Sinemet Tabl 25mg/250mg (neu) 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe:

Sinemet: Carbidopum ut Carbidopum monohydricum, Levodopum.

Sinemet CR: Carbidopum ut Carbidopum monohydricum, Levodopum.

Hilfsstoffe:

Sinemet 25/250: Color E 132, excipiens pro compresso.

Sinemet 25/100: Color E 104, excipiens pro compresso.

Sinemet CR 25/100: Color E132, E129 excipiens pro compresso.

Sinemet CR 50/200: Color E132, E129 excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Sinemet 25/250 Tablette: Carbidopa 25 mg (dieses Gewicht entspricht Carbidopa als Anhydrat), Levodopa 250 mg

Sinemet 25/100 Tablette: Carbidopa 25 mg (dieses Gewicht entspricht Carbidopa als Anhydrat), Levodopa 100 mg

Sinemet CR 25/100 Tablette: Carbidopa 25 mg (dieses Gewicht entspricht Carbidopa als Anhydrat), Levodopa 100 mg in einer polymer-basierten resorptionsverzögernden Zubereitung

Sinemet CR 50/200 Tablette: Carbidopa 50 mg (dieses Gewicht entspricht Carbidopa als Anhydrat), Levodopa 200 mg in einer polymer-basierten resorptionsverzögernden Zubereitung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sinemet:

Sinemet ist zur Behandlung von Patienten mit M. Parkinson und Parkinson-Syndrom indiziert. Es lindert viele Symptome des Parkinsonismus, insbesondere Rigor und Bradykinesie. Sinemet wird oft erfolgreich eingesetzt gegen Tremor, Dysphagie, Sialorrhoe und Haltungsunsicherheit, die bei M. Parkinson und Parkinson-Syndrom auftreten.

Bei Parkinsonpatienten, die auf Levodopa allein nur unregelmässig ansprechen und deren Symptome im Laufe des Tages nicht gleichmässig beherrscht werden, gleicht Sinemet im Allgemeinen diese Schwankungen aus.

Sinemet ermöglicht bei einer grösseren Zahl von Parkinsonpatienten eine gute symptomatische Behandlung, da gewisse Nebenwirkungen, welche unter Levodopa allein beobachtet werden, reduziert sind.

Sinemet CR:

  • Idiopathischer Morbus Parkinson und Parkinson-Syndrom
  • Postenzephalitischer Parkinsonismus
  • Verminderung der «Off-Periode» bei Patienten, die vorher mit anderen Kombinationen von Levodopa und Carbidopa, oder Levodopa allein, behandelt wurden und motorische Fluktuationen aufgrund von Enddosis-Wirkung («Wearing-off»-Phänomen), Spitzendosis-Dyskinesien, Akinese oder ähnliche Zeichen von kurz dauernden motorischen Störungen zeigen.

Es ist nicht bekannt, ob es vorteilhaft ist, schon von Anfang an die langsam resorbierte Form zu verwenden.

Nicht zur Behandlung des durch Arzneimittel bedingten Parkinsonismus (siehe «Kontraindikationen»).

Dosierung/Anwendung

Sinemet:

Die optimale Tagesdosis von Sinemet muss für jeden einzelnen Patienten durch sorgfältige Titration bezüglich Dosierung und Dosierungsintervall bestimmt werden. Sinemet Tabletten stehen in einem 1:4 Verhältnis von Carbidopa und Levodopa (Sinemet 25/100) sowie einem von 1:10 (Sinemet 25/250) zur Verfügung. Beide Arten von Tabletten können separat oder kombiniert verabreicht werden, um die gewünschte optimale Dosierung zu ermöglichen.

Untersuchungen haben ergeben, dass das periphere Enzym Dopa-Dekarboxylase durch Tagesdosen von Carbidopa zwischen 70 und 100 mg vollständig gehemmt (gesättigt) wird. Patienten, welche weniger Carbidopa erhalten, leiden häufiger unter Übelkeit und Erbrechen.

Dosierung

Die Behandlung sollte mit einer Tablette Sinemet 25/100 eingeleitet werden.

Die Dosierung kann alle 4 bis 7 Tage mit einer Tablette Sinemet 25/100 erhöht werden, bis eine befriedigende therapeutische Wirkung erzielt wird oder bis die tägliche Dosierung ein Maximum von 4 Tabletten 25/100 erreicht hat. Die tägliche Gesamtdosis sollte auf 2-4 Einzeldosen aufgeteilt und eingenommen werden. Diese Dosierung sollte 1 bis 2 Monate beibehalten werden.

