Priligy Filmtabl 30 Mg 6 Stk

Priligy Filmtabl 30 Mg 6 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dapoxetinhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamen hergestellt), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (pflanzlich).

Tablettenüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Triacetin/Glyzeroltriazetat, Eisenoxid schwarz (E172 ), Eisenoxid gelb (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette.

Priligy 30 mg: hellgraue, runde, konvexe Filmtablette mit einseitiger Prägung «30» in einem Dreieck, enthält Dapoxetinhydrochlorid entsprechend 30 mg Dapoxetin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Priligy ist für die Behandlung der Ejaculatio praecox (EP) bei Männern zwischen 18 und 64 Jahren indiziert.

Zur Definition einer EP sowie zu den Einschlusskriterien der klinischen Studien siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Bevor die Behandlung eingeleitet wird, soll der Arzt/die Ärztin eine genaue Anamnese erheben mit Fokus auf frühere orthostatische Reaktionen und zudem einen Orthostase-Test durchführen (Blutdruck, Pulsfrequenz, liegend und stehend). Wenn der Patient anamnestisch Hinweise auf orthostatische Reaktionen aufweist oder ein Orthostase-Test diese Art Reaktion zeigt, sollte von einer Behandlung mit Priligy abgesehen werden.

Priligy sollte ausschliesslich vor geplanter sexueller Aktivität eingenommen werden und ist nicht zur fortlaufenden täglichen Anwendung vorgesehen. Priligy darf nicht häufiger als einmal pro 24 Stunden eingenommen werden.

Die Dosis beträgt 30 mg und ist nach Bedarf ca. 1 bis 3 Stunden vor der geplanten sexuellen Aktivität einzunehmen. Bei unzureichender Wirksamkeit und guter Verträglichkeit kann die Dosis in Einzelfällen nach den ersten 3-6 Dosen auf 60 mg (d.h. 2 Filmtabletten à 30 mg) erhöht werden (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Es sollte keine Steigerung der Dosis auf 60 mg erfolgen, wenn der Patient eine orthostatische Reaktion auf die 30 mg-Dosis gezeigt hat.

Zur Einnahme

Die Filmtabletten sollten im Ganzen eingenommen werden, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden. Es wird empfohlen, die Filmtabletten zusammen mit mindestens einem vollen Glas Wasser einzunehmen.

Priligy kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Datenlage zur Wirksamkeit und Sicherheit von Priligy über eine Anwendungsdauer von mehr als 24 Wochen ist begrenzt. Die klinische Notwendigkeit einer weiteren Einnahme und das Nutzen/Risiko-Verhältnis der Behandlung mit Priligy sollten mindestens alle sechs Monate erneut beurteilt werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Priligy bei Patienten mit 65 Jahren und älter liegen keine ausreichenden Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Priligy darf nicht bei Personen unter 18 Jahren angewendet werden.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten. Priligy wird für die Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Priligy ist kontraindiziert bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B und C) (siehe «Pharmakokinetik»).

CYP2D6-Langsammetabolisierer oder Komedikation mit potenten CYP2D6-Hemmern

Bei Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie vom Genotyp CYP2D6-Langsammetabolisierer sind, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit potenten CYP2D6-Hemmern behandelt werden, ist Vorsicht geboten, (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Von einer Dosiserhöhung auf 60 mg sollte bei diesen Patienten abgesehen werden.

Komedikation mit moderaten oder potenten CYP3A4-Hemmern

Eine gleichzeitige Verabreichung von potenten CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert. Bei Patienten, die gleichzeitig mit moderaten CYP3A4-Hemmern behandelt werden, ist Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Bei diesen Patienten darf eine Maximaldosis von 30 mg/Tag nicht überschritten werden.

Kontraindikationen

Bekannte kardiale Vorerkrankungen, wie:

  • Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV),
  • Leitungsanomalien (AV Block zweiten oder dritten Grades oder Sick-Sinus-Syndrom), die nicht mit einem permanenten Herzschrittmacher behandelt werden,
  • bekannte ischämische Herzerkrankung,
  • bekannte Herzklappenerkrankung.

Relevante psychiatrische Störungen, auch in der Anamnese (wie Depression, Manie, Schizophrenie, Angst- oder Panikstörungen sowie Phobien, posttraumatisches Syndrom, Suchterkrankungen oder Suizidalität).

Bekannte Synkopen in der Vorgeschichte.

Schwere Niereninsuffizienz.

Mässige und schwere Leberfunktionsstörungen.

Gleichzeitige Behandlung mit Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen der Behandlung mit einem MAO-Hemmer. Ebenso soll ein MAO-Hemmer nicht innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen von Priligy verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gleichzeitige Behandlung mit Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern [selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRI), trizyklischen Antidepressiva (TCA)] oder anderen Arzneimitteln/pflanzlichen Produkten mit serotoninerger Wirkung [z.B. L-Tryptophan, Triptane, Tramadol, Linezolid, Lithium, Johanniskraut (Hypericum perforatum)] oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen der Behandlung mit diesen Arzneimitteln/pflanzlichen Produkten. Ebenso sollen diese Arzneimittel/pflanzlichen Produkte nicht innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen von Priligy verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Atazanavir, etc. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Frauen und Kinder.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeines

Priligy ist nur bei Männern mit EP indiziert, die alle im Abschnitt «Klinische Studien» aufgeführten Kriterien erfüllen, und darf nicht zur Verzögerung der Ejakulation bei Männern verschrieben werden, bei denen keine Diagnose einer EP vorliegt. Die Sicherheit wurde bei Männern ohne EP nicht nachgewiesen, und es liegen keine Daten zur ejakulationsverzögernden Wirkung bei Männern ohne EP vor.

