Rebif 44 Rebidose 44 Mcg/0.5 Ml Fertpen 12 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff

Rebif/Rebif RebiDose/Rebif multidose

Interferon beta-1a ADNr, rekombinantes Interferon beta-1a, produziert in Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen.

Hilfsstoffe

Rebif/Rebif RebiDose

1 Fertigspritze Rebif oder 1 Fertigpen RebiDose à 0.2 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas, Antiox.: L-Methioninum 24 µg, Conserv.: Alcohol benzylicus 1 mg, Aqua ad iniectabilia.

1 Fertigspritze Rebif oder 1 Fertigpen RebiDose à 0.5 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas, Antiox.: L-Methioninum 60 µg, Conserv.: Alcohol benzylicus 2.5 mg, Aqua ad iniectabilia.

Hilfsstoffe

Rebif multidose

1 Patrone à 1.5 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas, Antiox.: L-Methioninum 0.18 mg, Conserv.: Alcohol benzylicus 7.5 mg, Aqua ad iniectabilia

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Rebif, Injektionslösung in Fertigspritzen oder Rebif Rebidose in Fertigpens

1 Fertigspritze oder 1 Fertigpen zu 0.2 ml enthält 8.8 µg (2.4 Mio. IE) Interferon beta-1a.

1 Fertigspritze oder 1 Fertigpen zu 0.5 ml enthält 22 oder 44 µg (6 oder 12 Mio. IE) Interferon beta 1a.

Rebif multidose, Injektionslösung in Patronen

1 Patrone zu 1.5 ml enthält 66 µg oder 132 µg (18 oder 36 Mio. IE) Interferon beta-1a.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rebif ist indiziert

  • bei Patienten mit einem ersten klinischen, auf Multiple Sklerose (MS) hinweisenden neurologischen Ereignis («Clinically Isolated Syndrome»-«klinisch-isoliertes Syndrom»), wenn andere Diagnosen ausgeschlossen sind und wenn ein hohes Risiko für das Auftreten einer schubförmigen Multiplen Sklerose besteht.
  • zur Behandlung von schubförmiger Multipler Sklerose

Bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose ohne vorhandene Schubaktivität konnte eine Wirksamkeit nicht nachgewiesen werden.

Dosierung/Anwendung

Klinisch-isoliertes Syndrom (Clinically Isolated Syndrome – CIS)

Die empfohlene Dosierung bei Patienten mit einem ersten demyelinisierenden Ereignis ist Rebif 44 µg dreimal pro Woche, subkutan injiziert.

Schubförmige Multiple Sklerose

Die empfohlene Dosierung bei schubförmiger Multipler Sklerose ist Rebif 44 µg dreimal pro Woche, subkutan injiziert.

Rebif 22 µg, ebenfalls dreimal pro Woche subkutan injiziert, wird zur Behandlung derjenigen Patienten empfohlen, welche die höhere Dosierung nicht vertragen können.

Allgemein

Jede Behandlung muss unter der Überwachung eines in der Behandlung der Krankheit Multiple Sklerose spezialisierten Arztes begonnen werden.

Rebif wird subkutan appliziert. Die Fertigspritze und der Fertigpen sind zur einmaligen Anwendung vorgesehen und sollten nur durch gut geschulte Patienten und/oder Pflegefachpersonal angewendet werden. Bitte lesen Sie auch die Packungsbeilage, wo Sie detailliertere Angaben zur Anwendung finden.

Zur Einstellung der Patienten auf die Therapie mit Rebif und zur Reduktion unerwünschter Wirkungen, wird empfohlen, die Dosis allmählich zu steigern (Auftitrieren).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Rebif, Injektionslösung in Fertigspritzen oder Rebif Rebidose, Injektionslösung in Fertigpens

Zieldosierung 44 µg dreimal pro Woche:

Falls eine Dosis von 44 µg dreimal pro Woche verschrieben worden ist, empfiehlt es sich, die Behandlung nach folgendem Schema zu beginnen:

  • 20% der Gesamtdosis während der beiden ersten Wochen (d.h. 8.8 µg pro Injektion) = das Gesamtvolumen der 8.8 µg Fertigspritze oder des 8.8 µg Fertigpens (mit gelbem Knopf) bzw. 0.1 ml der 44 µg Fertigspritze dreimal pro Woche
  • 50% der Gesamtdosis während der dritten und der vierten Woche (d.h. 22 µg pro Injektion) = das Gesamtvolumen der 22 µg Fertigspritze oder des 22 µg Fertigpens (mit grünem Knopf) bzw. 0.25 ml der 44 µg Fertigspritze dreimal pro Woche
  • die volle Dosis ab der fünften Woche (d.h. 44 µg pro Injektion) = das Gesamtvolumen der 44 µg Fertigspritze oder des 44 µg Fertigpens (mit petrolgrünem Knopf) dreimal pro Woche

Zieldosierung 22 µg dreimal pro Woche:

Falls eine Dosis von 22 µg dreimal pro Woche verschrieben worden ist, empfiehlt es sich, die Behandlung nach folgendem Schema zu beginnen:

Für die ersten vier Wochen muss zur Auftitrierung die Startpackung der Rebif Injektionslösung in Fertigspritzen eingesetzt werden, da beim RebiDose Fertigpen im Gegensatz zu den Fertigspritzen nur der volle Inhalt des RebiDose Fertigpens (und nicht ein Teil davon) injiziert werden kann:

