Arcoxia Filmtabl 30 Mg 28 Stk

Arcoxia Filmtabl 30 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Etoricoxib.

Hilfsstoffe: Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei), Carnauba-Wachs, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Glycerintriacetat, Farbstoffe: Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172) und Indigocarmin (E132).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten.

30 mg oder 60 mg Etoricoxib pro Filmtablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Arcoxia ist indiziert zur symptomatischen Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Patienten mit Arthrosen.

Die Entscheidung, einen selektiven COX-2-Hemmer zu verschreiben, sollte auf einer Beurteilung des individuellen Gesamtrisikos eines Patienten basieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Arcoxia sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum angewendet werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Therapie mit Arcoxia mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Arthrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Arcoxia wird oral eingenommen. Arcoxia kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Arthrose

Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg einmal täglich. Wenn bei einzelnen Patienten eine ungenügende Symptomlinderung erzielt wird, kann eine Dosis von 60 mg einmal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Falls damit auch kein erhöhter therapeutischer Nutzen erreicht wird, sollten andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden.

Ältere Patienten, Geschlecht und Rasse

Eine Dosisanpassung für ältere Patienten oder aufgrund von Geschlecht und Rasse ist nicht nötig.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) soll eine Tagesdosis von 60 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) soll die Dosis reduziert werden; eine Dosis von 60 mg jeden zweiten Tag soll nicht überschritten werden, eine Dosis von 30 mg täglich kann in Betracht gezogen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine klinischen Erfahrungen oder pharmakokinetische Daten vor (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Niereninsuffizienz

Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-50 ml/min sollte wegen den potenziellen pharmakodynamischen Auswirkungen eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden und die Nierenfunktion überwacht werden. Die Anwendung von Etoricoxib bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min ist kontraindiziert.

Anwendung bei Kindern

Arcoxia ist zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren kontraindiziert.

Kontraindikationen

Arcoxia ist kontraindiziert bei

Überempfindlichkeit gegenüber Etoricoxib oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;

Anamnese von Bronchospasmus, Urtikaria oder allergieähnlichen Symptomen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika;

im dritten Trimenon der Schwangerschaft und in der Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»);

aktiven Magen- und/oder Duodenalulzera oder aktiven gastrointestinalen Blutungen;

entzündlichen Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa);

schwerer Leberfunktionsstörung (Leberzirrhose und Aszites);

schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min);

mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV);

bei bekannter koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine) oder einer Angioplastie.

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeiner Warnhinweis für die Anwendung von systemischen nicht-steroidalen Antirheumatika

Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.

Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in Plazebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2-Selektivität der einzelnen NSAR korreliert. Da für Etoricoxib zur Zeit keine vergleichbaren klinischen Studiendaten unter maximaler Dosierung und Langzeittherapie vorliegen, kann ein ähnlich erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit erheblichen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollte Etoricoxib nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Auch wegen diesem Risiko sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.

Die renalen Effekte der NSAR umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie. Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Etoricoxib deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika, ACE-Hemmer oder AII-Antagonisten einnehmen sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.

Zusätzlich für Arcoxia

Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Thrombozyten kein Ersatz für Acetylsalicylsäure bei der kardiovaskulären Prophylaxe. Weil Etoricoxib als COX-2-Hemmer die Thrombozytenaggregation nicht hemmt, sollten thrombozytenaggregationshemmende Therapien nicht abgesetzt werden.

Langzeitanwendung von NSAR hatte papilläre Nekrosen und andere Nierenschäden zur Folge. Renale Prostaglandine können bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion eine kompensatorische Rolle spielen. Bei bestehender Verminderung der Nierenperfusion kann daher die Anwendung von Etoricoxib eine weitere Verringerung der Prostaglandinsynthese und in der Folge eine Verringerung der renalen Durchblutung bewirken und dadurch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Patienten mit bereits signifikant eingeschränkter Nierenfunktion oder dekompensierter Herzinsuffizienz sind für eine derartige Veränderung besonders gefährdet. Die Überwachung der Nierenfunktion ist bei diesen Patienten in Betracht zu ziehen.

Bei Patienten mit erheblicher Dehydratation ist eine Behandlung mit Arcoxia mit Vorsicht einzuleiten. Es wird empfohlen, die Patienten vor Beginn der Therapie mit Arcoxia zu rehydrieren.

Wie bei anderen Prostaglandinsynthese-Hemmern wurden bei einigen Patienten unter Arcoxia Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Die Möglichkeit des Auftretens von Flüssigkeitseinlagerungen, Ödemen und Hypertonie ist zu berücksichtigen, wenn Etoricoxib bei Patienten mit vorbestehenden Ödemen, Hypertonie oder Herzinsuffizienz eingesetzt wird. Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschliesslich Etoricoxib, können mit dem Neuauftreten oder Wiederauftreten von kongestiver Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Sicherheit»). Etoricoxib kann besonders bei hohen Dosen mit vermehrter und schwererer Hypertonie als einige andere NSAR und COX-2-Hemmer in Verbindung gebracht werden. Aus diesem Grund sollte dem Blutdruck-Monitoring während der Therapie mit Etoricoxib spezielle Aufmerksamkeit zukommen. Wenn der Blutdruck stark steigt, sollte eine Therapieänderung erwogen werden.

Unabhängig von der Art der Behandlung haben Patienten mit gastrointestinalen Perforationen, Ulzera und Blutungen (PUB) in der Anamnese, sowie Patienten über 65 Jahre bekanntermassen ein höheres Risiko für PUB.

Bei ca. 1% der Patienten, die in klinischen Studien bis zu einem Jahr mit Etoricoxib 30 mg, 60 mg und 90 mg täglich behandelt wurden, wurde eine Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder der Aspartataminotransferase (AST) (auf ca. das 3fache oder mehr des oberen Normwertes) beobachtet.

