Tracleer Filmtabl 62.5 Mg 56 Stk

Tracleer Filmtabl 62.5 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bosentan als Bosentan-Monohydrat.

Hilfsstoffe

Filmtablette: Excip. pro compresso obducto.

Dispersible Tablette: Aspartam, Aromatica: Vanillin u.a., Konserv.: Benzylalkohol, Excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette

62.5 mg (orange-weiss, rund, bikonvex, mit Prägung «62.5») und 125 mg (orange-weiss, oval, bikonvex, mit Prägung «125»).

Dispersible Tablette

32 mg (blassgelb bis weisslich, kleeblattförmig, auf einer Seite mit Kreuzbruchrille und auf der anderen Seite mit Prägung «32»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei Patienten der WHO-Funktionsklasse II-IV.

Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie resp. der systemischen Sklerose erfahren ist.

Tracleer soll jeweils morgens und abends mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Filmtabletten werden mit etwas Wasser ganz geschluckt. Die dispersiblen Tabletten werden in Wasser suspendiert eingenommen; Details siehe Rubrik «Sonstige Hinweise» unter «Hinweise für die Handhabung».

Die dispersible Tablette wurde nur bei Pädiatrie-Patienten untersucht. Ein Vergleich der Bioverfügbarkeit zwischen den dispersiblen Tabletten und den Filmtabletten, durchgeführt bei erwachsenen Patienten, zeigte eine geringere Exposition gegenüber Bosentan in der Darreichungsform der dispersiblen Tabletten (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Ihre Anwendung bei Erwachsenen sollte Patienten vorbehalten werden, die zur Einnahme der Filmtablette nicht in der Lage sind.

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und anschliessend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.

Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung

Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und anschliessend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.

Die Erfahrung aus kontrollierten, klinischen Versuchen in dieser Indikation ist auf 6 Monate beschränkt. Das Ansprechen auf die Behandlung und die Notwendigkeit der Fortsetzung der Behandlung sollen regelmässig re-evaluiert werden.

Absetzen der Behandlung

Mit einem plötzlichen Absetzen von Tracleer liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es gibt keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes sollte eine stufenweise Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine engmaschige Überwachung während des Absetzens durchzuführen.

Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Tracleer ist bei mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen oder bei vor Behandlungsbeginn auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes erhöhten Leber-Aminotransferasen kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Vorgehen bei Erhöhung der Leber-Aminotransferasen während der Behandlung siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und bei Dialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei älteren Patienten

Die Auswirkungen des Alters wurden bislang nicht ausreichend untersucht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

- Pulmonale arterielle Hypertonie

Bei Pädiatrie-Patienten im Alter ab 1 Jahr beträgt die empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis von Tracleer 2 mg/kg morgens und abends.

Die klinischen Erfahrungen bei Pädiatrie-Patienten unter 1 Jahr sind begrenzt.

Bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) wurde kein Nutzen von Bosentan in der Standard-of-Care-Behandlung gezeigt. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.

- Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung

Es gibt keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan oder einem der Hilfsstoffe.

Mässige bis schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C, siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft.

Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.

Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A und Glibenclamid.

Für dispersible Tabletten: Phenylketonurie, da diese Aspartam enthalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der WHO-Klasse I der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Behandlung mit Tracleer darf nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher als 85 mmHg ist.

Die Behandlung mit Tracleer zeigte keinen Effekt auf die Heilung von existierenden digitalen Ulzerationen.

Leberfunktion

Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und/oder Alanin-Aminotransferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), können aber auch noch später auftreten. Die Erhöhung der Leberenzymwerte entwickelt sich in der Regel allmählich und asymptomatisch. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein. Über seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen wurde in der Zeit nach der Markteinführung berichtet.

Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Der Anstieg der Aminotransferasen ist möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalzexportpumpe (BSEP) sind, wie z.B. Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die Datenlage ist jedoch limitiert.

Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn, danach monatlich während der ganzen Behandlungsdauer mit Tracleer gemessen werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden.

Empfehlungen bei Erhöhung der ALT/AST-Werte

Behandlung und Kontrollempfehlungen

ALT/AST >3 und ≤5 × ONW (Oberer Normwert): Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll die tägliche Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.

ALT/AST >5 und ≤8× ONW: Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.

ALT/AST >8× ONW: Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden.

Bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer darf nicht in Betracht gezogen werden.

Wiederaufnahme der Behandlung

Eine Wiederaufnahme/Fortsetzung der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Tracleer die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung ist das Dosierungsschema der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.

Hämoglobin, Blutgerinnung

Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen waren in den Placebo-kontrollierten Studien nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.

Es wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, eine engmaschige Überwachung des INR, insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode, empfohlen wird (siehe Rubrik «Interaktionen, Warfarin»).

Sichelzellanämie

Bei mit Tracleer behandelten Patienten, die bereits vor Behandlungsbeginn eine Sichelzellanämie hatten, wurden in der Postmarketingperiode einige seltene Fälle von Sichelzellanämiekrisen beobachtet.

Anwendung bei Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung (PVOD)

Es wurden Fälle von Lungenödem im Zusammenhang mit Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacycline) berichtet, wenn sie bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung (PVOD) angewendet wurden. Daher sollte, falls nach Anwendung von Tracleer bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Aus der Post-Marketing-Periode gibt es seltene Berichte von Lungenödem bei mit Tracleer behandelten Patienten und einer Verdachtsdiagnose auf eine pulmonale veno-okklusive Erkrankung.