Der Arzt/die Ärztin sollte die Risiken und den vom Patienten berichteten Nutzen des Arzneimittels nach den ersten vier Behandlungswochen oder nach 6 Dosen (je nach dem, was zuerst eintritt) beurteilen, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den Patienten individuell abzuwägen und zu entscheiden, ob eine Fortsetzung der Behandlung mit Priligy angemessen ist.

Der Patient muss darauf hingewiesen werden, bei jeder anderweitigen Arztkonsultation den Behandler über die Anwendung von Priligy zu informieren.

Patienten, bei welchen gleichzeitig auch andere sexuelle Funktionsstörungen wie eine erektile Dysfunktion (ED) vorliegen, sollten vor Beginn einer Behandlung sorgfältig ärztlich untersucht werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Priligy wurde bei Patienten, die sowohl unter Ejaculatio praecox als auch unter erektiler Dysfunktion leiden und die zeitgleich mit Priligy und PDE5-Hemmern behandelt werden, nicht untersucht. Priligy sollte bei Männern mit ED, die mit PDE5-Hemmern behandelt werden, aufgrund einer möglicherweise reduzierten orthostatischen Toleranz nicht angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Patienten sollen darauf hingewiesen werden, in den ersten 12 Stunden nach der Einnahme Situationen zu vermeiden, in denen es zu Verletzungen kommen kann, einschliesslich Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von gefährlichen Maschinen.

Orthostatische Hypotonie

In klinischen Studien wurde über orthostatische Hypotonien berichtet. Der verschreibende Arzt resp. die verschreibende Ärztin soll den Patienten im Voraus darüber unterrichten, dass er sich, falls er mögliche prodromale Symptome, wie etwa Benommenheit kurz nach dem Aufstehen, bei sich wahrnimmt, unverzüglich so hinlegen soll, dass sein Kopf tiefer liegt als der Rest des Körpers, oder sich hinsetzen und den Kopf zwischen die Knie halten soll, bis die Symptome vorübergehen. Der Arzt/die Ärztin soll den Patienten auch darüber informieren, nach längerem Liegen oder Sitzen nicht zu rasch aufzustehen. Darüber hinaus soll Priligy bei Patienten, die Arzneimittel mit vasodilatatorischen Eigenschaften einnehmen (wie z.B. Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten, Nitrate), auf Grund einer möglicherweise verminderten orthostatischen Toleranz mit Vorsicht verschrieben werden (siehe «Interaktionen»).

Bevor eine Behandlung eingeleitet wird, soll ein Orthostase-Test durchgeführt werden. Im Falle anamnestisch berichteter oder vermuteter orthostatischer Reaktionen soll von einer Behandlung mit Priligy abgesehen werden.

Synkopen

Die Häufigkeit von als Bewusstseinsverlust charakterisierten Synkopen, die im Holter-EKG mit Bradykardien oder Sinusarrest assoziiert waren, variierte in den klinischen Studien mit Priligy abhängig von der untersuchten Population und lag bei den Patienten, die an der placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie teilnahmen, unter der zugelassenen Dosis von 30 mg bei 0,06%. Bei gesunden Probanden ohne EP lag sie über alle untersuchten Dosen von 30-240 mg bei 0,64%. Es wird eine vasovagale Ätiologie der Synkopen vermutet.

Über mögliche prodromale Symptome wie etwa Übelkeit, Benommenheit, Schwindel und Schweissausbrüche wurde häufiger bei den mit Priligy behandelten Patienten, verglichen mit Placebo, berichtet. In Phase III wurde bei Patienten unter 30 mg über Übelkeit bei 11,0%, Schwindel bei 5,8% und verstärktes Schwitzen/Schweissausbrüche bei 0,8% berichtet. Es fanden sich Hinweise für eine Dosisabhängigkeit von Synkopen und möglichen prodromalen Symptomen.

Prodromale Symptome und/oder Synkopen traten in der Mehrzahl der Fälle in den ersten 3 Stunden nach Applikation, nach der ersten Dosis oder in Zusammenhang mit studienbedingten Massnahmen (wie Blutabnahme oder orthostatisches Manöver) auf. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Priligy jederzeit eine Synkope mit oder ohne prodromale Symptome erleiden können. Verschreibende Ärzte/Ärztinnen sollen Patienten über die Bedeutung einer adäquaten Flüssigkeitszufuhr sowie über die Erkennung prodromaler Symptome einer Synkope informieren, um das Risiko eines Sturzes mit ernsten Verletzungen zu reduzieren. Wenn der Patient mögliche prodromale Symptome wahrnimmt, soll er sich unverzüglich so hinlegen, dass sein Kopf tiefer liegt als der Rest seines Körpers, oder er soll sich hinsetzen und seinen Kopf zwischen die Knie halten, bis die Symptome vorübergehen. Er soll darauf hingewiesen werden, nach der Einnahme von Priligy Situationen zu vermeiden, bei denen es zu Verletzungen kommen kann, einschliesslich Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von gefährlichen Maschinen.

Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wurden von den klinischen Phase-III-Studien ausgeschlossen. Das Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Folgeschäden durch Synkopen ist bei Patienten mit organischer kardiovaskulärer Vorerkrankung (z.B. bekannte Obstruktion des Ausflusstraktes, Herzklappenerkrankung, Karotisstenose oder koronare Herzkrankheit) erhöht. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen das Risiko für vasovagale Synkopen erhöht ist.