Bei Symptomen und/oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder bei pathologischen Leberfunktionswerten muss der Verlauf kontrolliert werden. Bei persistierender Erhöhung der Leberwerte (um das 3fache des oberen Normwertes), sollte Arcoxia abgesetzt werden.

Die Anwendung von Etoricoxib bei älteren Patienten und Patienten mit renalen, hepatischen oder kardiovaskulären Störungen sollte angemessen überwacht werden. Falls sich der Zustand dieser Patienten während der Behandlung verschlechtert, sollten entsprechende Massnahmen getroffen werden, einschliesslich Therapieabbruch.

Nach Markteinführung wurde in Zusammenhang mit der Verwendung von NSAR und einigen selektiven COX-2-Hemmern sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige davon tödlich, einschliesslich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Es scheint, dass die Patienten zu Beginn der Therapie das höchste Risiko haben: der Zeitpunkt des Auftretens dieser Hautreaktionen lag bei der Mehrheit der Fälle innerhalb des ersten Monates der Behandlung. Schwerwiegende Hypersensitivitäts-Reaktionen (wie z.B. Anaphylaxie und Angioödem) wurden für Patienten die Etoricoxib erhielten, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Einige selektive COX-2-Hemmer wurden mit einem erhöhten Risiko für Hautreaktionen bei Patienten, die eine Vorgeschichte mit Arzneimittel-Allergien haben, in Zusammenhang gebracht. Etoricoxib sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Hypersensitivität abgesetzt werden.

Etoricoxib kann Fieber, ein Infektionssymptom, maskieren. Der Arzt bzw. die Ärztin sollte sich dessen bewusst sein, wenn Arcoxia bei Patienten verwendet wird, die wegen einer Infektion behandelt werden.

Wie bei anderen Medikamenten mit Wirkung auf COX-2 wird die Anwendung von Etoricoxib für Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht empfohlen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pädiatrische Patienten

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Etoricoxib wurden bei Kindern nicht geprüft.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik bei älteren (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten ist vergleichbar. Bei älteren Patienten wurde in klinischen Studien eine höhere Inzidenz für unerwünschte Wirkungen beobachtet, die relativen Unterschiede zwischen der Etoricoxib- und den Kontrollgruppen war vergleichbar für ältere und jüngere Patienten. Eine grössere Empfindlichkeit kann bei einigen älteren Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Die Laktose-Menge in jeder Filmtablette (weniger als 3 mg) ist wahrscheinlich zu gering, um spezifische Symptome einer Laktose-Intoleranz auszulösen.

Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Orale Antikoagulanzien: Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin kam es unter Anwendung von Etoricoxib 120 mg täglich zu einer ca. 13%igen Verlängerung der Prothrombinzeit (INR). Patienten unter oralen Antikoagulanzien sollten daher hinsichtlich ihrer Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden, insbesondere in den ersten Tagen nach Therapiebeginn mit Etoricoxib oder nach Dosisänderung von Etoricoxib.

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Eine sorgfältige Überwachung der Antikoagulation ist bei Comedikation bzw. nach Absetzen von Arcoxia erforderlich, da bei gleichzeitiger Therapie mit einer erhöhten pharmakodynamischen Wirkung (Verlängerung der Prothrombinzeit) der oralen Antikoagulation gerechnet werden muss.

Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten: NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva verringern. In Kombination mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Antagonisten kann das Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion und einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Diese Wechselwirkungen sollten bei Patienten, die Etoricoxib und ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig erhalten, beachtet werden. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydratisiert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschliessend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.

Acetylsalicylsäure: In einer Studie mit gesunden Probanden hatte im Steady-State die Anwendung von 120 mg Etoricoxib einmal täglich keine Wirkung auf die thrombozytenaggregationshemmenden Eigenschaften von Acetylsalicylsäure (81 mg einmal täglich). Etoricoxib kann mit Acetylsalicylsäure in der zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen Dosierung kombiniert werden (niedrig dosierte Acetylsalicylsäure). Die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und Etoricoxib kann jedoch im Vergleich zur Monotherapie mit Etoricoxib vermehrt zu gastrointestinalen Ulzera oder anderen Komplikationen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib mit Acetylsalicylsäure in höheren Dosen als den zur kardiovaskulären Prophylaxe empfohlenen oder mit anderen NSAR wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ciclosporin und Tacrolimus: Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder Tacrolimus mit Etoricoxib wurde nicht untersucht; jedoch kann die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit NSAR die nephrotoxischen Wirkungen von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärken. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, wenn Etoricoxib zusammen mit einer von beiden Substanzen angewendet wird.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkung von Etoricoxib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Lithium: NSAR vermindern die renale Ausscheidung von Lithium und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Lithium. Daher sollte die Konzentration von Lithium im Blut bei Bedarf engmaschig überwacht und die Lithiumdosis entsprechend angepasst werden, solange beide Arzneimittel angewendet werden und wenn das NSAR abgesetzt wird.

Methotrexat: In zwei Studien wurde die gleichzeitige Anwendung von 60 mg, 90 mg oder 120 mg Etoricoxib einmal täglich über sieben Tage hinweg bei Patienten untersucht, die Methotrexat in Dosen von 7,5-20 mg einmal wöchentlich bei rheumatoider Arthritis erhielten. Etoricoxib 60 mg und 90 mg hatten keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Methotrexat oder seine renale Clearance. In einer Studie hatte Etoricoxib 120 mg keine Wirkung, in der anderen Studie aber erhöhte Etoricoxib 120 mg die Plasmakonzentration von Methotrexat um 28% und verringerte die renale Clearance von Methotrexat um 13%. Eine entsprechende Überwachung toxischer Methotrexat-Wirkungen ist daher angebracht, wenn Etoricoxib mit Methotrexat gleichzeitig verabreicht wird.