  • 20% der Gesamtdosis während der beiden ersten Wochen (d.h. 4.4 µg pro Injektion) = 0.1 ml der 8.8 µg Fertigspritze bzw. 0.1 ml der 22 µg Fertigspritze dreimal pro Woche
  • 50% der Gesamtdosis während der dritten und der vierten Woche (d.h. 11 µg pro Injektion) = 0.25 ml der 22 µg Fertigspritze dreimal pro Woche
  • die volle Dosis ab der fünften Woche (d.h. 22 µg pro Injektion) = das Gesamtvolumen der 22 µg Fertigspritze oder des 22 µg Fertigpens dreimal pro Woche

Rebif multidose, Injektionslösung in Patronen

Rebif multidose ist für die mehrmalige Anwendung gedacht und darf nur in Verbindung mit dem RebiSmart™-Autoinjektor und nach sorgfältiger Anweisung des Patienten und/oder der Pflegefachperson angewendet werden. Bei der Anwendung sind die Anweisungen in der Packungsbeilage dieses Arzneimittels sowie in der Bedienungsanleitung des RebiSmart™-Autoinjektor zu beachten.

Zieldosierung 44 µg dreimal pro Woche

Falls eine Dosis von 44 µg dreimal pro Woche verschrieben worden ist, empfiehlt es sich, die Behandlung mit Rebif multidose 132 µg/1.5 ml Patrone nach folgendem Schema zu beginnen:

  • 20% der Gesamtdosis während der beiden ersten Wochen (d.h. 8.8 µg pro Injektion) = 0.1 ml aus der 132 µg/1.5 ml Patrone dreimal pro Woche
  • 50% der Gesamtdosis während der dritten und der vierten Woche (d.h. 22 µg pro Injektion) = 0.25 ml aus der 132 µg/1.5 ml Patrone dreimal pro Woche
  • die volle Dosis ab der fünften Woche (d.h. 44 µg pro Injektion) = 0.5 ml aus der 132 µg/1.5 ml Patrone dreimal pro Woche

Zieldosierung 22 µg dreimal pro Woche

Falls eine Dosis von 22 µg dreimal pro Woche verschrieben worden ist, empfiehlt es sich, die Behandlung mit Rebif multidose 66 µg/1.5 ml Patrone nach folgendem Schema zu beginnen:

  • 20% der Gesamtdosis während der beiden ersten Wochen (d.h. 4.4 µg pro Injektion) = 0.1 ml aus der 66 µg/1.5 ml Patrone dreimal pro Woche
  • 50% der Gesamtdosis während der dritten und der vierten Woche (d.h. 11 µg pro Injektion) = 0.25 ml aus der 66 µg/1.5 ml Patrone dreimal pro Woche
  • die volle Dosis ab der fünften Woche (d.h. 22 µg pro Injektion) = 0.5 ml aus der 66 µg/1.5 ml Patrone dreimal pro Woche

Gegenwärtig ist nicht bekannt, wie lange die Patienten mit Rebif behandelt werden sollen. Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Rebif wurde über einen Behandlungsraum von vier Jahren hinaus nicht nachgewiesen.

Es wird somit empfohlen, die Patienten während den ersten vier Behandlungsjahren mindestens alle zwei Jahre gründlich zu untersuchen, wobei der behandelnde Arzt anhand der Untersuchungsergebnisse individuell entscheidet, ob die Behandlung fortgeführt werden soll.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine prospektiven klinischen Studien oder pharmakokinetischen Untersuchungen mit Kindern oder Jugendlichen durchgeführt, dazu gibt es lediglich Daten aus einer retrospektiven Erhebung mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 2-17 Jahren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zur Anwendung von Rebif bei Kindern unter 12 Jahren liegen nur sehr begrenzte Informationen vor, daher sollte Rebif bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die HSA-freie Formulierung hat ein ähnliches Nebenwirkungsprofil wie die HSA-haltige Formulierung, mit Ausnahme der grippe-ähnlichen Symptome, welche häufiger vorkommen und den Reaktionen an der Injektionsstelle, welche in geringerer Häufigkeit auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

  • Behandlungsbeginn während der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
  • bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit auf natürliches oder rekombinantes Interferon beta, oder einen der Hilfsstoffe von Rebif
  • bei Patienten mit schwerwiegenden Depressionen und/oder Suizidgedanken (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten müssen über die häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Interferon beta, einschliesslich Symptome des grippe-ähnlichen Syndroms, informiert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Diese Symptome zeigen sich am deutlichsten zu Beginn der Behandlung und lassen in ihrer Häufigkeit und Schwere im weiteren Behandlungsverlauf nach. Fieber und grippeähnliche Symptome können teilweise mit fiebersenkenden Analgetika wie z.B. Paracetamol behandelt werden.

Thrombotische Mikroangiopathie

Es wurden Fälle von Thrombotischer Mikroangiopathie gemeldet, welche sich als Thrombotisch – thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch urämisches Syndrom (HUS) manifestiert haben, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang. Diese Fälle wurden zu verschiedenen Zeitpunkten während der Behandlung mit Rebif berichtet und können nach mehreren Jahren Behandlung auftreten. Es wird empfohlen auf frühe Symptome wie neu auftretende Hypertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z.B Verwirrtheit und Parese), beeinträchtigte Nierenfunktion und Thrombozytopenie zu achten. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen können, gehören erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase (LDH) aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Eine umgehende Behandlung von TTP/HUS ist erforderlich und es wird empfohlen die Behandlung mit Rebif abzubrechen.

