Esmya Tabl 5 Mg 28 Stk

Esmya Tabl 5 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ulipristalacetat.

Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Croscarmellose-Natrium, Talk, Magnesium­stearat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tablette.

Jede Tablette enthält 5 mg Ulipristalacetat.

Weisse bis cremeweisse, runde, gewölbte Tablette von 7 mm, bei der auf einer Seite «ES5» eingeprägt ist.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vorübergehende Behandlung der Symptome eines Uterus myomatosus bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter zur Überbrückung der Zeitdauer bis zu einer definitiven Myom-Therapie (d.h. einem entsprechenden chirurgischen Eingriff).

Die Therapiedauer ist auf 3 Monate begrenzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung besteht aus der einmal täglichen oralen Einnahme einer Tablette à 5 mg für eine Dauer von maximal 3 Monaten.

Die Behandlung muss während der ersten Woche eines Menstruationszyklus begonnen werden.

Daten über eine Therapiedauer von mehr als 3 Monaten oder über wiederholte Behandlungszyklen liegen nicht vor. Die Behandlungsdauer darf daher 3 Monate nicht überschreiten.

Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei einer gleichzeitigen Einnahme von Esmya und Eisen-haltigen Präparaten muss ein Zeitabstand von mindestens 3 Stunden eingehalten werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Esmya wurde nur bei Frauen ab 18 Jahren untersucht. Bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Geriatrische Population

Esmya ist ausschliesslich für die Anwendung vor der Menopause indiziert.

Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz wird aufgrund fehlender spezieller Studien von einer Anwendung von Ulipristalacetat abgeraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz wird aufgrund fehlender spezieller Studien von einer Anwendung von Ulipristalacetat abgeraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Genitalblutungen unbekannter Ursache oder aus anderen Gründen als Uterusmyomen.

Endometriums-, Zervix-, Ovarial- oder Mammakarzinom.

gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erithromycin, Ritonavir).

gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon oder pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ulipristalacetat darf ausschliesslich nach einer eingehenden Untersuchung verschrieben werden. Eine Schwangerschaft muss vor der Behandlung ausgeschlossen werden.

Aufgrund fehlender Daten bezüglich der Sicherheit einer langfristigen Anwendung darf die Therapiedauer 3 Monate nicht überschreiten (siehe «Indikationen» und «Dosierung»).

Veränderungen des Endometriums

Ulipristalacetat weist eine spezifische pharmakodynamische Wirkung auf das Endometrium auf. Diese kann zu einer Verdickung des Endometriums führen. Bei 10 bis 15% der Patientinnen wurde bei einer Behandlung mit Ulipristalacetat eine Verdickung des Endometriums (>16 mm mittels Ultraschall oder MRTam Therapieende) beobachtet. Diese bildet sich bei Beendigung der Behandlung und Wiedereinsetzen des Zyklus zurück. Wenn die Endometriumsverdickung auch 3 Monate nach Therapieende und Wiedereinsetzen der Menstruation weiterbesteht, ist gegebenenfalls eine Untersuchung entsprechend der in diesem Fall üblichen klinischen Praxis erforderlich, um einen zugrundeliegenden pathologischen Befund auszuschliessen.

Darüber hinaus wurden bei mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen spezifische Gewebeveränderungen im Endometrium festgestellt. Diese histologischen Veränderungen werden als «Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes» (PAEC) bezeichnet, und sind nicht mit einer Endometriumshyperplasie zu verwechseln (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese Veränderungen bilden sich in den meisten Fällen nach Beendigung der Behandlung zurück. Insbesondere perimenopausale Patientinnen sollten bis zur vollständigen Rückbildung der Veränderungen überwacht werden.

Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit bei einer kontinuierlichen Exposition über mehr als 3 Monate oder bei einer erneuten 3 monatigen Behandlung ist das Risiko unerwünschter Wirkungen auf das Endometrium unbekannt. Daher darf die Therapiedauer 3 Monate nicht überschreiten.

Wenn nach einer Hysterektomie oder einer Endometriumsbiopsie Proben für eine histologische Untersuchung eingesandt werden, muss der Pathologe über die Anwendung von Ulipristalacetat in Kenntnis gesetzt werden.

