Truvada Filmtabl 30 Stk

Truvada Filmtabl 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Emtricitabin und Tenofovir­disoproxil (als Tenofovir­disoproxilfumarat).

Hilfsstoffe: Laktose-Monohydrat, Color.: Indigocarmin (E132), Excip. pro compresso obducto.

Eine Filmtablette Truvada enthält 96 mg Laktose-Monohydrat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovir­disoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovir­disoproxilfumarat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Truvada ist indiziert in Kombination mit einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder einem Proteaseinhibitor für die Behandlung von antiretroviral naiven HIV‑1‑infizierten Erwachsenen über 18 Jahren. Es gibt keine Daten mit Truvada bei therapieerfahrenen Patienten.

Truvada soll nicht Bestandteil einer Dreifach-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-Kombination sein. Für weitere nicht empfohlene antiretrovirale Arzneimittelkombinationen: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV‑Infektion erfahren ist.

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann Truvada in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst werden.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Truvada beträgt eine Filmtablette einmal täglich.

Truvada muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil Tenofovir­disoproxilfumarat bei Einnahme mit einer leichten oder stark fetthaltigen Mahlzeit eine bis zu 35% höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Nüchterneinnahme hat (siehe «Pharmakokinetik»).

Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Truvada abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Kinder und Jugendliche

Truvada wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben. Da bei Patienten über 65 Jahren häufig Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Truvada bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörung

Emtricitabin und Tenofovir werden über die Nieren eliminiert, und die Exposition gegenüber Emtricitabin und Tenofovir steigt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.

Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Truvada bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) vor. Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50‑80 ml/min) wurden nicht evaluiert. Truvada sollte deshalb bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nur eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko überwiegt. Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance 30‑49 ml/min anzupassen.

Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 5080 ml/min): Limitierte Daten aus klinischen Studien unterstützen die einmal tägliche Dosierung von Truvada bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung).

Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 3049 ml/min): Es wird empfohlen, Truvada alle 48 Stunden anzuwenden. Diese Empfehlung basiert auf der Modellierung von pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe von Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat bei nicht‑HIV‑infizierten Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen, wurde aber nicht durch Daten aus klinischen Studien bestätigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und dialysepflichtige Patienten: Eine geeignete Dosisanpassung ist aufgrund fehlender alternativer Tablettenstärken nicht möglich. Deshalb ist die Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert.

Leberfunktionsstörung

Die Sicherheit von Truvada bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Truvada bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn Truvada bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
  • Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
  • Dialysepflichtige Patienten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Truvada wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Da ältere Patienten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht geboten.

Truvada enthält Laktose-Monohydrat. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

  • Truvada darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin und/oder Tenofovir­disoproxilfumarat enthalten.
  • Truvada darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
  • Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Truvada nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
  • Die gleichzeitige Anwendung von Truvada und Didanosin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir­disoproxilfumarat und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40‑60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen erhöht sein könnte (siehe «Interaktionen»). Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir­disoproxilfumarat und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovir­disoproxilfumarat zur Behandlung der HIV‑1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet (siehe auch Abschnitt «Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie»).

Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie

Bei Kombinationen von Tenofovir­disoproxilfumarat mit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosierung wurde bei HIV‑Patienten über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Wirkstoffe. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Emtricitabin und/oder Tenofovir­disoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.

Laktatazidose

In Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen. Zu den Frühsymptomen (symptomatische Hyperlaktatämie) gehören unter anderem leichte gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelles bzw. tiefes Atmen) und neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Die Laktatazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit einer Pankreatitis oder mit Leber‑ oder Nierenversagen einhergehen. Im Allgemeinen trat die Laktatazidose nach einigen bis mehreren Behandlungsmonaten auf.

Die Behandlung mit Nukleosid-Analoga muss bei Auftreten einer symptomatischen Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, bei progredienter Hepatomegalie oder bei rasch ansteigenden Transaminasewerten abgesetzt werden.

Besondere Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Nukleosid-Analoga bei Patienten (vor allem adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen oder Hepatosteatose (einschliesslich der Einnahme bestimmter Arzneimittel und von Alkohol). Mit Hepatitis C koinfizierte Patienten, die mit alpha‑Interferon und Ribavirin behandelt werden, sind möglicherweise besonders gefährdet.

Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose, Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Truvada für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Mitochondriale Dysfunktion

Für Nukleosid- und Nukleotid-Analoga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV‑negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV‑negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV‑Transmission.

Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen

Die ART wurde mit einer Körperfett-Umverteilung (Lipodystrophie) bei HIV‑Patienten in Zusammenhang gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind noch nicht bekannt und der Mechanismus ist unvollständig aufgeklärt. Ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) wird vermutet. Patientenspezifische Faktoren wie höheres Alter und arzneimittelspezifische Faktoren, wie die längere Dauer der antiretroviralen Therapie und damit einhergehende Stoffwechselstörungen, wurden mit einem erhöhten Lipodystrophie-Risiko in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung muss der Patient auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung untersucht werden. Eine Bestimmung der Serumlipide und des Blutzuckers beim nüchternen Patienten sollte erwogen werden. Störungen des Fetthaushalts sollten je nach klinischer Notwendigkeit behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Tenofovir ist strukturell eng mit Nukleosid-Analoga verwandt. Daher kann das Risiko einer Lipodystrophie nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten über 144 Wochen bei antiretroviral naiven Patienten weisen jedoch darauf hin, dass das Risiko einer Lipodystrophie unter Tenofovir­disoproxilfumarat niedriger war als unter Stavudin, wenn es zusammen mit Lamivudin und Efavirenz angewendet wurde.

Nierenfunktion

Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovir­disoproxilfumarat im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie sowie proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Truvada zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.

Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min), einschliesslich dialysepflichtiger Patienten: Das renale Sicherheitsprofil von Truvada wurde nur in sehr limitiertem Umfang bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht (Kreatinin-Clearance <80 ml/min). Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Limitierte Daten aus klinischen Studien zeigen, dass die verlängerten Dosisintervalle möglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnten. Darüber hinaus zeigte sich in einer kleinen klinischen Studie bei einer Untergruppe von Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 50 und 60 ml/min, welche alle 24 Stunden Tenofovir­disoproxilfumarat in Kombination mit Emtricitabin erhielten, dass die Exposition gegenüber Tenofovir 2‑4 mal höher war und dass sich die Nierenfunktion verschlechterte (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist es nötig, eine sorgfältige Nutzen-Risikobewertung durchzuführen und die Nierenfunktion engmaschig zu überwachen, wenn Truvada bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten <60 ml/min angewendet wird. Ausserdem sollte bei Patienten, die Truvada in verlängerten Dosisintervallen erhalten, das klinische Ansprechen auf die Behandlung engmaschig überwacht werden. Die Einnahme von Truvada ist bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert, weil die erforderliche Dosisreduktion mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Truvada erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glukosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie» in «Unerwünschte Wirkungen»). Das Dosisintervall von Truvada sollte entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdem eine Unterbrechung der Therapie mit Truvada erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Truvada erwogen werden.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin‑2) ist die Anwendung von Truvada zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Truvada und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovir­disoproxilfumarat Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Truvada gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Bei Patienten, die Tenofovir­disoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir­disoproxilfumarat mit einem geboosterten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.

Tenofovir­disoproxilfumarat wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1, 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1, 3 oder MRP 4 ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Lebererkrankung

Die Sicherheit von Truvada bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Truvada bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

HIVinfizierte Patienten mit HepatitisB-(HBV)- oder HepatitisC-(HCV)-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV‑Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten die aktuellen HIV‑Therapierichtlinien beachtet werden.

Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Truvada bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Limitierte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV‑Infektion angewendet werden. Das Absetzen der Therapie mit Truvada bei Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer HBV‑Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer HBV‑Koinfektion, die Truvada absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis‑B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.

Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovir­disoproxilfumarat mit Ledipasvir/Sofosbuvir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovir­disoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobiscistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovir­disoproxilfumarat bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir und Tenofovir­disoproxilfumarat in Verbindung mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Atazanavir oder Darunavir) sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir zusammen mit Tenofovir­disoproxilfumarat und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf mit Tenofovir­disoproxilfumarat assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

K65R-Mutationen

Truvada soll nicht bei antiretroviral vorbehandelten HIV‑1‑infizierten Patienten mit nachgewiesener K65R-Mutation angewendet werden, weil die K65R-Mutation zum vollständigen Wirkungsverlust von Tenofovir führt (siehe «Pharmakodynamik»).

HIVÜbertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Truvada oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV‑Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV‑assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und ‑schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Knochen-Effekte

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovir­disoproxilfumarat mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovir­disoproxilfumarat behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.

Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.

Interaktionen

Da Truvada Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat enthält, können alle Interaktionen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter Truvada auftreten. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Das pharmakokinetische Profil von Emtricitabin und Tenofovir im Steady-State wurde nicht davon beeinflusst, ob Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat gleichzeitig angewendet wurden oder jedes der Arzneimittel alleine angewendet wurde.

In-vitro-Studien und klinische, pharmakokinetische Interaktionsstudien haben gezeigt, dass das Risiko CYP450-vermittelter Interaktionen zwischen Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat und anderen Arzneimitteln gering ist (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen:

(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Truvada darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovir­disoproxilfumarat enthalten.

Truvada darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Truvada nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden.

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Truvada und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Truvada und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), die Serumkonzentration von Emtricitabin, Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSAIDs muss mit Vorsicht erfolgen.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z.B. aber nicht ausschliesslich Aminoglykosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin‑2 ist die Anwendung von Truvada zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weitere Interaktionen:

Interaktionen zwischen Truvada oder den einzelnen Wirkstoffen von Truvada und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich. Wenn verfügbar, sind die 90%-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Tabelle 1: Interaktionen zwischen Truvada oder den einzelnen Wirkstoffen von Truvada und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration

Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90%-Konfidenzintervall, sofern verfügbar

(Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Truvada

(Emtricitabin 200 mg, Tenofovir­disoproxil­fumarat 300 mg)

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale Arzneimittel

Proteaseinhibitoren

Atazanavir/Ritonavir/

Tenofovir­disoproxil­fumarat

(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ 3)

Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5)

Cmin: ↓ 26% (↓ 46 bis ↑ 10)

Tenofovir:

AUC: ↑ 37%

Cmax: ↑ 34%

Cmin: ↑ 29%

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Darunavir/Ritonavir/

Tenofovir­disoproxil­fumarat

(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Darunavir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

Cmin: ↑ 37%

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Lopinavir/Ritonavir/

Tenofovir­disoproxil­fumarat

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32% (↑ 25 bis ↑ 38)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 bis ↑ 66)

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

NRTIs

Didanosin/

Tenofovir­disoproxil­fumarat

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir­disoproxil­fumarat und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40‑60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir­disoproxil­fumarat und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4‑Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovir­disoproxil­fumarat angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV‑1‑Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Truvada und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Didanosin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

ANTIINFEKTIVA

Antivirale Arzneimittel gegen HCV

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovir­disoproxil­fumarat

(200 mg/300 mg q.d.)1

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ 121)

Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84)

Cmin: ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ 49)

Atazanavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 63% (↑ 45 bis ↑ 84)

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ 64)

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47% (↑ 37 bis ↑ 58)

Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57)

Erhöhte Plasmakonzentrationen

von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovir­disoproxil­fumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovir­disoproxil­fumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovir­disoproxil­fumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht.

Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovir­disoproxil­fumarat

(200 mg/300 mg q.d.)1

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27% (↓ 35 bis ↓ 18)

Cmax: ↓ 37% (↓ 48 bis ↓ 25)

GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48% (↑ 34 bis ↑ 63)

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50% (↑ 42 bis ↑ 59)

Cmax: ↑ 64% (↑ 54 bis ↑ 74)

Cmin: ↑ 59% (↑ 49 bis ↑ 70)

Erhöhte Plasmakonzentrationen

von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovir­disoproxil­fumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovir­disoproxil­fumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovir­disoproxil­fumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht.

Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir­disoproxil­fumarat

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34% (↓ 41 bis ↓ 25)

Cmax: ↓ 34% (↓ 41 bis ↑ 25)

Cmin: ↓ 34% (↓ 43 bis ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 bis ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 bis ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 bis ↑ 197)

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir­disoproxil­fumarat

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40% (↑ 31 bis ↑ 50)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91% (↑ 74 bis ↑ 110)

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir­disoproxilfumarat

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19% (↓ 40 bis ↑ 10)

GS‑3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 bis ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 bis ↑ 45)

Cmin: ↔

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

1 Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.