Anwendung bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz

In den Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden periphere Ödeme und erniedrigte Hämoglobinwerte berichtet, ohne dass eine erhöhte Inzidenz früher Hospitalisierungen aufgrund einer Verschlechterung des klinischen Zustands nachgewiesen werden konnte. In einer Studie bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz wurde kurz nach Therapiebeginn eine erhöhte Rate an Hospitalisierungen auf Grund von Flüssigkeitsretention beobachtet. Da PAH-Patienten auch an einer begleitenden Linksherzinsuffizienz leiden können und in den Placebo-kontrollierten Studien mit Tracleer bei PAH-Patienten auch eine Flüssigkeitsretention beobachtet wurde, wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z.B. Gewichtszunahme) zu überwachen. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behandlungsbeginn mit Bosentan.

Pulmonale arterielle Hypertonie im Zusammenhang mit HIV-Infektion

Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Tracleer bei Patienten mit PAH und HIV-Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine Interaktionsstudie mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Tracleer bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer Therapie behandelt werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Tracleer überwacht werden. Wegen des möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der antiretroviralen Arzneimittel beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIV-Infektion überwacht werden.

Epoprostenol

Die Kombination von Tracleer und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht: BREATHE-2 und BREATHE-3.

BREATHE-2 war eine doppelblinde, randomisierte Multizenterstudie, in der an 33 Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten, Tracleer (n=22) versus Placebo (n=11) verglichen wurde.

BREATHE-3 war eine offene, nicht kontrollierte Studie. 10 der 19 pädiatrischen Patienten erhielten die Kombination Tracleer mit Epoprostenol während 12 Wochen.

Das Sicherheitsprofil unterschied sich nicht vom Sicherheitsprofil der jeweiligen Einzelsubstanzen und die Kombinationstherapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen.

In der Studie mit Erwachsenen starben zwei Patienten unter Tracleer/Epoprostenol an fortschreitender Krankheit. Die klinische Wirksamkeit der Kombination konnte noch nicht belegt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen. In einer Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 8 von 24 Patienten eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 42% des Ausgangswertes nach 3 bzw. 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte.

Bei männlichen Kindern kann ein langfristiger Einfluss auf die Fertilität nach einer Behandlung mit Bosentan nicht ausgeschlossen werden.

Siehe auch Rubrik «Präklinische Daten».

Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Siehe Rubrik «Interaktionen».

Interaktionen

Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In vitro Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich können die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Tracleer erniedrigt werden. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Tracleer erforderlich werden.

Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol). Der Einfluss von CYP2C9-Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmass auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketokonazol, Itraconazol und Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Tracleer wird nicht empfohlen.

Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben Folgendes ergeben:

Hormonale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich über 7 Tage mit einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron 1 mg und Ethinylestradiol 35 µg enthaltend) verminderte die AUC von Norethisteron um 14% und jene von Ethinylestradiol um 31%. Jedoch war bei einzelnen Probandinnen eine Verminderung von bis zu 56% bzw. 66% ermittelbar. Hormonale Kontrazeptiva alleine werden deswegen, ungeachtet ihrer Anwendungsroute (d.h. orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen), nicht als zuverlässige Verhütungsmethoden angesehen.

Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was zu erhöhten Aminotransferasewerten führen kann.

Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Tracleer wurde am Menschen nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus kann (analog zur gleichzeitigen Verabreichung von Cyclosporin A) zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Bosentan führen. Das gleichzeitig verabreichte Tracleer kann die Plasmakonzentration von Tacrolimus oder Sirolimus vermindern. Deshalb wird die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, welche die Kombination benötigen, sollen streng überwacht werden hinsichtlich Tracleer-bedingter Nebenwirkungen und hinsichtlich Blutkonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus.

Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferaseerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte. Daher soll diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.

Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer (zweimal täglich 500 mg) führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um ca. 30%. Bei chronisch mit Warfarin behandelten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie hatte die Einnahme von 125 mg Tracleer zweimal täglich keinen klinisch relevanten Effekt auf die Prothrombinzeit/INR. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode empfohlen.

Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer während fünf Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem β-Hydroxysäure- Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung von Simvastatin sollten in Betracht gezogen werden.

Ketokonazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 65,2 mg Tracleer während 6 Tagen und Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Tracleer ist nicht erforderlich. Obwohl durch in vivo Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan- Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für weiter erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.

Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 7 Tage führte zu einer Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12%, 9% bzw. 23%. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.

Rifampicin: Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP2C9 und CYP3A4. Die gleichzeitige Einnahme von Rifampicin und Tracleer 125 mg (2× täglich während 7 Tagen) senkt die Plasmakonzentration von Bosentan um 58%. Eine verminderte Wirksamkeit von Bosentan muss berücksichtigt werden.

Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Sildenafil 80 mg 3× täglich resultiert in einer Verminderung der AUC von Sildenafil um 63% und einer Erhöhung der AUC von Bosentan um 50%. Die Kombination wurde gut vertragen. Eine Dosisanpassung von Tracleer wird nicht als notwendig erachtet.

Lopinavir+Ritonavir: bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Lopinavir+Ritonavir 400+100 mg 2× täglich während 9.5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer mit Lopinavir+Ritonavir oder anderen Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer-Therapie sollten die Verträglichkeit von Tracleer und die HIV-Therapie überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierversuchen wurde Reproduktionstoxizität festgestellt (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es liegen minimale Daten von wenigen Fällen aus der Post-Marketing-Periode zur Anwendung von Tracleer bei Schwangeren vor. Tracleer ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Tracleer soll eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung begonnen werden. Patientinnen und Verschreiber sollten wissen, dass Tracleer über eine potentielle pharmakokinetische Interaktion zu einem Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter nicht auf hormonale Kontrazeptiva (orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen) als alleinige Verhütungsmethode zurückgreifen, sondern müssen eine zusätzliche oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Frauenkondom, Diaphragma, Schaumzäpfchen, Gebrauch eines Kondoms des Partners). Die Konsultation eines Gynäkologen sollte in Betracht gezogen werden, falls jegliche Zweifel bei der Kontrazeptionsberatung einer individuellen Patientin auftreten. Eine Kontrazeption ist noch während drei Monaten nach Behandlungsende mit Tracleer weiterzuführen.