Falls mehr Levodopa benötigt wird, sollte die Dosierung von Sinemet 25/100 vorsichtig um 1 Tablette bis zu einem Maximum von 8 Tabletten Sinemet 25/100 pro Tag erhöht werden. Patienten, welche die Maximaldosierung von Sinemet 25/100 einnehmen und die noch mehr Levodopa benötigen, sollten auf Sinemet 25/250 umgestellt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Behandlung von Kindern und Jugendlichen: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sinemet wurde für Patienten unter 18 Jahren nicht gezeigt. Die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Sinemet CR:

Sinemet CR Tabletten sollen mit Flüssigkeit eingenommen und dürfen nicht geteilt oder zerkaut oder zerkleinert werden, um die retardierte Freisetzung nicht zu beeinträchtigen.

Die optimale Tagesdosis muss für jeden Patienten durch sorgfältige Dosistitration bestimmt werden.

In der Phase der Dosistitration soll insbesondere auf das Auftreten von verstärkter Nausea und abnormalen, unwillkürlichen Bewegungen einschliesslich Dyskinesie, Chorea und Dystonie geachtet werden.

Mit Ausnahme von Levodopa können andere Antiparkinsonmittel während der Therapie mit Sinemet CR weitergegeben werden, wenngleich eine Dosisanpassung erforderlich werden kann.

Anfangsdosis

Patienten ohne vorhergehende Levodopa-Therapie

Sinemet CR 25/100 wurde für Patienten im Frühstadium der Erkrankung entwickelt, die vorher noch nicht mit Levodopa therapiert wurden, oder um eine Auftitrierung der Dosis für Patienten, die Sinemet CR 50/200 erhalten, zu ermöglichen. Die empfohlene Anfangsdosis ist 1 Tablette Sinemet CR 25/100 zweimal täglich. Von Patienten die mehr Levodopa benötigen, wird eine Dosis von 1 bis 4 Tabletten Sinemet CR 25/100 zweimal täglich im Allgemeinen gut vertragen.

Falls angebracht, kann die Levodopa-Therapie auch mit Sinemet CR 50/200 begonnen werden. Die empfohlene Anfangsdosis ist 1 Tablette Sinemet CR 50/200 zwei oder dreimal täglich. Die Anfangdosierung sollte 600 mg Levodopa täglich nicht überschreiten oder den zeitlichen Abstand von 6 Stunden zwischen zwei Dosen nicht unterschreiten.

Patienten, die mit anderen herkömmlichen Kombinationspräparaten von Levodopa und Dekarboxylasehemmern behandelt werden

Die Tagesdosis von Sinemet CR sollte etwa 10% mehr Levodopa betragen. In Abhängigkeit vom Ansprechen kann die Dosierung bis 30% mehr Levodopa pro Tag erforderlich machen (siehe Dosierung, Titration). Das Dosierungsintervall von Sinemet CR sollte 4 bis 8 Stunden während der wachen Stunden eines Tages betragen.

Eine Richtlinie für die initiale Umstellungsdosierung auf Sinemet CR 50/200 gibt die folgende Tabelle:

Levodopa/DekarboxylasehemmerGesamttagesdosis Levodopa (mg)Sinemet CR 50/200Dosierungsschema
300-4002× täglich 1 Tabl.
500-6003× täglich 1 Tabl.
700-8004 Tabl. über den Tag verteilt
900-10005 Tabl. über den Tag verteilt

Mit Sinemet CR 25/100 kann wenn notwendig die Auftitrierung der Dosierung in 100 mg Schritten erleichtert werden.

Patienten mit alleiniger Levodopa Behandlung

Levodopa muss mindestens 8 Stunden vor Therapiebeginn mit Sinemet CR abgesetzt werden. Bei leichtem oder mässig fortgeschrittenem Stadium der Krankheit beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Sinemet CR zwei- bis dreimal täglich 1 Tablette.

Titration

Nach Therapiebeginn kann in Abhängigkeit vom Ansprechen die Dosierung erhöht oder verringert bzw. das Dosierungsintervall verlängert oder verkürzt werden. Die meisten Patienten können mit 2 bis 8 Tabletten/Tag entsprechend behandelt werden. Therapien mit höheren Dosen (bis zu 12 Tabletten) und kürzeren Dosierungs-Intervallen (unter 4 Stunden) wurden zwar durchgeführt, werden aber im Allgemeinen nicht empfohlen.

Bei einem Dosierungsintervall von unter 4 Stunden oder ungleichen Einzeldosen wird empfohlen, die niedrigere Dosis am Abend zu geben. Bei manchen Patienten kann der Wirkungseintritt bei der ersten morgendlichen Dosis gegenüber der unretardierten Form von Sinemet um bis zu einer Stunde verzögert werden.

Es wird ein Intervall von mindestens 3 Tagen zwischen den Dosierungsanpassungen empfohlen.

Erhaltungsdosis

Da die Parkinson-Erkrankung einen progressiven Verlauf hat, werden regelmässige Untersuchungen empfohlen; eine Dosisanpassung von Sinemet CR kann erforderlich werden.