Uterine Blutungen

Bei Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen, die auf Leiomyome des Uterus zurückzuführen sind, besteht ein Risiko für exzessive Blutungen, die einen chirurgischen Eingriff erforderlich machen können. Es wurde über einige Fälle berichtet, bei denen solche Blutungen während der Behandlung mit Ulipristalacetat oder in den ersten 2-3 Monaten nach Beendigung der Behandlung auftraten.

Blutungsschema

Die Patientin muss darüber aufgeklärt werden, dass Ulipristalacetat im Allgemeinen zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Menstruationsblutung (innerhalb von 10 Tagen) oder zu einer Amenorrhoe während der Behandlung führt. Falls weiterhin übermässige Blutungen bestehen, muss die Patientin ihren Arzt bzw. ihre Ärztin hiervon in Kenntnis setzen. Im Allgemeinen setzt die Menstruationsblutung innerhalb von 4 Wochen nach Therapieende wieder ein.

Ovarialzysten

Während und nach der Behandlung mit Ulipristalacetat wurde die Bildung funktioneller Ovarialzysten beobachtet. Diese bildeten sich in den meisten Fällen innerhalb weniger Wochen spontan zurück.

Leberinsuffizienz

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Ulipristalacetat bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz vor. Es wird davon ausgegangen, dass eine Leberinsuffizienz die Clearance von Ulipristalacetat beeinflusst und zu einer erhöhten Exposition führt (siehe «Pharmakokinetik»). Dies wird bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz als klinisch nicht relevant angesehen. Bei Patientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz wird von einer Behandlung mit Ulipristalacetat abgeraten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz

Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Niereninsuffizienz die Elimination von Ulipristalacetat in relevanter Weise beeinflusst. Aufgrund fehlender spezieller Studien wird bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz von einer Anwendung von Ulipristalacetat abgeraten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Asthmatikerinnen

Es wurde gezeigt, dass Ulipristalacetat eine relevante Affinität zum Glukokortikoid-Rezeptor hat. Auch wenn ein signifikanter klinischer Effekt durch eine systematische Überwachung der ACTH-Spiegel in den Phase III-Studien ausgeschlossen werden konnte, wird bei Asthmatikerinnen, deren Erkrankung durch orale Glukokortikoide nur unzureichend kontrolliert ist, aus Vorsichtsgründen von einer Anwendung von Ulipristalacetat abgeraten.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Ritonavir oder Grapefruitsaft) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Von einer gleichzeitigen Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren und Ulipristalacetat wird abgeraten. Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon oder pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten) ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Kontrazeption

Esmya ist kein Kontrazeptivum. Obwohl die Mehrzahl der Frauen, die Ulipristalacetat in therapeutischer Dosis einnehmen, keine Ovulation haben, wird während der Behandlung die Anwendung einer nicht-hormonalen Kontrazeptionsmethode empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums, einer reinen Gestagen-Pille oder einer Gestagen-freisetzenden Spirale wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ulipristalacetat:

CYP3A4-Inhibitoren

Nach Gabe von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stiegen Cmax und AUC von Ulipristalacetat um das 2- bzw. 5,9-fache an. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 2,4-fache an, wohingegen seine Cmax um 47% abnahm.

Nach Gabe von Erythromycin, einem mässigen CYP3A4-Inhibitor, stiegen Cmax und AUC von Ulipristalacetat um das 1,2- bzw. das 2,9-fache. Die AUC des aktiven Metaboliten stieg um das 1,5-fache, wohingegen seine Cmax um 48% abnahm. Eine gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren und Ulipristalacetat ist kontraindiziert. Von einer gleichzeitigen Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren und Ulipristalacetat wird abgeraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP3A4-Induktoren

Nach Gabe von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, nahmen Cmax und AUC von Ulipristalacetat um 90% bzw. 93% ab. Die AUC des aktiven Metaboliten nahm um 84%, die Cmax um 90-91% ab. Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (wie Barbituraten, Carbamazepin, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon, Johanniskraut) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert. Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir oder Nelfinavir) oder nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin), die als starke Inhibitoren von Cytochrom P450 bekannt sind, jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen induzierende Eigenschaften aufweisen.

Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens beeinflussen

Die gleichzeitige Gabe von Ulipristalacetat (10 mg-Tablette) und des Protonenpumpeninhibitors Esomeprazol (20 mg pro Tag über einen Zeitraum von 6 Tagen) führte zu einer Reduktion der mittleren Cmax um ca. 65%, einer verzögerten Tmax (im Median von 0,75 auf 1,0 Stunden) und einer durchschnittlichen Erhöhung der AUC um 13%. Es wird nicht davon ausgegangen, dass dieser Effekt von Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen steigern, bei täglicher Gabe von Ulipristalacetat-Tabletten klinisch relevant ist.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat und sein aktiver Metabolit keine p-Gp-Substrate (ABCB1) sind.

Einfluss von Ulipristalacetat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:

p-Gp-Substrate

Ergebnisse von in-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat in klinisch relevanten Konzentrationen während der Aufnahme im Magen-Darm-Trakt ein p-Gp-Inhibitor sein könnte.

Die gleichzeitige Gabe von Ulipristalacetat (Einzeldosis von 10 mg) und des p-Gp-Substrats Fexofenadin (60 mg) hatte jedoch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fexofenadin (minimale Senkung der AUC0-∞ und der Cmax um 4 bzw. 9% bei unveränderter Tmax). Da es sich hier jedoch nur um eine Einzeldosisstudie handelt, kann eine klinisch relevante Interaktion von Ulipristalacetat mit p-Gp-Substraten nicht vollständig ausgeschlossen werden, und von einer gleichzeitigen Anwendung von Esmya z.B. mit Digoxin oder Dabigatran wird abgeraten.

Die Ergebnisse von in-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat und sein aktiver Metabolit CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmen und CYP1A2 nicht induzieren. Es ist daher eher unwahrscheinlich, dass die Gabe von Ulipristalacetat die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die durch diese Enzyme metabolisiert werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Hormonale Kontrazeptiva

Es ist zu erwarten, dass kombinierte Kontrazeptiva und Gestagene die Wirksamkeit von Ulipristalacetat durch eine kompetitive Wirkung am Progesteronrezeptor herabsetzen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Umgekehrt kann Ulipristalacetat die empfängnisverhütende Wirkung hormonaler Kontrazeptiva (kombinierte  hormonale Kontrazeptiva, Gestagen-Monopräparate oder Gestagen-freisetzende IUDs) sowie aus anderen Gründen verabreichter Gestagene beeinträchtigen. Daher wird von der gleichzeitigen Anwendung anderer Gestagen-haltiger Arzneimittel abgeraten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ulipristalacetat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ulipristalacetat bei schwangeren Frauen vor. Über den Gesundheitszustand von Feten bzw. Neugeborenen nach intrauteriner Exposition gegenüber Ulipristalacetat liegen nur äusserst limitierte Humandaten vor.

Die Daten bezüglich der Reproduktionstoxizität bei Tieren sind unzureichend, auch wenn kein teratogenes Potential beobachtet wurde (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Die verfügbaren toxikologischen tierexperimentellen Daten haben gezeigt, dass Ulipristalacetat in die Milch übertritt (zu Einzelheiten siehe «Präklinische Daten»). Ulipristalacetat tritt beim Menschen in die Muttermilch über. Eine Auswirkung auf Neugeborene/Säuglinge wurde nicht untersucht. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann daher nicht ausgeschlossen werden. Ulipristalacetat ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Ulipristalacetat kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, da nach der Einnahme leichter Schwindel beobachtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Die Verträglichkeit von Ulipristalacetat wurde an 393 Frauen mit Uterus myomatosus untersucht, die in Phase III-Studien mit 5 mg bzw. 10 mg Ulipristalacetat behandelt wurden. Der in den klinischen Studien am häufigsten beobachtete Effekt war eine Amenorrhoe (82,2%), die als wünschenswertes Ergebnis für die Patientinnen betrachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die häufigste unerwünschte Wirkung bestand in Hitzewallungen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den beiden Phase III-Studien mit einer Behandlungsdauer von 3 Monaten bei Patientinnen mit Uterus myomatosus beobachtet wurden (gepoolte Daten). Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (1/10), häufig (1/100, <1/10), gelegentlich (1/1000, <1/100), selten (1/10000, <1/1000), sehr selten (1/10000).