Wegen eines möglichen Versagens einer hormonalen Kontrazeption während der Behandlung mit Tracleer und in Anbetracht des Risikos, dass die pulmonale Hypertonie sich durch eine Schwangerschaft stark verschlechtert, wird empfohlen, während der Behandlung mit Tracleer monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine Schwangerschaft früh erkennen zu können. Frauen, die während der Behandlung mit Tracleer schwanger werden, sollten über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillende Mütter, welche mit Tracleer behandelt werden, sollen abstillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tracleer auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassende Erkenntnisse von Placebo-kontrollierten Studien

In 20 Placebo-kontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden 2486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg täglich und 1838 Patienten mit Placebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (vorkommend bei mindestens 1% der mit Bosentan behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0.5% grösseren Häufigkeit unter Bosentan als unter Placebo) waren Kopfschmerzen (11.5% vs 9.8%), Ödeme/Flüssigkeitsretention (13.2% vs 10.9%), veränderte Leberwerte (10.9% vs 4.6%) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9.9% vs 4.9%).

Die Nebenwirkungen werden unter Organklassen aufgeführt mit Häufigkeitsangaben gemäss folgender Definition:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000)

Erfahrungsberichte nach der Markteinführung sind kursiv angegeben.

Andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, bestehende Vorerkrankungen und Ausgangsmerkmale der Patienten werden bei der Zuteilung zur Häufigkeitsklasse nicht berücksichtigt.

Organklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Blut- und Lymphsystem

häufig

Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert

gelegentlich

Thrombozytopenie

Neutropenie,

Leukopenie

Immunsystem

häufig

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Dermatitis, Juckreiz und Rash)1

selten

Anaphylaxie und/oder Angioödem

Nervensystem

sehr häufig

Kopfschmerzen2

häufig

Synkopen3

Herz

häufig

Palpitationen3

Gefässe

häufig

Flush-Symptomatik

häufig

Hypotonie3

Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

häufig

Verstopfte Nase

Gastrointestinaltrakt

häufig

Gastroösophagealer Reflux, Durchfall

Leber- und Galle

sehr häufig

Veränderte Leberfunktionswerte,

gelegentlich

Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepatitis und/oder Gelbsucht

Selten

Leberzirrhose, Leberversagen

Haut und subkutanes Gewebe

häufig

Erythem

Allgemeine Beschwerden

sehr häufig

Ödeme, Flüssigkeitsretention4

1 Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 9,9% der Patienten unter Bosentan und 9,1% der Patienten unter Placebo gemeldet.

2 Kopfschmerzen wurden bei 11,5% der Patienten unter Bosentan und 9,8% der Patienten unter Placebo gemeldet.

3 Dieser Typ von Nebenwirkungen kann auch in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Erkrankung stehen.

4 Ödeme oder Flüssigkeitsretention wurde bei 13,2% der Patienten unter Bosentan und 10,9% der Patienten unter Placebo gemeldet.

Nicht kontrollierte Studien bei Pädiatrie-Patienten

Das Sicherheitsprofil der Filmtabletten in einer Pädiatrie-Studie (n = 19, medianes Alter: 10 Jahre [Spanne: 3–15 Jahre], offene Behandlung mit zweimal täglich 2 mg Bosentan pro kg; Behandlungsdauer 12 Wochen) war ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Flush-Symptomatik (21%), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (jeweils 16%).

In einer gepoolten Analyse (100 Patienten unter Behandlung mit Bosentan in der Formulierung als dispersible Tablette) war das Sicherheitsprofil bei Pädiatrie-Patienten ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege (25%), pulmonale (arterielle) Hypertonie (20%), Nasopharyngitis (17%), Pyrexie (15%), Erbrechen (13%), Bronchitis (10%), Abdominalschmerzen (10%) und Durchfall (10%). Es gab keinen massgeblichen Unterschied zwischen Patienten über und solchen unter 2 Jahren im Hinblick auf die Häufigkeit von Nebenwirkungen. Dies basiert jedoch nur auf der Analyse von 21 Kindern unter 2 Jahren (einschliesslich 6 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 1 Jahr). Unerwünschte Reaktionen mit veränderten Leberwerten und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung traten bei 9% bzw. 5% der Patienten auf.

In einer randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten wurden insgesamt 13 Neugeborene mit Bosentan in der Formulierung als dispersible Tablette mit einer Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg behandelt (8 Patienten erhielten ein Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Bosentan bzw. dem Placebo behandelten Patienten waren Anämie oder Abnahme der Hämoglobinkonzentration (7 von 13 Patienten bzw. 54% und 2 von 8 Patienten bzw. 25%), generalisiertes Ödem (3 von 13 Patienten bzw. 23% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%) sowie Erbrechen (2 von 13 Patienten bzw. 15% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%).

Nach der Markteinführung wurde bei strengem Monitoring über seltene Fälle von nicht geklärten Leberzirrhosen bei Patienten mit multipler Co-Morbidität und Arzneimitteltherapien nach anhaltender Therapie (>12 Monate) mit Tracleer berichtet. Es gibt auch seltene Berichte über Leberversagen. Die Beteiligung von Tracleer konnte in diesen Fällen nicht ausgeschlossen werden. Diese Fälle verstärken die Wichtigkeit der strikten Einhaltung der monatlichen Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung mit Tracleer (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberwertveränderungen

Während der klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte im Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch.

Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen berichtet.

In den 20 zusammengefassten Placebo-kontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten - im Vergleich zu 2.4% der Placebo-Patienten - auf über das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhung auf ≥8× ONW wurde bei 3,6% der Patienten unter Bosentan und 0,4% der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥2× ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2% (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3% (6 Patienten) unter Placebo.

In der gepoolten Analyse von vier Pädiatrie-Studien bei PAH wurden bei 2% der Patienten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen ≥3× ONW beobachtet.

In einer kleinen randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten gab es während der Behandlung keine Fälle einer Erhöhung der Leber-Aminotransferasen ≥3× ONW, jedoch trat ein Fall von Hepatitis 3 Tage nach Beendigung der Bosentan-Behandlung auf.

Veränderung der Hämoglobinkonzentration

In 20 integrierten placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten wurde bei 8,0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der gepoolten Analyse von Pädiatrie-Studien bei PAH wurde bei 10,0% der Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet. Werte unter 8 g/dl wurden nicht beobachtet.

In einer kleinen randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten kam es bei 6 von 13 Neugeborenen unter Bosentan während der Behandlung zu einer Abnahme der Hämoglobinkonzentration von einem Anfangswert innerhalb des Referenzbereichs auf einen Wert unter der unteren Normgrenze.

In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet.

Überdosierung

Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei Monate lang verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis mässige Kopfschmerzen.

Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, welche unterstützende kardiovaskuläre Massnahmen erfordert. In der Post-Marketing Periode wurde eine Überdosierung von 10'000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten gemeldet. Er zeigte Symptome von Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schwitzen und verschwommene Sicht. Er erholte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig mit Unterstützung des Blutdrucks. Dialyse ist nicht möglich bei einer Bosentan-Überdosierung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C02KX01

Wirkungsmechanismus

Bosentan ist ein dualer Endothelinrezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität sowohl zu ETA- als auch zu ETB-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefässwiderstand, wodurch es zu einem höheren Blutfördervolumen ohne Erhöhung der Herzfrequenz kommt.

Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und kann auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodeling fördern und ist pro-inflammatorisch. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETB-Rezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten Gefässmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und Bindegewebserkrankungen erhöht, einschliesslich pulmonaler arterieller Hypertonie, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Arteriosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahelegt. Bei pulmonaler arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen, bei Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eng mit Schweregrad und Prognose dieser Erkrankungen korreliert.

Bosentan konkurriert bei der Bindung von Endothelin (ET) um ETA- und ETB-Rezeptoren mit einer etwas höheren Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1-43 nM) als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38-730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.

Pharmakodynamik

In Tiermodellen mit pulmonaler Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan zu einer Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes und zu einem Rückgang der pulmonalen vaskulären und rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell mit pulmonaler Fibrose führte Bosentan zu einer Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.

Klinische Wirksamkeit

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (BREATHE-1) Patienten mit PAH mit einem funktionellen Schweregrad WHO Klasse III-IV durchgeführt (primäre pulmonale Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC-052-351 und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in BREATHE-1 untersucht.

Tracleer wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination von Antikoagulantien, Vasodilatatoren (z.B. Calcium-Antagonisten), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin, nicht aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo zusätzlich zur laufenden Therapie.

Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach zwölf Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit Tracleer zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die Placebo-korrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter (p= 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p= 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.

Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden, doppelblinden Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.

Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der funktionellen WHO-Klasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm zweimal täglich 125 mg Tracleer in den Placebo-kontrollierten Studien zugeordnet waren, folgende Resultate: in Woche 8 trat bei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22 waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.

Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die Behandlung mit Tracleer führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikanten Reduktion des pulmonal arteriellen Drucks, des pulmonalen Gefässwiderstands und des mittleren rechts-atrialen Drucks.

Die Behandlung mit Tracleer führte zu einer Reduktion der Symptome der PAH und zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Bei den mit Tracleer behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der BREATHE-1 Studie wurden 92% der 213 Patienten in die funktionelle Schweregrad WHO-Klasse III und 8% in die Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Tracleer führte bei 42,4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-Klasse (Placebo 30,4%). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO-Klasse bei den Tracleer-Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Tracleer war mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert - im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen (10,7% vs. 37,1%; p= 0,0015).

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (EARLY) erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse II (mittlere 6 Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62.5 mg Bosentan zweimal täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich (n=93), oder Placebo (n=92) über 6 Monate. Die Patienten waren auf keiner spezifischen Behandlung (n=156) oder sie waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil eingestellt (n=29). Die co-primären Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary vascular resistance) und der 6 Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund von PAH-Komplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index, Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22.6% reduziert verglichen zu Placebo (p <0.0001). Die Verbesserung der mittleren 6-Minuten-Gehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe betrug 13.8 m (p = 0.0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den Subgruppen sekundäre PAH in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern, Bindegewebserkrankung oder Kombinationstherapie mit Sildenafil keine Signifikanz bezüglich der Veränderung der PVR gezeigt werden.

Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich zu Placebo (relative Risikoreduktion von 77.3%, p = 0.0114). Bosentan reduzierte die Inzidenz einer Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3.4% Bosentan vs 13.2% Placebo, p=0.0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac Index und SVO2; p <0.05).