Depressionen und Suizidgedanken

Rebif sollte bei Patienten mit früheren oder gegenwärtigen depressiven Störungen, insbesondere bei denjenigen mit vorangegangenen Suizidgedanken, mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Bekannterweise treten Depressionen und Suizidgedanken bei Patienten, die an Multipler Sklerose leiden, häufiger auf. Bei diesen Patienten ist folglich vermehrt auf das Auftreten von Depressionssymptomen oder Suizidgedanken zu achten. Patienten, die Depressionen entwickeln, müssen genau überwacht und entsprechend behandelt werden. Ein Absetzen der Behandlung mit Rebif ist in Erwägung zu ziehen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Depressive Symptome in Zusammenhang mit Interferon beta treten oft als atypisches Syndrom auf. Sie kommen häufiger sehr früh im Rahmen einer Behandlung vor und gehen nicht mit allen üblichen klinischen Symptomen einer Depression einher.

Krampfanfälle

Vorsicht ist angezeigt bei der Verabreichung von Rebif an Patienten mit einem Krampfleiden in der Anamnese und bei Patienten unter Therapie mit Antiepileptika, insbesondere wenn ihre Epilepsie nicht adäquat mit Antiepileptika kontrolliert wird (siehe auch «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Herzerkrankungen

Patienten mit Herzerkrankungen wie Angina pectoris, kongestiver Herzinsuffizienz oder Arrhythmie sind zu Beginn der Behandlung mit Interferon beta-1a sorgfältig auf eine Verschlechterung ihres klinischen Zustandes hin zu überwachen. Die Symptome des grippeähnlichen Syndroms können sich bei Patienten mit einem Herzleiden als zusätzlich belastend erweisen.

Hypersensitivitätsreaktionen

Schwere Hypersensitivitätsreaktionen wie Erythema multiforme und Erythema multiforme-ähnliche Hautreaktionen, Urtikaria, angioneurotisches Ödem, Bronchospasmus und anaphylaktischer Schock traten sehr selten auf.

Bei schweren Reaktionen sollte die Behandlung mit Rebif abgebrochen und geeignete medizinische Massnahmen ergriffen werden.

Nekrosen an der Injektionsstelle

Bei mit Rebif behandelten Patienten wurde über Nekrosen an der Injektionsstelle berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Um das Risiko des Auftretens von Nekrosen an der Injektionsstelle zu minimieren, sind die Patienten anzuweisen:

  • die Injektion unter aseptischen Bedingungen vorzunehmen und
  • bei jeder Applikation die Injektionsstelle zu wechseln.

Die Vorgehensweise der Patienten bei der Selbstverabreichung ist in regelmässigen Abständen zu überprüfen, vor allem wenn Reaktionen an der Injektionsstelle aufgetreten sind.

Die Patienten sind anzuweisen, vor weiteren Rebif-Injektionen den Arzt zu konsultieren, falls sie Läsionen der Haut an der Injektionsstelle bemerken, die möglicherweise mit Schwellung oder Flüssigkeitsabsonderung einhergehen. Bei Patienten mit mehreren Läsionen ist Rebif bis zur Heilung der Läsionen abzusetzen. Patienten mit nur einer Läsion können die Behandlung fortsetzen, vorausgesetzt, dass es sich um keine zu extensive Nekrose handelt.

Leberfunktionsstörung

In klinischen Studien mit Rebif kam es sehr häufig zu einer asymptomatischen Erhöhung der Lebertransaminasen (insbesondere ALT). 1-3% der Patienten entwickelten Lebertransaminasen-Erhöhungen über dem 5-fachen Wert des oberen Normallimits (ULN). Eine Reduzierung der Rebif-Dosis sollte in Betracht gezogen werden, wenn der ALT-Wert über den 5-fachen ULN-Wert steigt. Die Dosis sollte nach und nach erhöht werden, wenn sich die Enzymspiegel wieder normalisiert haben.

Die Behandlung mit Rebif sollte bei Patienten mit einer früheren schwerwiegenden Lebererkrankung, bei klinischem Nachweis einer aktiven Lebererkrankung, bei Alkoholmissbrauch oder erhöhter Serum-ALT (>2.5-facher ULN) mit Vorsicht begonnen werden.

Serum-ALT-Spiegel sollten vor Beginn der Therapie, im 1., 3. und 6. Monat während der Therapie und danach bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch beobachtet werden. Die Behandlung mit Rebif sollte abgebrochen werden, wenn Gelbsucht oder andere klinische Symptome einer Leberfunktionsstörung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Rebif kann wie andere Beta-Interferone schwere Leberschädigungen verursachen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»), darunter auch akutes Leberversagen. Der Wirkmechanismus dieser seltenen symptomatischen Leberfunktionsstörung ist noch unbekannt. Spezielle Risikofaktoren konnten nicht identifiziert werden.

Nephrotisches Syndrom

Während der Behandlung mit Interferon-beta-Präparaten wurden Fälle von nephrotischem Syndrom mit verschiedenen zugrundeliegenden Nephropathien berichtet, darunter kollabierende fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-Change-Disease (MCD), membranproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulopathie (MGN). Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung beobachtet und können auch noch nach mehrjähriger Behandlung mit Interferon beta auftreten. Daher wird eine regelmässige Beobachtung auf frühe Anzeichen und Symptome, wie z.B. Ödeme, Proteinurie und Nierenfunktionsstörungen, vor allem bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Nierenerkrankungen, empfohlen. Ein nephrotisches Syndrom erfordert eine sofortige Behandlung, und ein Absetzen der Behandlung mit Rebif sollte erwogen werden.