Krampfanfälle

Auf Grund des Potenzials von SSRI, die Anfallsschwelle zu senken, soll Priligy bei jedem Patient, der Krampfanfälle entwickelt, abgesetzt und bei Patienten mit instabiler Epilepsie vermieden werden. Patienten mit kontrollierter Epilepsie sollen sorgfältig überwacht werden.

Manie

Priligy darf nicht bei Patienten mit Manie/Hypomanie oder einer bipolaren Störung in der Anamnese angewendet werden und soll bei jedem Patienten, der Symptome dieser Störungen entwickelt, abgesetzt werden.

Depression und andere psychiatrische Störungen

Priligy ist bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (auch in der Anamnese) kontraindiziert, da eine Verschlechterung insbesondere depressiver Symptome nicht ausgeschlossen werden kann. Männer mit Symptomen, welche auf eine Depression hindeuten könnten, sollen vor der Behandlung mit Priligy untersucht werden, um eine bislang undiagnostizierte Depression auszuschliessen. Ärzte/Ärztinnen sollen die Patienten dazu auffordern, jegliche betrübliche Gedanken oder Gefühle jederzeit mitzuteilen. Wenn während der Behandlung Symptome einer Depression oder einer anderen psychiatrischen Störung auftreten, muss Priligy abgesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Priligy mit Antidepressiva (einschliesslich SSRI und SNRI) ist kontraindiziert.

In den klinischen Studien mit Priligy zur Therapie der Ejaculatio praecox fanden sich keine Hinweise auf eine therapiebedingte Suizidalität.

QT-Dauer

Dapoxetin ist ein Hemmer des Enzyms CYP2D6. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, welche durch CYP2D6 metabolisiert werden und die zu einer Verlängerung des QT-Intervalles führen können, kann dieser Effekt durch Erhöhung der Plasmaspiegel verstärkt werden. Priligy sollte daher nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, welche das QT-Intervall verlängern können, wie z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Antipsychotika (z.B. Phenothiazin-Derivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklischen Antidepressiva sowie bestimmten antimikrobiellen Wirk­stoffen (z.B. Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin, Antimalaria-Mittel).

Funktionsstörungen der Augen

SSRI’s können die Pupillengrösse beeinflussen. So wurde auch unter Dapoxetin über eine Mydriasis berichtet. Der mydriatische Effekt birgt das Risiko einer Verengung des Augenwinkels, was insbesondere bei prädisponierten Patienten zur Erhöhung des intraokulären Druckes und zu einem Engwinkelglaukom führen kann. Priligy sollte daher bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Vorliegen von Risikofaktoren für ein Engwinkelglaukom mit Vorsicht angewendet werden.

Hämorrhagien

Es liegen Berichte über Blutungsabnormalitäten unter SSRI vor. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig mit Priligy Arzneimittel einnehmen, welche die Plättchenaggregation hemmen (z.B. atypische Antipsychotika und Phenothiazine, Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Entzündungshemmer [NSAR], Antiplättchensubstanzen), oder Antikoagulanzien (z.B. Warfarin), sowie bei Patienten mit Blutungs- oder Gerinnungsstörungen in der Anamnese (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung mit Drogen

Patienten sollen darauf hingewiesen werden, Priligy nicht in Kombination mit Drogen einzunehmen. Drogen mit serotoninerger Aktivität, wie etwa Ketamin, 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin (MDMA) und Lysergsäurediethylamid (LSD), können zu potenziell schwerwiegenden Reaktionen führen, wenn sie mit Priligy kombiniert werden. Diese Reaktionen können z.B. Arrhythmien, Hyperthermie und Serotonin-Syndrom, aber auch andere Symptome einschliessen.

Die Anwendung von Priligy zusammen mit Drogen mit sedierender Wirkung, wie z.B. Narkotika und Benzodiazepine, kann Schläfrigkeit und Schwindel weiter verstärken.

Alkohol

Eine Kombination von Alkohol mit Dapoxetin kann die alkoholbedingten neurokognitiven Effekte steigern sowie die neurokardiogenen Nebenwirkungen wie Synkopen verstärken und dadurch das Risiko für unfallbedingte Verletzungen erhöhen. Daher sollen Patienten darauf hingewiesen werden, Alkohol zu meiden, während sie Priligy einnehmen (siehe «Interaktionen»).

Moderate CYP3A4-Hemmer

Bei Patienten, die moderate CYP3A4-Hemmer einnehmen, ist Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Potente CYP2D6-Hemmer

Bei Patienten, die potente CYP2D6-Hemmer einnehmen oder bei Patienten, die vom Genotyp CYP2D6-Langsammetabolisierer sind, ist Vorsicht geboten, da diese die Wirkspiegel erhöhen können, was zu einer erhöhten Inzidenz und Schwere dosisabhängiger Nebenwirkungen führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Nierenfunktionsstörungen

Priligy ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Entzugserscheinungen

Ein abruptes Absetzen chronisch verabreichter SSRI, die zur Behandlung chronischer depressiver Erkrankungen angewendet wurden, kann zu einem Entzugssyndrom mit Symptomen wie Dysphorie, Reizbarkeit, Agitation, Schwindel, sensorischen Störungen (z.B. Parästhesien wie etwa elektrisierende Empfindungen), Angstzuständen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Lethargie, emotionaler Labilität, Insomnie und Hypomanie führen.