Orale Kontrazeptiva: Eine 21 Tage lang dauernde gleichzeitige Anwendung von Etoricoxib 60 mg und einem oralen Kontrazeptivum mit 35 µg Ethinylestradiol (EE) und 0,5-1 mg Norethindron erhöhte die Steady-State- AUC0-24 h von EE um 37%. Eine gleichzeitige oder um 12 Stunden versetzte Anwendung von Etoricoxib 120 mg und demselben oralen Kontrazeptivum erhöhte die Steady-State- AUC0-24 h von EE um 50-60%. Dieser Anstieg der EE-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib ist bei der Wahl eines Kontrazeptivums zu bedenken. Ein Anstieg der EE-Exposition kann zu einer erhöhten Häufigkeit der spezifischen Nebenwirkungen oraler Kontrazeptiva führen (z.B. venöse thromboembolische Ereignisse bei Risikopatientinnen).

Hormonersatztherapie (HRT, Hormone Replacement Therapy): Eine 28 Tage lang dauernde Anwendung von Etoricoxib 120 mg mit einer Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen (0,625 mg Premarin™, ein in USA vertriebenes Arzneimittel) erhöhte die Steady-State- AUC0-24 h von unkonjugiertem Estron (41%), Equilin (76%) und 17-β-Estradiol (22%). Die Auswirkungen der zur Langzeittherapie empfohlenen Dosen (30 mg und 60 mg Etoricoxib) wurden nicht untersucht. Die Wirkungen von Etoricoxib 120 mg auf die Exposition (AUC0-24 h) dieser Estrogen-Bestandteile von Premarin lagen unter der Hälfte der Werte, die nach Erhöhung der Dosis von Premarin allein von 0,625 mg auf 1,25 mg beobachtet wurden. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhungen ist nicht bekannt und höhere Dosen Premarin wurden nicht in Kombination mit Etoricoxib untersucht. Diese Anstiege der Estrogenkonzentrationen sind bei der Wahl einer postmenopausalen Hormontherapie bei gleichzeitiger Anwendung mit Etoricoxib zu bedenken, da eine erhöhte Estrogenexposition zu einem grösseren Risiko für spezifische Nebenwirkungen einer Hormonersatztherapie führen kann.

Prednison/Prednisolon: In Interaktionsstudien hatte Etoricoxib keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prednison/Prednisolon.

Digoxin: Die einmal tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg für 10 Tage veränderte bei gesunden Probanden weder die Steady-State- AUC0-24 h noch die renale Ausscheidung von Digoxin. Die Cmax von Digoxin stieg an (um ca. 33%). Dieser Anstieg ist jedoch normalerweise für die meisten Patienten nicht von Bedeutung. Hoch-Risikopatienten für eine Digoxin-Toxizität sollten jedoch diesbezüglich überwacht werden, wenn Etoricoxib und Digoxin gleichzeitig verabreicht werden.

Wirkung von Etoricoxib auf Arzneimittel, die durch Sulfotransferasen metabolisiert werden

Etoricoxib ist ein Inhibitor der humanen Sulfotransferase-Aktivität, insbesondere der SULT1E1, und es wurde gezeigt, dass es zu einem Anstieg der Serum-Konzentration von Ethinylestradiol führt. Da die Kenntnisse über die Wirkungen multipler Sulfotransferasen gegenwärtig begrenzt sind und die klinischen Konsequenzen für viele Arzneimittel noch untersucht werden, wird empfohlen, mit Vorsicht vorzugehen, wenn Etoricoxib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die hauptsächlich durch humane Sulfotransferasen metabolisiert werden (z.B. Salbutamol oral und Minoxidil).

Wirkung von Etoricoxib auf Arzneimittel, die durch CYP-Isoenzyme metabolisiert werden

Basierend auf In-vitro-Studien wird durch Etoricoxib keine Inhibition der Cytochrom(CYP)-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 erwartet. In einer Studie an gesunden Probanden veränderte die tägliche Anwendung von Etoricoxib 120 mg die hepatische CYP3A4-Aktivität nicht, wie mittels des Erythromycin-Atemtests gemessen wurde.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Etoricoxib

Die Metabolisierung von Etoricoxib erfolgt hauptsächlich über CYP-Enzyme. CYP3A4 scheint in vivo zur Metabolisierung von Etoricoxib beizutragen. In-vitro-Studien legen nahe, dass auch CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 und CYP2C19 die Hauptwege der Metabolisierung katalysieren können, jedoch wurden ihre Rollen noch nicht quantitativ in vivo untersucht.

Ketoconazol: Ketoconazol, ein starker Inhibitor von CYP3A4, verabreicht in Dosen von 400 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 11 Tagen, hatte bei gesunden Probanden keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 60 mg Etoricoxib (43%ige Vergrösserung der AUC).

Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von Etoricoxib und Rifampicin, einem starken Induktor der CYP-Enzyme, bewirkte eine 65%ige Abnahme der Plasmakonzentration von Etoricoxib. Diese Wechselwirkung kann zu einem Rückfall führen, wenn Etoricoxib und Rifampicin kombiniert werden. Obwohl diese Angaben eine Dosiserhöhung nahelegen könnten, wurden höhere Dosierungen von Etoricoxib als für das jeweilige Anwendungsgebiet angegebene in Kombination mit Rifampicin nicht untersucht und können daher nicht empfohlen werden

Antazida: Antazida beeinflussen die Pharmakokinetik von Etoricoxib nicht in einem klinisch relevanten Ausmass.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte lnzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Arcoxia nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Arcoxia von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters ist Arcoxia kontraindiziert. Alle Prostaglandinsynthesehemmer können:

  • den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
    • kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
    • Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann
  • Mutter und Kind folgenden Risiken aussetzen:
    • mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
    • Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Fertilität

Die Anwendung von Arcoxia kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Arcoxia in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Einige NSAR treten in die Muttermilch über. Vorsichtshalber darf Arcoxia deshalb von stillenden Frauen nicht eingenommen werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis dafür, dass Arcoxia die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien wurde die Sicherheit bei 7'152 Patienten untersucht, davon 4'488 Patienten mit Arthrose, rheumatoider Arthritis oder chronischen Schmerzen im Kreuz- und unteren Lendenwirbelsäulenbereich (ca. 600 Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis wurden über ein Jahr oder länger behandelt).