Stoffwechsel- und Ernährung

Häufig: Hypercholesterinämie.

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hypertriglyzeridämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Stimmungsschwankungen.

Gelegentlich: Angstzustände.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gefässe

Sehr häufig: Hitzewallungen (12,7%).

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen

Gelegentlich: Epistaxis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Blähungen, Obstipation, Dyspepsie.

Haut

Häufig: Akne, Hyperhidrose.

Gelegentlich: Hautläsionen.

Muskelskelettsystem

Häufig: Muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrämpfe, Arthralgien.

Gelegentlich: Rückenschmerzen.

Nieren und ableitende Harnwege:

Gelegentlich: Harninkontinenz.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Amenorrhoe (82,2%), Endometriumsverdickung (14,2%).

Häufig: Empfindlichkeit/Schmerzen in der Brust, Unterleibsschmerzen, Dysmenorrhoe, uterine Blutungen, Ovarialzysten.

Gelegentlich: Fluor vaginalis, Metrorrhagie, Grössenzunahme der Brüste.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit, Ödeme.

Gelegentlich: Asthenie.

Überdosierung

Zu einer Überdosierung von Ulipristalacetat liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Einzeldosen von bis zu 200 mg und Tagesdosen von 50 mg über einen Zeitraum von 10 Tagen wurden einer begrenzten Anzahl von Probandinnen verabreicht. Hierbei wurden keine schwerwiegenden oder schweren unerwünschten Wirkungen berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: Noch keiner zugewiesen.

Ulipristalacetat ist ein oral wirksamer, synthetischer, selektiver Progesteronrezeptor-Modulator mit Steroid-Struktur, der durch einen gewebespezifischen, partiellen Progesteron-antagonistischen Effekt gekennzeichnet ist.

Ulipristalacetat wirkt direkt auf die Myome. Es verringert deren Grösse mittels Inhibition der Zellproliferation und Herbeiführen einer Apoptose.

Bei täglicher Einnahme von 5 mg Ulipristalacetat wird bei der Mehrzahl der Patientinnen die Ovulation verhindert, erkennbar an einem niedrigen Progesteronspiegel von ca. 0,3 ng/ml.

Die tägliche Gabe von 5 mg Ulipristalacetat führt zu einer partiellen Supression der FSH-Spiegel, während die Östradiolwerte im Serum bei der Mehrzahl der Patientinnen innerhalb des physiologischen Bereiches während der mittleren Follikelphase bleiben.

Sicherheits-Pharmakodynamik

Endometrium

Bei ca. 10 bis 15% der mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen kann sich während der Behandlung das Endometrium verdicken (>16 mm). Diese Verdickung bildet sich normalerweise nach Therapieende und Wiedereinsetzen der Menstruation zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der direkte Effekt auf das Endometrium äussert sich in klassenspezifischen histologischen Veränderungen, die PAEC genannt werden. Normalerweise ist das histologische Erscheinungsbild ein inaktives und schwach proliferatives Epithel, das mit einer stromalen Asymmetrie und einem Epithelwachstum einhergeht, das zu zystisch erweiterten und prominenten Drüsen führt, entsprechend einer kombinierten Wirkung von Östrogen (mitotisch) und Gestagen (sekretorisch) auf das Epithel. Dieser histologische Befund wurde bei ca. 60% der Patientinnen beobachtet, die über einen Zeitraum von 3 Monaten mit Ulipristalacetat behandelt wurden. Die Veränderungen bilden sich meist nach Beendigung der Behandlung zurück. Diese Veränderungen sind nicht mit einer Endometriumshyperplasie zu verwechseln.

Ulipristalacetat wirkt direkt auf das Endometrium. Da die tägliche Gabe von 5 mg im Verlauf des Menstruationszyklus beginnt, beendete die Mehrzahl der Patientinnen ihre erste Menstruation, hatte jedoch anschliessend bis zur Beendigung der Behandlung keine Menstruationen mehr. Wenn die Behandlung mit Ulipristalacetat beendet wird, setzt die Menstruationsblutung im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen wieder ein.