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (BREATHE-5) mit PAH der WHO Klasse III bedingt durch kongenitale Herzerkrankung und Eisenmenger-Physiologie wurde Tracleer (n=37) oder Placebo (n=17) im gleichen Therapieschema für 16 Wochen verabreicht wie in den Pivotalstudien. Als primäres Endziel sollte gezeigt werden, dass Tracleer die Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte Tracleer die Sauerstoffsättigung um 1% (95% Cl - 0,7: 2,8%) verglichen mit Placebo. Dies zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechtert. Die Behandlung mit Tracleer resultierte in einer signifikanten Reduktion des Lungengefässwiderstandes und verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit. Nach 16 Wochen betrug die placebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p=0,0079).

Patienten mit PAH assoziiert mit HIV-Infektion waren in den Pivotalstudien (Studie AC-052-351 und BREATHE-1) nicht eingeschlossen. In einer multizentrischen, offenen, nicht-vergleichenden Studie (BREATHE-4) wurden 16 Patienten mit PAH (WHO Klasse III und IV) assoziiert mit einer HIV-Infektion mit dem gleichen Therapieschema wie in den Pivotalstudien behandelt. Nach 16 Wochen wurden verglichen mit dem Ausgangswert signifikante Verbesserungen der körperlichen Belastbarkeit und der kardiopulmonalen Hämodynamik festgestellt. Die WHO Funktionsklasse wurde bei 14 Patienten verbessert. Die Mehrheit der Patienten (15/16) befand sich in einer stabilen antiretroviralen Therapie mit nukleosidalen oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern plus einem Proteaseinhibitor, der meist angewendeten Kombinationstherapie. Tracleer hatte während der Studie keine ersichtliche Auswirkung auf die Kontrollparameter der HIV-Infektion, wie die Anzahl der CD4-Zellen und HIV-1-RNA-Titer.

Langzeitdaten zur PAH, der WHO Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten ermittelt, die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit Bosentan behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3.6 ± 1.8 Jahre (bis zu 6.1 Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62% mindestens 4 Jahre lang behandelt. Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH Medikamenten behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische oder hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug - 3.7 m). Insgesamt verblieben 78% der Patienten in der WHO Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren 90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne Verschlechterung der PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer s.c. oder i.v.Prostanoid-Behandlung).

In der offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III und Eisenmenger Physiologie wegen angeborenem Herzfehler (BREATHE-5) wurden 26 Patienten während 24 Wochen weiter mit Bosentan behandelt (durchschnittlich 24.4 ± 2.0 Wochen). Die Wirkung von Bosentan, die während der doppelblinden Behandlungsphase nachgewiesen wurde, blieb während der längeren Behandlungsdauer meist erhalten (totale Behandlungsdauer von 40 Wochen).

Kinder und Jugendliche mit pulmonaler arterieller Hypertonie

Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Tracleer wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe «Dosierung bei Kindern und Jugendlichen») eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3-15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen Schweregrad WHO Klasse II (N= 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (N= 4 Patienten, 21%).

Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonalarterielle Druck nahm um 8 mmHg, der pulmonale Gefässwiderstand nahm um 389 dyn·sec·cm-5 ab. Die Verbesserungen der hämodynamischen Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitiger Verabreichung von Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.

FUTURE-1/-2

Es wurde eine offene nicht-kontrollierte Studie durchgeführt (FUTURE-1), in der 36 Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren mit Bosentan in der Formulierung als dispersible Tablette behandelt wurden. Die Patienten hatten idiopathische (31 Patienten [86%]) oder familiäre (5 Patienten [14%]) PAH und wurden bei Studienbeginn der WHO-Funktionsklasse II (n = 23 Patienten, 64%) oder III (n = 13 Patienten, 36%) zugeordnet. Die Patienten erhielten 4 Wochen lang eine Bosentan-Anfangsdosis von zweimal täglich 2 mg/kg und anschliessend eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 4 mg/kg. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 13,1 Wochen (Spanne: 8,4 bis 21,1 Wochen). Bei 33 Patienten wurde die Behandlung mit Bosentan dispersiblen Tabletten zweimal täglich 4 mg/kg in der unkontrollierten FUTURE-2-Verlängerungsphase über eine mediane Gesamtbehandlungsdauer von 2,3 Jahren (0,2 bis 5,0 Jahren) fortgesetzt. Zu Beginn der FUTURE-1-Studie nahmen 9 Patienten Epoprostenol. Neun Patienten wurden neu auf PAH-spezifischen Arzneimittel während der Studie eingestellt. Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung infolge Verschlechterung der PAH) betrug nach 2 Jahren 78,9%. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben betrug 91,2% nach 2 Jahren.

FUTURE-3

In einer offenen Studie mit Bosentan als dispersible Tablette wurden 64 PAH-Patienten im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren randomisiert, um entweder zweimal täglich 2 mg pro kg (n=33) oder dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg (n=31) zu erhalten. Ätiologisch handelte es sich bei der PAH um idiopathische PAH (46%), vererbbare PAH (3%), assoziierte PAH (38%) und PAH-CHD in Assoziation mit systemisch-pulmonalen Shunts (13%). Die Patienten wurden zu Beginn der Studienbehandlung der WHO-Funktionsklasse I (n = 19 Patienten, 29%), II (n = 27 Patienten, 42%) oder III (n = 18 Patienten, 28%) zugeordnet. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 24,1 (Spanne: 6,0 bis 26,4) Wochen in der zweimal täglich behandelten Gruppe und 24,3 (Spanne: 0,4 bis 28,7) Wochen in der dreimal täglich behandelten Gruppe.

