Vagifem Vag Tabl 25 Mcg 15 Stk

Vagifem Vag Tabl 25 Mcg 15 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estradiolum (ut hemihydricum).

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Magnesii stearas, Methylhydroxypropylcellulosum, Macrogolum 6000.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Vaginaltabletten.

Jede Vaginaltablette enthält 25 µg Estradiol (ut Estradiolum hemihydricum).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vagifem ist indiziert zur Behandlung von atrophischer Vaginitis, welche durch Estrogenmangel bedingt ist.

Die Erfahrung bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren ist beschränkt.

Dosierung/Anwendung

Vagifem wird mit dem Applikator tief in die Vagina eingeführt.

Initiale Dosis: 1 Vaginaltablette täglich während zwei Wochen.

Erhaltungsdosis: 1 Vaginaltablette zweimal pro Woche.

Mit der Behandlung kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte diese sobald als möglich nachgeholt werden. Eine doppelte Dosis sollte aber vermieden werden.

Vagifem kann sowohl bei Frauen mit intaktem wie auch ohne intakten Uterus angewendet werden.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Während der Behandlung, speziell während den ersten 2 Wochen, kann eine geringe Absorption beobachtet werden. Da aber die Estradiolplasmaspiegel nach den ersten 2 Wochen die postmenopausalen Spiegel gewöhnlich nicht signifikant übersteigen, wird die zusätzliche Gabe eines Gestagens nicht empfohlen.

Vagifem ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Anwendung

Der Packung liegt eine bebilderte Anweisung bei.

Kontraindikationen

Vagifem darf nicht angewendet werden bei:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe,

bestehenden oder vermuteten estrogenabhängigen Neoplasien wie Endometriumkarzinom oder anderen hormonabhänigen Tumoren,

ungewöhnlichen vaginalen Blutungen unbekannten Ursprungs,

einem bestehenden, vorausgegangenen oder vermuteten Mammakarzinom,

einer unbehandelten Endometriumhyperplasie,

Porphyrie,

bestehender oder vermuteter Schwangerschaft; Stillzeit,

akuter Thrombophlebitis oder thromoembolischen Störungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine Hormonersatztherapie sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiko sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Medizinische Untersuchungen und Folgeuntersuchungen

Vor Beginn jeder Estrogentherapie soll die komplette Kranken- und Familiengeschichte aufgenommen sowie eine allgemeine und eine gynäkologische Untersuchung vorgenommen werden. In der Regel sollen Estrogene nicht länger als ein Jahr verschrieben werden, ohne dass eine jährliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung vorgenommen wird.

Patientinnen sollen bei Veränderungen der Brust ihren Arzt bzw. ihre Ärztin benachrichtigen. Untersuchungen einschliesslich der Mammographie sollen entsprechend den derzeitigen akzeptierten Screeningrichtlinien durchgeführt werden, angepasst an die jeweiligen klinischen Notwendigkeiten jeder einzelnen Frau.

Umstände, die eine Überwachung erfordern

Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Vagifem wieder auftreten oder sich verschlechtern könnten, insbesondere:

– akute oder chronische Lebererkrankungen oder eine Lebererkrankung in der Anamnese, bei welcher sich die Leberwerte nicht mehr normalisiert haben,

– tiefe Venenthrombose, thromboembolische Störungen oder cerebrovaskuläre Zwischenfälle in der Anamnese,

– Hämoglobinopathien (z.B. Sichelzellanämie, Porphyrie),

– Epilepsie,

– Migräne oder (starke) Kopfschmerzen,

– Diabetes mit oder ohne vaskuläre Beteiligung,

– Asthma,

– Herzinsuffizienz,

– Bluthochdruck,

– Leiomyome (uterine Fibrome) oder Endometriose,

– Otosklerose,

– Cholelithiasis,

– systemischer Lupus erythematodes,

– Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte,

– Brustkrebs in der Familienanamnese.