Ulipristalacetat hatte während der dreimonatigen Behandlung keinen Einfluss auf die TSH-, ACTH- oder Prolaktinwerte im Serum.

Wirksamkeit und klinische Sicherheit

Die Wirksamkeit von Fixdosen von 5 mg bzw. 10 mg Ulipristalacetat (UPA) einmal täglich wurde in zwei randomisierten, doppelblinden Phase III-Studien über einen Zeitraum von 13 Wochen untersucht, für die Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen aufgrund eines Uterus myomatosus rekrutiert wurden. Studie 1 war placebokontrolliert. Die Patientinnen dieser Studie mussten für die Aufnahme in die Studie anämisch sein (Hb <10,2 g/dl), und sämtliche Patientinnen erhielten zusätzlich zum Prüfpräparat eine orale Dosis von 80 mg Eisen (Fe++). In Studie 2 wurde als Komparator Leuprorelin 3,75 mg (einmal pro Monat intramuskulär) eingesetzt. In beiden Studien wurde der menstruelle Blutverlust mithilfe der Blutungsbewertungsskala PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart) bewertet. Ein PBAC >100 in den ersten 8 Tagen der Menstruation wird als ein übermässiger menstrueller Blutverlust angesehen. Primärendpunkt war dabei der Anteil der Patientinnen, welche bis zum Therapieende nach 13 Wochen einen PBAC-Score <75 erreichten (Responserate).

In Studie 1 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Verminderung des menstruellen Blutverlusts bei mit UPA behandelten Patientinnen im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patientinnen beobachtet. Unter 5 mg UPA lag die Responserate bei 91,5% gegenüber nur 18,8% unter Placebo (p<0,001). Bei der Mehrzahl der Patientinnen kam es bereits während der ersten Behandlungswoche zu einer deutlichen Reduktion der Blutungsstärke. Am Therapieende wiesen unter 50 mg UPA 73,4% eine Amenorrhoe auf gegenüber 6,3% unter Placebo. Die Korrektur der Anämie erfolgte rascher und effektiver als mit der Eisen-Monotherapie. Darüber hinaus kam es unter UPA zu einer stärkeren Grössenabnahme der Myome im MRI (unter UPA Reduktion des Gesamtvolumens sämtlicher Myome um 21,2%, unter Placebo Zunahme um 3,0%; p=0,002). Die ebenfalls untersuchte Dosis von 10 mg führte nicht zu einem relevanten Wirksamkeitsgewinn.

In Studie 2 lag die Responserate unter 5 mg UPA bei 90,3% und war damit jener in der Placebo-kontrollierten Studie vergleichbar. Non-inferiority gegenüber Leuprorelin konnte gezeigt werden.

Die Untersuchung der Grösse der drei grössten Myome erfolgte sonographisch am Therapieende (Woche 13) sowie nochmals nach 25 behandlungsfreien Wochen bei Patientinnen, bei denen keine Hysterektomie oder Myomektomie vorgenommen wurde. Die Myomgrösse nahm unter UPA weniger stark ab als unter dem Komparator, diese Volumenreduktion blieb aber tendenziell länger aufrecht erhalten als nach Therapie mit dem GnRH-Analogon.

Pharmakokinetik

Absorption

Ulipristalacetat (UPA) wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg wird ca. 1 Stunde nach der Einnahme eine Cmax von 23,5 ± 14,2 ng/ml erreicht, die AUC0-∞ liegt bei 61,3 ± 31,7 ng.h/ml. Die Cmax des aktiven Metaboliten wird ebenfalls bereits ca. 1 Stunde nach der Einnahme erreicht und liegt bei  9,0 ± 4,4 ng/ml. Die AUC0-∞ des aktiven Metaboliten beträgt 26,0 ± 12,0 ng/ml.

Die Absorptionskinetik von UPA ist nicht linear.