Bei Beginn der Studie erhielten weniger als die Hälfte der aufgenommenen Patienten (45,3% = 29/64) eine Bosentan-Monotherapie. 40,6% (26/64) behielten die Bosentan-Monotherapie während der 24-wöchigen Studienbehandlung bei, ohne dass es zu einer Verschlechterung der PAH kam. Die Analyse des Kollektivs aller aufgenommenen Patienten (64 Patienten) ergab, dass die meisten davon während der Behandlungsphase mindestens stabil geblieben waren (d.h. ohne Verschlechterung), wenn die nicht-Pädiatrie-spezifische WHO-Funktionsklassifizierung herangezogen wurde (97% unter zweimal täglicher Behandlung, 100% unter dreimal täglicher Behandlung), sowie auch bei ärztlicher Beurteilung des klinischen Gesamteindruckes (94% unter zweimal täglicher Behandlung, 93% unter dreimal täglicher Behandlung). Die Kaplan-Meier-Schätzung der Ereignisfreiheit für eine Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung wegen Verschlechterung der PAH) nach 24 Wochen betrug 96,9% in der zweimal täglich behandelten Gruppe und 96,7% in der dreimal täglich behandelten Gruppe.

Es gab keinen Beweis für einen klinischen Nutzen der Dosierung von dreimal täglich 2 mg/kg im Vergleich zu zweimal täglich 2 mg/kg.

Bei Neugeborenen mit PPHN durchgeführte Studie

FUTURE-4

Dies war eine doppelblinde placebokontrollierte randomisierte Studie bei Früh- oder Reifgeborenen (Gestationsalter 36-42 Wochen) mit PPHN. Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf inhalatives Stickstoffmonoxid (iNO) trotz mindestens 4-stündiger kontinuierlicher Behandlung wurden mit Bosentan dispersiblen Tabletten in der Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg (n = 13) oder einem Placebo (n = 8) als Zusatztherapie bis zu 14 Tage lang über eine transnasale Magensonde behandelt.

Das mediane Alter bei der ersten Dosierung betrug bei Gabe von Bosentan 1,4 Tage (Spanne: 0,6–5,6 Tage) und bei Placebogabe 1,7 Tage (Spanne: 0,6–5,9 Tage). Der mediane Oxygenierungsindex zum Studienbeginn betrug bei Patienten unter Bosentan 18,3 (Spanne: 5,9–44,3) und bei den Patienten in der Placebogruppe 13,2 (Spanne: 7,1–39,4). Die mediane iNO-Dosis bei Einleitung des Studienmedikaments betrug in beiden Gruppen 20 ppm. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug in der Bosentan-Gruppe 4,5 Tage (Spanne: 0,5–10,0 Tage) und in der Placebogruppe 4,0 Tage (Spanne: 2,5–6,5 Tage).

Die Ergebnisse zeigten keinen zusätzlichen Nutzen von Bosentan in diesem Kollektiv. Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum vollständigen Entwöhnen von iNO betrug unter Bosentan 3,7 Tage (95%-Konfidenzgrenzen [CL] 1,17, 6,95) und unter Placebo 2,9 Tage (95%-CL 1,26, 4,23) (Log-Rang-p Wert für einen Unterschied zwischen den Gruppen: 0,3407).

Langzeit-Überlebensrate bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Die Langzeit-Überlebensrate wurde für alle 235 Tracleer-Patienten aus den beiden Placebo-kontrollierten Hauptstudien (AC-052-351 und AC-052-352) und deren offenen Studienverlängerungen (AC-052-353 und AC-052-354) erfasst. Die mittlere Dauer der Bosentan-Einnahme betrug 1,9 Jahre +/- 0,7 Jahre (min: 0,1; max: 3,3 Jahre) und die Patienten wurden durchschnittlich 2,0 +/- 0,6 Jahre überwacht. Die Mehrheit der Patienten hatten eine primäre pulmonale Hypertonie (PPH) diagnostiziert (72%) und waren der WHO funktionellen Klasse III (84%) zugeteilt. Die Überlebensrate der gesamten Population lag gemäss Kaplan-Meyer nach 1 respektive 2 Jahren Behandlung mit Tracleer bei 93% respektive 84%. Die Überlebensrate war in der Subgruppe mit primärer PAH höher (96% und 89%) nach 1 bzw. 2 Jahren.

Ein Vergleich mit den Daten der Epoprostenol-Patienten aus sechs spezialisierten Behandlungszentren (n= 682) ergab, dass Tracleer die Überlebensrate von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mindestens genauso gut verbessert wie Epoprostenol.

Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung

Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Studien wurden mit 122 (RAPIDS-1) und 190 (RAPIDS-2) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung (sowohl mit bestehenden digitalen Ulzerationen oder einer Vorgeschichte von digitalen Ulzerationen im letzten Jahr) durchgeführt. In der RAPIDS-2-Studie wiesen die Patienten mindestens eine neue digitale Ulzeration auf und in beiden Studien zusammen hatten 85% der Patienten bei Einschluss mindestens eine digitale Ulzeration. Nach 4 Wochen 2× 62,5 mg täglich betrug die Erhaltungsdosis in beiden Studien 2× 125 mg täglich. Die doppelblinde Behandlung dauerte 16 (RAPIDS-1) bzw. 24 Wochen (RAPIDS-2). Die Grundbehandlung der systemischen Sklerose und der digitalen Ulzerationen war erlaubt falls diese mindestens 1 Monat vor und während der doppelblinden Studienphase konstant blieb.

In beiden Studien war die Anzahl neuer digitaler Ulzerationen zwischen Einschluss und Studienende ein primärer Endpunkt.