2 Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.

Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden:

Emtricitabin: Emtricitabin hemmte in vitro keine der Stoffwechselreaktionen, die von einer der folgenden humanen CYP450‑Isoformen vermittelt werden: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Emtricitabin hemmte die für die Glukuronidierung verantwortlichen Enzymsysteme nicht.

Es gibt keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Emtricitabin mit Indinavir, Zidovudin, Stavudin oder Famciclovir. Da Nukleosid-Analoga keinen signifikanten Einfluss auf das P450-Enzymsystem verursachen, ist keine Dosierungsanpassung von Emtricitabin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tipranavir notwendig.

Tenofovir­disoproxilfumarat: Die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir oder Saquinavir (Ritonavir-geboostert), Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Adefovirdipivoxil oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol mit Tenofovir­disoproxilfumarat führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Tacrolimus: Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Truvada führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Einfluss von Nahrung: Truvada muss zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsausgängen) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Falls notwendig kann daher die Anwendung von Truvada während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher sollte während der Anwendung von Truvada nicht gestillt werden.

HIV‑infizierte Frauen sollen generell nicht stillen, um eine HIV‑Übertragung auf ihren Säugling zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert werden, dass sowohl im Zusammenhang mit Emtricitabin als auch mit Tenofovir­disoproxilfumarat über Schwindelgefühle berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS‑01‑934; siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten antiretroviral naive Patienten Emtricitabin, Tenofovir­disoproxilfumarat und Efavirenz über 144 Wochen (ab Woche 96 Anwendung der Fixkombination Truvada plus Efavirenz). Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat in Zusammenhang stehen, waren Übelkeit (12%) und Diarrhö (7%).

Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Truvada in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Blut und Lymphsystem

Häufig: Neutropenie.

Gelegentlich: Anämie.

Immunsystem

Häufig: allergische Reaktion.

Nicht bekannt: Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie (12%).

Häufig: Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie.

Selten: Laktatazidose.

Nicht bekannt: Hypokaliämie.

Laktatazidose

In Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, abnorme Träume.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%), Schwindelgefühl (13%).

Atmungsorgane

Sehr selten: Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (23%), Erbrechen (10%), Übelkeit (20%).

Häufig: erhöhte Serum-Lipase, erhöhte Amylase einschliesslich erhöhter Pankreas-Amylase, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz.

Selten: Pankreatitis.

Leber und Galle

Häufig: erhöhte Transaminasen, einschliesslich erhöhter Serum‑Aspartat‑Aminotransferase (AST) und/oder erhöhter Serum‑Alanin‑Aminotransferase (ALT) sowie erhöhter gamma-Glutamyltransferase (gamma‑GT), Hyperbilirubinämie.

Sehr selten: Hepatitis.

Nicht bekannt: Hepatosteatose.

Haut

Häufig: Urtikaria, vesikulobullöses Exanthem, pustulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, Pruritus, Exantheme sowie Hyperpigmentierung der Haut.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: erhöhte Kreatinkinase (10%).

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Muskelschwäche, Myopathie.

Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nieren und Harnwege

Selten: (akutes und chronisches) Nierenversagen, proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), erhöhtes Kreatinin, Proteinurie.

Sehr selten: akute Tubulusnekrose.

Nicht bekannt: Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis), nephrogener Diabetes insipidus, Polyurie.

Allgemeine Störungen

Häufig: Schmerzen, Asthenie.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lipide, Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen: Die ART wurde mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Zusammenhang mit der ART kam es bei HIV‑Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) einschliesslich des Verlustes von peripherem und fazialem subkutanem Fettgewebe, einer erhöhten Fetteinlagerung im intraabdominalen und viszeralen Bereich, einer Hypertrophie des Brustgewebes und einer dorsozervikalen Fettansammlung (Stiernacken) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit HIV/HBV oder HCVKoinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS‑01‑934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV‑infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST‑ und ALT‑Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV‑Infektion.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIV‑infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Proximale renale Tubulopathie: Folgende Nebenwirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovir­disoproxilfumarat angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovir­disoproxilfumarat ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovir­disoproxilfumarat die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovir­disoproxilfumarat zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.

Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC‑Code: J05AR03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovir­disoproxilfumarat wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir wirken spezifisch gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV‑1 und HIV‑2) sowie gegen das Hepatitis‑B-Virus (HBV).

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV‑1‑Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Antivirale Aktivität in vitro: Bei der Kombination von Emtricitabin und Tenofovir wurde in vitro eine synergistische antivirale Aktivität beschrieben. Additive bis synergistische antivirale Effekte wurden im Rahmen von Kombinationsstudien mit Proteaseinhibitoren und mit nukleosidischen und nicht-nukleosidischen Inhibitoren der Reversen Transkriptase von HIV beobachtet.

Resistenz: Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV‑1‑infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V-Mutation oder M184I-Mutation an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung einer K65R‑Mutation an der Reversen Transkriptase. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Truvada bei Patienten, deren HIV‑1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der Reversen Transkiptase von HIV‑1 selektiert. Diese führt zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir.

Patienten, bei denen HIV‑1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich einer M41L- oder einer L210W-Mutation an der Reversen Transkriptase aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir­disoproxilfumarat.

Resistenzentwicklung in vivo (antiretroviral naive Patienten): In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS‑01‑934) bei antiretroviral naiven Patienten wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV‑RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV‑1‑Isolate durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:

  • Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Emtricitabin/Tenofovir­disoproxilfumarat/Efavirenz behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Emtricitabin/Tenofovir­disoproxilfumarat-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).
  • Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R- oder K70E-Mutation.
  • Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der Emtricitabin/Tenofovir­disoproxilfumarat/Efavirenz-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe.

Klinische Erfahrungen

In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS‑01‑934) erhielten antiretroviral naive HIV‑1‑infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovir­disoproxilfumarat und Efavirenz (n = 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n = 254). Die Patienten der Emtricitabin/Tenofovir­disoproxilfumarat-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Truvada und Efavirenz.Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV‑1‑RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log10 Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm3). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV‑1‑RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV‑1‑RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.

Die 48‑Wochen-Daten zum primären Endpunkt zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin, Tenofovir­disoproxilfumarat und Efavirenz eine überlegene antivirale Wirksamkeit im Vergleich zur Fixkombination Lamivudin und Zidovudin (Combivir) und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 2). Die Daten zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS01934, in der Emtricitabin, Tenofovir­disoproxilfumarat und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten mit HIV1Infektion angewendet wurde

GS‑01‑934Behandlungsdauer 48 Wochen

GS‑01‑934Behandlungsdauer 144 Wochen

Emtricitabin/Tenofovir­disoproxil­fumarat/Efavirenz

Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz

Emtricitabin/Tenofovir­disoproxilfumarat/Efavirenz*

Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz

HIV‑1‑RNA<400 Kopien/ml(TLOVR)

84% (206/244)

73% (177/243

71% (161/227)

58% (133/229)

p‑Wert

0,002**

0,004**

% Unterschied(95%‑KI)

11% (4% bis 19%)

13% (4% bis 22%)

HIV‑1‑RNA<50 Kopien/ml(TLOVR)

80% (194/244)

70% (171/243)

64% (146/227)

56% (130/231)

p‑Wert

0,021**

0,082**

% Unterschiede(95%‑KI)

9% (2% bis 17%)

8% (‑1% bis 17%)

Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl im Vergleich zum Ausgangswert(Zellen/mm3)

+190

+158

+312

+271

p‑Wert

0,002a

0,089a

Unterschied(95%‑KI)

32 (9 bis 55)

41 (4 bis 79)

* Patienten, die mit Emtricitabin, Tenofovir­disoproxilfumarat und Efavirenz und von Woche 96 bis Woche 144 mit Truvada und Efavirenz behandelt worden waren

** Der p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel Test stratifiziert nach der ursprünglichen CD4-Zellzahl

TLOVR = Time to Loss Of Virologic Response (Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit)

a: Van Elteren Test

Antiretroviral naive, erwachsene Patienten wurden einmal täglich mit Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir einmal oder zweimal täglich behandelt (M02‑418). Nach 48 Wochen lagen die HIV‑1‑RNA-Werte bei 70% der Patienten, die einmal täglich Lopinavir und Ritonavir erhalten hatten, und bei 64% der Patienten, die zweimal täglich Lopinavir und Ritonavir erhalten hatten, unterhalb von 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug +185 Zellen/mm³ unter Lopinavir/Ritonavir einmal täglich und +196 Zellen/mm3 unter Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich.