Ein möglicher Food-Effekt wurde mit einer Dosisstärke von 30 mg UPA untersucht. Die Einnahme zusammen mit einem fettreichen Frühstück führte zu einer Reduktion der mittleren Cmax um ca. 45%, einer verzögerten Tmax (im Median von 0,75 auf 3 Stunden) und einer durchschnittlichen Erhöhung der AUC0-∞ um 25% gegenüber der Nüchterneinnahme. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für den aktiven Metaboliten ermittelt. Bei täglicher Gabe von Ulipristalacetat-Tabletten wird nicht davon ausgegangen, dass diese Effekte klinisch relevant sind.

Distribution

UPA liegt weitgehend (>98%) gebunden an Plasmaproteine vor, insbesondere Albumin, saures Alpha-L-Glycoprotein, Lipoprotein mit hoher Dichte und Lipoprotein mit geringer Dichte.

Metabolismus

UPA wird rasch und weitgehend in einen mono-N-demethylierten Metaboliten und anschliessend in einen didemethylierten Metaboliten verstoffwechselt. An diesem Metabolismus ist hauptsächlich die Isoform 3A4 des Cytochroms P450 (CYP3A4) beteiligt.

Der mono-N-demethylierte Metabolit ist pharmakologisch aktiv.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Faeces, weniger als 10% werden über den Harn ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von UPA im Plasma nach Gabe einer Einzeldosis von 5 mg wird auf ca. 38 Stunden geschätzt, bei einer mittleren oralen Clearance (CL/F) von ± 100 l/h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrische Population: Die Pharmakokinetik von Ulipristalacetat wurde ausschliesslich bei erwachsenen Frauen untersucht.

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion: Bei Frauen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien mit UPA durchgeführt. Aufgrund des Metabolismus durch CYP450 muss davon ausgegangen werden, dass eine Leberfunktionsstörung die Ausscheidung von UPA beeinflusst, mit der Folge einer erhöhten Exposition gegenüber dem Wirkstoff (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Die nichtklinischen in konventionellen Studien zu Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei wiederholter Einnahme und zur Genotoxizität ermittelten Daten haben kein besonderes Risiko für die Frauen ergeben.

Die Mehrzahl der Ergebnisse allgemeiner Toxizitätsstudien war auf den Wirkmechanismus auf die Progesteronrezeptoren (sowie in höheren Konzentrationen auf die Gluco­kortikoid­rezeptoren) zurückzuführen. Eine Antiprogesteronwirkung wurde bei einer Exposition beobachtet, wie sie jener unter den therapeutischen Konzentrationen beim Menschen entspricht. Bei einer 39-wöchigen Studie mit Makakenaffen wurden bei geringen Dosen histologische Veränderungen beobachtet, die jenen der PAEC ähneln.

Aufgrund seines Wirkmechanismus hat Ulipristalacetat einen embryoletalen Effekt bei Ratten, Kaninchen (bei wiederholten Dosen über 1 mg/kg), Meerschweinchen und Affen. Die Sicherheit hinsichtlich menschlicher Embryonen ist unbekannt. In tierexperimentellen Studien wurde bei Dosierungen, die für eine Aufrechterhaltung der Schwangerschaft hinreichend gering waren, keine teratogene Wirkung beobachtet.

Mit Ratten durchgeführte Reproduktionsstudien mit Dosierungen, bei denen die Exposition jener unter der therapeutischen Dosis beim Menschen entsprach, ergaben bei den behandelten Tieren oder den Nachkommen der behandelten Weibchen keine Hinweise für eine Beeinträchtigung der Fertilität durch Ulipristalacetat.

Mit Ulipristalacetat durchgeführte Karzinogenitätsstudien ergaben keine karzinogene Wirkung.

Sonstige Hinweise

Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei der Aufbewahrung

Bei 15 °C - 30 °C und im Umkarton lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Art und Inhalt des Umkartons

PVC-PE-PVDC-Aluminium- oder PVC-PVDC-Aluminiumblister.

Schachtel mit 28 Tabletten.

Zulassungsnummer

62653 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gedeon Richter (Schweiz) AG, Gewerbestrasse 5, 6330 Cham.

Stand der Information

August 2013.

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