Spricht der Patient nach sorgfältiger Dosistitrierung schlecht auf Sinemet CR an, ist eine Umstellung auf eine nicht retardierte Form zu erwägen.

Kombination mit anderen Parkinson-Therapien

Sinemet CR kann mit Anticholinergika, Dopaminagonisten und Amantadin gleichzeitig verabreicht werden. Bei zusätzlicher Gabe dieser Präparate zu einer bestehenden Therapie mit Sinemet CR kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Bei bestimmten Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsbild, die tagsüber für kurze Zeit einen höheren Levodopa-Bedarf haben, kann zusätzlich zu Sinemet CR eine Dosis von Sinemet 25/100 verabreicht werden.

Therapieabbruch

Bei abrupter Dosisreduktion oder Absetzen von Sinemet CR ist eine sorgfältige Beobachtung des Patienten erforderlich, insbesondere dann, wenn der Patient Neuroleptika erhält (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Bedarf einer Allgemeinanästhesie kann die Therapie mit Sinemet CR so lange fortgesetzt werden, wie eine orale Medikation gestattet ist. Bei vorübergehender Therapieunterbrechung sollte - sobald der Patient wieder in der Lage ist, eine orale Medikation einzunehmen - die übliche Dosis verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Behandlung von Kindern und Jugendlichen: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sinemet CR wurde für Patienten unter 18 Jahren nicht gezeigt. Die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Nichtselektive Monoaminooxidasehemmer (MAO-Hemmer) sind kontraindiziert für die gleichzeitige Anwendung mit Sinemet, resp. Sinemet CR. Die MAO-Hemmer sollten mindestens zwei Wochen vor Beginn der Therapie mit Sinemet oder Sinemet CR abgesetzt werden. Sinemet und Sinemet CR können zusammen mit einem selektiven MAO-Typ B-Hemmer (z.B. Selegilin) gemäss den in dessen Fachinformation vorgeschrieben Dosierungsanweisungen gegeben werden (siehe «Interaktionen»).

Sinemet und Sinemet CR sind kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen das Präparat und bei Patienten mit Engwinkelglaukom.

Da Levodopa ein malignes Melanom aktivieren kann, sollte Sinemet oder Sinemet CR bei Patienten mit verdächtigen, nicht abgeklärten Hauterscheinungen oder einer Melanom-Anamnese nicht angewendet werden.

Sinemet und Sinemet CR werden nicht empfohlen zur Behandlung Arzneimittel bedingter extrapyramidaler Störungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sinemet oder Sinemet CR sollte Patienten mit schweren kardiovaskulären oder pulmonalen Erkrankungen, mit Bronchialasthma, Nieren-, Leber- oder endokrinen Krankheiten mit Vorsicht verabreicht werden.

Wie mit Levodopa ist auch mit Sinemet und Sinemet CR Vorsicht geboten bei Patienten nach durchgemachtem Herzinfarkt und atrialen, nodalen oder ventrikulären Arrhythmien. Während der initialen Dosiseinstellung sollte bei diesen Patienten die Herzfunktion besonders sorgfältig überwacht werden.

Mit Levodopa monotherapierte Patienten müssen mindestens 8 Stunden vor einem Therapiebeginn mit Sinemet oder Sinemet CR das Levodopa Präparat absetzen (wenigstens 12 Stunden vor Therapiewechsel falls Levodopa als resorptionsverzögerte Form verwendet wird).

Dyskinesien können bei mit Levodopa monotherapierten Patienten auftreten. Carbidopa ermöglicht es, dass mehr Levodopa das Gehirn erreicht und dadurch mehr Dopamin gebildet wird. Beim Auftreten von Dyskinesien ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Gleich wie Levodopa kann auch Sinemet oder Sinemet CR unwillkürliche Bewegungen und psychische Störungen verursachen. Solche Reaktionen werden einem erhöhten Dopamingehalt im Gehirn nach der Verabreichung von Levodopa zugeschrieben. Zur Behebung ist möglicherweise eine Dosisreduktion angezeigt. Alle Patienten sollten sorgfältig auf die Entwicklung psychischer Veränderungen, Depressionen mit Suizidabsichten oder andere schwere Verhaltungsstörungen überwacht werden. Patienten mit früheren oder derzeitigen Psychosen sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Bei plötzlichem Absetzen von Antiparkinson-Präparaten ist über Symptomenkomplexe ähnlich dem malignen neuroleptischen Syndrom mit muskulärer Rigidität, erhöhter Körpertemperatur, psychischen Veränderungen und erhöhter Serumkreatin-Phosphokinase berichtet worden. Deshalb sollten Patienten sorgfältig überwacht werden, falls die Dosis der Carbidopa-Levodopa Kombination plötzlich reduziert oder abgesetzt wird, besonders wenn der Patient Neuroleptika einnimmt.