Aufgrund der lokalen Applikation einer geringen Estrogendosis, wie dies bei Vagifem der Fall ist, ist ein Wiederauftreten oder eine Verschlimmerung der oben erwähnten Beschwerden weniger wahrscheinlich als bei einer systemischen Estrogentherapie.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie sollte abgebrochen werden, falls eine Kontraindikation entdeckt wird oder beim Auftreten der folgenden Situationen:

– Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion,

– erheblicher Anstieg des Blutdrucks,

– erneutes Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen,

– Schwangerschaft.

Endometriumhyperplasie

Bei Patientinnen mit intaktem Uterus mit abnormalen Blutungen unbekannter Ursache oder bei Frauen, welche mit oralen Estrogenen behandelt wurden oder noch werden, sind vor Beginn einer Vagifem-Therapie eine mögliche Hyperstimulation des Endometriums und ein Endometriumkarzinom auszuschliessen.

Das Risiko für ein Endometriumkarzinom nach einer oralen Estrogenbehandlung ist sowohl von der Dauer der Behandlung wie auch von der Estrogendosis abhängig. Die Estradioldosis in Vagifem ist niedrig und die Behandlung erfolgt lokal. In kleinem Ausmass kann bei manchen Patientinnen eine systemische Absorption stattfinden. Vagifem konnte jedoch nicht in Verbindung mit einem erhöhten Risiko für Endometriumhyperplasie oder Gebärmutterkrebs gebracht werden.

Die Zugabe eines Gestagens ist nicht nötig.

In der Regel sollen Estrogene nicht länger als ein Jahr verschrieben werden, ohne dass eine jährliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung vorgenommen wird. Die Voraussetzungen für eine hormonelle Substitutionstherapie sollten regelmässig überprüft werden.

Vagifem ist ein lokales, niedrig dosiertes Estradiolpräparat und deswegen ist das Auftreten der unten aufgeführten Erkrankungen weniger wahrscheinlich als bei einer systemischen Estrogentherapie.

Brustkrebs

Eine systemische Estrogen- oder Estrogen-Gestagentherapie kann das Risiko von Brustkrebs erhöhen. Das relative Risiko für Brustkrebs bei konjugierten equinen Estrogenen oder bei Estradiol war grösser, wenn ein Gestagen beigefügt war, sowohl bei sequentieller wie auch kontinuierlicher Therapie und ungeachtet des Gestagentyps.

Venöse Thromboembolie

Die systemische Hormonersatztherapie wird mit einem erhöhten relativen Risiko für die Entstehung venöser Thromboembolien (VTE), d.h. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, in Zusammenhang gebracht. Studien haben gezeigt, dass Anwenderinnen dieser Therapie im Vergleich zu Nichtanwenderinnen ein 2- bis 3-fach höheres Risiko haben. Es wird geschätzt, dass 3 von 1000 Nichtanwenderinnen, welche zwischen 50 und 59 Jahre alt sind und 8 von 1000 Nichtanwenderinnen, welche zwischen 60 und 69 Jahre sind, über einen Zeitraum von 5 Jahren gerechnet, an einer VTE erkranken. Man schätzt, dass die Zahl der VTE-Fälle bei Frauen, welche eine Hormonersatztherapie während 5 Jahren angewendet haben, 2 bis 6 (Durchschnitt 4) von 1000 bei den 50- bis 59-jährigen Frauen und 5 bis 15 (Durchschnitt 9) bei den 60- bis 69-jährigen Frauen beträgt. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein solches Ereignis auftritt, ist im ersten Jahr der Hormonersatztherapie grösser als zu einem späteren Zeitpunkt.

Allgemein anerkannte Risikofaktoren für VTE schliessen Thromboembolien in der Eigen- oder Familienanamnese, schwere Fettleibigkeit (BMI >30 kg/m²) und den systemischen Lupus erythematodes ein. Es gibt keine einheitliche Meinung über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entstehung venöser Thromboembolien.

Patientinnen mit einer Anamnese wiederkehrender VTE oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes Risiko für VTE. Eine Hormonersatztherapie könnte dieses Risiko weiter erhöhen. Um eine bestehende Thromboseneigung auszuschliessen, ist zu untersuchen, ob in der Eigen- bzw. Familienanamnese wiederholt Thromboembolien oder Spontanaborte vorkommen. Bis zur endgültigen Evaluierung der Thromboseneigung gilt eine Hormonersatztherapie bei diesen Patientinnen als kontraindiziert. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, ist das Nutzen/Risiko Verhältnis einer Hormonersatztherapie besonders sorgfältig abzuwägen.

