bekannt, es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Häufigkeit und Schwere Efavirenz-assoziierter Nebenwirkungen zunimmt.

Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen Metabolismus induziert, was bei einigen Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht-infizierten Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren Akkumulation als erwartet (um 22% bis 42% niedriger) und zu einer kürzeren terminalen Halbwertzeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertzeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es wurde auch gezeigt, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Raltegravir-Exposition (Raltegravir ist ein Substrat für UGT1A1) ist in Gegenwart von Efavirenz vermindert (siehe «Interaktionen», Tabelle 1). Obwohl In-vitro-Daten auf eine Hemmung von CYP2C9 und CYP2C19 durch Efavirenz hindeuten, liegen widersprüchliche Berichte über sowohl erhöhte als auch verminderte Expositionen von Substraten für diese Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz in vivo vor. Der letztendliche Effekt einer gleichzeitigen Anwendung ist unklar.

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'‑Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'‑O‑Glukuronid (ca. 4% der Dosis). In‑vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Teno­fovir­disoproxilfumarat noch Tenofovir Substrate für CYP450‑Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450‑Isoenzyme vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin‑5'‑Diphosphoglukuronyl-Transferase.

Elimination

Efavirenz besitzt eine relativ lange terminale Halbwertzeit von mindestens 52 Stunden nach Einzeldosen (siehe auch die oben dargestellten Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie) und 40 bis 55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 bis 34% der radioaktiv markierten Efavirenz-Dosis wurden im Harn wieder gefunden, und weniger als 1% der Dosis wurde im Harn als unverändertes Efavirenz ausgeschieden.

Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden. Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.

Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Atripla bei Säuglingen und Kindern durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahre) durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar. Obwohl limitierte Daten darauf hinweisen, dass Frauen sowie asiatische und von den pazifischen Inseln stammende Patienten gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheinen sie nicht eine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu haben.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat nach gleichzeitiger Gabe der Monopräparate oder nach Einnahme von Atripla wurde bei HIV‑infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Teno­fovir­disoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe der Monopräparate bei nicht HIV‑infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50‑79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30‑49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10‑29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg·h/ml (25%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg·h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg·h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg·h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg·h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng·h/ml (29%).

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Efavirenz-Exposition ist daher wahrscheinlich sehr gering.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) wird die Anwendung von Atripla nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe das Dosisintervall von Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat angepasst werden muss, was mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Atripla wurde bei HIV‑infizierten Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist Atripla mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf Atripla nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Atripla wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung.

In einer Einzeldosis-Studie mit Efavirenz war die Halbwertzeit bei dem einzigen Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf ein viel grösseres Anreicherungspotenzial hinweist. In einer Mehrfachdosis-Studie mit Efavirenz zeigte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) gegenüber den Kontrollen keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Es lagen keine ausreichenden Daten vor, um beurteilen zu können, ob eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von Efavirenz beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV‑infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV‑infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV‑infizierten Patienten.

Teno­fovir­disoproxilfumarat wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht‑HIV‑infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der CPT‑Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung für Teno­fovir­disoproxilfumarat erforderlich.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen zu Teno­fovir­disoproxilfumarat an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zu Grunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt.

Cynomolgus‑Affen erhielten ein Jahr lang oder länger Efavirenz in einer Dosis, die zu mittleren AUC‑Werten führte, die etwa um das Zweifache über den Werten lagen, die beim Menschen unter der empfohlenen Dosis erreicht werden. Es wurden Gallengangshyperplasien beobachtet, die sich nach Beendigung der Behandlung zurückbildeten. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu 4‑ bis 13‑fach höheren Plasma-AUC‑Werten führte, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten.

Mutagenität und Kanzerogenität

In den konventionellen Gentoxizitätstests waren Efavirenz und Emtricitabin negativ. Zwei von drei In‑vitro-Studien zur Genotoxizität von Teno­fovir­disoproxilfumarat waren positiv. Der In‑vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Die Kombination von Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im In‑vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Teno­fovir­disoproxilfumarat allein. Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat in Kombination negativ.

Studien zum karzinogenen Potenzial von Efavirenz zeigten eine höhere Inzidenz von Leber‑ und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum karzinogenen Potenzial von Efavirenz bei männlichen Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das karzinogene Potenzial beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle Karzinogenitätsrisiko beim Menschen aufwiegt.

Teno­fovir­disoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Teno­fovir­disoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.

Emtricitabin zeigte im Rahmen von Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität

Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen wurden nach Dosen, die zu ähnlichen Efavirenz-Plasmakonzentrationen wie beim Menschen führten, Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrösserung der Zunge (Makroglossie) wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Ratten induzierte Efavirenz fetale Resorptionen. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktions­toxizität/entwicklungs­spezifischen Toxizität liessen die präklinischen Daten zu Emtricitabin und Teno­fovir­disoproxilfumarat keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel‑Trocknungsmittel. Die Flasche fest verschlossen halten.

Zulassungsnummer

60011 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

März 2016.

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