Periodische Überprüfung von Blut- und Leberwerten sowie Herz- und Nierenfunktion sollten speziell bei Langzeittherapie vorgenommen werden.

Psychoaktive Präparate sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Sinemet oder Sinemet CR mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Interaktionen»). Patienten mit Konvulsionen in der Anamnese sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Bei chronischem Weitwinkelglaukom ist es möglich, vorsichtig mit Sinemet oder Sinemet CR zu behandeln, falls der Augeninnendruck gut kontrolliert ist und sorgfältig auf mögliche Veränderungen unter der Therapie überwacht wird.

Levodopa ist assoziiert mit Schläfrigkeit und plötzlich einsetzenden Kurzschlafepisoden. Sehr selten wurde über plötzlich auftretende Schläfrigkeit während normaler Beschäftigungen während des Tages berichtet, manchmal ohne Vorwarnzeichen. Patienten sollten darauf hingewiesen und angehalten werden, beim Autofahren und Bedienen von Maschinen während Therapie mit Levodopa Vorsicht walten zu lassen. Patienten, die Schläfrigkeit und/oder plötzlich einsetzende Kurzschlafepisoden haben, sollten weder Auto fahren noch Maschinen bedienen.

Wie unter Levodopa-Therapie allein, ist es möglich, dass bei Patienten mit einer Anamnese eines Magen- oder Duodenal-Ulkus gastrointestinale Blutungen auftreten.

Falls eine Narkose vorgenommen werden muss, kann die Therapie mit Sinemet oder Sinemet CR so lange fortgesetzt werden, wie der Patient imstande ist, Getränke und Arzneimittel einzunehmen. Nach vorübergehendem Unterbruch des Arzneimittels soll die übliche Tagesdosis verabreicht werden, sobald der Patient wieder Arzneimittel einnehmen kann.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Parkinsonpatienten ein zwei- bis ca. sechsmal höheres Risiko für das Auftreten von Melanomen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung haben. Es ist unklar, ob das erhöhte Risiko auf Grund der Parkinsonerkrankung auftritt oder andere Faktoren, wie zum Beispiel Arzneimittel zur Therapie des M. Parkinson, eine Rolle spielen.

Aufgrund der oben genannten Fakten, sind Patienten und Verschreiber dazu angehalten, ein häufiges und regelmässiges Melanomscreening unter Sinemet oder Sinemet CR Therapie für jede Indikation durchzuführen. Periodische Hautuntersuchungen sollten idealerweise durch qualifizierte Fachpersonen (Dermatologen) gemacht werden.

Patienten sollten regelmässig in Bezug auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und deren Betreuungspersonen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen (wie pathologisches Spielen, Hypersexualität, gesteigerte Libido, zwanghaftes Einkaufen/Geld ausgeben, Binge eating/zwanghaftes Essen) bei Patienten berichtet wurden, die mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Therapien gegen M. Parkinson behandelt wurden. Falls solche Symptome auftreten, sollte die Behandlung überprüft werden.

Sinemet CR enthält den Azofarbstoff Allurarot AC (E129). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Sinemet CR mit Vorsicht angewendet werden.

Interaktionen

Die gleichzeitige Gabe folgender Arzneimittel mit Sinemet oder Sinemet CR sollte mit Vorsicht geschehen: eine symptomatische orthostatische Hypotonie kann bei gleichzeitiger Gabe von Sinemet oder Sinemet CR und Antihypertonika auftreten. Deshalb könnte bei Beginn einer Therapie mit Sinemet oder Sinemet CR eine Dosisanpassung des Antihypertonikums erforderlich sein. Selten sind Nebenwirkungen, inkl. Hypertonie und Dyskinesie bei gleichzeitiger Verabreichung von trizyklischen Antidepressiva und Carbidopa/Levodopa Präparaten gemeldet worden. (Für Patienten unter MAO-Hemmern, siehe «Kontraindikationen»).

Eisen

In Studien war bei gleichzeitiger Einnahme von Eisensulfat oder Eisengluconat die Bioverfügbarkeit von Carbidopa und/oder Levodopa erniedrigt.

Dopamin D2-Rezeptorantagonisten (wie z.B. Phenothiazine und Butyrophenone und Risperidon) und Isoniazid können die therapeutische Wirkung von Levodopa vermindern. Zudem wurde berichtet, dass Phenytoin und Papaverin die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa aufheben können. Patienten, welche diese Arzneimittel zusammen mit Sinemet oder Sinemet CR einnehmen, sollten sorgfältig auf einen Verlust der therapeutischen Wirkung überwacht werden.