Das Risiko für venöse Thromboembolien kann durch längerfristige Immobilisierung sowie grössere Verletzungen oder Operationen vorübergehend erhöht sein. Wie bei allen postoperativen Patienten, sollte den prophylaktischen Massnahmen zur Verhinderung thromboembolischer Komplikationen grösste Bedeutung beigemessen werden. Wenn eine längere Immobilisierung nach einer geplanten Operation vorauszusehen ist, insbesondere bei abdominellen Eingriffen oder orthopädischen Operationen an den unteren Extremitäten, sollte wenn möglich eine Unterbrechung der Hormonsubstitution vier bis sechs Wochen vor dem Eingriff erwogen werden. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Falls eine venöse Thromboembolie nach Behandlungsbeginn auftritt, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Patientinnen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie sofort Kontakt mit dem Arzt aufnehmen müssen, wenn bei ihnen ein mögliches Symptom einer Thromboembolie auftritt (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Schlaganfall

Zwei grosse randomisierte klinische Studien mit einer systemischen, oral eingenommenen Hormonersatztherapie haben als sekundäres Outcome ein erhöhtes Risiko eines ischämischen Schlaganfalls bei älteren postmenopausalen Frauen, die mit einer kontinuierlich kombinierten Therapie mit konjugierten Estrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) oder CEE alleine behandelt worden sind, festgestellt. Es ist nicht bekannt, ob das erhöhte Risiko auch auf andere Hormonersatztherapien oder Behandlungsarten ausgedehnt werden kann.

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung (mindestens 5–10 Jahre) von systemischen Estrogen-Monopräparaten bei hysterektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinomrisiko verbunden.

Andere Vorsichtsmassnahmen

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen, deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden. Patientinnen mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sollten engmaschig überwacht werden, da zu erwarten ist, dass der Plasmaspiegel der Wirksubstanz von Vagifem ansteigt.

Vaginale Infektionen sollten vor Beginn der Vagifem-Therapie behandelt werden.

Interaktionen

Arzneimittel, die eine Enzyminduktion verursachen, wie z.B. Barbiturate, Hydantoine, Carbamazepin und Rifampicin, können bei gleichzeitiger Verabreichung den Metabolismus von Estrogenen steigern und somit Durchbruchblutungen oder vaginale Schmierblutungen bei Patientinnen unter systemischer Hormonersatztherapie verursachen. Interaktionen dieser Art sind jedoch für Vagifem wegen des überwiegend lokal wirksamen Estrogens und der Umgehung des enterohepatischen Kreislaufs wenig wahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Vagifem ist kontraindiziert bei einer bestehenden oder vermuteten Schwangerschaft, und es darf auch in der Stillzeit nicht angewendet werden. In diesen Fällen hätte Vagifem auch keine Indikation.

Die Resultate der meisten bis jetzt durchgeführten epidemiologischen Studien weisen auf keine teratogenen oder foetotoxischen Effekte hin bei einer unbeabsichtigten fötalen Belastung durch Estrogene.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist kein Einfluss bekannt.

Unerwünschte Wirkungen

Mehr als 640 Patientinnen wurden während klinischer Studien mit Vagifem behandelt, inklusive über 200 Patientinnen, welche 28 bis zu 64 Wochen behandelt wurden. Gut bekannte Nebenwirkungen von Estrogenen, welche häufiger in der Behandlungsgruppe im Vergleich zur Plazebogruppe aufgetreten sind, werden mit «häufig (>1/100; <1/10)» angegeben.

Die Rate spontaner Nebenwirkungsmeldungen bei Vagifem entspricht etwa 1 Meldung pro 10'000 Patientenjahre. Nebenwirkungen, für die in klinischen Studien keine erhöhte Häufigkeit festgestellt wurde, die aber als Spontanmeldungen eingingen und die einen möglichen Zusammenhang mit der Vagifem-Behandlung zeigen, werden mit «sehr selten (<1/10'000)» angegeben.