Abweichungen bei Laborparametern

Die Anwendung von Interferon führt zu Abweichungen in den Laborparametern. Deshalb sollten während der Therapie mit Interferon beta-1a zusätzlich zu den sonst bei Multiple-Sklerose-Patienten üblichen Labortests und ergänzend zur Beobachtung der Leberenzyme ein grosses Blutbild und ein Differentialblutbild angefertigt und die Thrombozytenzahl bestimmt werden. Diese Untersuchungen sollten in regelmässigen Intervallen (1, 3 und 6 Monate) nach Therapiebeginn und danach auch bei Abwesenheit klinischer Symptome in periodischen Abständen wiederholt werden.

Schilddrüsenerkrankungen

Häufig können Patienten, die mit Rebif behandelt werden, neue oder sich verschlechternde Schilddrüsenabnormalitäten entwickeln. Tests der Schilddrüsenfunktion sind zu Beginn und bei abnormalen Werten alle 6-12 Monate nach Therapiebeginn zu empfehlen. Bei normalen Ausgangswerten, sind Routineuntersuchungen nicht notwendig, diese sollten aber durchgeführt werden, wenn klinische Befunde einer Schilddrüsenfunktionsstörung auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwere Nieren- oder Leberschäden und schwere Myelosuppression

Die Verabreichung von Interferon beta-1a an Patienten mit schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz oder mit akuter Myelosuppression muss besonders überwacht werden.

Juvenile chronische Arthritis

Während der Behandlung von Jugendlichen mit Rebif trat gemäss publizierten Daten ein Fall von juveniler chronischer Arthritis auf.

Neutralisierende Antikörper

Im Serum können sich neutralisierende Antikörper gegen Interferon beta-1a entwickeln. Die genaue Inzidenz und die klinische Bedeutung der Antikörperbildung sind bis heute noch nicht sicher festgestellt. Klinische Studien mit der Humanserum Albumin (HSA)-haltigen Formulierung zeigen, dass nach 24 bis 48 Monaten, bei der Dosierung 44 µg, 14% der Patienten und, bei der Dosierung 22 µg, 24% der Patienten persistierende Serumantikörper gegen Rebif entwickeln. Klinische Daten mit der HSA-freien Formulierung von Rebif bei einer Dosierung von 44 µg zeigen, dass 17% der Patienten persistierende Serumantikörper nach 96 Wochen entwickeln. Dieses Resultat liegt im Bereich der Ergebnisse aus Studien mit der HSA-haltigen Formulierung.

Es hat sich gezeigt, dass das Vorhandensein von neutralisierenden Antikörpern die pharmakodynamische Antwort auf Interferon beta-1 a abschwächt (beta2-Mikroglobulin und Neopterin). Obwohl die klinische Bedeutung der Antikörperbildung noch nicht völlig entschlüsselt ist, wird die Bildung neutralisierender Antikörper mit einer verringerten Wirksamkeit in Bezug auf klinische und MRI-Parameter in Zusammenhang gebracht.

Wenn der Patient nicht auf die Therapie mit Rebif anspricht und er persistierende neutralisierende Antikörper aufweist, sollte der behandelnde Arzt entscheiden, die Therapie abzubrechen. Die Verwendung verschiedenartiger Testverfahren zur Serumantikörperbestimmung sowie unterschiedliche Definitionen des Grenzwerts, ab denen das Testergebnis als antikörperpositiv definiert wird, beschränken die Möglichkeit, die Antigenität sowohl zwischen verschiedenen Interferon-Produkten als auch zwischen verschiedenen Studien miteinander zu vergleichen.

Benzylalkohol

Dieses Arzneimittel enthält 1.0 mg Benzylalkohol pro Dosis von 0.2 ml und 2.5 mg Benzylalkohol pro Dosis von 0.5 ml. Es darf nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden. Es kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Es wurde beim Menschen keine Untersuchung über die Interaktion von Rebif (Interferon beta-1a) mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Es wurde gezeigt, dass Interferone die Aktivität von Cytochrom-P-450-abhängigen Leberenzymen bei Menschen und Tieren herabsetzen. Bei der gleichzeitigen Gabe von Rebif und Arzneimitteln, die einen engen therapeutischen Bereich aufweisen und/oder über das Cytochrom-P-450-System metabolisiert werden, wie Antiepileptika z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Natriumvalproat, Benzodiazepine (wie Clonazepam) und verschiedene Klassen von Antidepressiva, wie z.B. MAOI's, SSRIs, trizyklische Antidepressiva usw., ist deshalb Vorsicht geboten.

Die Wechselwirkung von Rebif mit Kortikosteroiden oder ACTH ist nicht systematisch untersucht worden. Klinische Studien weisen darauf hin, dass MS-Patienten während eines Schubes sowohl Rebif als auch Kortikosteroide oder ACTH erhalten können.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine angemessene Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Wenn die Patientin unter der Rebif Therapie schwanger wird, oder eine Schwangerschaft plant, während sie Rebif einnimmt, sollte sie über die potentiellen Gefahren informiert werden und ein Abbruch der Therapie sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Patientinnen mit einer hohen Schubrate vor Behandlungsbeginn muss das Risiko eines schweren Rezidivs nach Absetzen von Rebif im Falle einer Schwangerschaft gegen das möglicherweise erhöhte Risiko eines Spontanaborts abgewogen werden.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Informationen über den Einsatz von Rebif in der Schwangerschaft vor. Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko eines Spontanaborts bestehen könnte.