In klinischen Studien über ein Jahr oder länger war das Nebenwirkungsprofil von Etoricoxib bei Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis vergleichbar.

In einem Studienprogramm zur kardiovaskulären Sicherheit mit gepoolten Daten aus drei aktiv kontrollierten Endpunktstudien wurden 17'412 Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis im Mittel 18 Monate lang mit Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) behandelt. Die Sicherheitsdaten dieses Programms sind unter «Eigenschaften/Wirkungen» dargestellt.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien, in denen Patienten mit Arthrose, rheumatoider Arthritis, chronischen Rückenschmerzen oder Spondylitis ankylosans bis zu 12 Wochen lang Etoricoxib 30 mg, 60 mg oder 90 mg erhielten oder im MEDAL Studienprogramm, häufiger als unter Plazebo beobachtet, oder nach Markteinführung berichtet:

(Sehr häufig [≥1/10], häufig [1/100, <1/10], gelegentlich [1/1000, <1/100], selten [1/10'000, <1/1000], sehr selten [<1/10'000], unbekannt [kann nicht aus den bestehenden Daten abgeschätzt werden]).

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie (primär im Zusammenhang mit gastrointestinalen Blutungen), Leukopenie, Thrombozytopenie, Verminderung des Hämatokrits.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen einschliesslich Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Ödeme/Flüssigkeitsretention.

Gelegentlich: Appetitveränderungen, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Angstgefühl, Depressionen, Konzentrationsstörungen.

Sehr selten: Verwirrtheit, Halluzinationen.

Unbekannt: Unruhe.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Geschmacksstörungen, Schlaflosigkeit, Parästhesie/Hypästhesie, Schläfrigkeit.

Augenleiden

Gelegentlich: Verschwommensehen, Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Ohrs und Innenohrs

Gelegentlich: Tinnitus, Drehschwindel.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, unspezifische EKG-Veränderungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt*.

Unbekannt: Arrhythmie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Flush, zerebrovaskulärer Insult*, transitorische ischämische Attacke (TIA).

Sehr selten: hypertensive Krise.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Gelegentlich: Husten, Atemnot, Epistaxis.

Sehr selten: Bronchospasmus.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: gastrointestinale Beschwerden (z.B. Bauchschmerzen, Blähungen, Sodbrennen), Diarrhö, Dyspepsie, Oberbauchbeschwerden, Übelkeit.

Gelegentlich: aufgeblähtes Abdomen, Säurereflux, Darmmotilitätsstörungen, Obstipation, trockener Mund, Gastritis, gastroduodenale Ulzera, Reizdarmsyndrom, Ösophagitis, Ulzera der Mundschleimhaut, Erbrechen.

Sehr selten: peptische Ulzera einschliesslich Magen-Darm-Perforationen und -Blutungen (insbesondere bei älteren Patienten).

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Anstieg der ALT, Anstieg der AST.

Sehr selten: Hepatitis.

Unbekannt: Ikterus, Leberversagen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ekchymose.

Gelegentlich: Gesichtsödeme, Pruritus, Hautausschlag.

Selten: Erythem.

Sehr selten: Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Unbekannt: Fixes Arzneimittelexanthem.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe/-spasmen, muskuloskeletale Schmerzen/Steifigkeit.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Proteinurie, Serumkreatinin erhöht.

Sehr selten: Niereninsuffizienz einschliesslich Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie/Müdigkeit, grippeartige Erkrankung.

Gelegentlich: Schmerzen im Brustkorb.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs (BUN), Erhöhung der Kreatinkinase, Hyperkaliämie, Anstieg der Harnsäure.

Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR berichtet und können für Etoricoxib nicht ausgeschlossen werden: Nephrotoxizität einschliesslich interstitielle Nephritis und nephrotisches Syndrom; Lebertoxizität und Pankreatitis.

* Basierend auf der Analyse von plazebo- und aktivkontrollierten klinischen Langzeitstudien, wurden selektive COX-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt und Schlaganfall, in Zusammenhang gebracht. Auf der Grundlage der vorhandenen Daten ist es unwahrscheinlich, dass die absolute Risikozunahme für ein solches Ereignis 1% pro Jahr übersteigt (gelegentlich).

Überdosierung

In klinischen Studien zeigten sich unter Einmalgabe von Etoricoxib bis zu einer Dosis von 500 mg sowie unter wiederholter Anwendung von Dosen bis zu 150 mg/Tag über 21 Tage keine signifikanten toxischen Wirkungen. Es gab Meldungen von Überdosierungen, die jedoch in den meisten Fällen nicht mit unerwünschten Wirkungen verbunden waren. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Etoricoxib (z.B. gastrointestinale und renale Ereignisse).

Im Fall einer Überdosierung sind die üblichen unterstützenden Massnahmen, wie z.B. Entfernung des noch nicht resorbierten Magen-Darm-Inhalts, klinische Überwachung sowie ggf. Einleitung weiterer unterstützender Therapiemassnahmen angezeigt.

Etoricoxib ist nicht durch Hämodialyse dialysierbar; es ist nicht bekannt, ob Etoricoxib durch Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M01AH05

Wirkungsmechanismus

Etoricoxib ist innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs ein oraler, selektiver Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Hemmer.

In den klinischen Pharmakologiestudien zeigte sich unter Arcoxia in Dosen bis zu 150 mg täglich eine dosisabhängige Hemmung der COX-2 ohne Hemmung der COX-1. Etoricoxib hemmte die Prostaglandinsynthese im Magen nicht und hatte keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion.

Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wird postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanerger Mediatoren im Rahmen von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. Weiterhin spielt die COX-2 bei der Ovulation, der Implantation und beim Verschluss des Ductus arteriosus, bei der Regulierung der Nierenfunktion und bei Funktionen des Zentralnervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. Sie könnte auch bei der Abheilung von Ulzera eine Rolle spielen. Die COX-2 wurde in Geweben beim Menschen in der Umgebung von Magenulzera gefunden; ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera ist jedoch nicht nachgewiesen.

Wirksamkeit

Arthrose-Patienten zeigten unter Behandlung mit Etoricoxib signifikante Besserungen hinsichtlich Schmerzbewertung, Entzündungen und Beweglichkeit. Zwei randomisierte Doppelblindstudien mit einer Dauer bis zu 52 Wochen wurden bei ca. 1000 Patienten mit Arthrose an Hüfte und Knie durchgeführt; Arthrose der Hand wurde ebenfalls bei 21% der Patienten untersucht. In beiden Studien zeigte Etoricoxib 60 mg einmal täglich in einer 12-wöchigen Untersuchungsphase gegenüber Plazebo bessere Wirksamkeit und in einer bis zu 52-wöchigen Untersuchungsphase vergleichbare Wirkung mit Naproxen 500 mg zweimal täglich.

In 4 weiteren Studien mit 913 Patienten war Etoricoxib 30 mg einmal täglich besser wirksam als Plazebo über die ersten 12 Wochen Behandlungsperiode (bei gleichen Bewertungskriterien wie in den oben beschriebenen Studien). In zwei dieser Studien war Etoricoxib 30 mg einmal täglich vergleichbar mit 2400 mg Ibuprofen täglich (800 mg dreimal täglich) über 12 Wochen, in den anderen beiden vergleichbar mit 200 mg Celecoxib einmal täglich über 12 und 26 Wochen.

Sicherheit

MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term)-Studienprogramm

Das MEDAL-Studienprogramm war ein prospektiv geplantes Studienprogramm zur kardiovaskulären Sicherheit mit gepoolten Daten aus drei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, der MEDAL-Studie, der EDGE-II- und der EDGE-Studie.

Die MEDAL-Studie war eine Endpunkt-gesteuerte Studie mit kardiovaskulärem Endpunkt. 17'804 Arthrosepatienten und 5700 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit Etoricoxib 60 mg (Arthrose) oder 90 mg (Arthrose und rheumatoide Arthritis) pro Tag oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 20,3 Monate (maximal 42,3 Monate, median 21,3 Monate) behandelt. In dieser umfangreichen Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen jeglicher Art aufgezeichnet.

Die EDGE- und EDGE-II-Studien verglichen die gastrointestinale Verträglichkeit von Etoricoxib mit der von Diclofenac. In der EDGE-Studie wurden 7111 Arthrosepatienten mit Etoricoxib 90 mg pro Tag (das 1,5 bis 3,0fache der für Arthrose empfohlenen Dosis) oder mit Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 9,1 Monate (maximal 16,6 Monate, median 11,4 Monate) behandelt. In der EDGE-II-Studie wurden 4086 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Etoricoxib 90 mg pro Tag oder Diclofenac 150 mg pro Tag im Mittel 19,2 Monate (maximal 33,1 Monate, median 24 Monate) behandelt.

Im gepoolten MEDAL-Studienprogramm wurden 34'701 Patienten mit Arthrose und rheumatoider Arthritis im Mittel 17,9 Monate (maximal 42,3 Monate, median 16,3 Monate) behandelt, ca. 12'800 Patienten länger als 24 Monate. Bei den Patienten, die in dieses Studienprogramm eingeschlossen wurden, lag zu Studienbeginn eine Vielzahl kardiovaskulärer und gastrointestinaler Risikofaktoren vor. Patienten mit Myokardinfarkt in der jüngeren Krankengeschichte, koronarer Bypass-Operation oder perkutanem koronaren Eingriff innerhalb der letzten 6 Monate vor Rekrutierung wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Verwendung gastroprotektiver Arzneimittel und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure war in den Studien gestattet.

Allgemeine Sicherheitsdaten

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Etoricoxib und Diclofenac in der Häufigkeit kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse. Kardiorenale unerwünschte Ereignisse wurden häufiger unter Etoricoxib als unter Diclofenac beobachtet, wobei dieser Effekt dosisabhängig war (siehe nachfolgend genaue Ergebnisse). Gastrointestinale und hepatische unerwünschte Ereignisse wurden signifikant häufiger unter Diclofenac als unter Etoricoxib beobachtet. Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen in EDGE und EDGE II sowie die Häufigkeit von als schwerwiegend erachteten oder zum Studienabbruch führenden unerwünschten Ereignissen in der MEDAL-Studie war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac.

Daten zur kardiovaskulären Sicherheit

Die Häufigkeit schwerwiegender bestätigter thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse (d.h. kardiale, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre Ereignisse) war zwischen Etoricoxib und Diclofenac vergleichbar, die Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. In allen analysierten Subgruppen einschliesslich Patientenkategorien mit verschiedenen kardiovaskulären Risikofaktoren zu Studienbeginn gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Häufigkeiten thrombotischer Ereignisse zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Einzeln betrachtet waren die relativen Risiken für schwerwiegende bestätigte thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse zwischen Etoricoxib 60 mg oder 90 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar.