Eine doppelblinde klinische Studie an Patienten mit EP, die mögliche Entzugserscheinungen einer zweimonatigen Therapie mit 60 mg Priligy pro Tag oder nach Bedarf untersuchte, zeigte jedoch keinen Hinweis auf ein Entzugssyndrom und nur geringe Hinweise auf Entzugserscheinungen bei einer nur leicht erhöhten Inzidenz leichter oder mässiger Schlafstörungen und Schwindel bei Patienten, die nach täglicher Einnahme zu Placebo wechselten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu übereinstimmenden Ergebnissen kam eine zweite doppelblinde klinische Studie mit einer 24-wöchigen Therapiephase mit Dosen von 30 und 60 mg nach Bedarf, auf die eine einwöchige Entzugsperiode folgte.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Priligy darf nicht bei Personen unter 18 Jahren angewendet werden.

Lactoseintoleranz

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Priligy nicht einnehmen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dapoxetin

In vitro-Studien an der menschlichen Leber, Niere und intestinalen Mikrosomen weisen darauf hin, dass Dapoxetin hauptsächlich durch CYP2D6 und CYP3A4 sowie durch die Flavin-abhängige Monooxygenase 1 (FMO1) metabolisiert wird. Daher können Inhibitoren dieser Enzyme die Dapoxetin-Clearance reduzieren.

Potente CYP3A4-Inhibitoren

Die Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) erhöhte Cmax und AUCinf von Dapoxetin (60 mg Einzeldosis) um 35% bzw. 99%. Die Mitwirkung der ungebundenen Anteile von Dapoxetin und Desmethyldapoxetin berücksichtigend, kann die Cmax der aktiven Fraktion um ca. 25% erhöht und die AUC der aktiven Fraktion verdoppelt sein, wenn gleichzeitig ein potenter CYP3A4-Inhibitor eingenommen wird. Insbesondere bei Langsam-Metabolisierern für CYP2D6 kann die Exposition gegenüber Dapoxetin und seinen aktiven Metaboliten durch die gleichzeitige Gabe eines potenten CYP3A4-Inhibitors in klinisch relevanter Weise erhöht werden.

Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Priligy und potenten CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir oder Atazanavir) kontraindiziert.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Studien mit moderaten CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Fluconazol, Amprenavir, Fosamprenavir, Aprepitant, Verapamil, Diltiazem) liegen nicht vor. Eine gleichzeitige Behandlung mit solchen Substanzen kann jedoch ebenfalls zu einem signifikanten Anstieg der Exposition von Dapoxetin und Desmethyldapoxetin führen, vor allem bei CYP2D6-Langsammetabolisierern (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Potente CYP2D6-Inhibitoren

Cmax und AUCinf von Dapoxetin (60 mg Einzeldosis) waren unter Fluoxetin (60 mg/Tag über 7 Tage) zu 50% bzw. 88% erhöht. Die Mitwirkung der ungebundenen Anteile von Dapoxetin und Desmethyldapoxetin berücksichtigend, kann die Cmax der aktiven Fraktion um ca. 50% erhöht und die AUC der aktiven Fraktion verdoppelt sein, wenn gleichzeitig ein potenter CYP2D6-Hemmer eingenommen wird. Diese Erhöhungen von Cmax und AUC der aktiven Fraktion sind jenen ähnlich, die für CYP2D6-Langsammetabolisierer zu erwarten sind, und können zu einer erhöhten Inzidenz und Schwere dosisabhängiger Nebenwirkungen führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

PDE5-Hemmer

Die Pharmakokinetik von Dapoxetin (60 mg) in Kombination mit Tadalafil (20 mg) und Sildenafil (100 mg) wurde in einer Einzeldosis-Cross-over-Studie untersucht. Tadalafil hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Dapoxetin. Sildenafil führte zu leichten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Dapoxetin (22%iger Anstieg der AUCinf und 4%iger Anstieg der Cmax), welche klinisch nicht relevant sein dürften.

Wirkung von Dapoxetin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Tamsulosin

Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosin mit Einzel- oder Mehrfachdosen von 30 mg oder 60 mg Dapoxetin führte nicht zu Veränderungen in der Pharmakokinetik von Tamsulosin. Die zusätzliche Gabe von Dapoxetin bei Patienten unter Tamsulosin-Therapie führte auch nicht zu einer Zunahme der Häufigkeit orthostatischer Reaktionen. Priligy soll jedoch bei Patienten, die Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten einnehmen, auf Grund der möglicherweise reduzierten orthostatischen Toleranz nur mit Vorsicht verschrieben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert werden

Cmax und AUCinf von Desipramin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Dapoxetin (60 mg/Tag über 6 Tage) um ca. 11% bzw. 19% erhöht. Dapoxetin kann zu ähnlichen Erhöhungen auch der Plasmakonzentrationen anderer CYP2D6-Substrate führen. Die klinische Relevanz ist wahrscheinlich gering.

Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden

Die AUCinf von Midazolam  wurde durch die gleichzeitige Gabe von Dapoxetin (60 mg/Tag über 6 Tage) um ca. 20% reduziert (Schwankungsbereich -60 bis + 18%). Die klinische Relevanz der Wirkung auf Midazolam ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich gering. Die Erhöhung der CYP3A-Aktivität kann jedoch bei einigen Personen klinisch relevant sein, die gleichzeitig mit einem CYP3A-Substrat mit engem therapeutischem Fenster behandelt werden.

Arzneimittel, die durch CYP2C19 metabolisiert werden

Die Gabe von Mehrfachdosen Dapoxetin (60 mg/Tag über 6 Tage) hemmte den Metabolismus einer Einzeldosis Omeprazol (40 mg) nicht. Dapoxetin hat wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik anderer CYP2C19-Substrate.