Während der Schwangerschaft darf die Behandlung mit Rebif nicht initiiert werden (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Bisher ist nicht bekannt, ob Rebif in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der möglichen ernsthaften Nebenwirkungen beim Säugling sollte entschieden werden, entweder das Stillen oder die Rebif-Behandlung abzusetzen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden einzelne unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem beschrieben, die mit der Anwendung von Interferon beta in Verbindung gebracht wurden. Dadurch kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen bei Patienten beeinflusst werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Allgemeine Beschreibung

Die höchste Fallzahl der Nebenwirkungen, die mit einer Interferon beta‑1a Therapie einhergehen, bezieht sich auf das grippeähnliche Syndrom. Grippeähnliche Symptome sind in der Regel am deutlichsten zu Beginn der Therapie und nehmen mit Fortsetzung der Behandlung in ihrer Häufigkeit ab.

Mit der HSA-freien Formulierung kann bei bis zu 70% der mit Rebif behandelten Patienten innerhalb der ersten sechs Monate nach Behandlungsbeginn das typische durch Interferon hervorgerufene grippeähnliche Syndrom auftreten. Gleichermassen können bei ca. 30% der Patienten oder mehr, je nach Formulierung, auch Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, vorwiegend leichte Entzündungen oder Erytheme.

Ein asymptomatischer Anstieg von Laborwerten zur Leberfunktion (14.4%) und eine Verminderung der Leukozytenzahl (WBC) (22.3%) tritt ebenfalls auf.

Die Mehrheit der Nebenwirkungen, die unter Interferon beta-1a beobachtet werden, verlaufen gewöhnlich leicht und reversibel und sprechen gut auf eine Dosisreduktion an.

Im Fall von schweren oder persistierenden Nebenwirkungen kann nach ärztlichem Ermessen die Rebif-Dosierung vorübergehend reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.

Nebenwirkungen nach Häufigkeit

Untenstehend aufgeführte Nebenwirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens wie folgt klassifiziert:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100-<1/10

Gelegentlich: ≥1/1'000-<1/100

Selten: ≥1/10'000-<1/1'000

Sehr selten: <1/10'000

Auflistung der Nebenwirkungen

Die aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien sowie aufgrund von Meldungen nach der Markteinführung ermittelt (ein Sternchen [*] bezeichnet Nebenwirkungen, die im Rahmen der Arzneimittelüberwachung nach Markteinführung erfasst worden sind: folgendes Zeichen [] bezeichnet Nebenwirkungen deren Häufigkeiten nicht höher als beim Placebo waren).

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: Infektionen an der Injektionsstelle*.

Selten: Zellulitis an der Applikationsstelle, die schwerwiegend sein kann*.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie, Lymphopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie.

Selten: Thrombotische Mikroangiopathie einschliesslich thrombotisch thrombozytopenische Purpura/hämolytisch-urämisches Syndrom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Panzytopenie*.

Störungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktionen*, arzneimittelinduzierter Lupus erythematodes*.

Sehr selten: Autoantikörperbildung*, Thyreoiditis*.

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Schilddrüsenfunktionsstörungen, die sich meist als Hypothyreose oder Hyperthyreose manifestieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychische Störungen

Häufig: Depression, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Suizidversuch*.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Krampfanfälle*.

Im Rahmen der Post-Marketing-Surveillance wurde von Fällen transienter neurologischer Symptome (wie Hypoästhesie, Muskelkrämpfe, Parästhesien, Gehschwierigkeiten, muskuloskeletale Steifigkeit), welche eine Exazerbation einer Multiplen Sklerose imitieren können, berichtet.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Vaskuläre Störungen der Netzhaut* (z.B. Retinopathie, Cotton-Wool-Herde, Verschluss einer retinalen Arterie oder Vene).

Funktionsstörungen des Herzens

Sehr selten: Herzklopfen*, Arrhythmien*, Myokardinfarkt*.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Thromboembolische Ereignisse*.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Dyspnoe*‡.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Durchfall, Erbrechen, Übelkeit.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: Asymptomatischer Anstieg der Transaminasen (14.4%).

Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, starker Anstieg der Transaminasen.

Gelegentlich: Hepatitis mit und ohne Gelbsucht*.

Selten: Autoimmunhepatitis*, Leberversagen*.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, Alopezie*, Urtikaria*.

Selten: Angioödem (Quincke's Ödem)*, Erythema multiforme*, Erythema multiforme-ähnliche Hautreaktionen*, Stevens-Johnson-Syndrom*.

Störungen des Muskelskelettsystems, des Bindegewebes und des Knochens

Häufig: Myalgie, Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nephrotisches Syndrom*, Glomerulosklerose* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsnassnahmen»).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Entzündungen der Injektionsstelle (53.2%), Kopfschmerzen (46.5%), grippeähnliche Symptome (38.1%), Hautreaktion an der Injektionsstelle (28.6%).

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Rigor, Fieber.

Gelegentlich: Nekrose an der Injektionsstelle, Abszess an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, vermehrtes Schwitzen*.

Information über spezielle schwerwiegende Nebenwirkungen

Rebif kann wie andere Beta-Interferone schwere Leberschädigungen (einschliesslich Autoimmunhepatitis, Hepatitis, Leberversagen) hervorrufen. Der Wirkmechanismus dieser seltenen symptomatischen Leberfunktionsstörung ist noch unbekannt. Die Mehrzahl dieser Fälle von schwerer Leberschädigung trat während der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Spezielle Risikofaktoren konnten nicht identifiziert werden.