Die Gabe von Sinemet oder Sinemet CR und Dopaminspeicher-entleerenden Substanzen (z.B. Reserpin und Tetrabenazin) oder anderen Arzneimitteln, welche die Monoaminspeicher entleeren, ist nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Einnahme von Selegilin und Carbidopa-Levodopa kann mit schwerwiegender orthostatischer Hypotonie in Verbindung gebracht werden, die aber nicht allein auf Carbidopa-Levodopa zurückzuführen ist.

Postprandiale Einnahme von Sinemet oder Sinemet CR kann das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration ebenso wie die Abbauzeit geringfügig verlängern. Eine Diät mit einem hohen Proteingehalt könnte die Wirkung von Levodopa beeinträchtigen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Untersuchungen am Tier haben speziesabhängig unterschiedliche Ergebnisse gebracht: Studien bei Kaninchen mit Levodopa, aber nicht mit Carbidopa, ergaben viscerale und skeletale Missbildungen. Studien bei Ratten und Mäusen ergaben keine Teratogenität.

Es ist im Einzelfall zu entscheiden, ob ein Absetzen der Therapie mit Sinemet oder Sinemet CR bei der Schwangeren verantwortet werden kann, weil es aufgrund der Schwere der unbehandelten Erkrankung möglicherweise zu einer ernsthaften Gefährdung der Patientin kommen kann. Ist eine Behandlung mit Sinemet oder Sinemet CR während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die individuelle Reaktion auf Arzneimittel kann unterschiedlich sein. Gewisse unerwünschte Wirkungen, die unter Sinemet/Sinemet CR beobachtet wurden, können die Fähigkeit zum Autofahren oder Bedienen von Maschinen beeinflussen. Sinemet und Sinemet CR können Schläfrigkeit und Kurzzeitschlafepisoden verursachen. Deshalb sollten betroffene Patienten nicht Autofahren oder andere Aktivitäten ausüben, die sie oder andere gefährden könnten (wie z.B. Maschinen bedienen).

Unerwünschte Wirkungen

Häufig auftretende Nebenwirkungen bei Patienten, welche Sinemet erhalten, werden auf die zentrale Wirkung von Dopamin zurückgeführt. Gewöhnlich lassen sie sich durch Dosisreduktion verringern. Am häufigsten sind Dyskinesien inkl. choreiforme, dystonische und andere unwillkürliche Bewegungsstörungen sowie Nausea. Muskelzuckungen und Blepharospasmus können als Frühzeichen einer relativen Überdosierung aufgefasst werden.

In kontrollierten klinischen Studien verursachte Sinemet CR bei Patienten mit mässigen oder schweren Bewegungsstörungen keine Nebenwirkungen, die alleine auf die Retardformulierung zurückzuführen waren. Dyskinesien wurden bei Sinemet CR Patienten etwas häufiger beobachtet als bei jenen unter nicht retardierten Präparaten, da die durch Sinemet CR reduzierte «Off-Zeit» durch längere «On-Zeiten» (mit häufigerem Auftreten von Dyskinesien) ersetzt werden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Dyskinesien (eine Form abnormer unwillkürlicher Bewegungen).

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei 1% oder mehr Patienten aufgetreten sind:

Unerwünschte WirkungSinemet CRN=491%SinemetN=524%

Infektionen und Infestationen

Harnwegsinfektionen2,22,3
Infektionen der oberen Atemwege1,81,0

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie1,21,1

Psychiatrische Störungen

Depression2,21,3
Halluzinationen3,93,2
Konfusion3,72,3
Abnormes Träumen1,80,8
Schlaflosigkeit1,21,0

Störungen des Nervensystems

Dyskinesie16,512,2
Schwindel2,92,3
Dystonie1,80,8
Kopfschmerzen2,01,9
On-off Phänomen1,61,1
Parästhesien0,81,1

Funktionsstörungen der Gefässe

Orthostatische Hypotonie1,01,1

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Dyspnoe1,60,4

Gastrointestinale Beschwerden

Nausea5,55,7
Erbrechen1,81,9
Mundtrockenheit1,41,1
Diarrhoe1,20,6
Dyspepsie0,61,1
Obstipation0,21,5

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Rückenschmerzen1,60,6
Schulterschmerzen1,00,6
Muskelkrämpfe0,81,0

Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege

Harnfrequenz0,81,1

Allgemeine Störungen

Brustschmerzen1,00,8

Andere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind mentale Störungen, einschliesslich paranoide Ideen und psychotische Episoden, Depressionen evtl. mit suizidalen Absichten und Demenz.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder in Postmarketingberichten beobachtet wurden, sind:

Tumorerkrankungen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen): Malignes Melanom (siehe «Kontraindikationen»)

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Agranulozytose, Leukopenie, hämolytische und nicht-hämolytische Anämie, Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie

Psychiatrische Störungen: Agitation, Angstzustände, Bruxismus, Konfusion, Demenz, Depression mit oder ohne suizidale Tendenz, Desorientiertheit, abnormes Träumen, Euphorie, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, psychotische Episoden einschliesslich Wahnvorstellungen und paranoide Vorstellungen

Nach Markteinführung wurde über pathologisches (zwanghaftes) Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Einkaufen/Geld ausgeben, Binge eating/zwanghaftes Essen nach Anwendung von Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Behandlungen berichtet, selten auch bei Patienten, die mit Levodopa einschliesslich Sinemet und Sinemet CR behandelt wurden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)

Störungen des Nervensystems: Aktivierung des Horner Syndroms, Ataxie, bradykinetische Episoden («on-off» Phänomen), Chorea, Konvulsionen, herabgesetztes Reaktionsvermögen, Schwindel, Dyskinesien, Dystonie, extrapyramidale und Bewegungsstörungen, Schwäche, Stürze und Gangstörungen, Kopfschmerzen, Tremor der Hand, Taubheit der Glieder, akute, dystone Augenbewegung/-stellung (okulogyrische Krise), Parästhesie, Stimulierung, Schläfrigkeit einschliesslich sehr selten ausgeprägter Tagesschläfrigkeit und plötzliche Kurzzeitschlafepisoden, Synkope, Trismus

Augenleiden: Blepharospasmus, verschwommenes Sehen, Pupillenerweiterung, Diplopie

Funktionsstörungen des Herzens: Herzrhythmusstörungen, Palpitationen

Funktionsstörungen der Gefässe: Flush, vermehrtes Schwitzen, Hypertonie, orthostatische Effekte einschliesslich Hypotonie, Phlebitis

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen: abnormale Atmung, Dyspnoe, Heiserkeit

Gastrointestinale Beschwerden: bitterer Geschmack, Brennen der Zunge, Obstipation, dunkler Speichel, Entwicklung von Duodenalulcera, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Dysphagie, Flatulenz, gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Schmerzen, Schluckauf, Nausea, Sialorrhoe, Erbrechen

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Angioödem, dunkler Schweiss, Henoch-Schönlein Purpura, vermehrtes Schwitzen, Pruritus, Hautausschlag, Urticaria

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Muskelkrämpfe, Muskelzuckungen

Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege: dunkel gefärbter Urin, Harninkontinenz, Harnverhaltung

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust: Priapismus

Allgemeine Störungen: Asthenie, Schmerzen in der Brust, Oedem, Fatigue, Malaise, neuroleptisch-malignes Syndrom (siehe Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen), Schwäche

Untersuchungen:

Gewichtszunahme, Gewichtsverlust

Laborwerte, die als vom Normwert abweichend beurteilt wurden waren Kreatinin, Harnsäure, alkalische Phosphatase, SGOT (AST), SGPT (ALT), Laktat- Dehydrogenase, Bilirubin, Blut-Harnstoff und Coombs Test.

Über erniedrigtes Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Serumglukose, sowie über Leukozyten, Bakterien und Blut im Urin ist berichtet worden.

Carbidopa-Levodopa Präparate können falsch-positive Reaktionen auf Ketonkörper im Urin verursachen, falls Teststreifen für die Ketonurie-Bestimmung verwendet werden. Diese Reaktion ändert sich auch nicht durch Sieden der Urinproben. Falschnegative Resultate bei der Bestimmung der Glukosurie können sich bei Anwendung der Glukoseoxidase-Methode ergeben.

Überdosierung

Die Gegenmassnahmen bei akuter Überdosierung von Sinemet oder Sinemet CR sind grundsätzlich dieselben wie bei einer Levodopa-Überdosierung. Pyridoxin allerdings ist nicht wirksam beim Einsatz gegen Überdosierungssymptome von Sinemet oder Sinemet CR.

Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine Unterstützungsmassnahmen getroffen werden, inklusive einer sofortigen Magenspülung, falls das Arzneimittel kurz zuvor eingenommen wurde. Intravenöse Flüssigkeiten sollten sehr sorgfältig appliziert und eine adäquate Sauerstoffzufuhr aufrechterhalten werden. Der Patient sollte elektrokardiographisch überwacht und das eventuelle Auftreten von Arrhythmien sollte sorgfältig überwacht werden. Falls notwendig, ist adäquate antiarrhythmische Medikation zu verabreichen. Die Möglichkeit, dass der Patient noch andere Arzneimittel eingenommen hat, sollte ins Kalkül gezogen werden. Bis anhin liegen noch keine Erfahrungen mit dem Einsatz der Dialyse vor, sodass deren Wert bei der Behandlung von überdosierten Patienten unbekannt ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N04BA02

Sinemet und Sinemet CR sind Kombinationspräparate zur Behandlung des Morbus Parkinson und des Parkinson-Syndroms. Sie enthalten Carbidopa, einen peripher wirkenden Dekarboxylasehemmer, und Levodopa, die metabolische Vorstufe von Dopamin. Sinemet CR liegt in einer polymer-basierten resorptionsverzögernden Zubereitung vor.