Tabelle 1: Häufigkeiten bestätigter thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse (gepooltes MEDAL-Programm)

Etoricoxib(n= 16'819)25'836 Patientenjahre

Diclofenac(n= 16'483)24'766 Patientenjahre

Vergleich zwischen den Behandlungen

Häufigkeit¹(95% KI)

Häufigkeit¹(95% KI)

Relatives Risiko(95% KI)

Schwerwiegende bestätigte thrombotische kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse

Per Protokoll

1,24(1,11; 1,38)

1,30(1,17; 1,45)

0,95(0,81; 1,11)

Intent-to-treat

1,25(1,14; 1,36)

1,19(1,08; 1,30)

1,05(0,93; 1,19)

Bestätigte kardiale Ereignisse

Per Protokoll

0,71(0,61; 0,82)

0,78(0,68; 0,90)

0,90(0,74; 1,10)

Intent-to-treat

0,69(0,61; 0,78)

0,70(0,62; 0,79)

0,99(0,84; 1,17)

Bestätigte zerebrovaskuläre Ereignisse

Per Protokoll

0,34(0,28; 0,42)

0,32(0,25; 0,40)

1,08(0,80; 1,46)

Intent-to-treat

0,33(0,28; 0,39)

0,29(0,24; 0,35)

1,12(0,87; 1,44)

Bestätigte periphere vaskuläre Ereignisse

Per Protokoll

0,20(0,15; 0,27)

0,22(0,17; 0,29)

0,92(0,63; 1,35)

Intent-to-treat

0,24(0,20; 0,30)

0,23(0,18; 0,28)

1,08(0,81; 1,44)

¹ Ereignisse pro 100 Patientenjahre; KI=Konfidenzintervall.

n= Gesamtzahl Patienten der Per-Protokoll-Analyse.

Per Protokoll: Alle Ereignisse unter Studienmedikation oder 14 Tage nach deren Absetzen (ausgeschlossen: Patienten, die <75% der Studienmedikation oder andere NSAR in >10% der Zeit einnahmen).

Intent-to-treat: Alle bestätigten Ereignisse bis zum Studienende (einschliesslich Patienten, die möglicherweise nach Absetzen der Studienmedikation andere Therapien erhielten). Gesamtzahl randomisierter Patienten, n=17'412 unter Etoricoxib und 17'289 unter Diclofenac.

Kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität waren in den Etoricoxib- und Diclofenac-Behandlungsgruppen vergleichbar.

Kardiorenale Ereignisse

Ca. 50% der in die MEDAL-Studie eingeschlossenen Patienten hatten zu Studienbeginn eine vorbestehende Hypertonie. In der Studie war die Inzidenz der Studienabbrüche aufgrund von hypertensiven Ereignissen statistisch signifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac. Die Inzidenz dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (Studienabbrüche und schwerwiegende Ereignisse) waren unter Etoricoxib 60 mg und Diclofenac 150 mg vergleichbar; die jeweiligen Inzidenzen waren allerdings höher unter Etoricoxib 90 mg als unter Diclofenac 150 mg (statistisch signifikant für 90 mg Etoricoxib vs. 150 mg Diclofenac in der MEDAL-Arthrose-Kohorte). Die Inzidenz bestätigter dekompensierter herzinsuffizienter Ereignisse (schwerwiegend mit nachfolgender Krankenhauseinweisung oder notärztlicher Betreuung) war nichtsignifikant höher unter Etoricoxib als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war. Die Inzidenz der Abbruchrate aufgrund von ödematösen Ereignissen war unter Etoricoxib höher als unter Diclofenac 150 mg, wobei dieser Effekt dosisabhängig war (statistisch signifikant für Etoricoxib 90 mg, nicht aber für Etoricoxib 60 mg).

Die kardiorenalen Ergebnisse der EDGE- und EDGE-II-Studien entsprachen den für die MEDAL-Studie beschriebenen.

In den einzelnen Studien des MEDAL-Studienprogramms lag die absolute Häufigkeit der Studienabbrüche für Etoricoxib (60 mg oder 90 mg) in allen Behandlungsgruppen bei Werten bis zu 2,6% für Hypertonie, bis zu 1,9% für Ödeme und bis zu 1,1% für dekompensierte Herzinsuffizienzen, wobei höhere Abbruchraten unter Etoricoxib 90 mg als unter Etoricoxib 60 mg beobachtet wurden.

Daten des MEDAL-Studienprogramms zur gastrointestinalen (GI) Verträglichkeit

In jeder der einzelnen Studien des MEDAL-Studienprogramms wurde eine signifikant niedrigere Häufigkeit von Therapieabbrüchen aufgrund jeglicher klinischer unerwünschter Ereignisse im GI-Trakt (z.B. Dyspepsie, Bauchschmerzen, Ulkus) unter Etoricoxib als unter Diclofenac beobachtet. Die Abbruchraten aufgrund jeglicher klinischer unerwünschter Ereignisse im GI-Trakt pro 100 Patientenjahre über die gesamte Studiendauer waren wie folgt: 3,23 für Etoricoxib und 4,96 für Diclofenac in der MEDAL-Studie, 9,12 für Etoricoxib und 12,28 für Diclofenac in der EDGE-Studie sowie 3,71 für Etoricoxib und 4,81 für Diclofenac in der EDGE-II-Studie.

Daten des MEDAL-Studienprogramms zur gastrointestinalen Sicherheit

Insgesamt wurden Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt als Perforationen, Ulzera und Blutungen (PUB) definiert. In der Untergruppe komplizierter Ereignisse der gesamten oberen GI-Ereignisse wurden Perforationen, Obstruktionen und komplizierte Blutungen eingeschlossen; die Untergruppe unkomplizierter Ereignisse im oberen GI-Trakt umfasste unkomplizierte Blutungen und Ulzera. Es wurde eine signifikant niedrigere Häufigkeit der gesamten Ereignisse im oberen GI-Trakt unter Etoricoxib als unter Diclofenac beobachtet. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit komplizierter Ereignisse zwischen Etoricoxib und Diclofenac. Für Blutungen im oberen GI-Trakt (kombinierte Untergruppe aus komplizierten und unkomplizierten Ereignissen) gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Etoricoxib und Diclofenac.

Der gastrointestinale Vorteil von Etoricoxib war bei Patienten, die gleichzeitig niedrig dosierte Acetylsalicylsäure einnahmen (ca. 33% der Patienten), nicht statistisch signifikant im Vergleich zu Diclofenac.