Patienten mit HIV und HBV-Koinfektion: Limitierte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV‑ und HBV-Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovir­disoproxilfumarat im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV‑Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titers führt (Senkung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Absorption

Die Bioäquivalenz einer Truvada-Filmtablette mit einer 200‑mg-Emtricitabin-Hartkapsel in Kombination mit einer 245‑mg-Tenofovir­disoproxil-Filmtablette (entsprechend 300 mg Tenofovir­disoproxilfumarat) wurde nach Verabreichung der Einzeldosierungen bei nüchternen Probanden untersucht. Nach oraler Anwendung von Truvada an Probanden werden Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat rasch absorbiert, und Tenofovir­disoproxilfumarat wird in Tenofovir umgewandelt. Die maximalen Serumkonzentrationen von Emtricitabin und Tenofovir werden bei der Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb von 0,5 bis 3,0 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Truvada zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der Cmax von Tenofovir um ca. 15%. Truvada sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin und Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtricitabin oder Tenofovir­disoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die In‑vitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und ist im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die In‑vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).

Metabolismus

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'‑Sulfoxid‑Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'‑O‑Glukuronid (ca. 4% der Dosis). In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovir­disoproxilfumarat noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450‑Isoenzyme vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin‑5'‑Diphosphoglukuronyl-Transferase.

Elimination

Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden. Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.

Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) durchgeführt. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Emtricitabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahren) durchgeführt.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar.

Die Pharmakokinetik in verschiedenen ethnischen Gruppen wurde nicht speziell untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Es liegen nur limitierte pharmakokinetische Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Emtricitabin und Tenofovir als Monopräparate oder als Truvada bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung vor. Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovir­disoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe der Monopräparate bei nicht HIV‑infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50‑79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30‑49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10‑29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient (% CV)) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg·h/ml (25%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg·h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg·h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg·h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Es ist zu erwarten, dass das verlängerte Dosisintervall für Truvada bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren Cmin-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease] (ClCr <10 ml/min)) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg·h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng·h/ml (29%).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min wird eine Anpassung des Dosisintervalls für Truvada empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Anwendung von Truvada ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr <30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Zur Untersuchung der Sicherheit, antiviralen Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Tenofovir­disoproxilfumarat in Kombination mit Emtricitabin bei HIV‑infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert zwischen 50 und 60 ml/min, die eine einmal tägliche Dosierung erhielten, zeigte einen 2‑4fachen Anstieg der Tenofovir-Exposition und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Truvada wurde bei HIV‑infizierten Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Sicherheit von Truvada bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Truvada bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV‑infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV‑infizierten Patienten.

Tenofovir­disoproxilfumarat wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht‑HIV‑infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation) angewendet. Wie die untenstehende Zusammenfassung zeigt, war die Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Weil die Sicherheit der Anwendung von Tenofovir bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht belegt wurde, wird die Anwendung von Truvada bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Normal(n = 8)

Mittel­schwer(n = 7)

Schwer(n = 8)

Cmax (ng/ml)

Mittelwert

223

289 (+30%)

305 (+37%)

% CV

34,8%

46,0%

24,8%

AUC0(ng·h/ml)

Mittelwert

2'050

2'310 (+13%)

2'740 (+34%)

% CV

50,8%

43,5%

44,0%

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen zu Tenofovir­disoproxilfumarat an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zu Grunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt.

In einer einmonatigen Studie der Kombination Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat an Hunden wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.

Reproduktionstoxizität

Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität liessen die präklinischen Daten zu Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität und Kanzerogenität

Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovir­disoproxilfumarat waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im In‑vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovir­disoproxilfumarat allein.

Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovir­disoproxilfumarat in Kombination negativ.

Tenofovir­disoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovir­disoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel‑Trocknungsmittel. Die Flasche fest verschlossen halten.

Zulassungsnummer

57316 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

Februar 2016.

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