Die Behandlung mit Rebif sollte abgebrochen werden, wenn eine Gelbsucht oder andere klinische Symptome einer Leberfunktionsstörung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

In einer retrospektiven Kohortenstudie mit Kindern und Jugendlichen wurden Sicherheitsdaten zu Rebif aus den Krankengeschichten von Kindern (n=52) und Jugendlichen (n=255) erhoben. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern (2 bis 11 Jahre alt) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre alt), die Rebif 22µg oder 44µg subkutan dreimal wöchentlich verabreicht bekamen, dem Sicherheitsprofil von Erwachsenen ähnelt. Zur Anwendung von Rebif bei Kindern unter 12 Jahren liegen somit nur sehr begrenzte Informationen vor, daher sollte Rebif bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rebif bei Kindern im Alter von weniger als 2 Jahren ist bisher nicht untersucht worden. Rebif sollte in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.

Nebenwirkungen der pharmakologischen Klasse

Die Anwendung von Interferonen wurde mit Schwindel, Angstzuständen, Arrhythmien, Herzklopfen in Verbindung gebracht.

Während der Behandlung mit Interferon beta kann es zu einer gesteigerten Autoantikörperbildung kommen.

Überdosierung

Ein paar Fälle von Überdosierung wurden beobachtet, in einem Fall war die beobachtete Nebenwirkung ein grippeähnliches Syndrom und in einem anderen Fall traten schwere Kopfschmerzen auf.

Bei einer Überdosierung sollten die Patienten jedoch zur Beobachtung ins Krankenhaus eingewiesen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AB07

Rebif (Interferon beta-1a) besitzt die gleiche Aminosäuresequenz wie das natürliche Interferon beta. Es wird durch rekombinante Techniken aus Säugetierzellen (CHO = Chinese Hamster Ovary) gewonnen und ist wie das humane Protein glykosyliert. Die Interferone (IFNs) gehören zu einer Gruppe natürlich produzierter Glykoproteine und entfalten verschiedenartige, darunter antivirale, antiproliferative, differentiative und immunomodulatorische biologische Wirkungen.

Wirkungsmechanismus

Der präzise Wirkungsmechanismus von Rebif in Bezug auf die Multiple Sklerose wird noch untersucht.

Mit der Verabreichung von Rebif sind deutliche pharmakodynamische Veränderungen verbunden. Nach Verabreichung von subkutanen Dosismengen werden bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Multipler Sklerose Biomarker für Interferon-beta-1a (z.B. Spiegel von Beta-2-Mikroglobulin und Neopterin im Blutkreislauf sowie die intrazelluläre und die Serumaktivität von 2',5'-Oligoadenylat-Synthetase) induziert.

Die Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration (tmax) nach einer einzelnen subkutanen Injektion von Rebif 22 µg oder Rebif 44 µg (Rebif HSA-haltige oder Rebif HSA-freie Formulierung) waren 24 bis 48 Stunden für Neopterin, Beta-2-Mikroglobulin und 2'5'-Oligoadenylat-Synthetase, 12 Stunden für MX1 und 24 Stunden für Oligoadenylat-Synthetase 1 und Oligoadenylat-Synthetase 2 Genexpression.

Geschlechtsbezogene Effekte auf pharmakodynamische Parameter wurden nicht beobachtet.

Der Zusammenhang zwischen den Interferon-beta-Spiegeln im Serum sowie messbaren pharmakodynamischen Aktivitäten und dem(den) Mechanismus(Mechanismen), über den(die) Rebif seine Wirkung bei Multipler Sklerose ausübt, ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit

Auf Multiple Sklerose hinweisendes erstes klinisches Ereignis:

Bei Patienten mit einem ersten klinischen Ereignis, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Multiplen Sklerose besteht (d.h. mit mindestens zwei klinisch stummen Läsionen im T2-gewichteten MRT mit einer Grösse von mindestens 3 mm, von denen mindestens eine ovoid, periventrikulär oder infratentoriell war), wurde eine 2-jährige kontrollierte klinische Studie mit Rebif durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten mit monofokalem oder multifokalem Auftreten der Erkrankung (d.h. Patienten mit klinischen Anzeichen für die Beteiligung einer einzelnen bzw. von mindestens zwei Lokalisationen im Zentralnervensystem). Andere Erkrankungen als Multiple Sklerose, welche die Befunde oder Symptome des Patienten besser erklärt hätten, mussten ausgeschlossen werden. Die Patienten wurden doppelblind randomisiert und erhielten entweder Rebif 44 µg dreimal wöchentlich, Rebif 44 µg einmal wöchentlich oder Placebo. Bei Übergang in eine klinisch definitive Multiple Sklerose (CDMS) wurden die Patienten unverblindet auf die empfohlene Dosierung von Rebif 44 µg dreimal wöchentlich umgestellt. Die Verblindung der anfänglichen Randomisierung wurde aufrecht erhalten.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit von Rebif 44 µg dreimal wöchentlich gegenüber Placebo waren wie folgt:

Im Vergleich zu Placebo verzögerte Rebif 44 µg dreimal wöchentlich das Fortschreiten vom ersten klinischen Ereignis zur Multiplen Sklerose gemäss den McDonald-Kriterien über einen Zeitraum von 24 Monaten in statistisch signifikanter und klinisch relevanter Weise (Log-Rank-Test: p <0.001). Die Risikoreduktion betrug 51% (HR = 0,49; 95%-KI [0,38; 0,64]) für Rebif 44 µg dreimal wöchentlich gegenüber Placebo.

Die mediane Zeit bis zur Entwicklung einer McDonald-MS betrug 97 Tage unter Placebo und 310 Tage unter Rebif 44 µg dreimal wöchentlich.