Post-Marketing Erfahrungen sind Gegenstand unterdurchschnittlich weniger Nebenwirkungsmeldungen, vor allem bezüglich trivialer und gut bekannter Nebenwirkungen. Die angegebenen Häufigkeiten sollten unter diesem Aspekt interpretiert werden.

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Ausfluss und vaginale Beschwerden. Estrogenbezogene Nebenwirkungen wie Brustspannen, periphere Oedeme und postmenopausale Blutungen sind am Anfang einer Vagifem-Behandlung am wahrscheinlichsten.

Organsystemklasse

Häufig >1/100; <1/10

Sehr selten <1/10’000

Infektionserkrankungen

vaginale Candidose, Vaginitis

Gutartige und bösartige Neoplasmen (inkl. Zysten und Polypen)

Brustkrebs,

Endometriumkarzinom

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit [NOS = ohne nähere Angabe]

Metabolismus und Ernährung

Wasserretention

Psychische Erkrankungen

Schlaflosigkeit,

Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Verschlimmerung der Migräne

Vaskuläre Erkrankungen

tiefe Venenthrombose

Gastrointestinale Erkrankungen

Nausea, abdominale Schmerzen, Blähungen, Dyspepsie, Erbrechen

Diarrhö

Erkrankungen der Haut und Subkutis

Urticaria,

Ausschlag (erythematös, NOS, juckend),

genitaler Pruritus

Erkrankung der Brust und der Fortpflanzungsorgane

Vaginalblutung, Ausfluss oder vaginale Beschwerden, Brustödem, Brustvergösserung, Brustschmerzen, Spannungen in den Brüsten, Proliferation des Endometriums

Endometriumhyperplasie

vaginale Irritation, vaginale Schmerzen, Vaginismus, vaginale Ulceration

Generelle Beschwerden und Beschwerden an der Verabreichungsstelle

periphere Oedeme

Unwirksamkeit

Sonstiges

erhöhte Estrogenspiegel,

Gewichtszunahme

Über die folgenden unerwünschten Wirkungen wurde im Zusammenhang mit anderen Estrogen-Behandlungen berichtet:

– Myokardinfarkt, kongestive Herzerkrankung.

– Erkrankungen der Gallenblase.

– Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Pruritus.

– vaginale Candidose.

– Risiko für die Entwicklung eines Endometriumkarzinoms (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), einer Endometriumhyperplasie, einer Vergrösserung von uterinen Myomen.

– Insomnie.

– Epilepsie.

– Veränderungen der Libido.

– Verschlechterung von Asthma.

– Wahrscheinliche Demenz.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Vagifem ist für die vaginale Anwendung bestimmt. Die Estradioldosis ist so niedrig, dass eine beträchtliche Anzahl von Vaginaltabletten appliziert oder versehentlich eingenommen werden müssten, um eine Dosis zu erreichen wie sie normalerweise in der systemischen oralen Behandlung angewendet wird. Die Behandlung bei einer allfälligen Überdosierung sollte symptomatisch sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03CA03

Vagifem ist ein Estrogenpräparat zur intravaginalen Applikation.

Es besteht aus einer Vaginaltablette, die in einen Applikator eingesetzt ist, der zum Einmalgebrauch bestimmt ist.

Der wichtigste Hilfsstoff ist ein Zellulosederivat, das nach Kontakt mit dem Vaginalepithel rasch hydratisiert. Dadurch haftet das Präparat (Träger- und Wirkstoff) gut am Vaginalepithel, von wo aus der Wirkstoff dann innerhalb der folgenden 24 Stunden vollständig freigesetzt und resorbiert wird.

Die Vaginaltablette kann aus den oben erwähnten Gründen nicht aus der Scheide austreten.

Das Estrogen Estradiol in Vagifem ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol.

Pharmakodynamik

Das aus Vagifem freigesetzte Estradiol ersetzt die verminderte oder fehlende Estrogenproduktion nach der Menopause und wirkt den Beschwerden, die bei Estrogenmangel im Urogenitalsystem auftreten, entgegen.