Arzneimittel, die durch CYP2C9 metabolisiert werden

Die Gabe von Mehrfachdosen Dapoxetin (60 mg/Tag über 6 Tage) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Pharmakodynamik einer 5 mg-Einzeldosis Glyburid. Dapoxetin hat wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik anderer CYP2C9-Substrate.

Orale Antikoagulantien

In einer pharmakokinetischen Studie hatte Dapoxetin (60 mg/Tag über 6 Tage) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik (PT oder INR) von Warfarin. Es liegen jedoch keine Daten über die Effekte bei dauerhafter Anwendung von Warfarin, Acenocoumarol oder Phenprocoumon zusammen mit Dapoxetin vor; daher ist Vorsicht geboten, wenn Dapoxetin bei Patienten angewendet wird, die unter einer oralen Antikoagulation stehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interaktionen an Transportern oder Proteinbindung

Der Metabolit Dapoxetin-N-Oxid war in einer Reihe von in vitro Bindungs- und Transporter-Studien inaktiv. Klinische Studien zu solchen Interaktionen liegen nicht vor.

Pharmakodynamische Interaktionen

Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

Bei Patienten, die ein SSRI in Kombination mit Monoaminooxidase-Hemmern erhielten, wurden schwerwiegende, mitunter tödliche Reaktionen, einschliesslich Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, autonomer Instabilität mit möglichen schnellen Schwankungen der Vitalzeichen sowie Veränderungen des mentalen Zustandes, einschliesslich ausgeprägter Agitation bis hin zu Delirium und Koma, beobachtet. Diese Reaktionen wurden auch bei Patienten beobachtet, die kurz zuvor ein SSRI abgesetzt und die Einnahme eines MAO-Hemmers begonnen hatten. Einige Fälle zeigten Merkmale, die jenen eines malignen Neuroleptischen-Syndroms ähnlich waren. Daten aus Tierstudien zur Wirkung der Kombination von SSRI und MAO-Hemmern deuten darauf hin, dass diese Arzneimittel synergistisch wirken, den Blutdruck erhöhen und erregtes Verhalten hervorrufen können. Daher soll Priligy nicht in Kombination mit MAO-Hemmern oder innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen der MAO-Hemmer-Therapie angewendet werden. Ebenso soll ein MAO-Hemmer nicht innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen von Priligy verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Arzneimittel/pflanzliche Produkte mit serotoninerger Wirkung

Wie bei anderen SSRI kann die gleichzeitige Verabreichung zusammen mit serotoninergen Arzneimitteln/pflanzlichen Produkten (einschliesslich L-Tryptophan, Triptanen, Tramadol, Linezolid, SSRI, SNRI, Lithium oder Johanniskrautpräparaten [Hypericum perforatum]) zum Auftreten von Serotonin-assoziierten Nebenwirkungen führen. Priligy soll nicht in Kombination mit anderen SSRI oder anderen serotoninergen Arzneimitteln/pflanzlichen Produkten oder innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen der Therapie mit diesen Arzneimitteln/pflanzlichen Produkten angewendet werden. Ebenso sollen diese Arzneimittel/pflanzlichen Produkte nicht innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen von Priligy verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

ZNS-aktive Arzneimittel

Die Einnahme von Priligy in Kombination mit ZNS-aktiven Arzneimitteln wurde bei Patienten mit Ejaculatio praecox nicht systematisch untersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn eine gleichzeitige Verabreichung von Priligy und solchen Arzneimitteln erforderlich ist.

Ethanol

Dapoxetin verstärkte in Kombination mit Ethanol die Schläfrigkeit und senkte signifikant die selbsteingeschätzte Aufmerksamkeit. PharmakodynamischeMessungen der kognitiven Einschränkung (Digit Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test) zeigten ebenfalls eine Verstärkung der Wirkung, wennDapoxetin gleichzeitig mit Ethanol verabreicht wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Dapoxetin erhöht die Wahrscheinlichkeit oder Schwere von Nebenwirkungen wie Schwindel, Benommenheit, verlangsamten Reflexen oder beeinträchtigtem Urteilsvermögen. Die Kombination von Alkohol mit Dapoxetin kann ausserdem neurokardiogene Nebenwirkungen wie Synkopen verstärken und somit das Risiko für unfallbedingte Verletzungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 0,5 g/kg Ethanol (ca. 2 alkoholische Getränke) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapoxetin (60 mg Einzeldosis).

Schwangerschaft/Stillzeit

Priligy ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert und darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft oder embryonale/fetale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob Dapoxetin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Zu einer möglichen Ausscheidung von Dapoxetin ins Sperma liegen keine Daten vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

In klinischen Studien wurde unter Dapoxetin über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit, Verschwommensehen, Aufmerksamkeitsstörungen und Synkopen berichtet. Die Patienten dürfen daher in den ersten 12 Stunden nach der Einnahme von Priligy kein Fahrzeug führen und keine gefährlichen Maschinen bedienen.

Die Kombination von Dapoxetin mit Alkohol kann die neurokognitiven Effekte verstärken und das Risiko für Synkopen erhöhen, sodass bei dieser Kombination ein vermehrtes Risiko für unfallbedingte Verletzungen besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Priligy wurde an 4224 Probanden mit Ejaculatio praecox untersucht, die an fünf doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien teilnahmen. Von den 4224 Probanden erhielten 1616 Probanden 30 mg Priligy nach Bedarf und 1852 Placebo.