Die Wirkung von Levodopa auf die Symptomatologie des Morbus Parkinson ist auf das daraus im Gehirn entstehende Dopamin zurückzuführen. Levodopa mindert die Symptome der Parkinsonschen Krankheit, nachdem es im Gehirn zu Dopamin dekarboxyliert wird.

Carbidopa passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht. Es hemmt nur die extrazerebrale Dekarboxylierung von Levodopa, daher steht mehr Levodopa für den Transport ins Gehirn und für die anschliessende Umwandlung in Dopamin zur Verfügung. Somit werden hohe, in kurzen Abständen gegebene Dosen von Levodopa überflüssig. Die niedrigere Dosierung mildert vor allem periphere Nebenwirkungen. Carbidopa verhindert die von Pyridoxin (Vitamin B6) bekannte Beschleunigung der peripheren Umwandlung von Levodopa zu Dopamin.

Verglichen mit Levodopa allein verbessert Sinemet den therapeutischen Effekt. Sinemet ergibt therapeutisch wirksame, anhaltende Plasmaspiegel von Levodopa mit einer etwa 80% tieferen Dosierung von Levodopa, verglichen mit der für die Monotherapie benötigten.

Sinemet CR ist insbesondere zur Verminderung der «Off-Zeit» bei Patienten, bei denen unter der bisherigen Kombinationstherapie mit Levodopa/Dekarboxylasehemmer zur Zeit der Plasmaspitzenwerte Dyskinesien und unvorhersehbare Bewegungsstörungen auftraten, von Nutzen.

Bei Patienten mit Parkinsonismus, die mit Levodopa-Präparaten behandelt werden, können Bewegungsstörungen auftreten, die durch Wirkungsverlust vor Einnahme der nächsten Dosis, Dyskinesie zur Zeit der maximalen Plasmawerte und Akinesie charakterisiert sind. Dieses «On-Off-Phänomen» ist durch einen nicht vorhersehbaren Wechsel von Beweglichkeit und Unbeweglichkeit gekennzeichnet. Wenngleich der zugrundeliegende Wirkmechanismus nicht vollständig geklärt ist, konnte bewiesen werden, dass diese Wechsel der Beweglichkeit durch konstante Plasmaspiegel von Levodopa abgeschwächt werden können.

Bei Patienten mit Fluktuationen der Bewegungsstörung, traten in klinischen Studien unter Sinemet CR weniger «Off» Perioden auf als unter Sinemet.

Die globale Beurteilung der Besserung und der Aktivität im täglichen Leben bei «On-Off» Patienten war - laut Patienten und Arzt - unter Sinemet CR besser, als unter nicht retardiertem Sinemet.

Pharmakokinetik

Sinemet: Nach oraler Gabe ist die Halbwertszeit von Carbidopa etwa 3 Stunden und diejenige von Levodopa 45 Minuten. Werden Carbidopa und Levodopa gemeinsam verabreicht, wird die Halbwertszeit von Levodopa auf etwa 1 ½ Stunden verlängert.

Sinemet CR: Die aktiven Wirkstoffe werden innerhalb von 4 bis 6 Stunden freigesetzt. Durch diese Galenik unterliegen die Plasmaspiegel geringeren Schwankungen; der maximale Plasmaspiegel von Levodopa ist um 60% niedriger als bei den anderen Handelsformen von Sinemet.

Die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen des maximalen Levodopa-Plasmaspiegels beträgt nach Sinemet CR ungefähr 2 Stunden im Gegensatz zu 0,75 Stunden mit Sinemet.

Der Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Sinemet CR wurde bei 12 gesunden Probanden untersucht. Der maximale Plasmaspiegel (Cmax) von Levodopa war nach Nahrungsaufnahme leicht, d.h. um ungefähr 25% und die Exposition (AUC) um ungefähr 40% erhöht im Vergleich zum Nüchternzustand.

Metabolismus von Carbidopa: Nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Carbidopa wurden bei gesunden Probanden maximale Plasmaspiegel nach 2 bis 4 Stunden, bei Parkinsonpatienten nach 1 ½ bis 5 Stunden erreicht.

Sowohl bei gesunden Probanden wie bei Patienten erfolgt die Ausscheidung je zu etwa der Hälfte im Urin und Fäces. Die renale Ausscheidung des unveränderten Arzneimittels dauert über die ersten 7 Stunden und entspricht etwa 35% der totalen renalen Ausscheidung. Danach werden nur noch Metaboliten ausgeschieden.