Gleichfalls wurde das Fortschreiten vom ersten klinischen Ereignis zur klinisch definitiven Multiplen Sklerose (CDMS) in der Behandlungsgruppe mit Rebif 44 µg dreimal wöchentlich im Vergleich zu Placebo in statistisch signifikanter und klinisch relevanter Weise verzögert.

In der doppelblinden Phase reduzierte die Behandlung mit Rebif 44 µg dreimal wöchentlich im Vergleich zu Placebo die mittlere Anzahl kombinierter einzelner aktiver Läsionen («Combined Unique Active [CUA] Lesions») um 81% (p<0,001).

Schubförmige Multiple Sklerose und sekundär progrediente Multiple Sklerose

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rebif wurde an Patienten mit schubförmig-remittierender und sekundär progredienter Multipler Sklerose getestet. Sie erhielten dreimal wöchentlich zwischen 11 und 44 µg Interferon beta-1a (3 bis 12 Millionen I.E.) subkutan verabreicht.

Bei schubförmig-remittierendem Verlauf verlangsamt Rebif die Progression der Behinderung, reduziert die Frequenz (annähernd um 50% verglichen zum Ausgangswert und etwa um 30% verglichen mit Placebo) und den Schweregrad der Schübe.

Der Zeitraum bis zu einer bestätigten Verschlechterung der Behinderung (40ste Perzentile) wurde mit Rebif 22 µg um etwa 12 Monate, mit Rebif 44 µg um etwa 18 Monate verlängert.

Rebif verringert die mit MRT (Magnet-Resonanz-Tomographie)-Aufnahmen nachgewiesene Krankheitsaktivität und -belastung. Bei mit Rebif behandelten Patienten werden weniger Hospitalisationen im Zusammenhang mit der Krankheit, ein längerer Zeitraum ohne Schub, sowie eine reduzierte Korticosteroid-Behandlung festgestellt. Der bessere Behandlungseffekt von Rebif 44 µg gegenüber Rebif 22 µg manifestiert sich ab dem dritten Therapiejahr und ist für die Jahre drei und vier signifikant.

In einer 3-Jahresstudie mit Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose hatte Rebif (HSA-haltige Formulierung) keine signifikante Wirkung auf das Fortschreiten der Behinderung, aber die Schubrate war um etwa 30% reduziert. Bei einem Patientenkollektiv, das in zwei Untergruppen (diejenigen mit und diejenigen ohne Schübe innerhalb von zwei Jahren vor Eintritt in die Studie) unterteilt worden ist, war keine Wirkung auf die Behinderung bei Patienten ohne Schübe feststellbar. Aber bei Patienten mit Schüben war der Anteil derjenigen mit Fortschreiten der Behinderung am Ende der Studie reduziert von 70% (Placebo-Gruppe) gegenüber 57% (Rebif 22 µg und 44 µg zusammen). Diese Ergebnisse, die in einer Untergruppe an Patienten a posteriori erzielt worden sind, sollten vorsichtig interpretiert werden.

Bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose ohne vorhandene Schubaktivität konnte eine Wirksamkeit nicht nachgewiesen werden.

Primär progrediente Multiple Sklerose

Rebif wurde bei Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht verwendet werden.

Das Entwicklungsprogramm der HSA-freien Formulierung beinhaltete eigens eine zweijährige Sicherheits- und Immunogenitätsstudie unter Verwendung der neuen Rebif HSA-freien Formulierung an Patienten, die an Multipler Sklerose des wiederkehrenden/remittierenden Typs leiden.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Rebif wurde bei Patienten mit Multipler Sklerose nicht evaluiert.

Absorption

Bei gesunden Probanden ergab eine einzelne subkutane Injektion von 44 µg Rebif (HSA-freie Formulierung) eine Serum-Maximalkonzentration von 22.29 (76.4%) IE/ml (geometrischer Mittelwert (Variationskoeffizient)) bei einer medianen Dauer bis zum Erreichen der Serum-Maximalkonzentration von 12 Stunden.

Bei gesunden Probanden ergab eine mehrmalige subkutane Injektion von 44 µg Rebif (HSA-freie Formulierung) eine Serum Maximalkonzentration von 49.22 (48%) IE/ml (geometrischer Mittelwert (Variationskoeffizient)) bei einer medianen Dauer bis zum Erreichen der Serum Maximalkonzentration von 3 Stunden. Die AUCτ (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Dosierungsintervall) für Rebif 44 µg (HSA-freie Formulierung) lag bei 1691.4 (56.0%) IE*h/ml.

Die Interferon-beta 1a Exposition und Maximalkonzentration erhöhten sich bei gesunden Freiwilligen nach wiederholter subkutaner Gabe proportional zur Erhöhung der Dosis von 22 Mikrogramm auf 44 Mikrogramm.

Die HSA-freie Formulierung ist nicht bioäquivalent mit der früheren HSA-haltigen Formulierung von Rebif. Die relative Bioverfügbarkeit der beiden Formulierungen (Verhältnis zwischen den geometrischen Kleinst-Quadrat-Mittelwerten von AUCτ und Cmax [90% Konfidenzintervall] für die HSA-freie relativ zur HSA-haltigen Formulierung) liegt bei 99.2% [75.4-130.6] für AUCτ bzw. bei 108.4% [81.1-144.7] für Cmax bei einer Dosis von 44 Mikrogramm und bei 116.2% [89.0–151.9] für AUCτ bzw. bei 112.4% [84.8–148.9] für Cmax bei einer Dosis von 22 Mikrogramm.