In den klinischen Studien wurde über Synkopen berichtet, welche im Holter-EKG mit Bradykardien oder Sinusarrest assoziiert waren, und diese als arzneimittelbedingt eingestuft. Zu weiteren Details siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die während der klinischen Studien unter einer Dosis von 30 mg beobachtet wurden, waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Schwindel. Alle diese unerwünschten Wirkungen traten in den Phase III Studien bei einer Dosierung von über 30 mg häufiger auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Behandlungsabbruch führten, waren Übelkeit und Schwindel.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:

Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100-<1/10; gelegentlich: ≥1/1000-<1/100; selten: ≥1/10‘000-<1/1000.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Insomnie, Angstzustände, Agitation, Ruhelosigkeit, verminderte Libido, anomale Träume.

Gelegentlich: Stimmungsveränderungen (sowohl depressiv/gleichgültig als auch euphorisch), Depression, Nervosität, Alpträume, Zähneknirschen, Apathie, Stimmungsschwankungen, Anorgasmie, Verwirrtheitszustand, Hypervigilanz, anomales Denken, Desorientierung, Libidoverlust.

Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel (60 mg: 14.9%; 30 mg: 5.8%), Kopfschmerzen (60 mg: 11.2%; 30 mg: 5.6%).

Häufig: Schläfrigkeit, Aufmerksamkeitsstörung, Tremor, Parästhesien.

Gelegentlich: Schlafstörungen, Dysgeusie, Hypersomnie, Lethargie, Sedierung, Bewusstseinseintrübung, (vasovagale) Synkopen, posturaler Schwindel, Akathisie.

Selten: plötzlich eintretender Schlaf.

Augen

Häufig: Verschwommensehen.

Gelegentlich: Mydriasis, Sehstörungen, Augenschmerzen.

Ohr und Innenohr

Häufig: Tinnitus.

Herz

Gelegentlich: Sinusbradykardie, Sinusarrest, Tachykardie.

Gefässe

Häufig: Flush.

Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie (insbesondere orthostatische Hypotonie), (systolische) Hypertonie.

Atmungsorgane

Häufig: Nasale Kongestion, Gähnen.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (60 mg: 22.2%; 30 mg:11.0%).

Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz.

Selten: Stuhldrang.

Haut

Häufig: Hyperhidrose.

Gelegentlich: Pruritus, kalter Schweiss.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Erektile Dysfunktion.

Gelegentlich: Ejakulationsversagen, Parästhesien des männlichen Genitales, Orgasmusstörungen.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit, Reizbarkeit.

Gelegentlich: Asthenie, Hitzegefühl, anomale Empfindungen, Betrunkenheitsgefühl.

In den offenen Studien zur Erhebung von Langzeitdaten wurden bisher keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Überdosierung

Es wurde kein Fall von Überdosierung berichtet.

In einer klinischen Studie mit Priligy in täglichen Dosen von bis zu 240 mg (zwei 120 mg Dosen, die im Abstand von 3 Stunden verabreicht wurden) wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen beobachtet. Im Allgemeinen umfassen die Symptome einer Überdosierung von SSRI Serotonin-vermittelte Effekte wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen (z.B. Übelkeit und Erbrechen), Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel.

Es sind keine spezifischen Antidota für Priligy bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollen die erforderlichen supportiven Standardmassnahmen eingeleitet werden. Auf Grund der hohen Proteinbindung und des hohen Verteilungsvolumens von Dapoxetinhydrochlorid sind eine forcierte Diurese, Dialyse, Hämoperfusion oder Blutaustauschtransfusion wahrscheinlich nicht von Nutzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BX14

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus von Dapoxetin bei der Behandlung der Ejaculatio praecox ist nicht bekannt, steht aber vermutlich in Zusammenhang mit der Erhöhung der Serotonin-Konzentration an den Synapsen.

Die Ejakulation beim Menschen wird hauptsächlich über das sympathische Nervensystem vermittelt. Die Ejakulation geht auf das spinale Reflexzentrum zurück und wird durch das Stammhirn vermittelt, das zunächst von einer Reihe von Nuclei im Gehirn (mediale präoptische und paraventrikuläre Nuclei) beeinflusst wird. Bei Ratten hemmt Dapoxetin den ejakulatorischen Expulsionsreflex, in dem es auf supraspinaler Ebene mit dem Nucleus paragigantocellularis lateralis (nPGC) als einer notwendigen Gehirnstruktur für den Effekt agiert. Postganglionäre sympathische Fasern erregen die Samenbläschen, den Samenleiter, die Prostata, die bulbourethrale Muskulatur und den Blasenhals und bringen diese in koordinierter Weise zur Kontraktion, um eine Ejakulation zu erzielen. Dapoxetin moduliert diesen ejakulatorischen Reflex bei Ratten und führt zu einer erhöhten Latenzzeit und einer verringerten Dauer der reflektorischen Entladungen der pudendalen Motoneuronen.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Priligy zur Behandlung der Ejaculatio praecox wurde in fünf doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien an insgesamt 6081 Patienten gezeigt. Die Patienten waren 18 Jahre alt oder älter und wiesen in der Anamnese in den meisten Geschlechtsakten in den 6 Monaten vor Aufnahme in die Studie eine EP auf.

Eine Ejaculatio praecox wurde in Anlehnung an die diagnostischen Kriterien aus DSM IV wie folgt definiert:

  • intravaginale Latenzzeit bis zur Ejakulation (IELT; Zeitintervall von der vaginalen Penetration bis zur intravaginalen Ejakulation) ≤2 Minuten (mittels Stoppuhr in 4 verschiedenen Studien gemessen),
  • persistierende oder rezidivierende Ejakulation bei minimaler sexueller Stimulation vor, während oder kurz nach der Penetration und bevor der Patient dies wünscht,
  • deutlicher persönlicher Leidensdruck oder zwischenmenschliche Probleme aufgrund der EP,
  • unzureichende Kontrolle über die Ejakulation.