Die Behandlung mit Tracleer resultierte in weniger neuen digitalen Ulzerationen während der Therapiedauer verglichen mit Placebo. In der RAPIDS-1-Studie entwickelten während der 16 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung die mit Bosentan behandelten Patienten im Durchschnitt 1,4 neue digitale Ulzerationen verglichen mit 2,7 in der Placebogruppe (p=0,0042). Die entsprechenden Werte der RAPIDS-2-Studie während der 24 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung betrugen 1,9 bzw. 2,7 neue digitale Ulzerationen (p=0,0351). In beiden Studien entwickelten während der Studie die mit Bosentan behandelten Patienten verglichen mit der Placebogruppe weniger multiple neue digitale Ulzerationen und es dauerte länger, bis sich eine folgende digitale Ulzeration entwickeln konnte.

Während die Wirkung von Bosentan auf die Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen unabhängig von der Ausgangsanzahl digitaler Ulzerationen war, war die Wirkung ausgeprägter bei Patienten mit multiplen digitalen Ulzerationen.

Die Wirkung von Bosentan hinsichtlich Heilung der digitalen Ulzerationen wurde als sekundärer Endpunkt in der RAPIDS-1-Studie und als co-primärer Endpunkt in der RAPIDS-2-Studie untersucht. In beiden Studien wurde keine Wirkung von Bosentan beobachtet.

Pharmakokinetik

Es liegen pharmakokinetische Daten nach oraler und intravenöser Verabreichung bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie vor. Die Daten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie etwa 2-fach höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.

Bosentan hat bei gesunden Erwachsenen eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg dosisproportional. Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC weniger als dosisproportional an.

Absorption

Bei gesunden Freiwilligen mit einer oralen Dosis von 125 mg liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan bei ca. 50% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei dieser Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 3-5 Stunden erreicht.

Distribution

Bosentan ist stark (>98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein. Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg bestimmt.

Metabolismus und Elimination

Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance ca. 9 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 5,4 h.

Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50-65% der Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen werden innerhalb von 3-5 Tagen erreicht.

Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3% einer oral verabreichten Dosis finden sich im Urin.

Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist und mit bis zu 20% zur Wirkung von Bosentan beitragen kann.

Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalzexportpumpe.

In vitro Daten zeigten, dass Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten CYP Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten, dass Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimittel führt.

Vergleich zwischen der Formulierung als Filmtablette und als dispersibler Tablette

In einer Crossover-Studie der Pharmakokinetik erhielten 16 Probanden 62,5 mg Bosentan in der Formulierung als Filmtablette oder 64 mg Bosentan als dispersible Tablette. Nach der Behandlung mit der dispersiblen Tablette war die Bosentan-Exposition niedriger als nach Einnahme der Filmtablette (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für AUC0-∞ 0,87 [90%-Konfidenzintervall: 0,78, 0,97]). Tmax und t½ von Bosentan wurden von der Art der Formulierung nicht signifikant beeinflusst.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht, Körpergewicht, Rasse, Alter

Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten wurde in 4 klinischen Studien (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 und FUTURE-4) untersucht. Aufgrund der begrenzten Daten bei Kindern unter 2 Jahren, bleibt die Pharmakokinetik in dieser Altersklasse nicht gut charakterisiert.

Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die entsprechend dem Körpergewicht dosiert wurden (BREATHE-3 siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen». Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan nahm über die Zeit so ab, wie es von den enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist.

Die mittlere AUC (CV%) von Bosentan bei Kindern, die mit 31,25, 62,5 oder 125 mg b.i.d. behandelt wurden, lagen jeweils bei 3496 (49), 5428 (79), und 6124 (27) ng·h/ml und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ng·h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die 125 mg b.i.d. erhielten, beobachtet wurde. Im steady state betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen mit 10-20 kg, 20-40 kg und >40 kg 43%, 67% bzw. 75% der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer erhöhten hepatischen Metabolisierung und Ausscheidung. Zudem wiesen ca. 50% der Kinder einen Herzfehler auf, so dass eine veränderte Haemodynamik bestand, die die Pharmakokinetik beeinflusst haben könnte.

In einer zweiten pharmakokinetischen Studie (FUTURE-1), erhielten 36 Patienten im Alter von 2-11 Jahren mit PAH Dosen von 2 und 4 mg/kg zweimal täglich in Form der dispersiblen Tablette.

In der FUTURE-1 Studie wurde keine Dosisproportionalität beobachtet. Die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht waren ähnlich bei oralen Dosen von 2 und 4 mg/kg. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve war 3577 ng·h/ml bei 2 mg/kg zweimal täglich und 3371 ng·h/ml bei 4 mg/kg zweimal täglich. Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei diesen Kindern war etwa halb so gross wie bei Erwachsenen.

In der FUTURE-3 Studie war die Bosentan-Exposition bei Patienten unter Behandlung mit 2 mg/kg zweimal täglich vergleichbar mit der in der FUTURE-1 Studie. Die tägliche Exposition betrug 8535 ng·h/ml (AUCτ war 4268 ng·h/ml). Die Bosentan-Exposition war bei Kindern unter und über 2 Jahren ähnlich. Bei Gabe von dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg erhöhte sich die Exposition nicht (tägliche Exposition von 7275 ng·h/ml).

Basierend auf diesen Resultaten scheint es, dass die Verfügbarkeit von Bosentan bei Kindern bei niedrigeren Dosen als bei Erwachsenen ein Maximum erreicht. Höhere Dosen als 2 mg/kg zweimal täglich führen bei Kindern nicht zu einer besseren Bioverfügbarkeit.