Endogenes 17β-Estradiol induziert die Ausbildung der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale und hält diese aufrecht. Der biologische Effekt von 17β-Estradiol erfolgt über eine Anzahl von spezifischen Estrogenrezeptoren. Der Steroid-Rezeptor-Komplex ist an Zell-DNA gebunden und induziert die Synthese von spezifischen Proteinen.

Es stimuliert den Wiederaufbau des atrophischen Vulva- und Vaginalepithels und trägt zur Normalisierung des pH der Vagina bei, womit die Voraussetzungen geschaffen werden, damit sich die physiologische, vaginale Bakterienflora etablieren kann.

Durch Atrophie bedingte Entzündungen und Juckreiz, sowie Kohabitationsbeschwerden bilden sich zurück oder verschwinden.

Pharmakokinetik

Das Estradiol diffundiert aus der Matrix über einen Zeitraum von maximal 24 Stunden. Nach erstmaliger Einführung einer Tablette erhöht sich der Plasmaspiegel als Folge einer geringfügigen Resorption innerhalb von 5-7 Stunden auf etwa 175 pmol/l und fällt anschliessend rasch auf den Ausgangswert von ewa 75 pmol/l ab.

Nach 2 Wochen täglicher Behandlung stellen sich stabile Estrogen-Plasmaspiegel ein. Sie liegen an der oberen Grenze des normalen menopausalen Bereiches (d.h. ungefähr bei 75 pmol/l).

In einer Studie mit Patientinnen (Durchschnittsalter 52 Jahre) konnte ein durchschnittlicher Estradiol-Cmax-Wert von 50 pg/ml während einer 12-wöchigen vaginalen Applikation von Vagifem nachgewiesen werden. Es gab keine signifikante Akkumulation von Estradiol gemessen an der AUC0-24 (siehe untenstehende Tabelle). Die durchschnittlichen 17β-Estradiolkonzentrationen lagen zu jedem Zeitpunkt innerhalb des normalen postmenopausalen Bereiches.

Tabelle 1

Durchschnittliche (± Standardabweichung) pharmakokinetische Parameter von Estradiol

Zeitpunkt
Woche 1 Woche 2 Woche 12
PK Parameter

AUC (pg.h/ml)

538 (±265)

567 (±246)

563 (±341)

Cmax (pg/ml)

51 (±34)

47 (±21)

49 (±27)

Die Estronspiegel, die während der 12-wöchigen Vagifem-Einnahme gemessen wurden, wiesen keine Akkumulation von Estron auf und die beobachteten Werte liegen innerhalb des postmenopausalen Bereiches.

Als Ausdruck der geringfügigen Resorption von Estradiol nach Behandlung mit Vagifem wurde gelegentlich eine leichte Suppression der hypophysären Gonadotropine gemessen. Andere systemische Estrogenwirkungen konnten nicht beobachtet werden.

Estradiol wird zu Estron oxidiert, welches wiederum zu Estriol konvertiert wird. Diese beiden Transformationen finden vorwiegend in der Leber statt. Estrogene werden in der Galle ausgeschieden und anschliessend aus dem Gastrointestinaltrakt wieder rückresorbiert. Während diesem enterohepatischen Kreislauf findet der metabolische Abbau statt. Estradiol und seine Metabolite werden im Urin als Glucuronide und Sulfate ausgeschieden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt 14–16 Stunden und die metabolische Plasmaclearance 450–625 ml/min/m2.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Risiko ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Da 17β-Estradiol eine beim Menschen gut bekannte Substanz ist, welche in der pharmakotoxikologischen Literatur ausführlich beschrieben ist, wurden mit dem Präparat Vagifem keine weiteren Studien durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Vagifem soll nach Ablauf des mit «EXP» aufgedruckten Datums nicht mehr verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. In der Originalpackung aufbewahren.

Zulassungsnummer

49600 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, CH-8700 Küsnacht/ZH.

Herstellerin

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd.

Stand der Information

Juni 2012.

Verwendung dieser Informationen

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