Patienten mit anderen sexuellen Dysfunktionen, einschliesslich erektiler Dysfunktion, oder Patienten, die andere Pharmakotherapien zur Behandlung einer EP anwendeten, wurden von allen Studien ausgeschlossen. In vier Studien wurde als primärer Endpunkt die durchschnittliche IELT mittels Stoppuhr gemessen.

Die Ergebnisse aller randomisierten Studien waren konsistent. Die Wirksamkeit konnte nach zwölfwöchiger Behandlung gezeigt werden. In der Studie mit der längsten Behandlungsdauer (24 Wochen; n=1162 Patienten) erhielten 385 Patienten Placebo, 388 Priligy 30 mg nach Bedarf und 389 Priligy 60 mg nach Bedarf.  Am Studienende lag die mediane IELT unter 30 mg Dapoxetin bei 1.72 Minuten und war damit signifikant länger als unter Placebo mit 1.05 Minuten. Dies entsprach einer Therapiedifferenz gegenüber Placebo von 1.2 Minuten (95%-Konfidenzintervall 0.59-1.72 Minuten; p ≤0.001). Eine IELT ≥3 Minuten wurde unter Dapoxetin von 26.0% der Patienten erreicht, unter Placebo hingegen nur von 14.3%.

Die klinische Relevanz der Behandlungseffekte von Priligy wurde darüber hinaus mithilfe verschiedener Nutzenbeurteilungen durch die Patienten (Patient reported outcome measures, PROMs) sowie einer Responder-Analyse untersucht.

Ein Responder, d.h. ein Patient mit Therapieansprechen, war definiert als ein Patient, der mindestens eine Erhöhung um zwei Kategorien bei der Kontrolle über die Ejakulation plus eine Reduzierung um mindestens eine Kategorie beim ejakulationsbedingten Leidensdruck erzielte. Nach 12 Wochen war der Anteil der so definierten Responder in den gepoolten Daten der vier Phase III-Studien unter 30 mg Dapoxetin mit 30.8% signifikant höher als unter Placebo mit 18.1% (p <0.001).

Zusätzlich wurden die Patienten am Behandlungsende gebeten, die Veränderung ihrer durch die EP bedingten Probleme anzugeben. Unter 30 mg Dapoxetin beurteilten 28.4% der Patienten ihre Situation als «besser» oder «sehr viel besser» gegenüber 14% unter Placebo.

Neben der Dosis von 30 mg Dapoxetin wurde in den pivotalen Studien auch eine Dosis von 60 mg untersucht. Diese zeigte eine geringfügig bessere Wirksamkeit (mediane IELT am Therapieende 1.91 Minuten, Responserate 40.2%), war aber andererseits mit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen verbunden. Insbesondere gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, etc.), aber auch Kopfschmerzen und Schwindel zeigten eine deutliche Dosisabhängigkeit.

Mögliche Entzugserscheinungen nach Absetzen von Priligy wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, in welcher n=1238 Patienten zunächst über 2 Monate mit einer Dosis von Dapoxetin 60 mg (d.h. doppelt so hoch wie die Standarddosis) entweder bei Bedarf oder regelmässig einmal täglich behandelt wurden. Nach Absetzen der Therapie erfolgte eine Beobachtung über 7 Tage zur Entzugsbeurteilung (unter Anwendung der DESS-Skala, einem Instrument zur Bewertung von Symptomen, welche mit dem Absetzen von SSRI’s verbunden sein können). Die Befunde (sowohl DESS-Skala als auch Angaben zu unerwünschten Wirkungen) lieferten keinen Anhalt für das Auftreten von Entzugserscheinungen nach Absetzen von Dapoxetin auch nach häufiger bzw. regelmässiger Einnahme. Dieser Befund wurde durch die Ergebnisse der 24wöchigen pivotalen Studie gestützt, in welcher nach bedarfsweiser Anwendung von 30 mg oder 60 mg mögliche Entzugserscheinungen ebenfalls über 1 Woche beobachtet wurden.

Pharmakokinetik

Resorption

Dapoxetin wird rasch resorbiert mit Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) innerhalb von ca. 1-2 Stunden nach Einnahme der Filmtablette. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 42% (Schwankungsbereich 15-76%).

Die Einnahme einer fettreichen Mahlzeit reduzierte die Cmax um 10%, erhöhte die AUC um 12% und verzögerte geringfügig die Zeit bis zur Spitzenkonzentration. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant. Priligy kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Mehr als 99% des Dapoxetins ist in vitro an humane Serumproteine gebunden. Der aktive Metabolit Desmethyldapoxetin (DED) ist zu 98,5% Protein-gebunden. Dapoxetin weist eine rasche Verteilung mit einem mittleren Steady-State-Verteilungsvolumen von 162 l auf.

Metabolismus

In vitro-Studien deuten darauf hin, dass Dapoxetin durch zahlreiche Enzymsysteme in der Leber und den Nieren, hauptsächlich CYP2D6, CYP3A4 und Flavin-abhängige Monooxygenase (FMO1), metabolisiert wird. In einer klinischen Studie mit 14C-Dapoxetin wurde der Wirkstoff nach oraler Gabe hauptsächlich über die folgenden biotransformatorischen Prozesse zu zahlreichen Metaboliten verstoffwechselt: N-Oxidation, N-Demethylierung, Naphthylhydroxylierung, Glukuronidation und Sulfatierung. Es gab Hinweise auf einen präsystemischen First-Pass-Metabolismus nach oraler Verabreichung.