In der FUTURE-4 Studie, in der Bosentan in der Dosis von 2 mg/kg verabreicht wurde, erhöhten sich die Blutkonzentrationen im Laufe des ersten Dosierungsintervalls langsam und stetig und ergaben eine niedrige Exposition (AUC0-12 im Vollblut: 164 ng·h/ml). Im Fliessgleichgewicht betrug die AUCτ im Vollblut 6165 ng·h/ml und ist damit ähnlich wie die Exposition bei erwachsenen PAH-Patienten unter Behandlung mit zweimal täglich 125 mg und bei Berücksichtigung einer Blut-Plasma-Distributionsrate von 0,6.

Ob diese Ergebnisse Konsequenzen in Bezug auf eine Hepatotoxizität haben, ist unklar. Geschlecht und gleichzeitige Anwendung von intravenösem Epoprostenol hatten keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bosentan.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fliessgleichgewicht von Bosentan 9% höher und die des Haupt-Metaboliten Ro 48-5033 um 33% höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh Klasse B oder C nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen plasmaprotein-gebunden Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Es sind keine präklinischen Studien mit der dispersiblen Tablette durchgeführt worden.

Im Mausmodell ergab eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen, die 2- bis 4-fach über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis lagen, bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Mäusen, einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Im Rattenmodell führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2 Jahre bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Ratten zu einem geringen, signifikanten Anstieg der kombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die dabei verwendeten Plasmakonzentrationen lagen 9- bis 14-fach über den Plasmakonzentrationen, die bei human-therapeutischer Dosis erreicht werden. Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen negativ.

Bei Ratten gab es Hinweise auf leichte Schilddrüsenhormonstörungen durch Bosentan. Allerdings gab es keine Hinweise, dass Bosentan bei Menschen die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigt (Thyroxin, TSH).

In zwei prädiktiven Modellen an Meerschweinchen zur Erfassung der allergenen Potenz (Typ I und IV) führte die Behandlung mit Bosentan zu allergischen Reaktionen. In beiden Modellen wurden nur allergische Reaktionen beobachtet, wenn gleichzeitig Adjuvans appliziert wurde. Im Modell für Typ I Allergien an der Maus wurden keine allergischen Reaktionen induziert.

Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.

Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen», «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei Fertilitätsstudien mit männlichen und weiblichen Ratten konnten bei Plasmakonzentrationen, die beim 21- bzw. 43-fachen des zu erwartenden human-therapeutischen Bereichs lagen, keine Auswirkungen auf Spermienzahl, -motilität und -vitalität oder auf Paarungsverhalten und Fruchtbarkeit beobachtet werden. Es gab auch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos vor der Implantation oder auf die Implantation selbst.

Bei Ratten, denen Bosentan 2 Jahre lang oral in Dosen von 125 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entspricht ungefähr dem 4-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen [MRHD]; die niedrigsten getesteten Dosen), jedoch nicht bei 6-monatiger Gabe von bis zu 1500 mg/kg/Tag (dem 50-Fachen der MRHD), wurde eine leicht erhöhte Inzidenz einer Atrophie der Hodenkanälchen festgestellt. In einer Toxizitätsstudie bei jungen Ratten, in der die Tiere ab Tag 4 nach der Geburt bis zum adulten Alter behandelt wurden, wurde nach dem Entwöhnen eine Verringerung des Absolutgewichts der Hoden und Nebenhoden und eine reduzierte Anzahl an Spermien in den Nebenhoden festgestellt. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) entsprach dem 21-Fachen (an Tag 21 nach der Geburt) bzw. dem 2,3-Fachen (Tag 69 nach der Geburt) der therapeutischen Konzentrationen beim Menschen.

Allerdings wurden keine Effekte auf die allgemeine Entwicklung, das Wachstum, die sensorische und kognitive Funktion sowie die Reproduktionsleistung bei Jungtieren mit dem 7-fachen (bei männlichen Ratten) und dem 19-fachen (bei weiblichen Ratten) der humantherapeutischen Dosis am Tag 21 nach der Geburt festgestellt. Im Erwachsenenalter (Tag 69 nach der Geburt) wurden keine Effekte von Bosentan bei dem 1,3-fachen (Männchen) bzw. dem 2,6-fachen (Weibchen) der therapeutischen Exposition bei Kindern mit PAH festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten: Nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar lagern.

Dispersible Tabletten: Nicht über 25 °C und für Kinder unerreichbar lagern.

Die übrig gebliebenen Teile der geteilten dispersiblen Tablette können bei Raumtemperatur aufbewahrt werden und sind innerhalb 7 Tage aufzubrauchen.

Hinweise für die Handhabung

Die dispersible Tablette/Tablettenteil suspendiert man in etwas Wasser in einem Glas oder einem Löffel und trinkt die Suspension. Anschliessend wird noch einmal etwas Wasser zum Rückstand gegeben und die restliche Suspension getrunken um sicher zu stellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wurde. Wenn möglich sollte danach ein Glas Wasser getrunken werden.

Die dispersible Tablette wird folgendermassen aus dem Blister genommen:

  1. Die Blistereinheit einer Tablette an der Perforation abtrennen
  2. Die obere Schicht abziehen
  3. Tablette durch Folie drücken

Bei Bedarf kann die dispersible Tablette entlang der Bruchrille geteilt werden. Dabei wird die Tablette auf beiden Seiten der Bruchrille, mit der Bruchrille nach oben, mit Daumen und Zeigefinger gehalten. Die Tablette wird entlang der Bruchrille auseinander gebrochen.

Zulassungsnummer

55841, 59885 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Actelion Pharmaceuticals Ltd., Gewerbestrasse 16, 4123 Allschwil.

Stand der Information

Januar 2016.

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