Metabolismus von Levodopa: Levodopa wird rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten Metabolismus. Wenn einmalige Testdosen von radioaktivem Levodopa an nüchterne Patienten mit M. Parkinson verabreicht werden, können in einer halben bis zwei Stunden maximale Plasmakonzentrationen beobachtet werden, welche über vier bis sechs Stunden messbar sind. Zur Zeit der Maximalwerte entsprechen etwa 30% der Radioaktivität Katecholaminen, 15% Dopamin, 10% Dopa. Die Radioaktivität erscheint rasch im Urin, 1/3 der Dosis innerhalb zwei Stunden. 80-90% der Metaboliten im Urin sind Phenylcarboxyl-Säuren, u.a. Homovanillin-Säure. Während 24 Stunden gemessen, wird 1-2% der Radioaktivität als Dopamin und weniger als 1% als Adrenalin, Noradrenalin oder unverändertes Levodopa ausgeschieden.

Da die Bioverfügbarkeit von Levodopa in Sinemet CR verglichen zu Sinemet ca. 70% beträgt, sind die Tagesdosierungen von Levodopa in der resorptionsverzögerten Formulierung normalerweise höher als in der konventionellen Formulierung.

Bei jüngeren, gesunden Probanden beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Levodopa nach Einzelgabe von Sinemet CR ca. 42%. Bei älteren, gesunden Probanden wurden nach Einzel- wie auch Mehrfachgabe Werte im Bereich von 71% bis 78% ermittelt.

Präklinische Daten

Die eigenen Daten und publizierte Genotoxizitätsberichte weisen auf niedrige in vitro genotoxische Effekte der Komponenten von Sinemet, Carbidopa und Levodopa, auf Bakterien und Säugetierzellen hin, aber nicht bei in vivo Systemen und geben so keinen Hinweis auf ein genotoxisches Risiko für Menschen.

Eine Langzeitkarzinogenitätsstudie von 106 Wochen Dauer bei Ratten mit Kombinationen von Carbidopa/Levodopa in Dosierungen von 10/20, 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag sowie auch chronische Toxizitätsstudien zeigten kein karzinogenes Potential.

Carbidopa zeigte bei Mäusen und Kaninchen bis zu Dosen von 120 mg/kg/Tag keine teratogenen Wirkungen. Levodopa verursachte Weichteil- und Skelett-Missbildungen bei Kaninchen in Dosen von 125 und 250 mg/kg/Tag, während eine Dosis von 75 mg/kg/Tag als NOEL angesehen wurde; bei Mäusen wurde keine Reproduktionstoxizität bis zu einer Dosis von 250 mg/kg/Tag beobachtet. Wenn die Kombination von Carbidopa/Levodopa an Mäuse und Ratten bis zu Dosen von 100/500 mg/kg/Tag (Mäuse) resp. 12,5/125 mg/kg/Tag (Ratten) verabreicht wurde, konnte ebenfalls keine Teratogenität festgestellt werden. In Kaninchen traten Weichteil- und Skelett-Missbildungen auf, die mit denjenigen vergleichbar waren, die mit Levodopa allein induziert waren.

Verabreichung von Kombinationen von Carbidopa/Levodopa Dosierungen von 10/20, 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag haben weder die Gesamtfertilität, die reproduktive Fähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten noch das Wachstum und das Überleben der Jungtiere beeinflusst.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Vorübergehende pathologische Laborwerte, die jedoch nicht mit klinisch manifesten Krankheiten assoziiert wurden, bestanden aus Erhöhung von Blut-Harnstoff, SGOT, SGPT, LDH, Bilirubin, alkalischer Phosphatase.

Über erniedrigtes Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Serumglukose, sowie über Leukozyten, Bakterien und Blut im Urin ist berichtet worden.

Normalerweise sind die Spiegel von Blut-Harnstoff, Kreatinin und Harnsäure während einer Therapie mit Sinemet oder Sinemet CR tiefer als unter Levodopa. Sowohl unter Sinemet oder Sinemet CR als unter alleiniger Levodopa-Therapie wurde über positive Coombs-Tests berichtet; hämolytische Anämien sind jedoch äusserst selten.

Sinemet und Sinemet CR können falsch-positive Reaktionen auf Ketonkörper im Urin verursachen, falls Teststreifen für die Ketonurie-Bestimmung verwendet werden. Diese Reaktion ändert sich auch nicht durch Sieden der Urinproben. Falschnegative Resultate bei der Bestimmung der Glukosurie können sich bei Anwendung der Glukoseoxidase-Methode ergeben.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30° C in der Originalverpackung aufbewahren.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

38099, 50931 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

April 2014.

IPC082013/0295B-CHE-2013-007759

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