Die Häufigkeit pro 100 Patientenjahre bestätigter komplizierter und unkomplizierter klinischer Ereignisse im oberen GI-Trakt (Perforationen, Ulzera und Blutungen [PUB]) betrug 0,67 (95% KI 0,57; 0,77) unter Etoricoxib und 0,97 (95% KI 0,85; 1,10) unter Diclofenac, was ein relatives Risiko von 0,69 (95% KI 0,57; 0,83) ergab.

Die Häufigkeit bestätigter Ereignisse im oberen GI-Trakt bei älteren Patienten wurde ausgewertet und die ausgeprägteste Senkung wurde bei Patienten ab 75 Jahren beobachtet (unter Etoricoxib 1,35 [95% KI 0,94; 1,87] vs. unter Diclofenac 2,78 [95% KI 2,14; 3,56] Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Die Häufigkeiten bestätigter klinischer Ereignisse im unteren GI-Trakt (Dünn- oder Dickdarmperforation, Obstruktion oder Blutung [POB]) unterschieden sich zwischen Etoricoxib und Diclofenac nicht signifikant.

Daten des MEDAL-Studienprogramms zur hepatischen Sicherheit

Etoricoxib war mit einer statistisch signifikant geringeren Abbruchrate aufgrund hepatischer unerwünschter Ereignisse als Diclofenac verbunden. Im gepoolten MEDAL-Studienprogramm beendeten 0,3% der Patienten unter Etoricoxib und 2,7% der Patienten unter Diclofenac die Behandlung aufgrund hepatischer unerwünschter Ereignisse. Die Häufigkeit pro 100 Patientenjahre betrug 0,22 unter Etoricoxib und 1,84 unter Diclofenac (p-Wert <0,001 für Etoricoxib vs. Diclofenac). Jedoch waren die meisten hepatischen Ereignisse im MEDAL-Studienprogramm nicht schwerwiegend.

Weitere Daten zur thrombotischen kardiovaskulären Sicherheit

In anderen Studien ausserhalb des MEDAL-Studienprogramms wurden ca. 3100 Patienten mit Etoricoxib in Dosen ≥60 mg täglich über 12 Wochen oder länger behandelt. Es gab keinen erkennbaren Unterschied in der Häufigkeit bestätigter schwerer thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse zwischen den Patienten unter Etoricoxib ≥60 mg, Plazebo oder NSAR (ausser Naproxen). Bei Patienten unter Etoricoxib war die Häufigkeit dieser Ereignisse jedoch höher als bei denen unter Naproxen 500 mg zweimal täglich. Der Unterschied in der thrombo­zyten­aggregations­­hemmenden Wirkung zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz für Patienten sein, die für thromboembolische Ereignisse besonders gefährdet sind. COX-2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit wahrscheinlich endothelialem) Prostacyclin, ohne thrombozytäres Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht geklärt.

Weitere Daten zur gastrointestinalen Sicherheit

In zwei 12-wöchigen doppelblinden Endoskopiestudien war die kumulative Häufigkeit gastroduodenaler Ulzerationen unter Etoricoxib 120 mg einmal täglich signifikant geringer als bei Patienten unter Naproxen 500 mg zweimal täglich oder Ibuprofen 800 mg dreimal täglich. Im Vergleich zu Plazebo traten unter Etoricoxib mehr Ulzerationen auf.

Untersuchung der Nierenfunktion bei älteren Patienten

Eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit parallelen Gruppen untersuchte die Wirkungen einer 15-tägigen Behandlung mit Etoricoxib (90 mg), Celecoxib (200 mg zweimal täglich), Naproxen (500 mg zweimal täglich) und Plazebo auf die Natriumurinausscheidung, den Blutdruck und andere Nierenfunktionsparameter. Die Studienteilnehmer waren 60-85 Jahre alt und erhielten eine Diät mit 200 mmol Natrium pro Tag. Die Wirkung von Etoricoxib, Celecoxib und Naproxen auf die Natriumurinausscheidung war während der 2 Wochen der Behandlung vergleichbar. Unter allen Wirkstoffen wurde im Vergleich zu Plazebo ein Anstieg des systolischen Blutdrucks beobachtet; unter Etoricoxib jedoch war der Anstieg an Tag 14 im Vergleich zu Celecoxib und Naproxen statistisch signifikant (mittlere Veränderung vom Ausgangswert des systolischen Blutdrucks: Etoricoxib 7,7 mmHg, Celecoxib 2,4 mmHg, Naproxen 3,6 mmHg).

Pharmakokinetik

Absorption

Oral verabreichtes Etoricoxib wird gut resorbiert. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 100%. Die maximale Plasmakonzentration (geometrisches Mittel von Cmax= 3,6 µg/ml) wird nach einer Gabe von 120 mg einmal täglich nach Erreichen des Steady State beim Erwachsenen unter Nüchternbedingungen nach ca. einer Stunde (Tmax) erreicht. Das geometrische Mittel der Plasma-Zeit-Konzentrationskurve (AUC0-24 h) beträgt 37.8 µg•h/ml. Die Pharmakokinetik von Etoricoxib ist im gesamten klinischen Dosierungsbereich linear.

Eine standardisierte Mahlzeit hatte keinen bedeutenden Effekt auf das Ausmass der Resorption einer Dosis von 120 mg Etoricoxib. In klinischen Studien wurde Etoricoxib unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht.

Distribution

Etoricoxib wird beim Menschen in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,05-5 µg/ml zu ca. 92% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) beim Menschen beträgt ca. 120 l.

Etoricoxib ist bei Ratten und Kaninchen plazentagängig und überwindet bei Ratten die Blut-Hirn-Schranke.

Metabolismus

Etoricoxib wird weitgehend metabolisiert, weniger als 1% der Ausgangssubstanz werden im Urin wiedergefunden. Die Metabolisierung zum 6'-Hydroxymethyl-Derivat erfolgt hauptsächlich über die Katalysierung durch CYP-Enzyme.