Die subkutane und die intramuskuläre Injektion von Rebif (HSA-haltige) waren äquivalent im Hinblick auf ihre Interferon-beta-Kinetik.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung ist das Verteilungsvolumen am Anfang 5 l und in der Gleichgewichtsphase ca. 380 l.

Metabolismus

Interferon beta-1a wird hauptsächlich von der Leber und den Nieren metabolisiert und ausgeschieden.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung bei gesunden Probanden zeigt die Serumkonzentration proportional zur Dosis einen steilen multiexponentiellen Abfall. Die initiale Halbwertszeit liegt in der Grössenordnung von einigen Minuten, und die terminale Halbwertszeit beträgt mehrere Stunden (Mittelwert 21.5 Stunden; Standardabweichung 14.2) bei einem möglichen Vorhandensein eines tiefen Kompartimentes.

Nach wiederholter subkutaner Gabe von 22 µg und 44 µg Rebif kommt es bezogen auf die Exposition zu einer ~2-fachen Akkumulation von Interferon-beta 1a.

Die terminale Serumhalbwertszeit nach der subkutanen Verabreichung zeigte Schwankungen und war bei der therapeutischen Dosis nicht genau zu beurteilen. Basierend auf der beobachteten Akkumulation nach wiederholter subkutaner Verabreichung wird eine apparente Halbwertszeit von 50 bis 60 Stunden geschätzt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bis heute wurde die Pharmakokinetik bei pädiatrischen und geriatrischen Patienten, oder bei Patienten die an Nieren- oder Leberinsuffizienz leiden, nicht untersucht.

Präklinische Daten

Rebif wurde bis zu sechs Monate lang in toxikologischen Studien an Affen getestet und drei Monate lang an Ratten. Dabei wurde kein ersichtliches Zeichen von Toxizität festgestellt, ausgenommen vorübergehendes Fieber.

Rebif hat sich weder als mutagen noch als klastogen erwiesen. Rebif wurde nicht auf Karzinogenität hin untersucht.

Eine Studie zur Embryo- bzw. fetalen Toxizität an Affen ergab keine Hinweise auf reproduktive Schäden. Basierend auf Beobachtungen mit anderen alpha- und beta-Interferonen, kann jedoch ein erhöhtes Abortrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Interferon beta-1a auf die männliche Fertilität vor.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht bekannt.

Besondere Lagerungshinweise

Rebif, Injektionslösung in Fertigspritzen oder Rebif Rebidose, Injektionslösung in Fertigpens

Rebif soll zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung aufbewahrt werden.

Rebif Fertigspritzen oder Fertigpens müssen bei 2-8 °C gelagert werden. Nicht einfrieren.

Falls vorübergehend keine Möglichkeit besteht, Rebif im Kühlschrank (bei 2-8 °C) aufzubewahren, können die Patienten das Arzneimittel bis zu 14 Tagen bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C aufbewahren. Nach Ablauf dieser 14 Tage muss das Arzneimittel wieder im Kühlschrank aufbewahrt und vor Ablauf des Haltbarkeitsdatums verwendet werden. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Rebif multidose, Injektionslösung in Patronen

Rebif soll zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung aufbewahrt werden.

Rebif Patronen müssen bei 2-8 °C gelagert werden. Nicht einfrieren.

Der RebiSmart­­™-Autoinjektor mit eingesetzter Rebif-Patrone muss bei 2-8 °C in der mitgelieferten Aufbewahrungsbox gelagert werden.

Falls vorübergehend keine Möglichkeit besteht, Rebif multidose im Kühlschrank (bei 2-8 °C) aufzubewahren, können die Patienten Rebif-Patronen wie auch den RebiSmart™-Autoinjektor mit eingesetzter Rebif-Patrone bis zu 14 Tagen bei Raumtemperatur bis zu maximal 25 °C aufbewahren. Nach Ablauf dieser 14 Tage muss das Arzneimittel wieder im Kühlschrank aufbewahrt und vor Ablauf des Haltbarkeitsdatums verwendet werden.

Nach der ersten Injektion muss die in dem RebiSmart™-Autoinjektor eingesetzte Patrone innerhalb von 28 Tagen aufgebraucht werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise zur Handhabung

Rebif, Injektionslösung in Fertigspritzen

Die injizierbare Lösung in einer Fertigspritze ist gebrauchsfertig.

Sie kann auch mit einem geeigneten Autoinjektor verabreicht werden. Die Information für die Patienten enthält eine detaillierte Beschreibung der Selbstinjektion.

Die Lösung darf nur angewendet werden, wenn sie klar bis opaleszent ist und keine Partikel enthält.

Rebif RebiDose, Injektionslösung in Fertigpens

Die injizierbare Lösung in einem Fertigpen ist gebrauchsfertig und zur nur einmaligen Anwendung.

Die Patienteninformation enthält eine detaillierte Beschreibung zur Anwendung bei Selbstinjektion.

Die Lösung darf nur angewendet werden, wenn sie klar bis opaleszent ist und keine Partikel enthält.

Rebif multidose, Injektionslösung in Patronen

Die Rebif Injektionslösung in der Patrone ist für die mehrmalige Anwendung gedacht und darf nur in Verbindung mit dem RebiSmart™-Autoinjektor und nach sorgfältiger Anweisung angewendet werden. Die Lösung darf nur angewendet werden, wenn sie klar bis opaleszent ist und keine Partikel enthält.

Zulassungsnummer

54810, 60443, 62067 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

September 2015.

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