Im Plasma überwiegen intaktes Dapoxetin und Dapoxetin-N-Oxid. Der Metabolit DED ist vermutlich etwa ebenso aktiv wie die Muttersubstanz, Didesmethyldapoxetin weist eine Aktivität von ca. 50% auf. Die übrigen Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Die Metaboliten von Dapoxetin werden vor allem als Konjugate über den Urin ausgeschieden. Unveränderter Wirkstoff wurde nicht im Urin gefunden. Die terminale Halbwertszeit von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 19 Stunden. Auch bei täglicher Gabe war die Akkumulierung vernachlässigbar.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Analysen einer Einzeldosis-Studie mit 60 mg Dapoxetin zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren und gesunden jüngeren Männern bezüglich der pharmakokinetischen Parameter (Cmax, AUCinf, Tmax).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Dapoxetin wurde ausschliesslich bei Männern ≥18 Jahre untersucht. Bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (CrCL 50 bis 80 ml/min), moderater (CrCL 30 bis <50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCL <30 ml/min) sowie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL >80 ml/min) wurde eine Einzeldosis-Studie mit einer Dosis von Dapoxetin 60 mg durchgeführt. Es zeigte sich kein klarer Trend für eine Zunahme der AUC von Dapoxetin mit abnehmender Nierenfunktion. Die AUC war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gegenüber Gesunden auf etwa das Doppelte erhöht. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Dialysepatienten wurde die Pharmakokinetik von Dapoxetin nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) war die Cmax der freien aktiven Fraktion (d.h. der Summe der ungebundenen Konzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin) um 30%, die AUC um 5% vermindert. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) war die Cmax der freien aktiven Fraktion im Wesentlichen unverändert (Abnahme um knapp 4%), die AUC in etwa verdoppelt.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) war die Cmax der freien aktiven Fraktion um rund 40% vermindert, die AUC um ca. 240% erhöht.

CYP2D6-Polymorphismus

In einer Einzeldosis-Studie mit 60 mg Dapoxetin waren die Plasmakonzentrationen bei CYP2D6-Langsammetabolisierern höher als bei CYP2D6-Schnellmetabolisierern (für Dapoxetin Cmax ca. 31%, AUCinf 36% höher; für Desmethyldapoxetin Cmax 98% und AUCinf 161% höher). Die aktive Fraktion von Dapoxetin kann um ca. 46% für die Cmax und um ca. 90% für die AUC erhöht sein. Der Anstieg kann zu einer höheren Inzidenz und Schwere dosisabhängiger unerwünschte Ereignisse führen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei den Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und DED bei CYP2D6-Utraschnellmetabolisierern wird eine Verminderung erwartet.

Ethnische Gruppen

Analysen klinischer Studien mit Einzeldosen von 60 mg Dapoxetin ergaben keine Hinweise für statistisch signifikante Unterschiede zwischen Kaukasiern, Schwarzen, Hispanoamerikanern und Asiaten. Eine klinische Studie, in der die Pharmakokinetik von Dapoxetin bei japanischen und kaukasischen Patienten untersucht wurde, zeigte erhöhte Plasmaspiegel (AUC und Spitzenkonzentration) von Dapoxetin um 10 bis 20% bei den japanischen Patienten, möglicherweise aufgrund des niedrigeren Körpergewichts. Eine klinische Relevanz dieser geringen Unterschiede ist nicht zu erwarten.

Präklinische Daten

Eine vollständige Beurteilung zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Karzinogenität, Abhängigkeits-/Entzugsanfälligkeit, Phototoxizität und entwicklungsbezogenen Reproduktionstoxizität von Dapoxetin wurde an verschiedenen Tier-Spezies (Maus, Ratte, Kaninchen, Hund und Affe) bis zu maximalen verträglichen Dosierungen für jede Spezies durchgeführt. Einschränkend ist aber zu bemerken, dass aufgrund der speziesspezifischen Biotransformation die klinische Exposition gegenüber Dapoxetin und dem N-Oxidmetaboliten im Tier nicht immer erreicht wurde. In keiner dieser Studien ergaben sich folglich klinisch bedeutsame Sicherheitsrisiken.

In Studien an Ratten mit oraler Verabreichung war Dapoxetin bei täglicher Verabreichung über ca. zwei Jahre bei Dosen von bis zu 225 mg/kg/Tag nicht karzinogen, wobei es zu einer 2.4 mal so hohen Exposition (AUC) wie bei Männern führte, denen die beim Menschen empfohlene Höchstdosis (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) von 30 mg Dapoxetin verabreicht wurde. Dapoxetin verursachte auch bei Tg.rasH2-Mäusen keine Tumore, wenn ihnen die mögliche Höchstdosis von 100 mg/kg über 6 Monate und 200 mg/kg über 4 Monate verabreicht wurde. Die Steady-State-Spiegel von Dapoxetin war bei Mäusen nach 6-monatiger oraler Verabreichung von 100 mg/kg/Tag gleich wie die klinisch beobachteten Spiegel nach Gabe einer Einzeldosis von 30 mg.

Es gab keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit, das Reproduktionsverhalten oder die Morphologie der Geschlechtsorgane bei männlichen oder weiblichen Ratten, und keine Hinweise auf Embryotoxizität oder Fetotoxizität bei Ratten oder Kaninchen. Die Reproduktionstoxizitätsstudien schlossen keine Studien zur Beurteilung des Risikos der Nebenwirkungen nach Exposition während der peri-/postnatalen Phase ein.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der Originalpackung und nicht über 30°C lagern.

Zulassungsnummer

60470 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

A. Menarini AG, 8052 Zürich.

Stand der Information

August 2013.

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