Beim Menschen wurden insgesamt fünf Metaboliten identifiziert. Der Hauptmetabolit von Etoricoxib ist das 6'-Carboxylsäure-Derivat, das oxidativ aus dem 6'-Hydroxymethyl-Derivat gebildet wird. Diese Metaboliten weisen entweder keine messbare Aktivität oder nur eine schwache Aktivität bei der Hemmung der COX-2 auf. Keiner dieser Metaboliten hemmt die COX-1.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 25 mg Etoricoxib an gesunde Probanden wurden 70% der Radioaktivität im Urin und 20% in den Fäces wiedergefunden, vor allem in Form von Metaboliten. Weniger als 2% wurden unverändert wiedergefunden.

Die Elimination von Etoricoxib erfolgt fast ausschliesslich über Metabolisierung gefolgt von renaler Exkretion. Steady-State-Konzentationen von Etoricoxib werden nach einmal täglicher Verabreichung von 120 mg innerhalb von sieben Tagen erreicht; das Akkumulations­verhältnis beträgt etwa 2, was einer Akkumulations­halbwerts­zeit von ca. 22 Stunden entspricht. Die geschätzte Plasma-Clearance beträgt ca. 50 ml/min nach intravenöser Verabreichung einer 25 mg-Dosis.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik ist bei älteren (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten vergleichbar.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Etoricoxib ist bei Männern und Frauen vergleichbar.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6), die Etoricoxib 60 mg einmal täglich erhielten, war die mittlere AUC um ca. 16% grösser als bei gesunden Probanden unter demselben Behandlungsschema. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9), die jeden zweiten Tag 60 mg Etoricoxib erhielten, entsprach die mittlere AUC jener gesunder Probanden, die 60 mg Etoricoxib einmal täglich erhielten; 30 mg Etoricoxib wurde in dieser Population nicht untersucht. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Studiendaten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 120 mg Etoricoxib bei Patienten mit mässiger (Clcrea 50-30 ml/min/1,73 m2) bis schwerer (Clcrea <30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz oder hämodialysierten Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium unterschied sich nicht signifikant von der bei gesunden Probanden. Der Anteil der Hämodialyse an der Elimination war zu vernachlässigen (Dialyse-Clearance ca. 50 ml/min) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder

Die Pharmakokinetik von Etoricoxib bei Kindern (<12 Jahre) wurde nicht untersucht.

In einer Pharmakokinetik-Studie (n=16) an Jugendlichen (12-17 Jahre alt) entsprach die Pharmakokinetik bei den Jugendlichen mit einem Gewicht 40-60 kg unter Etoricoxib 60 mg einmal täglich und bei denen mit einem Körpergewicht über 60 kg unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich etwa der Pharmakokinetik von Erwachsenen unter Etoricoxib 90 mg einmal täglich. Sicherheit und Wirksamkeit von Etoricoxib wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Kindern»).

Präklinische Daten

In präklinischen Studien erwies sich Etoricoxib weder als genotoxisch noch als mutagen. Bei Mäusen war Etoricoxib nicht karzinogen. Bei Ratten entwickelten sich nach täglicher Verabreichung über ca. 2 Jahre des über 6fachen der täglichen therapeutischen Humandosis [90 mg] (basierend auf der systemischen Exposition) hepatozelluläre und thyroidfollikuläre Zelladenome. Tumore dieser Art sind eine speziesspezifische Folge der hepatischen CYP-Enzyminduktion bei Ratten. Diese Ergebnisse entsprechen Beobachtungen bei anderen Wirkstoffen, die mit einer solchen Induktion in Zusammenhang stehen. Beim Menschen wurde keine hepatische CYP-Enzyminduktion durch Etoricoxib festgestellt.

In einer Studie zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte Etoricoxib in Dosierungen über der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis (basierend auf der systemischen Exposition) gastrointestinale Ulzera und geringfügige Erhöhungen des Lebergewichts (verbunden mit zentrilobulärer hepatozellulärer Hypertrophie aufgrund hepatischer CYP-Enzyminduktion) in Dosierungen vergleichbar der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis. Bei Dosen, die mehrfach über der für den Menschen empfohlenen liegen, wurden bei Ratten ähnliche Ergebnisse beobachtet, dazu Lebervergrösserung, erhöhtes Schilddrüsengewicht und Zellhypertrophie der Schilddrüsenfollikel im Zusammenhang mit hepatischer CYP-Enzyminduktion. In hohen Dosen wurden beim Hund renale und gastrointestinale Anomalien gesehen.

Etoricoxib erwies sich in Reproduktionsstudien an Ratten bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag als nicht teratogen (dies entspricht ca. dem 1,5fachen der täglichen Humandosis [90 mg], basierend auf der systemischen Exposition). Bei Kaninchen wurde eine behandlungs­bedingte Zunahme kardiovaskulärer Missbildungen bei Expositionen beobachtet, die unterhalb der klinischen Exposition bei therapeutischer Humantagesdosis (90 mg) lagen. Jedoch wurden keine behandlungsbedingten äusserlichen oder skelettalen Missbildungen bei den Feten beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme der Abgänge nach Implantation bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 1,5fachen der Humanexposition waren (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Etoricoxib tritt in die Milch säugender Ratten in Konzentrationen über, die ca. dem Doppelten der Plasmakonzentration entsprechen. Bei Jungtieren wurde eine Verringerung des Körpergewichts nach einer Exposition mit Milch von Muttertieren, die Etoricoxib während der Laktation erhielten, festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Arcoxia darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Das Arzneimittel ist für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Filmtabletten nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Zulassungsnummer

56079 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Auslieferung

Grünenthal Pharma AG, Mitlödi, Glarus Süd.

Stand der Information

Oktober 2011.

SPC-ACX-T-082011/0663-CHE-2011-003771

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